Wydychany tlenek azotu przewiduje odpowiedź glukozkortykoidową w ostrych zaostrzeniach przewlekłej obturacyjnej choroby płuc

Podsumowanie

Celem tego badania było zbadanie różnic w odpowiedziach na ogólnoustrojową terapię glukokortykoidową u pacjentów z ostrymi zaostrzeniami przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (AECOPD) oraz różnymi poziomami frakcjonalnego wydychania tlenku azotu (FeNO). Wyniki tych badań stanowią cenne źródło odniesienia do klinicznego zastosowania glukokortykoidów.

Streszczenie

To badanie retrospektywne oceniało wartość kliniczną frakcjonalnego wydechu tlenku azotu w przewidywaniu odpowiedzi glukokortykoidowej u pacjentów z ostrymi zaostrzeniami przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Na podstawie krytycznej wartości ułamkowego poziomu tlenku azotu (FeNO) ≥25 ppb przy przyjęciu, pacjentów podzielono na dwie grupy: grupę o wysokim FeNO (n = 61) oraz grupę o niskim FeNO (n = 61). Wszyscy pacjenci otrzymali standardowe podstawowe leczenie, które obejmowało wdychliwe kortykosteroidy (ICS), krótkodziałające agonisty receptora β2 (SABA) oraz leki przeciwcholinergiczne o krótkim działaniu (SAMA). Podgrupie leczeń poddano dodatkową ogólnoustrojową terapię glukokortykoidową. Główne wyniki tego badania to poprawa wymuszonej objętości wydechowej w 1 s (FEV₁% pred) oraz wynik POChP-Assessment Test (CAT). Wyniki wtórne obejmowały zmiany długości pobytu w szpitalu oraz poziomy wydychanego tlenku azotu. Wyjściowe poziomy tlenku azotu (FeNO) z wydechem były dodatnio skorelowane z liczbą eozynofilów we krwi. W grupie z wysokim poziomem FeNO pacjenci w grupie leczonej wykazali istotną poprawę funkcji płuc, spadek wyniku testu oceny POChP (CAT) oraz niższe poziomy tlenku azotu wydychanego w porównaniu z grupą kontrolną. Natomiast w grupie niskopoziomowej FeNO nie zaobserwowano istotnych różnic między podgrupami leczoną a kontrolną. Wyniki te wskazują, że bazowy ułamkowy wydychany tlenek azotu może identyfikować eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych i przewidywać reakcję na terapię glukokortykoidową, wspierając spersonalizowany wybór leczenia glukokortykoidów w ostrych zaostrzeniach przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. To retrospektywne badanie pokazuje, że bazowy ułamkowo wydychany tlenek azotu identyfikuje eozynofilowy stan zapalny dróg oddechowych i przewiduje odpowiedź glukokortykoidową w ostrych zaostrzeniach przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, wspierając spersonalizowane leczenie i skracając pobyt w szpitalu.

Wprowadzenie

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) to powszechne, możliwe do uniknięcia i uleczalne schorzenie, charakteryzujące się utrzymującym się ograniczeniem przepływu powietrza. Zmiany patologiczne mogą wystąpić w drogach oddechowych, mięździaszu płucnym oraz naczyniach płucnych pacjentów, w tym zmiany strukturalne i zapalne. Nasilenie tych zmian nasila się wraz z pogarszeniem się niedrożności przepływu powietrza. Co istotne, nawet po zaprzestaniu palenia przez pacjenta zmiany te mogą się utrzymywać. W przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) patologia zapalna charakteryzuje się znaczącą proliferacją makrofagów w dalszych drogach oddechowych, tkance pęcherzykowej i naczyniach płucnych, któremu towarzyszy rozprzestrzenianie się aktywowanych neutrofilów i limfocytów. Te komórki efektorowe immunologiczne oddziałują z komórkami nabłonka oskrzeli oraz komórkami śródmiąższowymi, prowadząc do wydzielania różnych czynników prozapalnych¹. Czynniki te mają dobrze udokumentowany prozapalny efekt: nie tylko rekrutują komórki zapalne z krążenia poprzez chemotaksję, ale także wzmacniają swoje działanie poprzez prozapalne kaskady cytokiny.

