Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Protokół leczenia i monitorowania leku Tocilizumab w przypadku opornego zespołu aktywacji makrofagów z przewlekłym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów

231 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/70988

⸱

15 maja 2026

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

W tym artykule

Podsumowanie

Ten protokół opisuje zastosowanie tocylizumabu, w połączeniu z glikokortykoidami i cyklosporyną A, jako terapii ratunkowej w przypadku odmawiającego się leczeniu zespołu aktywacji makrofagów u dzieci z przewlekłym młodzieńczym toczniem reumatoidalnym.

Streszczenie

Niniejsze badanie oceniło skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu (TCZ) u pacjentów z przewlekłym młodzieńczym toczniem reumatoidalnym (sJIA) zwarstwione zespołem aktywacji makrofagów (MAS). Łącznie uwzględniono 100 pacjentów z diagnozą postawioną w latach 2021–2022. Pacjenci przyjmujący standardową terapię (glukokortykoidy plus cyklosporyna A) zostali przypisani do grupy kontrolnej (n = 30), podczas gdy ci, którzy przyjmowali dodatkowo TCZ, zostali przypisani do grupy badanej (n = 70). Protokół leczenia obejmował dożylne impulsy metylprednizolonu, następujące po zmniejszaniu dawki prednizonu doustnego, cyklosporynę A z monitorowaniem stężenia i TCZ podawanego co 2 tygodnie. Wyniki obejmowały parametry laboratoryjne, profile cytokin (IL-6, IL-18, IFN-α, sCD25, sCD163), wyniki sJADAS27, reakcję kliniczną i działania niepożądane przez 24 miesiące. Grupa TCZ wykazała szybszą normalizację wskaźników laboratoryjnych i większe zmniejszenie stężenia cytokin zapalnych (P < 0,05). Współczynnik remisji był wyższy (71,4% w porównaniu z 33,3% w 14. dniu), przy niższym nawrocie i zmniejszonym narażeniu na glikokortykoidy. Współczynnik zdarzeń niepożądanych był niższy w grupie TCZ (25,7% w porównaniu z 46,7%, P < 0,05). Te wyniki pokazują, że terapia skojarzona z TCZ zapewnia skuteczną i dobrze tolerowaną strategię ratunkową w przypadku refraktarnego sJIA-MAS i wspierają dalszą prospektywną ocenę tego protokołu.

Wprowadzenie

Młodzieńcza idiopatyczna choroba stawów układowa (sJIA) jest podtypem autozapalania, który stanowi około 10–15% przypadków idiopatycznej choroby stawów u młodzieży (JIA) i charakteryzuje się gorączką dobową, przemijającym łososiowym wysypem i zapaleniem stawów1. Zespół aktywacji makrofagów (MAS), groźna dla życia powikłanie sJIA, wynika z nadmiernej aktywacji limfocytów T i makrofagów, prowadzącej do sztormu cytokin i niewydolności wielonarządowej2. Około 10% pacjentów z sJIA rozwija MAS, a wskaźnik śmiertelności w ciężkich przypadkach sięga 20–40%3,4. Wyzwania diagnostyczne nadal istnieją, ponieważ objawy MAS często nakładają się na zaostrzenia sJIA, a kryteria klasyfikacyjne z 2016 roku, mimo poprawionej wrażliwości, mogą nie identyfikować przypadków nietypowych lub we wczesnym stadium5.

Obecne strategie leczenia MAS związanego z sJIA (sJIA-MAS) koncentrują się na wysokich dawkach glikokortykoidów (GC) łączonych z cyklosporyną A (CsA) jako leczenie pierwszego rzutu6. Standardowy schemat obejmuje dożylne pulsy metylprednizolonu (15–30 mg/kg/dzień przez 3 dni), po których podaje się prednizon doustnie (1–2 mg/kg/dzień), jednocześnie z doustną CsA (4–6 mg/kg/dzień) z monitorowaniem stężenia w szczycie7. Jednak to konwencjonalne podejście ma istotne ograniczenia. Około 30% pacjentów nie reaguje adekwatnie na leczenie pierwszego rzutu, a przedłużone immunosupresja zwiększa ryzyko ciężkich infekcji, działań nefrotoksycznych i upośledzenia wzrostu8. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, opcje drugiego rzutu obejmują ewtopozyd, anakinrę i nowe leki takie jak emapalumab (przeciwciało monoklonalne przeciwko interferonowi-α) i rapamykę (inhibitor mTOR), choć doświadczenia kliniczne w MAS u dzieci są ograniczone7,9.

