Wieloczynnikowa Ocena Ryzyka i Optymalizacja Strategii Antykoagulacji dla Zakrzepicy Żył Głębokich Po Głównej Operacji Stawu: Badanie Retrospektywne

Summary

To wieloośrodkowe retrospektywne badanie kohortowe porównuje ryroksaban i heparynę o niskiej masie cząsteczkowej w zapobieganiu żylnemu zakrzepowemu zapaleniu żył głębokich (ZZŻG) po całkowitej artroplastyce stawu biodrowego i całkowitej artroplastyce stawu kolanowego. Ryroksaban obniżył ryzyko ZZŻG, ale zwiększył ryzyko krwawień, co podkreśla znaczenie indywidualnej profilaktyki i podejmowania decyzji z uwzględnieniem indywidualnych cech pacjenta.

Abstract

Zakażenie żył głębokich (DVT) jest poważnym problemem po całkowitej endoprotetyki stawu biodrowego (THA) i całkowitej endoprotetyki stawu kolanowego (TKA), przy czym profilaktyczne antykoagulacja jest podstawą opieki pooperacyjnej. To wieloośrodkowe retrospektywne badanie kohortowe oceniło względną skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu i niskocząsteczkowej heparyny (LMWH) w zapobieganiu DVT po operacji wymiany stawu. Badanie miało również na celu zidentyfikowanie czynników ryzyka związanych z pacjentem w odniesieniu do zdarzeń zakrzepowych i krwotocznych. Zakładano, że rywaroksaban zmniejszy częstość występowania DVT w porównaniu z LMWH, ale może zwiększyć ryzyko krwotoków, a czynniki zależne od pacjenta wpłyną na te wyniki. Badanie objęło 32 512 pacjentów przechodzących planową TKA lub THA. Kategoryzacja pacjentów opierała się na stosowanej po operacji strategii antykoagulacyjnej, a do dopasowania pacjentów użyto wyników współczynników skłonności na podstawie najbliższego dopasowania współczynnika skłonności w oparciu o zmienne początkowe, w tym wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, status palenia, choroby współistniejące (np. cukrzyca, wcześniejsze zakrzepice żył głębokich [VTE]), klasyfikację American Society of Anesthesiologists (ASA) i rodzaj operacji (THA/TKA). Wszystkim pacjentom wykonano standaryzowane badanie ultrasonograficzne duplex w celu wykrycia DVT. Wyniki wykazały, że rywaroksaban był mniej prawdopodobny niż LMWH na wiązanie się z DVT w ciągu 30 dni (2,3% vs. 3,6%) z przystosowanym współczynnikiem szans 0,62 (p < 0,001). Wartości te reprezentują skumulowaną częstość występowania DVT w ciągu 30 dni po operacji. Jednak stosowanie rywaroksabanu wiąże się z wyższą częstością występowania poważnego krwotoczy (1,48% vs. 1,08%) oraz spadkiem poziomu hemoglobiny po operacji. Nie zaobserwowano istotnych różnic w występowaniu zatorowości płucnej (PE), ponownych hospitalizacji lub śmiertelności w ciągu 30 dni między dwoma grupami. Analiza podgrup wykazała korzyści dla kluczowych grup pacjentów, w tym otyłych, osób starszych, chorych na cukrzycę oraz pacjentów po TKA. Wielowymiarowe modelowanie wykazało, że istniejące VTE, otyłość i wiek powyżej 75 lat były przewidywaczami DVT, podczas gdy niedokrwistość początkowa i stosowanie rywaroksabanu były niezależnymi przewidywaczami poważnego krwotoczy. Te wyniki podkreślają potrzebę stosowania indywidualnych strategii profilaktycznych, które zbilansują ryzyko zakrzepowe i krwotoczne u pacjentów przechodzących główne zabiegi endoprotezy stawów.

