Artykuł badawczy

Obserwacja kliniczna dodawania witaminy D do schematu opartego na probukolowi u pacjentów z nefropatią cukrzycową

DOI:

10.3791/70901

3 lipca 2026

W tym artykule

Podsumowanie

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To studium retrospektywne oceniło wpływ witaminy D dodanej do terapii zawierającej walsartan, atorvastatin i probucol u 150 pacjentów z nefropatią cukrzycową w stadium III przez okres 8 miesięcy. Pacjenci przyjmujący witaminę D wykazali większe poprawy w funkcji nerek, parametrach metabolicznych, wskaźnikach odporności i wskaźnikach stanu zapalnego niż pacjenci przyjmujący tylko standardową terapię.

Streszczenie

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Niniejsze badanie miało na celu zbadanie skuteczności terapeutycznej witaminy D jako uzupełnienia terapii potrójnej opartej na probukolie (walsartan + atorvastatina + probukolum) u pacjentów z nerczycą cukrzycową (DN) oraz ocenę jej wpływu na funkcję układu odpornościowego. Łącznie 150 pacjentów z DN (stopień Mogensena III) zostało retrospektywnie zgłoszonych w okresie od lipca 2022 do maja 2024. Na podstawie różnych schematów leczenia stosowanych w praktyce klinicznej, zostali podzieleni na grupę kontrolną (n = 56) przyjmującą terapię potrójną (walsartan + atorvastatina + probukolum) i grupę obserwacyjną (n = 94) przyjmującą terapię czwórną (terapia potrójna + witamina D). Przydział do grupy był określany przez rzeczywiste leczenie, nie przez losowanie. Obie grupy otrzymywały codzienne infuzje insuliny jednocześnie przez 8 miesięcy. Parametry kliniczne, w tym czynność nerek (SCr, 24-godzinne UPE, UAlb/UCR), profile glukozy i lipidów, markery układu odpornościowego (CD3+, komórki CD4+, stosunek CD4+/CD8+) oraz czynniki zapalne (hs-CRP, IL-6, TNF-α, MCP-1), zostały oceniane przed i po leczeniu. Wyniki wykazały, że grupa obserwacyjna wykazała znacznie większe poprawy w czynności nerek, kontroli glikemii, profilach lipidowych i modulacjach odporności (podwyższone proporcje CD3+ i CD4+, wyższy stosunek CD4+/CD8+ oraz obniżone markery zapalne) w porównaniu z grupą kontrolną (wszystkie P <0,05). Jeżeli chodzi o wypisanie z kliniki, grupa obserwacyjna wykazała wyższą liczbę wypisów (45,74% vs. 39,29%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie (χ2 = 0,596, P = 0,440). Podsumowując, dodanie witaminy D było związane z większymi zaletami klinicznymi niż samo leczenie potrójne oparte na probukolie w tej retrospektywnej kohorcie pacjentów z DN, w tym poprawy czynności nerek, profili glukozy i lipidów oraz wskaźników funkcji układu odpornościowego. Te wyniki sugerują, że witamina D może być obiecującym środkiem wspomagającym w leczeniu DN, ale wymagane są dalsze prospektywne, randomizowane badania kontrolowane, aby potwierdzić zależność przyczynową.

Wprowadzenie

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nefropatia cukrzycowa (NC), bardzo poważny mikrokrążeniowy problem w cukrzycy, jest obecnie głównym czynnikiem prowadzącym do niewydolności nerek na całym świecie1. Wraz ze wzrostem przypadków cukrzycy, większy nacisk kładzie się na zarządzanie i leczenie NC2. Jednak mimo postępów w leczeniu NC, wyniki u pacjentów pozostają niekorzystne, znacząco wpływając na ich samopoczucie i nakładając ciężki obowiązek finansowy. Dlatego odkrycie bardziej skutecznych terapii, aby powstrzymać progresję NC i zminimalizować występowanie ESRD (końcowa niewydolność nerek), ma kluczowe znaczenie kliniczne i społeczne3,4.

