Obecna procedura operacyjna (COP) dotycząca leczenia powolnopłynowych malformacji naczyniowych za pomocą elektroskleroterapii bleomycyną (BEST)

Podsumowanie

Elektroskleroterapia bleomycyną (BEST) zwiększa aktywność dowrzodka bleomycyny poprzez odwracalną elektroporację za pomocą generatora impulsów elektrycznych. Protokół ten opisuje wybór pacjenta, przygotowanie, dawkowanie, umieszczenie elektrod oraz parametry elektroporacji w celu standaryzacji BEST w leczeniu naczyniaków o wolnym przepływie.

Streszczenie

Elektroskleroterapię bleomycyną (BEST) jest nowocządnym, minimalnie inwazyjnym leczeniem małoprzepływowych malformacji naczyniowych. Po podaniu dożylnym bleomycyny, stosuje się odwracalną elektroporację, aby zwiększyć wchłanianie leku i przedłużyć ekspozycję miejscową dzięki efektowi blokady naczyń i uszkodzeniu śródbłonka. Procedura opiera się na zasadach elektrochemioterapii, które wykazały selektywną wrażliwość dysplastycznego i proliferacyjnego śródbłonka. Doświadczenia kliniczne wskazują, że BEST osiąga skuteczne zmniejszenie zmian z niższymi skumulowanymi dawkami bleomycyny i mniejszą liczbą sesji leczenia w porównaniu z konwencjonalną elektroskleroterapią bleomycyną.

Niniejszy artykuł przedstawia zstandardyzowany protokół oparty na aktualnej procedurze operacyjnej (COP) opracowanej przez Międzynarodową Sieć ds. Wymiany Praktyk w Elektrochemioterapii (InspECT) oraz współpracującymi ośrodkami. Sekcje obejmują wybór pacjenta, obrazowanie przed zabiegiem, zagadnienia znieczulenia, dostęp do zmiany, przygotowanie leku, optymalne dawkowanie, dobór elektrod, parametry elektryczne i opiekę pooperacyjną. Protokół wspiera interwencje prowadzone pod kontrolą ultrasonograficzną i wykorzystuje zweryfikowane przez Cliniporator europejskie standardowe procedury operacyjne elektrochemioterapii (ESOPE) dotyczące parametrów impulsów.

BEST jest szczególnie odpowiednia do żylnych, limfatycznych, naczyń włosowatych i mieszanych malformacji małoprzepływowych, gdzie możliwe jest wstrzyknięcie dożylne i bezpieczne umieszczenie elektrod. Metoda oferuje korzyści dla pierwotnych, opornych lub nawracających zmian i może znacznie zmniejszyć obciążenie chorobowe. Niniejszy protokół ma na celu ułatwienie reproduktyjnego wdrożenia BEST w ośrodkach klinicznych i służy jako podstawa do przyszłego dopracowania pełnej zweryfikowanej standardowej procedury operacyjnej (SOP).

Wprowadzenie

Utrzymane w powolnym tempie naczyniowe malformacje naczyniowe są łagodnymi anomaliami naczyniowymi, zwykle powodowanymi przez mozaiczki somatyczne mutacje zakłócające sygnalizację śródbłonka. W przypadku malformacji żylnych te mutacje najczęściej dotyczą PIK3CA lub TEK/TIE2 i prowadzą do dysregulacji osi PI3K/AKT/mTOR. Mutacje te upośledzają morfogenezę śródbłonkową, dojrzewanie naczyń i stabilność naczyń, powodując dysplastyczne, rozszerzone kanały naczyniowe. Konwencjonalne terapie – w tym skleroterapia, laseroterapia i chirurgia – często wymagają wielokrotnych interwencji i mogą nieść ryzyko powstawania blizn, niepełnego leczenia lub nawrotu^1,2,3,4,5.