Obecnie, na podstawie spektrum komórek zapalnych, zidentyfikowano^{dwa znaczące 1,2} fenotypy zapalne przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP): fenotyp neutrofila oraz fenotyp eozynofilu. Podczas gdy tradycyjne podejście zakłada, że POChP jest przede wszystkim chorobą nieeozynofilową, znaczna część pacjentów z POChP wykazuje cechy eozynofilii oraz zapalenia typu 2 ^3,4,5. Konkretnie, około 20% do 40%⁶pacjentów z POChP wykazuje podwyższoną liczbę eozynofilów we krwi i/lub plwocinie. Ten podtyp zapalny znacząco wpływa na postęp choroby, częstotliwość ostrych zaostrzeń oraz reakcje na leczenie. W związku z tym pacjenci ci są trafnie określani jako "eozynofilowy fenotyp POChP" lub "zapalna POChP typu 2". Warto zauważyć, że mechanizmy patofizjologiczne u tych pacjentów przypominają te w przypadku astmy⁷, charakteryzującej się infiltracją eozynofilów w drogach oddechowych, podwyższonym poziomem cytokin typu 2 (takich jak interleukina 4 i interleukina 5) oraz wyraźnie zwiększonym poziomem wydychanego tlenku azotu.

Pacjenci z wysokim poziomem FeNO i astmą częściej korzystają z leczenia ICS, a monitorowanie FeNO może optymalizować dostosowanie dawki ICS. Jednak poziomy FeNO znacznie się różnią u pacjentów z POChP. U pacjentów z POChP podwyższony poziom FeNO jest istotnie powiązany ze zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi lub plwocinie. Na przykład badania⁸ wykazały, że na każde 50 komórek/μL wzrostu poziomu eozynofilów we krwi, poziom FeNO wzrasta o 3,2%. Inne badanie⁹ wykazało, że ułamkowe poziomy tlenku azotu (FeNO) u pacjentów z pokrywaniem się astmy z POChP (ACO) były istotnie wyższe niż u pacjentów z samą POChP. Dodatkowo FeNO wykazało umiarkowaną dodatnią korelację z procentem eozynofilów w wywołanej plwocinie (r = 0,521). Sugeruje to, że podwyższony FeNO może wskazywać na fenotyp POChP charakteryzujący się ostrymi zaostrzeniami wywołanymi stanem zapalnym eozynofilowym.

Liczba eozynofilów została uznana za istotny biomarker terapeutycznej w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Wyższa bazowa liczba eozynofilów (EOS)¹⁰ może wiarygodnie przewidzieć lepszą odpowiedź na leczenie ICS. Dlatego racjonalne i odpowiednie stosowanie EOS w rutynowej praktyce klinicznej przynosi korzyści klinicystom, umożliwiając im stosowanie ICS do konkretnych grup pacjentów, które mają większe szanse na skorzystanie z tego leczenia.

Najważniejszą wartością zastosowania tlenku azotu wydychanego frakcjonalnie (FeNO) w praktykach klinicznych jest jego rola jako biomarkera stanu zapalnego i odpowiedzi immunologicznej typu 2. W szczególności w stanach zapalnych typu 2, takich jak astma alergiczna i przewlekłe zapalenie zatok z polipami^{nosa 11}, komórki nabłonka dróg oddechowych są aktywowane przez cytokiny, w tym interleukinę-4 (IL-4) i interleukinę-13 (IL-13). Ta stymulacja prowadzi do wzrostu poziomu indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), co skutkuje wyraźnym wzrostem produkcji tlenku azotu (NO) w drogach oddechowych.