NC powstaje i progresuje poprzez wiele skomplikowane procesów, obejmujących dysregulację glukozy, uszkodzenia oksydacyjne, reakcje zapalne i nieprawidłowości przepływu krwi5. Mechanizmy te współdziałają, aby promować uszkodzenie nerek i stwardnienie. Obecnie leczenie NC obejmuje głównie kontrolę poziomu glukozy we krwi, ciśnienia krwi i lipidów oraz stosowanie ACEI lub ARB w celu opóźnienia progresji choroby6,7. Jednak skuteczność tych terapii jest ograniczona, a pacjenci często kończą leczenie z ESRD, wymagając dializy lub przeszczepu nerki8.

W ostatnich latach zwrócono uwagę na rolę witaminy D w zarządzaniu NC. Jest to substancja tłuszczo-rozpuszczalna, kluczową dla równowagi wapnia i fosforu, wzrostu i specjalizacji komórek oraz funkcji układu odpornościowego9. Badania wskazują na silny związek między niedoborem witaminy D a uszkodzeniem mikrokrążeń w cukrzycy. Witamina D chroni zdrowie nerek poprzez wiele mechanizmów, takich jak poprawa oporu na insulinę, hamowanie reakcji zapalnej, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i regulacja RAS (układ renina-angiotensyna-aldosteron)10. Ponadto, witamina D może zmniejszyć białkomocz i zapobiegać uszkodzeniu podocytów, opóźniając w ten sposób progresję NC. Dlatego suplementacja witaminy D może stać się nową strategią leczenia NC11. Probukol jest antyoksydantem, który przeciwdziała stresowi oksydacyjnemu głównie poprzez hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych i zmniejszenie tworzenia rodników12. W NC stres oksydacyjny znacząco przyczynia się do uszkodzenia nerek. Badania wskazują, że probukol skutecznie obniża poziom białkomoczu i poprawia czynność nerek u osób z tą chorobą13. Co więcej, probukol ma również wpływ na regulację lipidów we krwi i hamowanie miażdżycy, co dodatkowo wspiera jego zastosowanie w leczeniu NC14.

Poza lokalnymi mechanizmami nerek, ostatnie badania na poziomie systemowym podkreślają, że stres oksydacyjny i sygnały zapalne odgrywają centralną rolę w procesach neurozapalnych i obwodowych neuropatii, szczególnie w chorobach metabolicznych i naczyniowych15. Analizy integracyjne sygnalizacji redoks i interakcji tlenku azotu-ROS dostarczają dalszego mechanizmu łączącego dysfunkcję śródbłonka, nierównowagę oksydacyjną i uszkodzenie narządów w zaburzeniach układu krążenia i układu nerwowego16. Co więcej, zaangażowanie podwzgórza w neurozapalenie związane ze stresem i regulację neuroendokrynną może wpływać na ogólnoustrojową homeostazę metaboliczną i wyniki działania nerek17. Te szersze perspektywy wspierają założenie, że celowanie na stany zapalne i stres oksydacyjny, tak jak robimy to z witaminą D i probukolem, może mieć wieloukładowe korzyści wykraczające poza nerki, szczególnie u pacjentów z cukrzycą i złożonymi chorobami współistniejącymi18.

Podsumowując, zarówno witamina D jak i probukol są skuteczne w zarządzaniu NC, a ich kombinacja może osiągnąć idealny efekt terapeutyczny. Dlatego badanie stosowania witaminy D i probukolem razem w celu osiągnięcia synergii zdobyło rozpęd w badaniach nad leczeniem NC. Zarówno witamina D jak i probukol uzupełniają się nawzajem w swoich mechanizmach działania, a ich skoordynowane zastosowanie może dalsze wzmocnić efekty przeciwdziałania stresowi oksydacyjnemu, przeciwdziałania stanom zapalnym i regulacji odpowiedzi immunologicznej, aby bardziej kompleksowo chronić funkcję nerek19. Ponadto, witamina D może zmniejszyć stan zapalny u pacjentów z NC poprzez regulację funkcji układu odpornościowego, co dalsze poprawia prognozę. Badania wykazały, że pacjenci z NC mają dysfunkcję układu odpornościowego, co przejawia się brakiem równowagi podzbiorów limfocytów T i nienormalnymi poziomiami cytokin20,21. Te zaburzenia odpornościowe nie tylko uczestniczą w procesie uszkodzenia nerek, ale także mogą wpływać na reakcję pacjenta na leczenie i prognozę22. Dlatego ocena wskaźników funkcji immunologicznej jest kluczowa dla zarządzania NC.