Odwracalna elektroporacja udowodniła swoją przydatność w onkologii (elektrochemioterapia), gdzie impulsowe pola elektryczne przejściowo permeabilizują błony komórkowe, zwiększając dostarczanie do komórek leków chemioterapeutycznych, takich jak bleomycyna^6,7,8,9,10. Elektrochemioterapia indukuje dwa kluczowe efekty naczyniowe: tymczasowe zaprzestanie przepływu krwi (zamknięcie naczyń), które przedłuża czas kontaktu leku wewnątrz zmiany oraz selektywne uszkodzenie śródbłonka z powodu zwiększonego wewnątrzkomórkowego przyjmowania leku. Naczynia nowotworowe i malformacyjne mają wyższą aktywność proliferacyjną niż normalne naczynia, co sprawia, że są bardziej podatne na te efekty^11,12,13.

Elektroskleroterapia bleomycyną (BEST) stosuje tę zasadę w malformacjach naczyniowych, łącząc dożylną bleomycynę z kontrolowanym dostarczaniem impulsów za pomocą generatora impulsów elektrycznych i specyficznego generatora impulsów elektrycznych. BEST wykazała obiecującą skuteczność i bezpieczeństwo jako minimalnie inwazyjne leczenie, osiągając znaczne zmniejszenie zmian i poprawę objawów z niższymi dawkami bleomycyny i mniejszymi efektami ubocznymi w porównaniu z konwencjonalnymi terapiami, chociaż potrzebne są dalsze badania, aby ustalić jej rolę jako leczenia pierwszego rzutu¹⁴. Serie przypadków wykazują wysoką skuteczność kliniczną i zmniejszoną częstotliwość leczenia, nawet w przypadku zmian opornych na terapię. Jednak wiele badań przeprowadzono przed opracowaniem COP, z dużymi różnicami w praktyce klinicznej, co ogranicza szersze przyjęcie i reprodukowalność BEST^15,16,17.

Niniejszy artykuł przedstawia strukturalny, powtarzalny protokół BEST, starając się umożliwić konsekwentne zastosowanie kliniczne.

Protokół

Protokół został zatwierdzony przez Krajowy Komitet Etyki Medycznej i Agencję ds. Produktów Leczniczych i Wyrobów Medycznych Republiki Słowenii (CTIS Nr: 2025-524123-45-00).

1. Ocena i przygotowanie pacjenta

1. Oceń kwalifikowalność.
   1. Potwierdź diagnozę wolnopłynowej malformacji naczyniowej u dorosłych (żylnej, limfatycznej, naczyniowej lub mieszanej) poprzez wywiad kliniczny i badanie, obraz kliniczny oraz ultradźwięki i/lub rezonans magnetyczny (MRI).
   2. Oceń przydatność do intralezacyjnej iniekcji i umieszczenia elektrod. Weź pod uwagę wielkość, głębokość i geometrię zmiany bez dużych naczyń czy nerwów na bezpośredniej trajektorii.
2. Wyklucz przeciwwskazania.
   1. Wyklucz ciążę, laktację, nadwrażliwość na bleomycynę i nadmierną wcześniejszą ekspozycję (>100 000 IU u dorosłych; >1300 IU/kg).
   2. Oceń ryzyko płucne za pomocą badania klinicznego (w razie potrzeby skieruj do pneumologia):
      1. Oceń ryzyko płucne u dorosłych z poprzednią ekspozycją na bleomycynę z łączną dawką większą niż 100 000 IU. W przypadku nieprawidłowych objawów oddechowych lub patologii klatki piersiowej (w tym wcześniejszego ciężkiego lub długotrwałego COVID), skonsultuj się z pulmonologiem; należy zwrócić szczególną uwagę i może być konieczna dyskwalifikacja ekspozycji na bleomycynę.
      2. Oceń pod kątem ostrej infekcji płuc lub poważnie ograniczonej czynności płuc.
      3. Oceń pod kątem toksyczności płuc związanej z bleomycyną lub ograniczonej czynności płuc, co może wskazywać na toksyczność płuc związaną z bleomycyną.
3. Wizualizacja przed zabiegiem
   1. Wykorzystaj ultradźwięki (ustawienia zależne od zmiany, głównie przetwornik liniowy) do obrazowania struktury zmiany i stanu przepływu.