Tocilizumab (TCZ), rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi interleukiny-6 (IL-6), jest podstawą leczenia sJIA10. Jego rola w sJIA-MAS jest kontrowersyjna, ponieważ niektóre badania sugerują możliwe wywołanie lub zaostrzenie MAS11,12. Jednak pojawiają się dowody na korzystne działanie terapeutyczne w wybranych populacjach13,14. Koncepcja „stratyfikacji ładunku zapalnego”, zaproponowana w chińskim badaniu wieloośrodkowym (ChiCTR2300070171), popiera wczesną interwencję TCZ w celu zapobiegania dysbalansowi immunologicznemu zdominowanym przez interferon-α, choć wyniki są jeszcze w trakcie weryfikacji8. Niedawne opisy przypadków wykazały, że sekwencyjne leczenia, w tym ruxolitinib po niepowodzeniu TCZ, osiągnęły szybkie remisje15. Długoterminowe badania wykazują, że TCZ może utrzymywać kontrolę nad stanem zapalnym, zmniejszać ekspozycję na glikokortykoidy i poprawiać wyniki wzrostu16.

W leczeniu sJIA-MAS pozostają znaczne luki. Brakuje niezawodnych predyktorów odpowiedzi na TCZ lub nawrotu MAS. Biomarkery takie jak rozpuszczalny klaster różnicowania 25 (sCD25) i rozpuszczalny klaster różnicowania 163 (sCD163) koreluje z aktywnością choroby; jednak ich rola w dynamicznym monitorowaniu pozostaje niejasna. Ponadto inhibitory interleukiny-1, zalecane jako leczenie pierwszego rzutu w krajach zachodnich, wydają się wykazywać ograniczoną skuteczność w populacjach azjatyckich17,18. Ruxolitinib wykazuje obiecujące działanie terapeutyczne, ale wymaga dalszej oceny bezpieczeństwa u dzieci. Ponadto nawet po skutecznym opanowaniu MAS, pacjenci mogą rozwijać następstwa, takie jak osteoporoza, zahamowanie wzrostu i powikłania układu krążenia, co wymaga kompleksowej rehabilitacji i zarządzania metabolicznego19.

W oparciu o te informacje, niniejsza retrospektywna analiza 100 przypadków opornego sJIA-MAS kompleksowo ocenia działanie terapeutyczne i bezpieczeństwo tocilizumabu. W przeciwieństwie do poprzednich badań, które koncentrowały się głównie na pojedynczych punktach końcowych klinicznych, niniejsze badanie zapewnia wielowymiarową ocenę obejmującą serię parametrów laboratoryjnych (hematologiczne, biochemiczne, krzepnięcia i markery zapalne), dynamiczne profilowanie cytokin (IL-6, IL-18, IFN-α, czynnik nekrozujący guzów-α, sCD25 i sCD163), punktowanie aktywności choroby (sJADAS27) oraz długoterminowe wyniki kliniczne, w tym redukcję glikokortykoidów i wskaźniki nawrotów. Dodanie TCZ do standardowej terapii (GC + CsA) jest oceniane pod kątem potencjału poprawy kontroli gorączki, przyspieszenia normalizacji wskaźników laboratoryjnych i ułatwienia o

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

To studium retrospektywne, które analizowało anonimizowane archiwa kliniczne, zostało zatwierdzone przez Komitet Etyczny Szpitala Opieki nad Matką i Dzieckiem w Qinhuangdao (Numer zgody: QFY000286) zgodnie z Deklaracją Helsińską. Ze względu na retrospektywny charakter badania i wykorzystanie już istniejących, anonimowych danych klinicznych, komitet etyczny zrezygnował z wymogu uzyskania świadomej zgody. Stosowany sprzęt, chemikalia i oprogramowanie są wymienione w Tabeli Materiałów.

