Niniejszy przegląd analizuje oparte na polisacharydach systemy dostarczania leków celowane w jelito grube, wykorzystujące chitosan, pektynę, alginian oraz kwas hialuronowy w celu usprawnienia terapii raka jelita grubego, wskazując na potencjał przedkliniczny, istniejące wyzwania oraz przyszłe podejścia spersonalizowane.
Artykuł przeglądowy
Podejścia biopolimerowe w leczeniu raka jelita grubego: Kompleksowy przegląd systemów dostarczania opartych na polisachcharydach
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
W skali globalnej rak jelita grubego pozostaje jedną z głównych przyczyn śmiertelności. Wielolekowość, toksyczność systemowa oraz słaba selektywność nowotworowa znacząco ograniczają konwencjonalną chemioterapię. Niniejszy przegląd podkreśla potrzebę stosowania terapii miejscowej w celu zwiększenia skuteczności i zminimalizowania systemowych skutków ubocznych. Systemy celowanego dostarczania leków do jelita grubego (CDDS) są projektowane i opracowywane, aby sprostać tym wyzwaniom. Zarówno naturalne, jak i syntetyczne polisacharydy pełnią rolę nośników w systemach CDDS ze względu na ich biodegradowalność, biokompatybilność, responsywność na pH i enzymy oraz właściwości mukoadhezyjne. Polisacharydy takie jak chitosan, dekstran, pektyna, alginian i kwas hialuronowy zostały sformułowane w postaci nanocząsteczek, mikrocząsteczek i hydrożeli, co umożliwia kontrolowane i specyficzne dla miejsca dostarczanie leków. Nośniki te dostarczają chemioterapeutyki, kwasy nukleinowe i immunoterapeutyki, a także środki teranostyczne łączące obrazowanie z terapią. Dowody przedkliniczne wykazują znaczny potencjał translacyjny systemów CDDS opartych na polisacharydach. Jednak liczba badań klinicznych pozostaje ograniczona, co uwidacznia lukę między odkryciami laboratoryjnymi a zastosowaniami klinicznymi. Główne wyzwania w celowanym dostarczaniu leków do jelita grubego obejmują zmienność źródeł i jakości polisacharydów, trudności w produkcji na dużą skalę oraz bariery regulacyjne. Rozwiązanie tych problemów będzie kluczowe dla przejścia do etapu komercjalizacji i wdrożenia klinicznego. W przyszłości uwaga skupi się na terapii spersonalizowanej poprzez profilowanie mikrobiomu, integrację z nanotechnologią i bioinformatyką oraz inteligentne nośniki reagujące na biosensory. Systemy CDDS oparte na polisacharydach zapewniają bezpieczniejsze, skuteczniejsze i bardziej spersonalizowane leczenie, przy jednoczesnym prowadzeniu dalszych badań nad optymalizacją dostarczania i pokonywaniem istniejących ograniczeń.
Wprowadzenie
W skali globalnej rak jelita grubego nadal stanowi znaczne obciążenie dla zdrowia publicznego i pozostaje jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności związanych z nowotworami. Według najnowszych szacunków GLOBOCAN 2022 (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem), rak jelita grubego odpowiada za około 1,14 miliona nowych przypadków i ponad 0,53 miliona zgonów na całym świecie, zajmując czwarte miejsce pod względem zapadalności i piąte pod względem śmiertelności wśród wszystkich nowotworów1. Chociaż globalne raporty często łączą go w kategorii raka jelita grubego i odbytnicy, sam rak jelita grubego stanowi główną część tego obciążenia. Zapadalność jest nieproporcjonalnie wyższa w regionach rozwiniętych, takich jak Europa i Ameryka Północna; jednak szybko rosnąca tendencja jest obserwowana w krajach o niskim i średnim dochodzie, szczególnie w Azji, co jest napędzane przez urbanizację, zmiany w diecie i stylu życia. Prognozy wskazują na znaczny wzrost liczby przypadków na świecie, a szacunki sugerują, że obciążenie rakiem jelita grubego i odbytnicy może osiągnąć prawie 3,2 miliona nowych przypadków do 2040 roku. Ponadto ostatnie trendy epidemiologiczne wskazują na niepokojący wzrost zapadalności na raka jelita grubego o wczesnym początku wśród młodszych populacji (<50 lat), zwłaszcza w krajach o wysokim dochodzie2. Rak jelita grubego występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet, a modyfikowalne czynniki ryzyka, takie jak otyłość, brak aktywności fizycznej, palenie tytoniu, spożycie alkoholu i wzorce żywieniowe, nadal odgrywają kluczową rolę w progresji choroby. Te ewoluujące trendy podkreślają pilną potrzebę usprawnienia strategii zapobiegawczych, programów wczesnego wykrywania oraz opracowania bardziej skutecznych i celowanych podejść terapeutycznych3.
Dane epidemiologiczne dotyczące raka jelita grubego są często raportowane wspólnie z rakiem odbytnicy w ramach szerszej kategorii raka jelita grubego i odbytnicy (CRC). Modyfikowalne czynniki ryzyka, takie jak brak aktywności fizycznej, oraz inne czynniki związane ze stylem życia, takie jak palenie tytoniu i spożywanie alkoholu, wpływają na ryzyko wystąpienia raka jelita grubego. Osoby nieaktywne fizycznie mają o 25%–50% wyższe ryzyko rozwoju raka jelita grubego niż osoby aktywne fizycznie. Ryzyko raka jelita grubego jest zmniejszane poprzez aktywność fizyczną dzięki hamowaniu gromadzenia tłuszczu, tłumieniu stanów zapalnych i poprawie ogólnego stanu zdrowia4. Nadwaga i otyłość również stanowią czynniki ryzyka raka jelita grubego5,6. W porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, ryzyko raka jelita grubego jest wyższe u mężczyzn z otyłością (50%) i kobiet z otyłością (10%). Większy wpływ na ryzyko u kobiet ma wczesny wskaźnik masy ciała, a u mężczyzn późniejszy przyrost masy ciała5. U pacjentów z wieloletnią nieswoistą zapalną chorobą jelit ryzyko raka jelita grubego i odbytnicy wzrasta wraz z czasem trwania choroby. Historyczne szacunki sugerują skumulowane ryzyko na poziomie około 15%–20% po 30 latach, szczególnie w przypadku rozległego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego; jednak ryzyko to różni się w zależności od zakresu choroby, obciążenia zapalnego, wywiadu rodzinnego, współistniejącego pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych oraz praktyk nadzorczych6. Niedawne postępy w technologiach diagnostycznych skupiły się na opracowaniu wysoce czułych biosensorów elektrochemicznych do wczesnego wykrywania krążących komórek nowotworowych w raku jelita grubego, oferując obiecujące narzędzia do lepszego screeningu i monitorowania choroby7,8. Opóźnienia w diagnostyce i ograniczony dostęp do optymalnej opieki wielodyscyplinarnej w krajach o niskim i średnim dochodzie zwiększają ryzyko raka jelita grubego9. Wiele czynników, od społecznych po kulturowe i strukturalne, przyczynia się do braku wczesnego wykrywania choroby. Wyzwania te wynikają z niewystarczającej infrastruktury opieki zdrowotnej, ograniczonych zasobów, ograniczeń socjoekonomicznych, w tym ubóstwa i błędnych przekonań, oraz ograniczonego dostępu w regionach oddalonych10. Opóźnienie w diagnozie utrudnia leczenie i czyni je mniej skutecznym, ponieważ sama operacja może być niewystarczająca. Aby zmniejszyć współczynnik śmiertelności w krajach o niskim i średnim dochodzie, istnieje natychmiastowa potrzeba przeprowadzenia krajowego screeningu nowotworowego i zwiększenia świadomości publicznej. Brak personelu medycznego, takiego jak chirurdzy i onkolodzy, może również opóźniać lub powodować niepełne leczenie raka jelita grubego6,10. W CDDS polisacharydy są wykorzystywane do poprawy swoistości i skuteczności leczenia raka jelita grubego. Są one biokompatybilne, biodegradowalne i selektywne względem guzów. Właściwości te umożliwiają specyficzne dla miejsca dostarczanie leków, zwiększają apoptozę guza, minimalizują systemiczne działania niepożądane i zwiększają przestrzeganie zaleceń przez pacjenta11. Naturalne polisacharydy są tanie, zrównoważone i ekologiczne12. Są one ogólnie uznawane za bezpieczne (GRAS) przez Food and Drug Administration, jak np. chitosan i celuloza13. Są one bezpieczne, nietoksyczne, niereaktywne i stabilne. W zakresie biodegradowalności, polisacharydy są degradowane przez enzymy produkowane przez mikrobiotę jelita grubego, takie jak dekstranazy, co umożliwia celowane uwalnianie leku w jelicie grubym14. Polisacharydy selektywnie celują również w charakterystyki swoiste dla nowotworu, aby usprawnić dostarczanie leku do miejsca guza i zmniejszyć toksyczność systemową. Receptory folianowe są zazwyczaj nadmiernie ekspresowane na powierzchni komórek nowotworowych, ale niedostatecznie ekspresowane na zdrowych komórkach. Badanie wykazało, że koniugat kwasu foliowego z chitozanem lepiej radził sobie w selektywnym celowaniu w komórki nowotworowe i wykazywał wyższą cytotoksyczność15.