Mając na uwadze ograniczone

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To badania zostały zatwierdzone przez Komitet Etyczny Szpitala Generalnego w Hebei (Numer zgody: 2025-LW-0265). Ze względu na retrospektywny charakter badania, zgoda etyczna została uzyskana po okresie zbierania danych, co zostało dozwolone przez komitet dla badań nieinterwencyjnych wykorzystujących anonimowe dane kliniczne. Wymóg pisemnej zgody pacjenta został zniesiony.

Wybór uczestników
Potencjalni uczestnicy byli rekrutowani z Działu Nefrologii Szpitala Generalnego w Hebei między lipcem 2022 a majem 2024. Wszyscy pacjenci byli przesiewani zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami włączenia i wykluczenia.

Kryteria włączenia były następujące: diagnoza nefropatii cukrzycowej (DN) na etapie III według Mogensena23, zdefiniowana jako trwała albuminuria z współczynnikiem uwazo-kreatyninowym albuminy moczowej (UAlb/UCR) w zakresie 30–300 mg/g w co najmniej dwóch z trzech próbek moczu z jednorazowego pobrania zebranych w ciągu 3–6 miesięcy, bez krwiomoczu lub szybko pogarszającej się funkcji nerek sugerującej niecukrzycową chorobę nerek; szacowana klirens kreatyniny (eGFR) ≥45 mL/min/1,73 m2 obliczona za pomocą równania CKD-EPI; pierwsze rozpoznanie DN bez wcześniejszej terapii witaminą D, probukolem lub lekami immunosupresyjnymi na DN; wiek <75 lat; i klinicznie stabilny stan bez ostrych powikłań cukrzycowych, takich jak kwasica cukrzycowa lub hiperglikemiczne stany hiperosmolarne, lub aktywnych poważnych infekcji w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Biopsja nerki nie była wymagana do włączenia; jednak pacjenci z podejrzeniem niecukrzycowej choroby nerek, w tym aktywnym osadkiem moczu, szybko postępującym zapaleniem kłębuszków nerkowych lub układowym schorzeniem autoimmunologicznym, byli wykluczeni.

Kryteria wykluczenia obejmowały poważne choroby układowe, takie jak nowotwory, ciężkie choroby układu krążenia lub choroby autoimmunologiczne; znaną alergię na witaminę D, probukol, walsartan, atorwastatynę lub insulinę; ciążę lub laktację; i niedawne stosowanie leków w ciągu 4 tygodni, które mogłyby zakłócić wyniki badania, w tym leki immunosupresyjne lub kortykosteroidy.

Przydział do grup
Lekarz przeprowadzający przesiewanie pozostawał nieświadomy ostatecznego przydziału do grupy aż do potwierdzenia kwalifikacji.

Zapisano dane demograficzne i kliniczne na początku badania, w tym wiek, płeć, czas trwania cukrzycy i nefropatii cukrzycowej oraz wywiad w zakresie nadciśnienia tętniczego lub hiperlipidemii.

To badanie zastosowało retrospektywny, nielosowany projekt kontrolowany. Aby zminimalizować stronniczość w wyborze i uwzględnić potencjalne czynniki mylące, w tym zmiany czasowe i zmienności związane z lekarzem, przydział do grup opierał się na chronologicznej kolejności przyjęć, a nie na preferencji lekarza lub pacjenta.

Pacjenci przyjęci między lipcem 2022 a grudniem 2023 otrzymali standardową terapię potrójną składającą się z walsartanu, atorwastatyny i probukolum i zostali przypisani do grupy kontrolnej (n = 56). Pacjenci przyjęci między styczniem 2024 a majem 2024, którzy otrzymali terapię poczwórną (walsartan, atorwastatyna, probukol i witamina D), zostali przypisani do grupy obserwacyjnej (n = 94).

Większa liczba pacjentów w grupie obserwacyjnej odzwierciedlała zwiększone zastosowanie uzupełniającej terapii witaminą D w centrum badań na początku 2024, po pojawieniu się nowych dowodów. Dane demograficzne i kliniczne na początku badania były porównywalne między grupami (Tabela 1; P>0,05), a podczas okresu badania nie wystąpiły żadne istotne zmiany w kryteriach diagnostycznych, metodach laboratoryjnych lub składzie zespołu lekarskiego.