Introduction

Zakażenie żył głębokich (DVT) pozostaje jednym z najważniejszych powikłań pooperacyjnych po zabiegu całkowitego zastąpienia stawu biodrowego (THA) i całkowitego zastąpienia stawu kolanowego (TKA). Wraz z zatorowością płucną (PE) w znacznym stopniu przyczynia się do pooperacyjnej morbidyności, śmiertelności i wykorzystania służby zdrowia. Pacjenci poddający się zabiegom na stawach kończyn dolnych są szczególnie podatni na zakrzepicę żył głębokich (VTE) z powodu zastoju żylnego, uszkodzenia śródbłonka i pooperacyjnej nadkrzepliwości. Mimo nowoczesnej profilaktyki, objawowe VTE występuje u około 0,6–1,5% pacjentów w ciągu 30 dni po operacji¹. Biorąc pod uwagę wysoki wolumin zabiegów, z ponad milionem wykonanych rocznie zabiegów THA i TKA w Stanach Zjednoczonych, stanowi to znaczne obciążenie kliniczne². Historycznie wskaźniki DVT przekraczały 40–50%, głównie z powodu bezobjawowych zakrzepów wykrytych w badaniach obrazowych³. Wyniki te wskazują na skłonność do zakrzepienia poważnej chirurgii stawów i znaczenie skutecznej profilaktyki.

VTE po zabiegu na większym stawie wiąże się z przedłużoną hospitalizacją, opóźnionym powrótem do zdrowia, ponownymi hospitalizacjami i zwiększonymi kosztami opieki zdrowotnej. Chociaż śmiertelność z powodu VTE jest stosunkowo niska w przypadku wykonywanych z wyboru zabiegów zastępczych, PE jest potencjalnie śmiertelnym powikłaniem, szczególnie u osób starszych i pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi. W ciągu ostatniej dekady postępy w opiece peryoperacyjnej, w tym wczesna mobilizacja, mechaniczne urządzenia do ucisku i rutynowa profilaktyka przeciwkrzepliwa, doprowadziły do zmniejszenia częstości objawowych zdarzeń VTE po zabiegach THA i TKA. Współczesne badania raportują wskaźniki VTE na poziomie około 1% lub mniej, gdy zalecana w wytycznych profilaktyka jest stosowana⁴. Jednakże, optymalny wybór środka farmakologicznego pozostaje przedmiotem ciągłych debat.

Niskocząsteczkowe hepariny (LMWH) są dobrze znanym standardowym środkiem profilaktycznym o sprawdzonej skuteczności i bezpieczeństwie. Ostatnio, bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (DOAC), takie jak rywaroksaban, stały się alternatywami. DOAC, takie jak rywaroksaban, stały się wykonalnymi opcjami. Rywaroksaban jest bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, z praktyczną zaletą doustnego podawania i wykazał porównywalną lub lepszą skuteczność niż LMWH w wielu badaniach losowanych i metaanalizach^5,6. Jednakże, nadal istnieje obawa dotycząca ryzyka krwotoków, powikłań ran i przestrzegania zaleceń w realnych warunkach, i nie ma żadnego pojedynczego środka, który wykazałby jednoznacznej przewagi we wszystkich grupach pacjentów. Co więcej, aspiryna jest coraz częściej rozważana jako możliwy niskokosztowy zamiennik profilaktyki VTE u wybranych pacjentów z niskim ryzykiem poddawanych zabiegom zastępczym stawów. Ostatnie badania i aktualizacje wytycznych wskazują na podobną skuteczność aspiryny w stosunku do leków przeciwkrzepliwych u starannie dobranych grupach pacjentów i dodały do zrozumienia, że profilaktyka z uwzględnieniem stratyfikacji ryzyka powinna być preferowana nad jednolite podejście lecznicze^7,8. W rezultacie, ostatnie podejścia do profilaktyki VTE coraz częściej uwzględniają czynniki pacjenckie i proceduralne, dążąc do zrównoważenia ryzyka zakrzepowego z ryzykiem krwotoków.

Rosnący zbiór dowodów wskazuje, że ryzyko VTE po zabiegu THA i TKA jest zróżnicowane. Zaawansowany wiek, otyłość, palenie tytoniu, cukrzyca, wcześniejsze występowanie VTE, stany nadkrzepliwe, zabiegi dwustronne i przedłużony czas operacji zostały wszystkie zaliczone jako czynniki przyczyniające się do zwiększonego ryzyka zakrzepicy pooperacyjnej^9,10,11. Jednakże, porównawcze dane na temat rywaroksabanu i LMWH w różnorodnych populacjach pacjentów pozostają ograniczone w realnych warunkach.