Niniejszy artykuł stanowi krytyczny przegląd najnowszych osiągnięć w dziedzinie systemów celowanego dostarczania leków (CDDS) opartych na polisachacharydach w terapii raka jelita grubego. Wyjaśniono w nim rolę jelita grubego jako miejsca docelowego, omówiono różne rodzaje polisacharydów oraz ich modyfikacje, a także przedstawiono najnowsze doniesienia z lat 2020–2026. Omówiono również konwencjonalne i zaawansowane systemy CDDS oparte na polisacharydach, a także ich zastosowania terapeutyczne w raku jelita grubego, co zostało poparte dowodami przedklinicznymi. Ponadto wyróżniono wyzwania, ograniczenia i perspektywy na przyszłość w celu opracowania bezpieczniejszych i bardziej skutecznych systemów CDDS opartych na polisacharydach do leczenia raka jelita grubego. W przeciwieństwie do poprzednich przeglądów, niniejsza praca integruje najnowsze postępy w projektowaniu nośników polisacharydowych z responsywnością na mikrośrodowisko guza, hybrydowymi systemami dostarczania oraz wyzwaniami translacyjnymi, zapewniając bardziej kompleksowe spojrzenie na potencjał kliniczny CDDS w terapii raka jelita grubego.
Przegląd i perspektywa
Ograniczenia konwencjonalnych chemioterapii
Chemioterapia służy jako terapia uzupełniająca (pooperacyjna) w celu wyeliminowania pozostałości mikrośrodowiska nowotworowego i zmniejszenia ryzyka nawrotu, a także jako terapia neoadjuwantowa (przedoperacyjna) w wybranych przypadkach (częściej w raku odbytnicy, ale czasami w zaawansowanym raku jelita grubego w celu zmniejszenia stopnia zaawansowania guza lub zwalczania przerzutów). Jest ona stosowana głównie przed (neoadjuwantowo) i po (adjuwantowo) operacji, aby zmniejszyć liczbę komórek nowotworowych, zwalczyć mikroprzerzuty i zredukować ryzyko nawrotu. Celem chemioterapii jest uderzenie w wrażliwe na lek komórki nowotworowe. Najczęściej kończy się ona niepowodzeniem w przypadku ponownego pojawienia się komórek nowotworowych, ponieważ komórki oporne na leki nie będą już na nie reagować. Narażenie komórek rakowych na wiele leków przeciwnowotworowych może również prowadzić do wielolekowości i w konsekwencji do niepowodzenia chemioterapii9. Chemiorezystencja może być wrodzona lub nabyta. Oporność nabyta rozwija się w trakcie leczenia i stopniowo zmniejsza odpowiedź na leki chemioterapeutyczne, co często wymusza stosowanie wyższych dawek, które mogą zwiększyć toksyczność bez poprawy skuteczności. Oporność wrodzona może być obserwowana w komórkach nowotworowych już po podaniu pierwszej dawki leku. Wynika ona z zmienności międzyosobniczej, co prowadzi do istniejącej uprzednio oporności9. Różnymi mechanizmami oporności na leki są unikanie szlaków śmierci komórkowej, nadekspresja transporterów leków, wzmocniona inaktywacja leku, zmniejszona aktywacja leku, zmiany w celach terapeutycznych leku oraz oddziaływania z komponentami mikrośrodowiska guza9.
Inne ograniczenia stosowania środków chemioterapeutycznych w chemioterapii to słaba rozpuszczalność w wodzie, brak selektywności, krótki czas krążenia we krwi oraz niskie stężenie leku w miejscu guza16. Ich skuteczność jest dodatkowo ograniczona przez słabą stabilność w surowicy, poważne działania niepożądane w odniesieniu do prawidłowych komórek, nieswoisty rozkład leku, reakcje immunologiczne, szybką eliminację z organizmu oraz wysokie koszty leczenia. Tacy pacjenci często doświadczają działań niepożądanych, takich jak neuropatia, utrata włosów, anemia i zmiany masy ciała. W związku z tym istnieje pilna potrzeba opracowania zaawansowanych strategii terapeutycznych, które mogłyby obniżyć zarówno zapadalność, jak i śmiertelność z powodu nowotworów17.
Zalety systemów celowanego dostarczania leków do jelita grubego (CDDS)
CDDS zapewniają miejscową terapię chorób jelita grubego, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna oraz rak jelita grubego11,12. Idealnie systemy te umożliwiają uwalnianie leku specyficznie w jelicie grubym. CDDS pozwalają na odpowiednią formulację, kontrolę i uwalnianie leku, zapobiegając jego degradacji w żołądku i jelicie cienkim12,17. CDDS powinny chronić leki przed kwasem żołądkowym i enzymami, a także usprawniać transport przez barierę śluzową11. Proces ten zapewnia wyższe miejscowe stężenie leku, mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową oraz niższe ryzyko wystąpienia systemicznych działań niepożądanych i toksyczności. Jelito grube charakteryzuje się również stosunkowo niską aktywnością enzymatyczną, neutralnym pH oraz dłuższym czasem pasażu, co pomaga chronić wrażliwe lub słabo wchłaniane cząsteczki, takie jak peptydy i białka, przed degradacją w żołądku lub jelicie cienkim. Dzięki temu można poprawić doustną biodostępność takich leków. Powolny pasaż w jelicie grubym umożliwia przedłużone i kontrolowane uwalnianie leku dzięki dłuższemu czasowi jego retencji, co poprawia przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjenta18,19.
W przypadku podania doodbytniczego, np. poprzez czopki i lewatywy, lek dociera bezpośrednio do jelita grubego, lecz wykazuje niską skuteczność ze względu na nierównomierną dystrybucję20. Dlatego też w przypadku systemów kontrolowanego uwalniania leków (CDDS) bardziej zalecana jest droga doustna ze względu na łatwość stosowania, przystępność cenową oraz komfort pacjenta21. Jest ona biodegradowalna, wysoce biokompatybilna i wolna od reakcji prozapalnych, co sprzyja przestrzeganiu zaleceń przez pacjentów22. Takie systemy powinny również zapewniać szybkie działanie w miejscu docelowym, umożliwiać stosowanie niższej dawki leku oraz gwarantować uwalnianie leku w określonym czasie23. Rysunek 1 przedstawia idealny profil uwalniania leku dla systemów dostarczania leków celowanych w jelito grube w terapii miejscowej
Bariery w skutecznym dostarczaniu leków celowanych do jelita grubego w terapii raka jelita grubego
Błona śluzowa jelita grubego jest złożoną strukturą składającą się z wielu typów komórek. Wchłanianie leków jest ograniczone przez nabłonek jelita grubego. Jelito grube posiada mniejszą powierzchnię wchłaniania pasywnego niż jelito cienkie ze względu na brak kosmków. Obserwuje się zmniejszone pasywne wchłanianie parakomórkowe, ponieważ nabłonek jelita grubego wykazuje wyższą oporność elektryczną niż nabłonek jelita cienkiego. Na wchłanianie i metabolizm leków wpływa również aktywność transporterów efektowych, transporterów pobierających oraz enzymów. Ich ekspresja różni się wzdłuż jelita grubego, co sprawia, że wchłanianie jest mniej przewidywalne24.