Podawanie reżimu leczenia
Wszyscy uczestnicy otrzymywali standaryzowany reżim codziennej podskórnej infuzji insuliny w celu kontroli glikemii przez 8 miesięcy trwania badania. Dawka insuliny była indywidualnie dostosowywana na podstawie codziennego monitorowania glukozy we krwi z kłębuszków paznokciowych. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali walsartan (80 mg raz dziennie na czczo), atorwastatynę (20 mg raz dziennie) i probukol (250 mg dwa razy dziennie) przez 8 miesięcy. Pacjenci w grupie obserwacyjnej otrzymywali taki sam reżim walsartanu, atorwastatyny i probukolum z identycznymi dawkami i harmonogramami, wraz z codzienną dodatkową suplementacją witaminy D.

Dawka witaminy D była ustalana na podstawie początkowych poziomów 25-hydroksywitaminy D [25(OH)D] we krwi osoczu zmierzonych podczas rejestracji za pomocą immunoenzymatycznego testu elektrochemiluminescencyjnego (ECLIA). Wystarczający poziom witaminy D był definiowany jako 25(OH)D ≥30 ng/mL, niedobór jako 20 ng/mL ≤25(OH)D <30 ng/mL, a wy

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

W sumie 238 pacjentów z nerczycą cukrową (III stadium według Mogensena) przesiewowano w początkowym okresie między lipcem 2022 a majem 2024 r. Po wykluczeniu 88 pacjentów (44 nie spełniło kryteriów włączenia, 28 spełniło kryteria wykluczenia, a 16 miało niekompletne dane), włączono do badania 150 kwalifikujących się pacjentów. W oparciu o kolejność przyjęć, 56 pacjentów przyjętych między lipcem 2022 a grudniem 2023 roku zostało przypisanych do grupy kontrolnej (walsartan + atorwastatyna + probukol), a 94 pacjentów przyję...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Potencjalny mechanizm działania witaminy D w DN
Badanie to wykazało, że dodanie witaminy D do schematu opartego na probukolie wiąże się z większymi poprawami metabolizmu glukozy, czynności nerek, poziomów lipidów i markerów immunologicznych u pacjentów z DN. Te wyniki sugerują potencjalną rolę uzupełniającą witaminy D w leczeniu DN, chociaż mechanizmy przyczynowo-skutkowe nie mogą być określone na podstawie tego retrospektywnego projektu.