Mimo szerokiego stosowania rywaroksabanu i LMWH, ich porównywalna skuteczność i bezpieczeństwo w rutynowej praktyce klinicznej pozostają niepewne, szczególnie w dużych, realnych warunkach, gdzie nierównoległość pacjentów i stratyfikacja ryzyka są niewystarczająco uwzględnione. Randomizowane badania kontrolne mają rygorystyczne kryteria selekcji pacjentów i mogą nie całkowicie reprezentować różnorodność realnych warunków w zakresie chorób współistniejących, przestrzegania zaleceń i opieki peryoperacyjnej. Co więcej, rosnące zainteresowanie wczesnym wypisywaniem i zabiegami artroplastycznymi na zasadach ambulatoryjnej opieki zwiększyło również wartość praktycznych czynników, takich jak sposób podawania i przestrzeganie zaleceń przez pacjenta. Co ważne, interakcja między czynnikami ryzyka specyficznymi dla pacjenta

Protocol

Niniejsze badanie przeprowadzono na podstawie anonimowych, rutynowo gromadzonych danych klinicznych. Zgodnie z polityką instytucjonalną i przepisami krajowymi, formalna zgoda etyczna i zgoda pacjenta zostały uznane za nieistotne, ponieważ nie wykorzystano żadnych identyfikowalnych informacji o pacjentach, a także nie przeprowadzono żadnej interwencji. Badanie przestrzegało zasad Deklaracji Helsińskiej.

Projekt badania

Niniejsze wieloośrodkowe retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzono na podstawie danych z instytucjonalnych rejestrów zabiegów wymiany stawów oraz elektronicznych dokumentów zdrowotnych pochodzących z kilku wysokoprofilowych ośrodków ortopedycznych. W badaniu wykorzystano dane z rejestrów gromadzone systematycznie, uzupełnione o retrospektywne przeglądy dokumentacji medycznej. Badanie przestrzegało wytycznych dotyczących wzmacniania raportowania obserwacyjnych badań epidemiologicznych (STROBE) dla badań kohorty obserwacyjnej¹². Jakość danych zapewniono poprzez wewnętrzne sprawdzenie poprawności oraz wyborowe audyty. Schematyczny przegląd projektu badania, w tym selekcji pacjentów, grupowania i oceny wyników, znajduje się w Rysunek 1.

Rysunek 1: Schematyczny przegląd projektu badania i diagram przepływu badania. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Populacja badawcza

Do badania włączono dorosłych osób (≥18 lat) poddawanych pierwszej elektywnej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego z powodu choroby zwyrodnieniowej. Kryteria wykluczenia obejmowały przedoperacyjną terapię przeciwzakrzepową, znaną coagulopatie, reoperację, lub operację związaną z urazem. W przypadku wykonania operacji na obu stawach biodrowych, przeprowadzono analizę tylko pierwszego zabiegu, aby uniknąć podwójnego uwzględnienia. Pacjentów zidentyfikowano w wielu trzeciorzędowych ośrodkach ortopedycznych, aby zwiększyć ogólność wyników.

Zbieranie danych

Dane wyodrębniono z elektronicznych dokumentów zdrowotnych i bazy danych instytucjonalnych za pomocą standaryzowanego formularza zbierania danych. Zmienne obejmowały dane demograficzne (wiek, płeć, wskaźnik masy ciała [BMI]), czynniki stylu życia (stan palenia i picia alkoholu), choroby współistniejące (wywiad dotyczący zakrzepicy żył głębokich, cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, przewlekłej choroby nerek, aktywnego nowotworu i trombofilii) oraz zmienne chirurgiczne (rodzaj zabiegu, czas trwania operacji i podanie kwasu traneksamowego). Obliczono wskaźnik ASA (American Society of Anesthesiologists) oraz indeks współistnienia Charlsona. Zmienne związane z opieką peroperacyjną obejmowały profilaktykę farmakologiczną i mechaniczną, wczesną mobilizację (0–1. dzień pooperacyjny) oraz długość pobytu szpitalnego.

Grupy tromboprofilaktyki

Pacjentów sklasyfikowano według strategii przeciwzakrzepowej po zabiegu. Grupa rywaroksabanu otrzymywała rywaroksaban w dawce 10 mg doustnie raz na dobę, rozpoczynając od 6–10 godzin po zabiegu i kontynuując przez 14 dni (operacja kolana) lub 35 dni (operacja biodra), zgodnie z wytycznymi klinicznymi¹³. Grupa LMWH otrzymała dożylnie heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym (np. enoksaparyna 40 mg raz na dobę lub 30 mg dwa razy na dobę zgodnie z protokołem instytucjonalnym), rozpoczynając od 12–24 godzin po zabiegu i kontynuując przez taki sam czas. Zachowanie się pacjentów oceniono na podstawie recept i samodzielnych raportów pacjentów. Droga doustna podawania rywaroksabanu była uważana za potencjalnie poprawiającą przywiązanie do leczenia w porównaniu z dożylnym podaniem LMWH¹⁴.