Kolejną barierą jest śluz, który w jelicie grubym tworzy dwie grube warstwy. Warstwa wewnętrzna jest gęsta i pozbawiona bakterii, podczas gdy warstwa zewnętrzna jest grubsza i bardziej porowata, zawierając mikrobiom. Utrudnia to penetrację leku, co może prowadzić do zmniejszenia jego biodostępności. Dyfuzja leków przez warstwę śluzu zależy od ich właściwości. Dyfuzja leków przez warstwę śluzu zależy od właściwości fizykochemicznych; małe, hydrofilowe i neutralne cząsteczki dyfundują łatwiej, podczas gdy związki lipofilowe lub naładowane oddziałują z mucynami i dyfundują wolniej25,26. Osiągnięcie skutecznego systemu dostarczania leków (DDS) jest trudne ze względu na złożone i zmienne warunki panujące w przewodzie pokarmowym (GIT). Zmienne gastrointestinalne, takie jak pH żołądka, czas pasażu, objętość płynów oraz obecność pokarmu i enzymów, komplikują doustne podawanie leków i utrudniają zachowanie ich stabilności w żołądku i jelicie cienkim. Rozpuszczalność leku jest dodatkowo modyfikowana przez pH jelita grubego oraz zwiększającą się lepkość treści jelitowej w miarę wchłaniania wody. To lepkie, bogate w enzymy środowisko odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stabilności leku i umożliwia kontrolowane uwalnianie w jelicie grubym26.
Polisacharydy w dostarczaniu leków: Charakterystyka strukturalna i klasyfikacja polisacharydów do zastosowań w dostarczaniu leków
Polisacharydy są najpowszechniejszym typem węglowodanów, które stanowią trzecią główną klasę biopolimerów. Ich źródłami są zwierzęta, rośliny, algi oraz mikroorganizmy. Strukturalnie składają się z jednostek monosacharydowych połączonych wiązaniami glikozydowymi. Homopolisacharydy, znane również jako homoglikany, są tworzone przez jeden typ monosacharydu. Heteropolisacharydy (heteroglikany) zawierają dwa lub więcej różnych reszt monosacharydowych, takich jak glukoza, galaktoza, mannoza, ksyloza i kwasy uronowe. W zależności od ich struktury lub funkcji, polisacharydy grupuje się w trzy główne klasy: polisacharydy strukturalne (np. celuloza i chityna), polisacharydy zapasowe (np. skrobia i glikogen) oraz polisacharydy żelujące (np. kwas alginowy i mukopolisacharydy). Polisacharydy mogą być kationowe, anionowe lub niejonowe i występować w formie rozgałęzionej lub liniowej27,28. Różne struktury polisacharydu wpływają na stabilność, specyficzność tkankową oraz charakterystykę uwalniania leku w CDDS27. Warstwa bioadhezyjna powstaje poprzez oddziaływania między grupami hydrofilowymi (np. OH, COOH i NH₂) a tkankami nabłonkowymi i błonami śluzowymi28. Rycina 2 przedstawia rodzaje polisacharydów oraz ich zalety funkcjonalne w CDDS.
Systemy dostarczania oparte na polisacharydach w raku jelita grubego
Polisacharydy są wszechstronne w ukierunkowanym dostarczaniu leków, ponieważ mogą enkapsulować szeroki zakres składników aktywnych. Należą do nich białka, peptydy, kwasy nukleinowe i małe cząsteczki14. Zostały one wykorzystane do stworzenia różnych systemów dostarczania, oferujących wielokrotne strategie interwencji terapeutycznej i podawania leków, w tym nanocząsteczki (NPs), hydrożele, rusztowania oraz błony13,19.
Chitozan i jego pochodne
Chitozan jest powszechnie pozyskiwany z egzoszkieletów skorupiaków i ścian komórkowych grzybów, przy czym ostatnio kładzie się nacisk na zrównoważoną, niskokosztową ekstrakcję z odpadów z przetwórstwa owoców morza, aby zwiększyć skalowalność i korzyści środowiskowe w zastosowaniach farmaceutycznych. Wysokiej jakości chitozan został efektywnie otrzymany z pancerzy kraba błotnego (Scylla spp.) poprzez demineralizację, deproteinizację i deacetylację, co pozwoliło uzyskać wydajność około 26,8% masy suchej oraz doskonałe właściwości fizykochemiczne, w tym wysoką zdolność wiązania tłuszczów (200%–300%) i wody (~680,9%), dobrą rozpuszczalność w kwasie octowym oraz potwierdzenie struktury poprzez analizy FT-IR, TGA i SEM29. Ten chitozan pochodzący z odpadów, o stopniu deacetylacji wynoszącym około 75% w powiązanych badaniach, wspiera ekologiczną produkcję, zachowując jednocześnie biokompatybilność i biodegradowalność wymaganą dla systemów celowanych w jelito grube. Kompleksowe przeglądy dodatkowo podkreślają wszechstronność biomedyczną chitozanu, w tym jego zastosowanie w formulacjach nanocząsteczkowych do celowanej terapii nowotworów, takich jak systemy powlekane TPGS, które zwiększają skuteczność i zmniejszają toksyczność w modelach raka jelita grubego30. Ponadto zdolność chitozanu do tworzenia materiałów kompozytowych wykazano poprzez strategie sieciowania, w tym macierze obciążone flawonoidami, przygotowane poprzez sieciowanie glutaraldehydem z wydajnością obciążenia ~80%, które tworzą porowate struktury o synergistycznych właściwościach funkcjonalnych potwierdzonych za pomocą FT-IR, UV–vis i SEM, co wspiera zastosowania wielofunkcyjnych kompozytów antybakteryjnych31.
Chitozan znajduje szerokie zastosowanie, m.in. w inżynierii tkankowej, w różnych opatrunkach na rany oraz jako suplementy diety hamujące wchłanianie tłuszczów32,33. Pod względem rozpuszczalności chitozan nie rozpuszcza się w pH obojętnym lub zasadowym. Jest jednak rozpuszczalny w warunkach kwasowych dzięki protonowaniu grup aminowych34. W związku z tym stosowanie samego niezmodyfikowanego chitozanu nie jest idealnym rozwiązaniem dla CDDS. Aby uzyskać efektywny CDDS, chitozan powinien zostać sieciowany (genipina)35, zmieszany z innymi polimerami (pektyna)36 lub wykorzystany w systemach nanocząstek wewnątrz mikrocząstek37. Różne grupy funkcyjne w cząsteczce chitozanu, takie jak –NH2 i –OH, są modyfikowane chemicznie w celu zwiększenia ich bioaktywności. Do pochodnych chitozanu należą m.in. chitozan trimetylowy, chitozan karboksymetylowy oraz N-sukcynylo-chitozan38.
Rozróżnienie pomiędzy chityną a chitosanem opiera się przede wszystkim na stopniu acetylacji (DA), gdzie polimery zawierające >50% jednostek N-acetyloglukozaminy są klasyfikowane jako chityna, a te z <50% odpowiadają chitosanowi34,38. Masa cząsteczkowa (MW) jest parametrem zależnym od formulacji. Chitosan o niskiej MW (<90 kDa) zazwyczaj charakteryzuje się niższą lepkością, większą rozpuszczalnością, szybszą degradacją enzymatyczną i łatwiejszą obróbką, podczas gdy chitosan o wysokiej MW może zapewniać silniejszą mukoadhezję, większą wytrzymałość mechaniczną i bardziej przedłużone uwalnianie leku, lecz może wykazywać zwiększoną lepkość i ograniczoną rozpuszczalność36. W związku z tym nie istnieje jedna uniwersalnie optymalna wartość MW lub stopnia deacetylacji (DDA) dla systemów dostarczania leków celowanych w jelito grube. Chociaż chitosan o DDA wynoszącym 70%-80% i MW >300 kDa wykazał korzystne działanie w określonych formulacjach, jego przydatność zależy od leku, postaci leku, metody sieciowania, pożądanego profilu uwalniania oraz wymagań produkcyjnych34.
Badania wykazały, że chitosan posiada właściwości przeciwnowotworowe poprzez przenikanie przez błony komórkowe komórek nowotworowych i indukowanie apoptozy39. Chitosan zmodyfikowany glikolem polietylenowym (PEG) i kwasem oleinowym tworzy micele obciążone kamptotecyną (CPT). Badania in vitro z wykorzystaniem linii komórkowych raka jelita grubego HCT116, Caco-2 i HT-29 wykazały silną aktywność przeciwnowotworową, co doprowadziło do zahamowania wzrostu guza. Formulacja ta poprawiła również rozpuszczalność leku oraz celowanie komórkowe i jest bezpieczna dla tkanek zdrowych40. Inne badanie wykazało, że chitosan zmodyfikowany PLGA został sformułowany w postaci nanocząsteczek obciążonych ekstraktem z żurawiny. Formulacja ta wykazała zwiększoną przenikalność, celowanie komórkowe oraz skuteczność przeciwnowotworową41. Jednakże, pomimo tych zalet, systemy oparte na chitosanie napotykają ograniczenia, w tym rozpuszczalność zależną od pH, zmienność stopnia deacetylacji oraz trudności w uzyskaniu spójnych profili uwalniania leku, co może wpływać na powtarzalność i translację kliniczną.