2. Znieczulenie i pozycjonowanie pacjenta

1. Wybierz znieczulenie.
   1. Preferuj znieczulenie ogólne ze względu na dyskomfort spowodowane impulsami elektrycznymi.
   2. Zastosuj naklejki do elektrokardiografii (ECG) w pachy i stopy; jeśli to możliwe, z niewielką ilością taśmy chirurgicznej, aby uniknąć niepotrzebnego kleju, co minimalizuje hiperpigmentację związaną z bleomycyną.
   3. Zmniejsz FiO₂ do <30% po podaniu bleomycyny, gdy to możliwe zgodnie z protokołem anestezjologa.
2. Weź pod uwagę specjalne środki ostrożności.
   1. Zastosuj synchronizację ECG na urządzeniu podczas leczenia w pobliżu lewej ściany klatki piersiowej.
      Unikaj tarcia w każdej części ciała, która zwiększa hiperpigmentację.

3. Przygotowanie bleomycyny

1. Przygotuj roztwór leku.
   1. Odrzuć bleomycynę do 1000 IU/mL w 0,9% NaCl.
   2. W przypadku dostarczania pod kierunkiem fluoroskopii, rozcieńcz 1 część bleomycyny 3 częściami środka kontrastowego (stężenie bleomycyny w roztworze wynosi zatem 250 IU/mL).
2. Wyznacz dawkę.
   1. Dostosuj dawkę do średnicy zmiany (najdłuższej): <1 cm: do 500 IU –3 cm: 500–1000 IU –5 cm: 1000–2000 IU >5 cm: 2000–10 000 IU UWAGA: Nie przekraczaj 10 000 IU/sesji (dorośli) lub 200 IU/kg. Życiowa dawka: ≤100 000 IU dla dorosłych; ≤1300 IU/kg.

4. Wstrzyknięcie do zmiany

1. Uzyskaj dostęp.
   1. Włóż igły do wszystkich przegród malformacji (rząd igieł lub geometria sześciokątna, 1–3 cm głębokości w zależności od wielkości zmiany).
   2. Potwierdź pozycję dozmianu przez opację kontrastem, aby wizualizować za pomocą ultradźwięków z kontrastem. Oceń pozycję igły, odpływ, przegrody zmiany i oszacuj łączny objętość zmiany.
2. Wstrzyknij lek.
   1. Powoli wstrzyknij (ręcznie) rozcieńczoną bleomycynę, upewniając się, że wszystkie przegród są wypełnione.
   2. W przypadku makrocystycznych zmian limfatycznych, przed wstrzyknięciem aspiruj torbiele za pomocą strzykawki.

5. Elektroporacja

1. Wybierz elektrodę.
   1. Zastosuj palce, liniowe (zalecana napięcie 400 V) lub sześciokątne (zalecana napięcie 730

Wyniki

Leczenie malformacji naczyniowej w dolnej części mięśnia dwugłowego ramienia lewej 22-letniej kobiety przeprowadzono za pomocą BEST zgodnie z opublikowanym COP¹⁵. Przed leczeniem pacjentka przeszła kompleksową ocenę kliniczną i obrazowanie, w tym MRI, aby określić rozmiar, lokalizacje anatomiczną i cechy strukturalne malformacji naczyniowej (Rysunek 2). Malformacja była stosunkowo duża, mierząc 47 mm × 25 mm × 85 mm. Zabieg przeprowadzono w warunkach aseptycznych, z anestezją dostosowaną do wieku pacjenta zgodnie z wytycznymi COP.

Bleomycyna w dawce 1000 IU/mL została przygotowana, a 1 część została rozcieńczona w 3 części środka cieniującego. Następnie bleomycyna (1 mg) została podana śródguzowowo pod kontrolą obrazu, aby zapewnić dokładne umieszczenie igły i jednorodny rozkład leku w obrębie malformacji. Po wstrzyknięciu bleomycyny, igły rzędowe (N-30-4B) zostały umieszczone w leczonym obszarze. Następnie dostarczono osiem impulsów elektrycznych.