Protokoły obrazowania i rozpoznawania zakrzepicy żył głębokich/zatorowości płucnej

Wszyscy pacjenci przeszli standaryzowane badanie ultrasonograficzne żył kończyn dolnych w celu wykrycia zakrzepicy żył głębokich między 7. a 10. dniem pooperacyjnym lub w momencie wypisania ze szpitala, niezależnie od objawów. Rozpoznanie zakrzepicy żył głębokich obejmowało przypadki objawowe i bezobjawowe, wykryte poprzez rutynowe badanie ultrasonograficzne żył kończyn dolnych przeprowadzone zgodnie z protokołem badania. Badania ultrasonograficzne przeprowadzali certyfikowani technolodzy naczyniowi z zastosowaniem kryteriów kompresji i przepływu dopplerowskiego. Zakrzepica żył głębokich objawowa była definiowana na podstawie prezentacji klinicznej z potwierdzeniem obrazowym, natomiast bezobjawowa zakrzepica żył głębokich była wykrywana poprzez planowe badania ultrasonograficzne. Zakrzepica żył płucnych objawowa była diagnozo

Results

Kohorta pacjentów i cechy wyjściowe

Wśród 38 745 pacjentów przesiewowych w uczestniczących centrach wykluczono 6233 pacjentów ze względu na przewlekłą antykoagulację przedoperacyjną, znaną koagulopatię, artroplastikę związaną z urazem, operację rewizyjną lub niekompletne dane. W rezultacie do analizy z porównaniem wyników po dopasowaniu z wykorzystaniem współczynnika skłonności włączono ostatecznie 32 512 pacjentów. Proces selekcji pacjentów przedstawiono na

Discussion

To studium kohortowe oceniło porównawczą skuteczność i bezpieczeństwo rivaroksabanu w porównaniu z LMWH w profilaktyce ZWL po całkowitej zamiennej stawu biodrowego i kolanowego, dostarczając klinicznie istotnych danych z rzeczywistego świata, które uzupełniają i rozszerzają wyniki kontrolowanych badań klinicznych poprzez uwzględnienie heterogeniczności pacjentów na poziomie indywidualnym oraz stratyfikacji ryzyka. Wyniki tego badania wykazały znacznie niższą 30-dniową częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (ZWLG)...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Automated Hematology Analyzer	Sysmex Corporation	XN-Series	Monitorowanie hemoglobiny i hematokrytu przed i pooperacyjnie (POD 1, 3, 5).
CT Pulmonary Angiography Systems	Siemens Healthineers AG	SOMATOM Force	Potwierdzające obrazowanie dla objawowych zdarzeń PE.
D-Dimer ELISA Kit	BioMedica Diagnostics Inc.	BI-20752	Pomiar D-dimeru w osoczu 1, 3, 5 POD; stosowany do analizy trendów i oceny ryzyka zakrzepowego.
Duplex Ultrasonography Machines	GE HealthCare Technologies Inc.	LOGIQ E9	Używane do standaryzowanego badania na GVT między 7 a 10 POD, niezależnie od objawów.
Electronic Medical Record System	Epic Systems Corporation	N/A	Dane wyodrębniane retrospektywnie za pomocą standardowych szablonów z EMR i wspólnych rejestrów.
Enoxaparin (LMWH)	Sanofi S.A.	Protokoły instytucjonalne	Podskórne wstrzyknięcie; 30 mg BID lub 40 mg OD w zależności od protokołu danego miejsca.
Rivaroxaban (10 mg tablets)	Bayer Aktiengesellschaft (Bayer AG)	NDC 50419-576-01	Przezuszkowowy inhibitor czynnika Xa; podawany raz dziennie pooperacyjnie (14 dni dla TKA, 35 dni dla THA).
SPSS Statistical Software	International Business Machines Corporation (IBM)	Wersja 27	Używany do wszystkich analiz statystycznych, w tym regresji logistycznej, PSM i krzywych przeżycia.
Tranexamic Acid (TXA)	Pfizer Inc.	NDC 0143-9684-01	Stosowany podczas operacji przez dożylnie lub miejscowo w celu zmniejszenia krwawienia.