Sformułowania pektynowe i pektynianowe
Pektyna jest długołańcuchowym, anionowym heteropolisacharydem składającym się z jednostek kwasu D-galakturonowego połączonych wiązaniami α-1-4-glikozydowymi. Szkielet ten jest przyłączony do ramnozy. Do łańcucha bocznego przyłączone są niektóre cukry obojętne, takie jak galaktoza i arabinoza42. Pektyna komercyjna jest ekstrahowana głównie ze skórek cytrusów i wysłodek jabłkowych. Źródło i metoda ekstrakcji wpływają na strukturę pektyny. Pektyna występuje zazwyczaj w ścianach komórkowych roślin i blaszce środkowej17. Jest ona szeroko stosowana w farmacji i inżynierii biomedycznej, m.in. jako stabilizator, środek żelujący, zagęstnik i nośnik. Naturalna i modyfikowana pektyna mają odpowiednio wysoką i niską masę cząsteczkową42. W CDDS stosuje się pektyny o niskim stopniu estryfikacji i wysokim stopniu amidowania ze względu na ich dobre właściwości żelujące oraz zdolność do zwiększania hydrofobowości poprzez wprowadzenie grup amidowych17.
Wielu badaczy wykazało, że formulacje na bazie pektyny umożliwiają kontrolowane uwalnianie leku ukierunkowane na jelito grube i wykazują obiecującą aktywność przeciwnowotworową. Systemy te obejmują nanopartykuły na bazie pektyny, mikrosfery oraz hybrydowe formulacje polimerowe, które zwiększają stabilność leku, wydajność celowania oraz skuteczność terapeutyczną w leczeniu raka jelita grubego42,43,44. Mikrosfery na bazie pektyny służą jako efektywne nośniki w CDDS, gdzie precyzyjne proporcje składników formulacji są kluczowe dla zapobiegania przedwczesnemu pęcznieniu i zapewnienia uwalniania leku specyficznego dla jelita grubego44. Wyekstrahowana enzymatycznie pektyna jabłkowa (PC) wykazała również potencjał jako dodatek do terapii irynotekanem, zmniejszając żywotność komórek raka jelita grubego HCT116 i Caco-2, indukując apoptozę, zwiększając poziomy ROS oraz hamując bakteryjną β-glukuronidazę (GUS), co łagodzi toksyczność jelitową związaną z podawaniem irynotekanu45.
Badanie nad kuleczkami z tymochinonu i pektyny (TQ-PB) wykazało kontrolowane uwalnianie leku, dostarczanie specyficzne dla jelita grubego oraz znaczną aktywność przeciwnowotworową46. Żelowe kuleczki pektynianu wapnia są zazwyczaj przygotowywane poprzez wprowadzenie roztworu pektyny z obciążeniem lekiem do mieszanego roztworu chlorku wapnia, gdzie na uwalnianie leku wpływa czas sieciowania, rodzaj pektyny oraz obecność enzymów. Modyfikacja składu pektyny dodatkowo chroni lek przed degradacją w żołądku i jelicie cienkim14. Pomimo korzystnej biodegradowalności i enzymatycznej reaktywności specyficznej dla jelita grubego, systemy oparte na pektynie mogą charakteryzować się przedwczesnym pęcznieniem, zmienną wytrzymałością żelu w zależności od źródła i metody ekstrakcji oraz ograniczoną stabilnością mechaniczną.
Nośniki na bazie alginianu
Alginian to ujemnie naładowany polisacharyd pochodzący z wodorostów, który silnie wiąże kationowe leki i polimery, zwiększając tworzenie kompleksów i efektywność enkapsulacji leków. Jest on kompatybilny zarówno z związkami hydrofilowymi, jak i hydrofobowymi, a jego biodegradowalność wzrasta przy pH jelitowym47, choć może to prowadzić do gwałtownego uwalniania leku48. Alginian formowano w postaci nanocząsteczek, mikrosfer i hydrożeli, przy czym mikrosfery są częściej stosowane w CDDS ze względu na ich wrażliwość na pH. Umożliwia on celowane i przedłużone uwalnianie leków poprzez tworzenie stabilnych sieci żelowych z innymi polimerami, co spowalnia uwalnianie leku i pozwala na utrzymanie kontrolowanego dostarczania49. Strukturalnie alginian jest liniowym kopolimerem składającym się z reszt β-D-kwasu manuronowego (M) i α-L-kwasu guluronowego (G) połączonych poprzez wiązania (1
4) glikozydowe. Stosunek M wpływa na efektywność enkapsulacji, stabilność formulacji i charakterystykę uwalniania leku. Wyższa zawartość M zwiększa elastyczność, pobieranie wody i stabilność w cyklach zamrażania i rozmrażania, podczas gdy wyższa zawartość G zwiększa lepkość, sztywność żelu i porowatość cząsteczek. Hydrożele alginianowe powstają w wyniku sieciowania jonowego bloków G kationami dwudodatkowymi, takimi jak Ca2+. Warto zauważyć, że kulek alginianowych z emulsji o niskim stosunku M/G (1:2) wykazują większą stabilność, silniejsze właściwości mechaniczne, mniejszy ładunek olejowy oraz lepszą odporność na pęcznienie i dezintegrację w symulowanych warunkach żołądkowo-jelitowych w porównaniu do kulek o wysokim stosunku M/G (2:1). Te systemy sieciowane wykazują również kontrolowane uwalnianie leku, co czyni je bardziej odpowiednimi dla CDDS50.
W systemach CDDS alginian jest formulowany w postaci nanocząsteczek51,52, mikrokulek53,54, kulek50, mikrosfer55,56 oraz mikrocząsteczek57. Tworzenie żelowych kulek zachodzi poprzez oddziaływanie jonowe między kwasem alginowym (np. alginianem sodu) a kationami dwuwartościowymi, takimi jak Ca2+. Kulki alginianu wapnia pozostają stosunkowo stabilne przy kwasowym pH z minimalnym pęcznieniem, natomiast przy wyższym pH pęcznieją i szybko się rozpuszczają, co umożliwia uwalnianie leku zależne od pH50,52. Opracowano również mikrosfery alginianu wapnia jako CDDS reagujące na mikrośrodowisko guza (TME), które wykazują skuteczną aktywność przeciwnowotworową, celowane dostarczanie do jelita grubego oraz zmniejszoną toksyczność leku56. Rysunek 3 ilustruje system nanocząsteczek w mikrocząsteczkach (NPs-in-MPs), w którym nanocząsteczki załadowane lekiem są enkapsulowane w mikrocząsteczkach w celu uzyskania celowanego dostarczania do jelita grubego. Niemniej jednak systemy oparte na alginianie są ograniczone przez gwałtowne uwalnianie (burst release) przy pH jelitowym, słabą wytrzymałość mechaniczną oraz wrażliwość na warunki środowiskowe, co może pogarszać wydajność kontrolowanego uwalniania leku.
Dextran, pullulan i pochodne skrobi
Dextran jest produkowany wewnątrz- lub zewnątrzkomórkowo przez bakterie kwasu mlekowego (LAB) i ulega degradacji enzymatycznej w jelicie grubym przez dekstranazę (1,6-α-D-glukan 6-glukanohydrolazę, EC 3.2.1.11) pochodzącą z mikrobioty okrężnicy, co prowadzi do powstania oligosacharydów, które są następnie wydalane przez nerki w zależności od masy cząsteczkowej. W systemach opartych na nanocząsteczkach dekstran służy jako ochronna i stabilizująca powłoka, usprawniając kontrolowane uwalnianie leku, a także jest szeroko stosowany jako hydrożel i nanonośnik w CDDS58. Jako rozpuszczalny egzopolisacharyd, dekstran tworzy hydrożele poprzez pochłanianie dużych ilości wody, przy czym rozpuszczalność rośnie wraz z rozgałęzieniem ze względu na zwiększoną liczbę obszarów amorficznych, które sprzyjają pobieraniu i zatrzymywaniu wody59. Mikrożele obciążone nanocząsteczkami lipidowymi z podwójnym targetowaniem, zawierające mikrofluidyzowany dekstran, wykazały aktywność przeciwnowotworową poprzez hamowanie wzrostu guza i ograniczanie rozprzestrzeniania się raka otrzewnej60. Ponadto polikarboksylowy kwas dekstranowy był stosowany jako powłoka micelarna w celu zmniejszenia toksyczności i poprawy biokompatybilności61.