W ostatnich latach poczyniono znaczące postępy w badaniach technologii wykrywania tlenku azotu z ułamkowym wydychem (FeNO). W 2005 roku Amerykańskie Towarzystwo Klatki Piersiowej oraz Europejskie Towarzystwo Oddychania (ATS/ERS)¹² wspólnie opracowały standaryzowany przewodnik do pomiaru wydychanego tlenku azotu. W 2011 roku ATS/^{ERS 13} dodatkowo wyjaśnił, że ten biomarker nie tylko odzwierciedla stopień zapalenia dróg oddechowych wywołanych eozynofilami, ale także stanowi wiarygodne narzędzie predykcyjne dla wrażliwości na terapię glukokortykoidową. Ponadto standardy wykrywania ustaliły jasne i zróżnicowane progi dla dorosłych i dzieci: jeśli wartość FeNO u dorosłych przekracza 50 ppb (dzieci >35 ppb), wskazuje to na eozynofilowy stan zapalny dróg oddechowych. Wartości w zakresie od 25 do 50 ppb (dzieci 20–35 ppb) wymagają kompleksowej oceny i dynamicznego monitorowania w połączeniu ze skutecznością kliniczną. Wyniki poniżej 25 ppb (dzieci <20 ppb) zazwyczaj wykluczają możliwość eozynofilowego zapalenia dróg oddechowych.

Istnieją^liczne dowody wskazujące, że poziomy FeNO są silnie skorelowane z liczbą eozynofilów, co czyni FeNO bardzo praktycznym i nieinwazyjnym biomarkerem zapalenia dróg oddechowych typu 2.

Systematyczny przegląd i metaanaliza¹⁵ podsumowały, że leczenie ICS może znacząco obniżyć poziom ułamkowego tlenku azotu (FeNO) u pacjentów z POChP. Warto zauważyć, że spadek FeNO jest bardziej widoczny u pacjentów z wyższym początkowym poziomem FeNO, co odpowiada bardziej istotnej poprawie funkcji płuc, mierzonej przez wymuszony objętość wydechowy w 1 s (FEV₁), w tym samym okresie leczenia. Jednak nadal brakuje jednolitego wniosku dotyczącego zmienności i powtarzalności pomiarów FeNO u pacjentów z POChP. Ponadto istniejąca literatura kładzie przede wszystkim nacisk na odpowiedź pacjentów ze stabilną POChP na leczenie ICS. W związku z tym wciąż nie ma jednoznacznej odpowiedzi na temat zastosowania FeNO w ukierunkowaniu podawania ogólnoustrojowych glukokortykoidów u pacjentów z AECOPD.

Względna przewaga frakcjonalnego tlenku azotu wydychanego nad tradycyjnymi biomarkerami, takimi jak eozynofile we krwi obwodowej, w identyfikacji pacjentów reagujących na glukokortykoidy pozostaje niejasna. Dlatego celem tego badania było ocenenie wartości predykcyjnej frakcjonalnej wydechowej tlenku azotu dla odpowiedzi leczenia glukokortykoidami u pacjentów z ostrymi zaostrzeniami przewlekłej obturacyjnej choroby płuc oraz zbadanie jej związku z eozynofilami we krwi obwodowej. Porównując wyniki kliniczne między grupami tlenku azotu o wysokiej i niskiej frakcji oraz analizując ich związek z odpowiedzią na leczenie, badanie to dąży do dostarczenia dowodów na dokładniejszy, indywidualny wybór terapii glukokortykoidowej.

Badanie to koncentruje się na pacjentach doświadczających ostrych zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (AECOPD). Głównym celem jest systematyczne badanie korelacji między poziomem FeNO a stopniem zapalenia dróg oddechowych, a także nasileniem choroby. Dodatkowo badania mają na celu porównanie FeNO z liczbą eozynofilów jako potencjalnymi biomarkerami. Ostatecznym celem jest wyjaśnienie wartości predykcyjnej FeNO w odniesieniu do odpowiedzi na terapię glukokortykoidową, co zapewni naukową podstawę do optymalizacji strategii diagnostycznych i terapeutycznych dla AECOPD. Celem tego podejścia jest ograniczenie nadmiernego stosowania glukokortykoidów oraz ułatwienie spersonalizowanego leczenia w praktykach klinicznych.