Po zabiegu pacjentka była starannie monitorowana ze szczególną uwagą na zdarzenia niepożądane związane z zabiegiem przez 24 h i następnie została zwolniona ze szpitala. Kontrolne MRI zostało wykonane 3 miesiące po leczeniu i zostało wykorzystane do oceny odpowiedzi terapeutycznej poprzez ocenę zmian w objętości i strukturze wewnętrznej zmiany.

BEST wykazuje znaczną skuteczność w leczeniu malformacji naczyniowych, co potwierdzają znaczne zmniejszenia objętości zmian i powiązanych objawów klinicznych. W przedstawionej prezentacji protokołu u pacjenta z żylną malformacją lewego ramienia, obrazowanie przed zabiegiem pokazuje rozległą zmianę, podczas gdy kontrolne MRI wykonane trzy miesiące po BEST wykazuje wyraźne zmniejszenie wielkości zmiany; obliczenia pokazały 70% zmniejszenie objętości zmiany. Ta odpowiedź wskazuje, że BEST jest skuteczny w wywoływaniu regresji malformacji naczyniowych w stosunkowo krótkim czasie, podkreślając jego potencjał terapeutyczny jako minimalnie inwazyjnego leczenia.

Rysunek 1: Rodzaje elektrod użytych w BEST. (A) Elektrody palców, (B) liniowe lub (C) sześciokątne elektrode. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 2: Skuteczność BEST w leczeniu malformacji naczyniowych. Leczenie żylnej malformacji w dolnej części mięśnia dwugłowego ramienia lewego. Lewe zdjęcie pokazuje malformację naczyniową przed zabiegiem BEST, podczas gdy prawe zdjęcie MRI pokazuje malformację naczyniową 3 miesiące po leczeniu. Zaobserwowano znaczne zmniejszenie objętości zmiany. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Dyskusja

Protokół standaryzuje BEST w leczeniu wolnopłynowych malformacji naczyniowych poprzez integrację zasad elektrochemioterapii ze skleroterapią sterowaną obrazową w reproduktyjny przepływ kliniczny.

Kluczowe kroki w ramach procedury są krytyczne dla osiągnięcia spójnych wyników terapeutycznych. Dokładne obrazowanie przed zabiegiem za pomocą ultrasonografii i MRI jest niezbędne do zdefiniowania zakresu zmiany, kompartmentalizacji, odpływu żylnego i bliskiego sąsiedztwa krytycznych struktur anatomicznych, umożliwiając odpowiednie planowanie leczenia i bezpieczne umieszczenie elektrod. Równie ważne jest jednorodne rozmieszczenie bleomycyny wewnątrz zmiany przed elektroporacją. Niekompletna dystrybucja leku może prowadzić do nieskoordynowanego pokrycia pola elektrycznego i nieoptymalnego narażenia śródbłonka na bleomycynę, co ostatecznie zmniejsza skuteczność leczenia. Natychmiastowe lub prawie natychmiastowe dostarczenie impulsu po wstrzyknięciu jest kolejnym kluczowy krokiem, ponieważ elektroporacja czasowo zwiększa przepuszczalność błony, poprawiając przyjęcie bleomycyny do komórek, a jednocześnie indukując efekt blokady naczyniowej, który przedłuża lokalne utrzymanie leku. Prawidłowa geometria elektrod, odstępy i uniknięcie nadmiernego nachodzenia obszarów elektroporowanych są również konieczne, aby zminimalizować ryzyko nieodwracalnej elektroporacji, martwicy tkanki, krwotoku lub hiperpigmentacji po zabiegu. Poprzednie badania nad elektrochemioterapią wykazały, że dystrybucja pola elektrycznego ma krytyczne znaczenie dla selektywności terapeutycznej i reakcji tkankowej^5,6,7,8,9.