Pullulan jest eksopolisacharydem produkowanym przez Aureobasidium pullulans, składającym się z powtarzających się jednostek maltotriozy połączonych wiązaniami α-(14) i powiązanymi poprzez glikozydowe wiązania α-(16). Działa jako prebiotyk, stymulując wzrost gatunków Bifidobacterium, oraz służy jako polimer responsywny na enzymy do modulowania uwalniania leków. Pullulan jest nietoksyczny, bezwonny, bezsmakowy, wysoce rozpuszczalny w wodzie i odporny na enzymatyczną degradację jelitową, wykazując przy tym naturalne właściwości adhezyjne. Filmy pochodne z pullulanu charakteryzują się dobrą stabilnością termiczną, elastycznością i właściwościami antystatycznymi, co czyni je odpowiednimi do druku 3D oraz bezpośredniej kompresji pod wpływem ciepła i wilgoci62,63. Hydrofobowo modyfikowany pullulan, otrzymywany poprzez szczepienie kwasu chenodeoksycholowego (CDCA), wykazał działanie przeciwnowotworowe oraz zapewnił przedłużone uwalnianie leku63.
Skrobia, składająca się z amylozy i amylopektyny, pochodzenia roślinnego, łatwo oczyszczalna i szeroko stosowana jako pomocnicza substancja farmaceutyczna (np. jako substancja wiążąca, poślizgowa, rozrywająca i rozcieńczająca) ze względu na swoje bezpieczeństwo, biokompatybilność i dostępność17. Chemicznie modyfikowana skrobia oporna jest również stosowana w CDDS44. Porowata skrobia modyfikowana kwasem hialuronowym wykazuje zdolność do celowania w komórki nowotworowe, co potwierdzono poprzez akumulację leku w jądrach komórkowych i znaczną apoptozę, co czyni ją odpowiednią dla hydrofobowych leków przeciwnowotworowych przeznaczonych do dostarczania specyficznego dla jelita grubego64. Skrobia karboksymetylowana była również stosowana jako powłoka w celu zmniejszenia przedwczesnego uwalniania leku i zwiększenia uwalniania w symulowanych warunkach jelita cienkiego i grubego65.
Systemy na bazie kwasu hialuronowego
Kwas hialuronowy (HA) jest liniowym glikosaminoglikanem składającym się z powtarzających się jednostek disacharydowych N-acetyl-D-glukozaminu i kwasu D-glukuronowego połączonych poprzez wiązania β-1,3 glikozydowe. Jest on naładowany ujemnie i nie zawiera grup siarczanowych. Fragmenty HA o wysokiej masie cząsteczkowej (MW), które wykazują właściwości przeciwzapalne i immunosupresyjne, są preferowane w systemach kontrolowanego uwalniania leków (CDDS)66. Źródłami HA są organizm ludzki (skóra, stawy, tkanka łączna i pępowina), zwierzęta (grzebienie kogutów), technologia rekombinacyjnego DNA oraz bakterie (Streptococcus). Co istotne, w przeciwieństwie do innych mukopolisacharydów, aparat Golgiego nie produkuje HA. Ze względu na swoją hydrofilowość i charakter anionowy, jest on również stosowany jako powłoka nanonośników w celu zmniejszenia toksyczności leków66.
HA posiada właściwość celowania w komórki. Jest ligandem receptorów CD44, które często wykazują nadekspresję w większości typów złośliwych komórek raka jelita grubego, aby zwiększyć jego poziom w TME. Komórki nowotworowe o wysokim potencjale przerzutowym wykazują silniejsze wiązanie i pobieranie HA66,67,68. Oligosacharyd HA (oHA) konkuruje z endogennym HA i hamuje receptory CD44v6, redukując lub odwracając w ten sposób oporność na oksaliplatynę. Oddziaływanie to zwiększa pobieranie nanocząsteczek przez komórki nowotworowe, co zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie leku. W konsekwencji oHA wykazuje wyższą cytotoksyczność i lepsze hamowanie wzrostu guza w porównaniu z samą oksaliplatyną lub liposomami bez oHA68.
Inulina, guma guar, ksantan, karagen oraz inne nowo opracowywane polisacharydy
Inulina jest naturalnie wytwarzana w różnych roślinach, takich jak karczoch, czosnek i cebula. Jej struktura składa się z jednostek D-fruktozy połączonych wiązaniem β-(21) z terminalną grupą glukozylową na końcu redukującym. Ponieważ jest ona odporna na hydrolizę przez wydzieliny przewodu pokarmowego, pozostaje nienaruszona w momencie dotarcia do jelita grubego. Jest następnie selektywnie fermentowana przez bakterie okrężnicy, takie jak Bifidobacteria69,70. W systemach CDDS inulina występuje w formie nanocząsteczek, mikrocząsteczek, hydrożeli, kompleksów, koniugatów oraz dyspersji stałych70. Na przykład biokoniugat inuliny z β-cyklodekstryną wykazał całkowitą degradację enzymatyczną w jelicie grubym oraz wysoką kriokompatybilność z komórkami Caco-2, nie przenikając przez monowarstwę naśladującą barierę jelitową69.
Niejonowy polisacharyd nazywany gumą gwardyńską jest otrzymywany z nasion Cyamopsis tetragonolobus. Składa się on z liniowego szkieletu jednostek (14)-β-D-mannopiranozylu z rozgałęzieniami α-D-galaktopiranozylu połączonymi poprzez wiązania (16). Galaktozowe łańcuchy boczne sprzyjają splątaniu międzycząsteczkowemu, co przyczynia się do wysokiej lepkości. Guma gwardyńska tworzy matryce hydrofilowe poprzez pęcznienie w mediach wodnych i uleganie degradacji enzymatycznej w jelicie grubym. Hydratuje i pęcznieje również przy pH około 7, tworząc lepką dyspersję koloidalną, czyli sole71,72. Zdolność do pęcznienia oraz podatność na degradację przez mikroby jelita grubego sprawiają, że nadaje się ona do stosowania w CDDS71,72. W porównaniu z wolnym lekiem, hydrożel na bazie gumy gwardyńskiej obniża również żywotność komórek72.
Guma ksantanowa jest heteropolisacharydem wytwarzanym przez Xanthomonas campestris bakterie poprzez fermentacja. Ze względu na brak właściwości uczulających i toksyczności może być stosowana w produktach spożywczych za zgodą FDA. Jej bezpieczeństwo oraz właściwości fizykochemiczne sprawiają, że od ostatnich kilku dekad znajduje ona zastosowanie również w przemyśle farmaceutycznym. Guma ta ulega rozkładowi w jelicie grubym wyłącznie pod wpływem bakterii jelitowych.73W formulacji wielocząsteczkowej mikrosfera o wyższym stężeniu gumy ksantanowej wykazała lepszą kontrolę uwalniania leku oraz wyższą maksymalną wydajność enkapsulacji leku.73W związku z tym wykazuje on potencjał do zastosowania w CDDS.
Karrageniany to siarkowane liniowe polisacharydy otrzymywane z czerwonych alg. Najpowszechniej stosowanymi typami są κ-, ι- i λ-karragenian, które różnią się głównie liczbą i położeniem grup estrowych siarczanów oraz zawartością 3,6-anhydro-D-galaktozy. Ich szkielety składają się z naprzemiennych pozostałości D-galaktozy z wiązaniem β-(13) oraz D-galaktozy z wiązaniem α-(14) lub 3,6-anhydro D-galaktozy. W CDDS karrageniany są formulowane jako hydrożele, nanocząstki i konjugaty74. Mikrokapsułki z karragenianem charakteryzują się również kontrolowanym profilem uwalniania, stabilnością termiczną, wysokim pęcznieniem w pH jelita grubego oraz wysoką odpornością na kwasy74.
Hybrydowe mieszaniny polisacharydowe
Hybrydowe mieszaniny polisacharydowe łączą dwa lub więcej różnych polisacharydów w celu poprawy ich skuteczności i właściwości w CDDS. Wiele badań wykazało poprawę kontroli uwalniania leków, synergistyczne efekty terapeutyczne oraz wielofunkcyjność. Na przykład, opracowano sterowany magnetycznie, dwucelowy system nanocząsteczek z wykorzystaniem pektyny i tlenku żelaza (Fe3O4-OA) zmodyfikowanego kwasem oleinowym. Został on obciążony kwasem chlorogenowym. Pektynaza specyficznie degraduje pektynę w jelicie grubym, a zewnętrzne pole magnetyczne ułatwiło ukierunkowaną lokalizację i retencję systemu nanocząsteczek. System ten wykazał silne działanie przeciwnowotworowe i bezpieczeństwo, a także prawidłowe uwalnianie leku75.