Protokół

Protokół badania został przeanalizowany i zatwierdzony przez Komisję Etyki Pierwszego Szpitala Ludowego Tianshui (numer zatwierdzenia: 2025-054; data zatwierdzenia: 28 października 2025). Ponieważ jest to badanie retrospektywne, użyto jedynie zanonimowych danych klinicznych i nie stosowano żadnych interwencji wobec pacjentów. Świadoma zgoda pacjentów została zniesiona za zgodą komisji etycznej.

1. Obiekt badawczy

To badanie to jednoośrodkowe, retrospektywne badanie kliniczne obejmujące 122 pacjentów z ostrymi zaostrzeniami przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (AECOPD), którzy zostali przyjęci do Oddziału Medycyny Oddychowej i Intensywnej Opieki w Szpitalu Tianshui First People's Hospital od lipca 2024 do września 2025 roku. Jako znaczące regionalne centrum medyczne w południowo-wschodniej prowincji Gansu, szpital obsługuje populację około 3 milionów.

1. Kryteria włączenia
   Zgodnie z kryteriami diagnostycznymi proponowanymi przez "Globalną Inicjatywę na rzecz Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc 2023" ustalono: (1) Główne objawy obejmują przewlekłe objawy układu oddechowego, takie jak przewlekły kaszel, wykrychacie, świszczący oddech i ucisk w klatce piersiowej, które często występują podczas sezonowych przejść (głównie jesienią i zimą); (2) Badanie fizykalne wykazało zwiększenie przedniotylnej średnicy tułowia (klatki piersiowej) oraz obecność rozedmy płuc, co potwierdza się osłabieniem oddechu; (3) Historię potencjalnych czynników ryzyka, w tym długotrwałe palenie, długotrwałą ekspozycję na drażniące gazy takie jak lampblack, oraz niedobór α1-antytrypsyny; (4) Wyniki badań czynności płuc wskazują na FEV1/FVC <0,7 po podaniu oskrzelowo-dylatatora, co sugeruje utrzymujące się ograniczenie przepływu powietrza. Pacjent został hospitalizowany z powodu ostrego zaostrzenia charakteryzującego się dusznością, kaszlem lub zwiększoną produkcją plwociny. Przeprowadzono kompleksową ocenę, uwzględniając historię narażenia pacjenta na szkodliwe gazy lub kurz, predyspozycje genetyczne oraz inne czynniki ryzyka, a także przejawy kliniczne, wyniki badania fizykalnego oraz wyniki badań laboratoryjnych. Dodatkowo kluczowe jest rozróżnienie innych chorób, które mogą mieć podobne objawy i nieprawidłową funkcję płuc.
2. Kryteria wykluczenia
   (1) Obecność chorób współwystępujących mogących utrudniać funkcjonowanie układu oddechowego, w tym zapalenia płuc, odmy opłucnej, śródmiąższowej choroby płuc, obrzęku sercowo-naczyniowego płuc oraz zatorowości płucnej; (2) Pacjentów z osłabioną funkcją odporności, takich jak ciężka niewydolność serca, choroby autoimmunologiczne (w tym reumatyczne), zaburzenia hematologiczne, AIDS oraz osoby po przeszczepie narządów; (3) Pacjentów doświadczających niewydolności oddechowej wymagających wentylacji mechanicznej, którzy nie są w stanie współpracować z funkcjami płuc i testami FeNO; (4) Schorzenia mogące prowadzić do nieprawidłowego wzrostu eozynofilów obejmują infekcje pasożytnicze, choroby alergiczne (takie jak alergiczne nieżyt nosa, astma i alergie na leki), zaburzenia hematologiczne oraz skutki związane z lekami; (5) Pacjenci, którzy nie mogą uczestniczyć w Teście Oceny Chorób Płuc Przewlekłej Obturacji (CAT); (6) Pacjenci z niekompletnymi danymi przypadków; (7) Pacjenci z niewyjaśnionym podwyższonym poziomem eozynofilu.