Po pierwsze, pozytywny wpływ wit...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają konfliktów interesów do zadeklarowania.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
−20°C FreezerStandard laboratory supplier (e.g., Haier, Thermo)ULT -20°C seriesStorage of urine aliquots
7-Aminoactinomycin D (7-AAD)BioLegend, Inc.420403Viability staining; final concentration 1 µg/mL
−80°C FreezerThermo Fisher Scientific (e.g., Revco)Revco RDE -80°CLong-term storage of serum and plasma aliquots
96-well ELISA Microplates (High-binding)Corning Inc. (Costar)3590High protein-binding surface; for ELISA assays
Anti-human CD3-FITC AntibodyBioLegend, Inc., San Diego, CA, USA300306 (clone OKT3, typical)5 µL per test; flow cytometry
Anti-human CD4-APC AntibodyBioLegend, Inc., San Diego, CA, USA317416 (clone RPA-T4, typical)5 µL per test; flow cytometry
Anti-human CD8-PE AntibodyBioLegend, Inc., San Diego, CA, USA301008 (clone HIT8a, typical)5 µL per test; flow cytometry
AtorvastatinPfizer Inc.H2005140720 mg, oral, once daily
BD FACSCanto II Flow CytometerBD Biosciences, San Jose, CA, USA338960Equipped with 488 nm (blue) and 640 nm (red) lasers
Blood Glucose Meter and Test StripsRoche Diagnostics (Accu-Chek)Accu-Chek Guide KitFor FPG and 2h-PPG from capillary finger-prick blood
Centrifuge Tubes (15 mL, Conical)Corning Inc.352096Polypropylene, sterile; for sample processing
Centrifuge Tubes (50 mL, Conical)Corning Inc.352070Polypropylene, sterile; for large-volume sample processing
CompBeads Compensation BeadsBD Biosciences552843Single-stained compensation controls for flow cytometry
Cryovials (2 mL, External Thread)Thermo Fisher Scientific (Nalgene)5000-0020For aliquoting serum/urine; storage at −80°C or −20°C
CS&T Beads (Cytometer Setup & Tracking)BD Biosciences641319Daily quality control for flow cytometer performance
EDTA Vacutainer Tubes (K2 EDTA)BD Vacutainer3678633 mL, lavender top; for whole blood collection (flow cytometry, HbA1c)
Enzymatic Colorimetric Assay Kit for Serum CreatinineRoche Diagnostics GmbH4492161190Calibrators: Cfas (Roche); QC: Precinorm U, Precipath U (Roche)
Flow Cytometry Staining BufferBD Biosciences554656Phosphate-buffered saline with 1% BSA and 0.1% sodium azide
Flow Cytometry Tubes (12 × 75 mm)BD Biosciences (Falcon)352058Polystyrene, round-bottom; for antibody staining and acquisition
FlowJo SoftwareBD Biosciencesversion 10.8Flow cytometry data analysis and visualization
HDL-C Assay Kit (Direct Method)Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan431-52501For high-density lipoprotein cholesterol measurement
High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) System for HbA1cBio-Rad Laboratories, Inc.D-10For HbA1c measurement from EDTA whole blood
Hitachi 7180 Automated Biochemical AnalyzerHitachi, Ltd., Tokyo, Japan7180For SCr, lipid profile, and urinary albumin/creatinine measurement
hs-CRP ELISA KitR&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USADCRP00Detection range: 0.07–12.5 ng/mL; sensitivity: 0.022 ng/mL
Human IgG ELISA KitCloud-Clone Corp., Houston, TX, USAE-80HUDetection range: 1.37–1000 ng/mL; sensitivity: 0.52 ng/mL; intra-assay CV <6%; inter-assay CV <9%
IBM SPSS Statistics SoftwareIBM Corporationversion 22.0Statistical analysis platform -2
IL-6 ELISA KitR&D Systems, Inc.D6050Detection range: 0.7–300 pg/mL; sensitivity: 0.35 pg/mL
Insulin (for subcutaneous infusion)Novo Nordisk A/S00169-3004-01Daily subcutaneous insulin infusion; dose individualized based on glucose monitoring
LDL-C Assay Kit (Direct Method)Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan439-52501For low-density lipoprotein cholesterol measurement
Lipid QC Materials (Precinorm Lipid, Precipath Lipid)Roche Diagnostics GmbHPrecinorm Lipid: 04727379190; Precipath Lipid: 04727400190Daily quality control for lipid panel
MCP-1 ELISA KitR&D Systems, Inc.DCP00Detection range: 5–1000 pg/mL; sensitivity: 2.5 pg/mL
Microplate Sealer / Adhesive FilmBio-Rad Laboratories (Microseal)MSB1001For sealing ELISA plates during incubation
Multichannel Pipette (8-channel, 10–100 µL)Eppendorf AG (Research Plus)4861000695For ELISA reagent dispensing
Multi-mode Microplate ReaderMolecular Devices, LLC (e.g., SpectraMax)SpectraMax i3xFor ELISA OD measurement at 450 nm with reference wavelength 570 nm or 630 nm
ProbucolOtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.H10960126250 mg, oral, twice daily
Pyrogallol Red-Molybdate Urine Protein KitBiosino Bio-Technology Co., Ltd., Beijing, ChinaUR-PR-100For 24-hour urinary protein excretion measurement -1
RBC Lysis Buffer (1×)BD Biosciences555899For red blood cell lysis in whole blood samples
Refrigerated 24-Hour Urine Collection ContainerDynarex Corporation3144Sterile, 3L capacity; kept refrigerated during collection
Refrigerated CentrifugeEppendorf AG (e.g., 5810 R)5810 RFor serum preparation: 1000 × g, 15 min, 4°C
Serum Separator Tubes (SST)BD Vacutainer3679855 mL, gold top; for serum preparation (biochemistry, ELISA)
Sharps Disposal Container (

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

MedycynaWydanie 233Wydanie 233Warto pustaWydanieEfekt klinicznyfunkcja odporno ciowa

Powiązane artykuły