W zależności od rodzaju zmiany, jej głębokości i lokalizacji anatomicznej, może być wymagane kilka modyfikacji technicznych i strategii rozwiązywania problemów. Powierzchowne i mniejsze malformacje mogą być zazwyczaj leczone za pomocą elektrod palcowych lub liniowych, podczas gdy głębsze lub bardziej rozległe zmiany wymagają długich elektrod igłowych ułożonych w geometriach trójkątnych lub sześciokątnych, aby zapewnić odpowiednie pokrycie polem elektrycznym. W przypadku makrocystycznych malformacji limfatycznych aspiracja płynu torbielowego przed podaniem bleomycyny poprawia dystrybucję leku i zmniejsza rozcieńczenie w przestrzeniach torbieli. Wizualizacja rozmieszczenia kontrastu za pomocą ultrasonografii lub fluoroskopii jest szczególnie ważna w złożonych lub przegródkowanych zmianach, gdzie niekompletne wypełnienie może wymagać przemieszczenia igły lub dodatkowych punktów dostępu. Rozwiązywanie problemów podczas zabiegu może również obejmować zarządzanie wyciekiem wewnątrz zmiany, przemijające krwawienie po usunięciu elektrod, nieadekwatne pokrycie elektroporacją lub obrzęk związany z zabiegiem. Stosowanie łagodnego ręcznego nacisku za pomocą sterylnej gazy po dostarczeniu impulsu może zmniejszyć krwotok z miejsc przekłucia, podczas gdy obrzęk pooperacyjny można ogólnie kontrolować za pomocą leków przeciwbólowych, kortykosteroidów lub opieki wspierającej, w zależności od lokalizacji i nasilenia zmiany^3,4,10,11.

Mimo obiecujących wyników klinicznych, BEST ma kilka ograniczeń, które należy uwzględnić. Zabieg wymaga doświadczenia w obrazowaniu anomalii naczyniowych, dostępie przezskórnym i terapiach opartych na elektroporacji. Duże, rozsiane lub anatomicznie niedostępne malformacje mogą być trudne do w pełni pokrycia elektrodami, co może prowadzić do niekompletnych reakcji na leczenie. Chociaż elektroporacja umożliwia niższe skumulowane dawki bleomycyny w porównaniu z konwencjonalną skleroterapią, skumulowana dożywotnia ekspozycja na bleomycynę pozostaje istotnym zagadnieniem bezpieczeństwa ze względu na potencjalne ryzyko toksyczności płuc. Co więcej, przemijający obrzęk, ból, przebarwienia skóry lub hiperpigmentacja mogą wystąpić, szczególnie w przypadku powierzchownych zmian lub nadmiernego nachodzenia pola elektrycznego. Kolejnym ograniczeniem jest brak dużych prospektywnych wieloośrodkowych randomizowanych badań bezpośrednio porównujących BEST z ugruntowanymi terapiami. Optymalne parametry, w tym progi pokrycia impulsu elektrycznego, konfiguracje elektrod, odstępy między zabiegami i minimalne skuteczne dawki bleomycyny, pozostają również niejasne i wymagają dalszego zbadania^{4,5,6,7,8,9,10,11}.

W porównaniu z konwencjonalną skleroterapią, BEST oferuje kilka ważnych zalet. Konwencjonalna skleroterapia bleomycyną często wymaga wielokrotnych sesji leczenia, ponieważ pasywna dyfuzja leku do dysplastycznego endotelium może być ograniczona. W przeciwieństwie do tego, BEST znacznie zwiększa przyjęcie bleomycyny do komórek i przedłuża lokalne narażenie na lek poprzez przejściowe efekty blokady naczyniowej, poprawiając tym samym efektywność terapeutyczną. W porównaniu ze skleroterapią etanolową, BEST może zmniejszy

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Bleomycin medac	Medac		Lek
Cliniporator VITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	Urządzenie elektroporacyjne
Electrodes N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	Igła rzędowa elektrodowa
Electrodes N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	Elektroda sześciokątna
Electrodes F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	Igła rzędowa elektrodowa
SonoVue	Electrodes F-20-NL	519526	Środki kontrastowe do ultradźwięków z mikrobąbelkami sześcifluorku siarki