2. Grupowanie i przydział leczenia

Na podstawie krytycznej wartości ułamkowego poziomu tlenku azotu (FeNO) ≥25 ppb przy przyjęciu, pacjentów podzielono na dwie grupy: grupę o wysokim FeNO (n = 61) oraz grupę o niskim FeNO (n = 61). Każda grupa została dalej podzielona na podgrupę leczenia, która otrzymała ogólnoustrojową terapię glukokortykoidową, oraz podgrupę kontrolną, która nie otrzymała hormonalnej terapii ogólnoustrojowej, odpowiednio 36 i 25 przypadków w każdej podgrupie. Wszyscy pacjenci otrzymali standardowe podstawowe leczenie, które obejmowało wdychliwe kortykosteroidy (ICS), krótkodziałające agonisty receptora β2 (SABA) oraz leki przeciwcholinergiczne o krótkim działaniu (SAMA). Podgrupie leczeń poddano dodatkową ogólnoustrojową terapię glukokortykoidową. Decyzja o otrzymaniu ogólnoustrojowej terapii glukokortykoidami zależy od nasilenia objawów klinicznych pacjenta. Zarówno przy przyjęciu, jak i wypisie rejestrowano i analizowano liczbę eozynofilów (EOS), poziom FeNO, wskaźniki funkcji płuc (FEV1, FVC, FEV1/FVC, przewidywane FEV1%), wyniki CAT oraz czas trwania hospitalizacji w celu porównania.

Do podawania glukokortykoidów stosowano inhalator z mieszanką budezonid-formoterol w dwóch formacjach: (1) Każdy spray zawiera 160 μg budezonidu i 4,5 μg fumarianu formoterolu, z zalecaną dawką 1–2 sprayów dwa razy dziennie; (2) Każdy spray zawiera 320 μg budezonidu i 9 μg fumaratu formoterolu, z jednym sprayem podawanym dwa razy dziennie. Do podawania dożylnie metyloprednizolon podawano w dawce 40–80 mg/dzień. Schemat leczenia był dostosowany do objawów klinicznych pacjentów. Badanie przeprowadziło analizę równowagi wyjściowej między grupami, aby wykluczyć wpływ dawki i czasu trwania leczenia na główne wskaźniki. Jeśli chodzi o stosowanie antybiotyków, leczenie empiryczne rozpoczęto we wczesnych etapach, a następnie nastąpiły indywidualne korekty na podstawie wyników hodowli plwociny i wrażliwości na leki. Wykluczono przypadki wymagające terapii hormonalnej podczas badania, szczególnie osoby, które nie otrzymały terapii hormonalnej i których objawy kliniczne nie uległy poprawie (Rysunek 1).

3. Zbieranie danych

1. Zbieranie danych bazowych
   Ogólne informacje o pacjencie pozyskano z elektronicznego systemu dokumentacji medycznej szpitala, w tym wiek, płeć, wskaźnik masy ciała (BMI), historię palenia (lata paczki i dni paczki), klasyfikację GOLD oraz choroby współistniejące, takie jak nadciśnienie, cukrzyca, choroba wieńcowa serca i choroby płuc. Wyniki CAT były rejestrowane przy przyjęciu, aby ocenić nasilenie objawów pacjenta.
2. Badania laboratoryjne
   Pobrano krew żylną obwodową od wszystkich pacjentów w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Rutynowe parametry krwi, w tym liczba eozynofilów (EOS), białych krwinek (WBC) oraz neutrofili (Neut), były oceniane za pomocą automatycznego analizatora krwinek. Rutyna pobierania krwi była oceniana za pomocą automatycznego analizatora krwi i płynów ustrojowych metodą impedancji elektrycznej. Poziomy białka C-reaktywnego (CRP) oraz amyloidu A w surowicy (SAA) zmierzono za pomocą analizatora biochemicznego z transmisyjną turbidymetrią. Prokalcytoninę (PCT) wykryto za pomocą immunoturbidymetrii. Wydychany tlenek azotu (FeNO) był mierzony za pomocą detektora tlenku azotu wydychanego.
3. Wskaźniki wyników klinicznych
   Funkcje płuc, ułamkowe poziomy tlenku azotu (FeNO), wyniki testu oceny POChP (CAT) oraz czas hospitalizacji wszystkich pacjentów zostały zarejestrowane zarówno przed, jak i po leczeniu. Różnice między grupami zostały następnie porównane. Efekty terapeutyczne i reakcja na hormony oceniano poprzez zmiany różnych wskaźników klinicznych.