Badanie wykazało, że pH-zależny, biodegradowalny hydrożel został otrzymany z kombinacji pektyny–kwasu polimetakrylowego/karboksymetylocelulozy sodowej poprzez wodną polimeryzację wolnorodnikową. W procesie otrzymywania hydrożelu wykorzystano odpowiednio nadsiarczan amonu jako inicjator i bis-akryloamid metylenu jako sieciujący. Wykazano, że hydrożel charakteryzuje się stopniem pęcznienia wynoszącym 39, zawartością leku na poziomie 48%–82% oraz przedłużonym uwalnianiem cytarabiny w zakresie 83%–85% przy pH 7,4 w ciągu 24 godzin76. Nanocząstki z kwasu polimlekowego-polietylenoiminy (PLA-PEI) oraz kwasu hialuronowego-inuliny (HA-IN) obciążone paklitakselem utworzyły nanocząstki o podwójnym ukierunkowaniu. W porównaniu z wolnymi lekami, nanocząstki wykazały lepsze działanie przeciwnowotworowe, w tym cytotoksyczność i indukcję apoptozy. Wykazano również, że PLA-PEI/HA-IN jest bezpiecznym wektorem dla CDDS77.
Wyzwania i ograniczenia
Wyzwania w translacji klinicznej CDDS opartych na polisacharydach obejmują zmienność źródeł polisacharydów, różnice w metodach przetwarzania, trudności w skalowaniu i odtwarzalności, heterogeniczność fizjologiczną pacjentów oraz brak jednolitych wytycznych regulacyjnych78,79,80. Aby przezwyciężyć te problemy, niezbędne są ustandaryzowane procedury ekstrakcji i oczyszczania, rygorystyczne ramy regulacyjne oraz silna kontrola jakości, aby zapewnić spójność partii i niezawodność terapeutyczną78. Jednocześnie należy wdrożyć kosztowo efektywne technologie ciągłej produkcji oraz ulepszone strategie skalowania, aby zmniejszyć zmienność produkcji i obawy dotyczące bezpieczeństwa79,80. Większe uwzględnienie specyficznych dla danej choroby stanów przewodu pokarmowego, zmienności czasu pasażu oraz różnorodności mikrobioty jest również konieczne w celu zwiększenia dokładności celowania i odtwarzalności między pacjentami22,24,78. Ponadto, w celu ułatwienia zatwierdzenia klinicznego, wymagana jest długoterminowa ocena bezpieczeństwa, ustandaryzowana ewaluacja in vitro oraz in vivo, a także ścisły nadzór regulacyjny ze strony FDA i EMA78,79. Pomimo obiecujących wyników przedklinicznych, translacja kliniczna pozostaje ograniczona, a niewiele CDDS opartych na polisacharydach przeszło do badań klinicznych. Główne bariery obejmują niepewność regulacyjną, brak ustandaryzowanych protokołów oceny oraz niewystarczające dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności u ludzi. Aby zniwelować tę lukę translacyjną, niezbędne będzie połączenie komplementarnych modeli przedklinicznych i systemów istotnych dla pacjentów w celu opracowania niezawodnych, skutecznych i możliwych do translacji klinicznej CDDS opartych na polisacharydach13,33,78.
Wnioski
Systemy dostarczania leków celowane w jelito grubą (CDDS), oparte na materiałach polisacharydowych, wykazują znaczny potencjał w zastosowaniu w spersonalizowanej i precyzyjnej terapii. Profilowanie mikrobiomu stwarza możliwości uwalniania leku specyficznego dla pacjenta, poprawy skuteczności terapeutycznej oraz redukcji toksyczności. Integracja z nanotechnologią i bioinformatyką, w tym z wykorzystaniem sztucznej inteligencji i uczenia maszynowego, umożliwia optymalizację projektowania nośników, przewidywanie interakcji między lekiem a mikrobiomem oraz rozwój medycyny precyzyjnej. Ponadto inteligentne i responsywne nośniki oparte na biosensorach dodatkowo zwiększają precyzję celowania, umożliwiając uwalnianie leku w odpowiedzi na konkretne bodźce fizjologiczne lub patologiczne.
Pomimo tych postępów, skalowalna produkcja, zgodność z regulacjami oraz solidne dowody kliniczne pozostają niezbędne dla skutecznego wdrożenia do praktyki klinicznej. Współpraca między środowiskiem akademickim, przemysłem, organami regulacyjnymi, klinicystami i pacjentami będzie miała kluczowe znaczenie dla wspierania efektywnej adaptacji i komercjalizacji tych systemów.
Systemy kontrolowanego uwalniania leków (CDDS) oparte na polisacharydach wykazują duży potencjał w terapii raka jelita grubego ze względu na ich biodegradowalność, właściwości mukoadhezyjne oraz responsywność na bodźce środowiskowe, co chroni leki przed degradacją w górnym odcinku przewodu pokarmowego i umożliwia kontrolowane uwalnianie w jelicie grubym. Badania z wykorzystaniem mikro- i nanocząstek wykazują poprawę retencji, stabilności i wchłaniania leków w porównaniu z konwencjonalnymi systemami. Niemniej jednak wciąż istnieją problemy, takie jak przedwczesne uwalnianie leku oraz zmienność między pacjentami.
Podsumowując, łączenie różnorodnych polisacharydów i udoskonalanie strategii formulacji może zwiększyć precyzję terapeutyczną oraz poprawić wyniki kliniczne. Przyszłe badania powinny koncentrować się na nowych polisacharydach, zaawansowanych platformach dostarczania oraz kompleksowych badaniach in vivo i klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa. Dzięki dalszemu rozwojowi systemy te dają nadzieję na dostarczenie bardziej precyzyjnych, skutecznych i niezawodnych terapii w leczeniu raka jelita grubego.
Rysunek 1: Idealny profil uwalniania leku dla systemów dostarczania leków celowanych w jelito grube (CDDS). Schematyczne przedstawienie specyficznego dla miejsca uwalniania leku, wykazujące minimalne uwalnianie leku w żołądku i jelicie cienkim, a następnie ukierunkowane i kontrolowane uwalnianie w jelicie grubym. Profil ten podkreśla znaczenie ochrony leku przed przedwczesną degradacją oraz zapewnienia lokalnego dostarczenia w celu zwiększenia skuteczności terapeutycznej i zmniejszenia ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Rysunek 2: Rodzaje polisacharydów i ich zalety funkcjonalne w systemach dostarczania leków ukierunkowanych na jelito grube (CDDS). Przegląd powszechnie stosowanych polisacharydów, w tym chitozanu, pektyny, alginianu, dekstranu i kwasu hialuronowego, wraz z ich kluczowymi właściwościami funkcjonalnymi, takimi jak biodegradowalność, biokompatybilność, mukoadhezja oraz reaktywność na pH lub enzymy. Proszę kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Rysunek 3: System nanocząsteczek w mikrocząsteczkach (NPs-in-MPs) do celowanego dostarczania leków do jelita grubego. Ilustracja hierarchicznego systemu dostarczania, w którym nanocząsteczki obciążone lekiem są zamknięte wewnątrz większej macierzy mikrocząsteczkowej. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Oświadczenia
Autorzy oświadczają, że nie istnieją żadne konkurencyjne interesy finansowe ani relacje osobiste, które mogłyby wpłynąć na opisane w niniejszej pracy badania.
Podziękowania
The authors acknowledge the support of the UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008). The authors also thank all contributors for their valuable input and support in this work.
Bibliografia
- Wu, S., Zhang, Y., Lin, Z., Wei, M. Global burden of colorectal cancer in 2022 and projections to 2050: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN. BMC Cancer. 25, 1770 (2025).
- Siegel, R. L., et al. Colorectal cancer statistics, 2026. CA Cancer J Clin. , e70067 (2026).
- Fink, H., et al. Global and regional cancer burden attributable to modifiable risk factors to guide prevention. Nat Med. , (2026).
- Sung, H., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 71, 209-249 (2021).
- Xi, Y., Xu, P. Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Transl Oncol. 14, 101174 (2021).