4. Analiza statystyczna

Statystyki były wykonywane za pomocą oprogramowania analitycznego. Zmienne z wskaźnikiem braków >35% zostały wykluczone. Dla zmiennych ciągłych o wskaźniku braku <5% stosowano wielokrotną imputację; dla zmiennych kategorycznych z brakującym wskaźnikiem <5% zastosowano imputację w trybie inputacji. Dane pomiarowe oceniano pod kątem normalności, a dane rozkładu normalnego wyrażono jako średnie ± odchylenia standardowe (x̄ ± s). Dane, które nie spełniały rozkładu normalnego, przedstawiane są jako mediana (zakres interkwartylowy) (M, IQR).

1. Do porównań między grupami
   Dla danych o normalnym rozkładzie zastosowano niezależny test t-test , w którym podano rozmiar efektu d Cohena oraz jego 95% przedział ufności. Dla danych nierozkładających się normalnie zastosowano test Mann-Whitney U i udokumentowano rozmiar efektu r ( r = z / sqrt{N}).
2. Do porównań w obrębie grup
   Test rangi znakowej Wilcoxona został wykorzystany do analizy różnic przed i po interwencji, raportując rozmiar efektu r wraz z 95% przedziałem ufności.
3. Dla danych tajnych
   Dane wyrażono jako częstotliwość (procent) (n, %), a test chi-kwadrat wykorzystano do porównań między grupami, z podanym rozmiarem efektu V Craméra.
4. Do analizy korelacji
   Test korelacji Spearmana został przeprowadzony w celu oceny zależności między zmiennymi, przy czym zgłoszono współczynnik korelacji i jego 95% przedział ufności. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a wartość p <0,05 została uznana za statystycznie istotną.

Wyniki

W tym badaniu analiza regresji i inne metody wieloczynnikowe nie zostały użyte do skorygowania powyższych czynników. Głównym powodem jest to, że grupa badawcza osiągnęła równowagę podstawowych czynników zakłócających. Takie czynniki nie mają statystycznych zakłóceń z wynikami badania i nie wymagają dalszej korekty. Konkretna podstawa jest następująca:

W tym badaniu 122 pacjentów z AECOPD podzielono na grupy o wysokiej i niskiej liczbie FeNO (po 61 przypadków) według FeNO ≥25 ppb). Po teście st...

Dyskusja

W tym badaniu pacjenci z ostrymi zaostrzeniami przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (AECOPD) byli leczeni kombinacją wziewnych kortykosteroidów ICS, SABA i SAMA. W ramach tej potrójnej terapii pacjenci byli klasyfikowani na grupy wysokie i niskie na podstawie bazowych poziomów FeNO, a do każdej podgrupy dodawano kortykosteroidy układowe. Celem było zbadanie i ocena znaczenia klinicznego FeNO w stratyfikacji pacjentów z AECOPD, identyfikacja potencjalnych beneficjentów terapii kortykosteroidowej oraz monitorowanie skutec...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Automatyczny analizator hematologii	Mindray	CAL-8000	Pełna morfologia krwi, w tym EOS
Automatyczny analizator biochemiczny	Mindray	BS-2800M	Ilościowa ilościowa CRP ostra w surowicy; SAA
Automatyczny analizator biochemiczny	Mindray	CL-8000i	Wykrywanie PCT
System elektronicznej dokumentacji medycznej	Zhejiang Heren Technology Co., Ltd.	Cześć Asystencie	Ekstrakcja danych klinicznych pacjentów
Analizator FeNO	Weigu Medical	HFWG-F013	Pomiar frakcjonalnego wydychania tlenku azotu
System Testowania Funkcji Płuc	Jaeger	Ganshorn	Ocena FEV1, FVC, FEV1/FVC