- Alrushaid, N., Khan, F. A., Al-Suhaimi, E., Elaissari, A. Progress and perspectives in colon cancer pathology, diagnosis, and treatments. Diseases. 11, 148 (2023).
- Saputra, H. A., Karim, M. M. Fundamentals and research progression on electrochemical sensing of colorectal cancer. Mikrochim Acta. 192, 355 (2025).
- Saputra, H. A., et al. Idarubicin-labeled electrochemical biosensor for detection of circulating tumor cells in colon cancer patients. Biosens Bioelectron. 292, 118101 (2026).
- Ashique, S., et al. Multidrug resistance in colorectal cancer: approaches to overcome, advancements and future success. Adv Cancer Biol Metastasis. 10, 100114 (2024).
- Zafar, A., et al. Advancements and limitations in traditional anti-cancer therapies: a comprehensive review of surgery, chemotherapy, radiation therapy, and hormonal therapy. Discov Oncol. 16, 607 (2025).
- Uboldi, M., et al. Administration strategies and smart devices for drug release in specific sites of the upper GI tract. J Control Release. 348, 537-552 (2022).
- Lou, J., et al. Advances in oral drug delivery systems: challenges and opportunities. Pharmaceutics. 15, 484 (2023).
- Shao, H., Liu, M., Jiang, H., Zhang, Y. Polysaccharide-based drug delivery targeted approach for colon cancer treatment: a comprehensive review. Int J Biol Macromol. 302, 139177 (2025).
- Behrooznia, Z., Nourmohammadi, J. Polysaccharide-based materials as an eco-friendly alternative in biomedical, environmental, and food packaging. Giant. 19, 100301 (2024).
- Qiu, A., Wang, Y., Zhang, G., Wang, H. Natural polysaccharide-based nanodrug delivery systems for treatment of diabetes. Polymers. 14, 3217 (2022).
- Haynes, J., Manogaran, P. Mechanisms and strategies to overcome drug resistance in colorectal cancer. Int J Mol Sci. 26, 1988 (2025).
- Dey, A., et al. Recent advancements, limitations, and future perspectives of the use of personalized medicine in treatment of colon cancer. Technol Cancer Res Treat. 22, (2023).
- Ion, D., et al. An up-to-date review of natural nanoparticles for cancer management. Pharmaceutics. 14, 18 (2021).
- Hsu, C. Y., et al. Recent advances in polysaccharide-based drug delivery systems for cancer therapy: a comprehensive review. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 52, 564-586 (2024).
- Alshammari, N. D., Elkanayati, R., Vemula, S. K., Al Shawakri, E., Uttreja, P., et al. Advancements in colon-targeted drug delivery: a comprehensive review on recent techniques with emphasis on hot-melt extrusion and 3D printing technologies. AAPS PharmSciTech. 25, 236 (2024).
- Gvozdeva, Y., Staynova, R. pH-dependent drug delivery systems for ulcerative colitis treatment. Pharmaceutics. 17, 226 (2025).
- McCoubrey, L. E., et al. Colonic drug delivery: formulating the next generation of colon-targeted therapeutics. J Control Release. 353, 1107-1126 (2023).
- Alqahtani, M. S., Kazi, M., Alsenaidy, M. A., Ahmad, M. Z. Advances in oral drug delivery. Front Pharmacol. 12, (2021).
- Homayun, B., Lin, X., Choi, H. J. Challenges and recent progress in oral drug delivery systems for colon targeting. Pharmaceutics. 14, 567 (2022).
- Glaus Garzon, J. F., Pastrello, C., Jurisica, I., Hottiger, M. O., Wenger, R. H., et al. Tumor cell endogenous HIF-1α activity induces aberrant angiogenesis and interacts with TRAF6 pathway required for colorectal cancer development. Neoplasia. 22, 745-758 (2020).
- Lemmens, G., Van Camp, A., Kourula, S., Vanuytsel, T., Augustijns, P. Drug disposition in the lower gastrointestinal tract: targeting and monitoring. Pharmaceutics. 13, 161 (2021).
- Jiang, Z., et al. Enzymatic regulation of the gut microbiota: mechanisms and implications for host health. Biomolecules. 14, 1638 (2024).
- Vemula, S. K., Veerareddy, P. R. Colon-specific drug delivery systems: design strategies and recent advancements. Pharmaceutics. 15, 1023 (2023).
- Benalaya, I., Alves, G., Lopes, J., Silva, L. R. A review of natural polysaccharides: sources, characteristics, properties, food, and pharmaceutical applications. Int J Mol Sci. 25, 1322 (2024).
- Mohammed, A. S. A., Naveed, M., Jost, N. Polysaccharides: classification, chemical properties, and future perspective applications in pharmacology and biological medicine. J Polym Environ. 29, 2359-2371 (2021).
- Yue, Z., et al. Bletilla striata polysaccharide-coated andrographolide nanomicelles for targeted drug delivery to enhance anti-colon cancer efficacy. Front Immunol. 15, (2024).
- Huang, S., Chen, F., Cheng, H., Huang, G. Modification and application of polysaccharides from traditional Chinese medicine such as Dendrobium officinale. Int J Biol Macromol. 157, 385-393 (2020).
- Nataraj, A., et al. Effects of carboxymethyl modification on acidic polysaccharides from Calocybe indica: physicochemical, antioxidant, antitumor, and anticoagulant activities. Antioxidants. 12, 105 (2022).
- Xie, L., et al. Carboxymethylated and sulfated Cyclocarya paliurus polysaccharides inhibit colon cancer cell growth via PI3K/AKT-MAPKs/NF-κB pathways and immunomodulation. Food Biosci. 58, 103836 (2024).
- Kurl, S., et al. Challenges, opportunities, and future prospects of polysaccharide-based nanoparticles for colon targeting: a comprehensive review. Carbohydr Polym Technol Appl. 6, 100361 (2023).
- Pellis, A., Guebitz, G. M., Nyanhongo, G. S. Chitosan: sources, processing and modification techniques. Gels. 8, 393 (2022).
- Hua, S., et al. Advances in oral colon-targeted drug delivery systems: mechanisms and applications. J Control Release. 345, 67-85 (2022).
- Di Santo, M. C., et al. Chitosan-tripolyphosphate nanoparticles designed to encapsulate polyphenolic compounds for biomedical and pharmaceutical applications: a review. Biomed Pharmacother. 142, 111970 (2020).
- Aranaz, I., et al. Chitosan: an overview of its properties and applications. Polymers. 13, 3256 (2021).
- Mishra, N., et al. Crosslinked and PEGylated pectin-chitosan nanoparticles for delivery of phytic acid to colon. Int J Pharm. 639, 122937 (2023).
- Martins, A., et al. Understanding the role of colon-specific microparticles based on retrograded starch/pectin in the delivery of chitosan nanoparticles along the gastrointestinal tract. Eur J Pharm Biopharm. 158, 371-378 (2021).
- Choukaife, H., et al. Current advances in chitosan nanoparticles based oral drug delivery for colorectal cancer treatment. Int J Nanomedicine. 17, 3933-3966 (2022).
- Almeida, A., et al. Oral delivery of camptothecin-loaded multifunctional chitosan-based micelles is effective in reducing colorectal cancer. J Control Release. 349, 731-743 (2022).
- Mostafa, M. M., et al. Chitosan surface-modified PLGA nanoparticles loaded with cranberry powder extract as a potential oral delivery platform for targeting colon cancer cells. Pharmaceutics. 15, 606 (2023).
- Farhaj, S., et al. Carbohydrate polymer-based targeted pharmaceutical formulations for colorectal cancer: systematic review of the literature. Polysaccharides. 3, 692-714 (2022).
- Carrion, C. C., et al. Lignin, lipid, protein, hyaluronic acid, starch, cellulose, gum, pectin, alginate and chitosan-based nanomaterials for cancer nanotherapy: challenges and opportunities. Int J Biol Macromol. 178, 193-228 (2021).
- Ema, N. J., et al. Development of resistant starch-pectin microsphere for improving oral colon-specific drug delivery of 5-fluorouracil. Bangladesh Pharm J. 26, 36-44 (2023).
- Li, Y., et al. Dextran sulfate-coated curcumin nanocrystals for the treatment of DSS-induced ulcerative colitis in mice. Int J Pharm. 674, 125428 (2025).
- Berg, S., et al. Intestinal absorption of FITC-dextrans and macromolecular model drugs in the rat intestinal instillation model. Mol Pharm. 19, 2564-2572 (2022).
- Mahesh, H., et al. Development of guar gum-pectin-based colon targeted solid self-nanoemulsifying drug delivery system of xanthohumol. Pharmaceutics. 14, 2384 (2022).
- Patel, M., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for targeted colorectal cancer therapy: recent advances and future perspectives. Int J Biol Macromol. 235, 123-138 (2023).
- Khan, F., Ahmad, S. R. Polysaccharide-based biomaterials in drug delivery and cancer therapy: recent trends and challenges. Carbohydr Polym. 289, 119401 (2022).
- Sharma, A., et al. Colon-targeted drug delivery systems: design strategies, mechanisms, and recent advancements. J Control Release. 347, 172-190 (2022).
- Palko-Łabuz, A., et al. Newly obtained apple pectin as an adjunct to irinotecan therapy of colorectal cancer reducing E. coli adherence and β-glucuronidase activity. Cancers. 13, 2952 (2021).
- Alfatama, M., et al. Thymoquinone pectin beads produced via electrospray: enhancing oral targeted delivery for colorectal cancer therapy. Pharmaceutics. 16, 1460 (2024).
- Swastha, D., et al. Alginate-based drug carrier systems to target inflammatory bowel disease: a review. Int J Biol Macromol. 244, 125472 (2023).
- Sheng, Y., Gao, J., Yin, Z. Z., Kang, J., Kong, Y., et al. Dual-drug delivery system based on hydrogels of alginate and sodium carboxymethyl cellulose for colorectal cancer treatment. Carbohydr Polym. 269, 118325 (2020).
- Kang, R. X., et al. Application of alginate in inflammatory bowel disease. Biomed Eng Commun. 3, 9 (2024).
- Wu, L., Schroën, K., Corstens, M. Structural stability and release properties of emulsion-alginate beads under gastrointestinal conditions. Food Hydrocoll. 150, 109702 (2024).
- Mirdamadian, S. Z., Varshosaz, J., Minaiyan, M., Taheri, A. 3D printed tablets containing oxaliplatin loaded alginate nanoparticles for colon cancer targeted delivery: an in vitro/in vivo study. Int J Biol Macromol. 205, 90-109 (2022).
- Azad, A. K., et al. A dataset of microstructure features of electro-hydrodynamic assisted 5-fluorouracil-grafted alginate microbeads and physicochemical properties for effective colon targeted carriers drug delivery. Data Brief. 53, 110202 (2024).
- Zhang, , et al. Preparation of colon-targeted alginate microspheres loaded with honokiol-doxorubicin conjugate and their therapeutic effect on colon cancer. Particuology. 99, 69-79 (2025).
- Oshi, M. A., et al. pH-responsive alginate-based microparticles for colon-targeted delivery of pure cyclosporine A crystals to treat ulcerative colitis. Pharmaceutics. 13, 1412 (2020).
- Petrovici, A. R., Pinteala, M., Simionescu, N. Dextran formulations as effective delivery systems of therapeutic agents. Molecules. 28, 1086 (2023).
- Díaz-Montes, E. Dextran: sources, structures, and properties. Polysaccharides. 2, 554-565 (2021).
- Lu, I. L., et al. Microfluidized dextran microgels loaded with cisplatin/SPION lipid nanotherapeutics for local colon cancer treatment via oral administration. Adv Healthc Mater. 11, 2201140 (2022).
- Sanati, S., et al. Fabrication of anionic dextran-coated micelles for aptamer-targeted delivery of camptothecin and survivin-shRNA to colon adenocarcinoma. Gene Ther. 29, 55-68 (2022).
- Sarangi, M. K., Rao, M. E. B., Parcha, V. Smart polymers for colon targeted drug delivery systems: a review. Int J Polym Mater Polym Biomater. 70, 1130-1166 (2020).
- Zhang, Y., et al. A Study of Hydrophobically Modified Pullulan Nanoparticles with Different Hydrophobic Densities on the Effect of Anti-Colon Cancer Cell Efficiency. J Biomed Nanotechnol. 17, 1972-1983 (2021).
- Zhao, B., et al. Colon-targeted release and uptake of paclitaxel loaded in modified porous starch. Carbohydr Polym. 318, 121126 (2023).
- Pooresmaeil, M., Namazi, H. Development of a new pH-driven carrier from alginate/carboxymethyl starch bio-coated co-drugs@COF-OH for controlled and concomitant colon cancer treatment. Int J Biol Macromol. 239, 124322 (2023).
- Jhundoo, H. D., et al. Hyaluronic acid increases anti-inflammatory efficacy of rectal 5-amino salicylic acid administration in a murine colitis model. Biomol Ther. 29, 536-544 (2021).
- Buckley, C., Murphy, E., Montgomery, T., Major, I. Hyaluronic acid: a review of the drug delivery capabilities of this naturally occurring polysaccharide. Polymers. 14, 3442 (2022).
- Tiwari, A., et al. Hyaluronic acid-functionalized liposomes embedded in biodegradable beads for dual drug delivery to oxaliplatin-resistant colon cancer. J Drug Deliv Sci Technol. 77, 103891 (2022).
- Du, W., et al. Hyaluronic acid oligosaccharide-loaded and CD44v6-targeting oxaliplatin nanoparticles for treatment of colorectal cancer. Drug Deliv. 28, 920-929 (2021).
- Singh, R., Lillard, J. W. Nanoparticle-based targeted drug delivery. Exp Mol Pathol. 122, 104683 (2021).
- Catenacci, L., et al. Combination of inulin and β-cyclodextrin properties for colon delivery of hydrophobic drugs. Int J Pharm. 589, 119861 (2020).
- De Anda-Flores, Y., et al. Polysaccharide-based nanoparticles for colon-targeted drug delivery systems. Polysaccharides. 2, 626-647 (2021).
- Prusty, A., Patra, A. Formulation and evaluation of ciprofloxacin colon targeted tablets by compression coating technique using guar gum and hydroxypropyl methylcellulose. J Res Pharm. 26, 1593-1607 (2022).
- Zarbab, A., Sajjad, A., Rasul, A., Jabeen, F., Iqbal, M. J., et al. Synthesis and characterization of guar gum-based biopolymeric hydrogels as carrier materials for controlled delivery of methotrexate to treat colon cancer. Saudi J Biol Sci. 30, 103731 (2023).
- Amidon, S., Brown, J. E., Dave, V. S. Colon-targeted oral drug delivery systems: design and mechanisms. Pharm Res. 38, 1347-1366 (2021).
- Gao, X., Homayoonfal, M. Exploring the anti-cancer potential of Ganoderma lucidum polysaccharides and their role in enhancing drug delivery systems. Cancer Cell Int. 23, 324 (2023).
- Liu, Z., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for cancer therapy: recent progress and future perspectives. Int J Biol Macromol. 223, 1150-1165 (2022).
- Zhu, H., et al. Targeted therapeutic effects of oral magnetically driven pectin nanoparticles containing chlorogenic acid on colon cancer. Particuology. 84, 53-59 (2024).
- Liu, L., Yang, S., Chen, F., Cheng, K. W. Polysaccharide-zein composite nanoparticles for enhancing cellular uptake and oral bioavailability of curcumin: characterization, anti-colorectal cancer effect, and pharmacokinetics. Front Nutr. 9, (2022).
- Kumar, A., et al. Effect of co-administration of probiotics with guar gum, pectin, and eudragit S100-based colon targeted mini tablets containing 5-fluorouracil for site-specific release. J Drug Deliv Sci Technol. 60, 102004 (2020).
- Zhang, Y., Chan, H. F., Leong, K. W. Advanced materials and strategies for drug delivery to the colon. Adv Drug Deliv Rev. 182, 114112 (2022).
- Yeung, C., McCoubrey, L. E., Basit, A. W. Advances in colon-targeted drug technologies. Curr Opin Gastroenterol. 41, 9-15 (2025).
- Ma, Z., Li, B., Peng, J., Gao, D. Recent development of drug delivery systems through microfluidics: from synthesis to evaluation. Pharmaceutics. 14, 434 (2022).
- Batool, N., et al. Development and evaluation of cellulose derivative and pectin-based swellable pH-responsive hydrogel network for controlled delivery of cytarabine. Gels. 9, 60 (2023).
- Shirani-Bidabadi, S., et al. Gene network analysis of oxaliplatin-resistant colorectal cancer targeting a crucial gene using chitosan/hyaluronic acid/protamine polyplexes containing CRISPR-Cas9. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1867, 130385 (2023).
- Strelez, C., et al. Human colorectal cancer-on-chip model to study microenvironmental influence on early metastatic spread. iScience. 26, 106480 (2023).