1. Selekcja pacjentów i formacja kohorty

  1. Przesiej elektroniczny system dokumentacji medycznej w celu zidentyfikowania wszystkich dzieci z diagnozą sJIA w okresie od lutego 2021 do grudnia 2022. Wybierz pacjentów z udokumentowanym powikłaniem MAS.
  2. Zastosuj kryteria włączające sekwencyjnie:
    1. Potwierdź diagnozę sJIA zgodnie z międzynarodowymi kryteriami klasyfikacyjnymi ILAR z 2004 roku20.
    2. Weryfikuj diagnozę MAS zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi sJIA-MAS z 2016 roku21. Wymagaj udokumentowanego gorączki oraz poziomu ferrityna w surowicy > 684 ng/mL oraz któregokolwiek z dwóch następujących: liczba płytek ≤ 181 × 109/L, aspartaminotransferaza (AST) > 48 U/L, trójglicerydy > 1,76 mmol/L lub fibrynogen ≤ 3,6 g/L.
    3. Identyfikuj pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na początkową terapię. Dodaj tocilizumab tylko u pacjentów, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na standardową pierwszą linię terapii.
    4. Definiuj niewystarczającą odpowiedź jako uporczywą gorączkę (temperatura >38,5 °C) i spadek poziomu ferrityna w surowicy <50% od szczytu przed leczeniem po ≥7 dniach standardowej terapii.
    5. Definiuj standardową terapię jako dożylne pulsy metylprednizolonu (akumulacyjna dawka ≥30 mg/kg) w połączeniu z doustnym CsA ≥5 mg/kg/dzień22.
    6. Rozpocznij tocilizumab natychmiast po potwierdzeniu niewystarczającej odpowiedzi, zazwyczaj w ciągu 24–72 h po ocenie z Dnia 0.
      Uwaga: Anakinra (inhibitor interleukiny-1) nie był stosowany w tej kohorcie z powodu ograniczonej dostępności w Chinach w okresie badania (2021–2022) i braku aprobaty regulatorów na stosowanie u dzieci w tym wskazaniu. W związku z tym, CsA i tocilizumab stanowiły dostępne opcje drugiej linii w leczeniu niewystarczającej odpowiedzi.
    7. Upewnij się, że wiek pacjenta mieści się w zakresie 2–16 lat, a czas trwania choroby jest ≥3 miesięcy w momencie niewystarczającej odpowiedzi.
  3. Zastosuj kryteria wykluczające:
    1. Wyklucz pacjentów z aktywnymi udokumentowanymi infekcjami, w tym bakteryjnymi (dodatni wysiew krwi), wirusowymi (dodatni wynik testu PCR na wirusa Epsteina-Barr lub cytomegalowirus), grzybiczymi infekcjami, aktywną gruźlicą lub pozytywnością na HIV.
    2. Wyklucz pacjentów z nowotworami, wrodzonymi zaburzeniami odporności, ciężką niewydolnością serca (klasa III–IV według NYHA) lub marskością wątroby (klasa B lub C według Childa-Pugha).
    3. Wyklucz pacjentów z ciężką cytopenią (liczba neutrofil <1,0 × 109/L lub liczba płytek <50 × 109/L) lub ciężkim uszkodzeniem wątroby (alaninoaminotransferaza (ALT) lub AST >10 × GDN).
    4. Wyklucz pacjentów, którzy otrzymali biologiczne środki terapeutyczne (np. przeciwciała przeciw interleukinie-1, przeciw interleukinie-6 lub inhibitory kinazy Janusa) w ciągu 3 miesięcy przed wystąpieniem refraktarnego MAS.
    5. Wyklucz pacjentów z >20% brakujących kluczowych danych (np. szeregowe pomiary ferrityna, zapisy dawkowania glikokortykoidów).
  4. Sformuj grupy leczenia:
    1. Klasyfikuj pacjentów w dwóch grupach na podstawie leczenia po spełnieniu kryteriów refraktarnego MAS.
    2. Definiuj grupę kontrolną: pacjenci przyjmujący wyłącznie glikokortykoidy i CsA.
    3. Definiuj grupę badawczą: pacjenci przyjmujący tocilizumab oprócz glikokortykoidów i CsA (Rysunek 1).

2. Podawanie połączonej terapii immunomodulującej

  1. Rozpocznij wysokodawkową terapię glikokortykoidami23:
    1. Podawaj dożylnie metylprednizolon 15–30 mg/kg/dzień (maksymalnie 1 g/dzień) przez 3 dni.
    2. Przejść do doustnego prednizonu 1–2 mg/kg/dzień w 2–3 podzielonych dawkach (maksymalnie 60 mg/dzień).
  2. Rozpocznij i monitoruj terapię CsA:
    1. Podawaj doustnie CsA w dawce 4–6 mg/kg/dzień w dwóch podzielonych dawkach.
    2. Regularnie monitoruj stężenie we krwi.
    3. Dostos

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

W badaniu ujęto łącznie 100 dzieci z sJIA-MAS, podzielonych na grupę kontrolną (30 przypadków) oraz grupę badawczą (70 przypadków) w zależności od zastosowanej metody leczenia. Porównania wyjściowe nie wykazały statystycznie istotnych różnic między dwiema grupami pod względem zmiennych demograficznych (wiek, płeć, wskaźnik masy ciała), cech klinicznych (gorączka, osutka, hepatomegalia, splenomegalia, limfadenopatia, niewydolność wątroby, encefalopatia, obrzęk płuc, niewydolność krążenia, zapalenie stawów), wskaźników lab...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Ta retrospektywna kontrolowana analiza pokazuje, że tocilizumab (TCZ) w połączeniu z glikokortykoidami zapewnia znaczące korzyści terapeutyczne w refraktarnym sJIA-MAS, przyspieszając normalizację parametrów laboratoryjnych, sprzyjając remisji klinicznej i zmniejszając ryzyko uzależnienia od glikokortykoidów oraz nawrotu w długim okresie. Wielowymiarowa ocena integrująca serię parametrów laboratoryjnych, dynamiczne profilowanie cytokin (IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, sCD25, sCD163), wskaźniki aktywności choroby oraz długoter...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Leki
TocilizumabShanghai Roche Pharmaceutical Co., Shanghai, ChinyS20130020Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi IL-6; 80 mg/4 mL w fiolce
MethylprednisolonePfizer Manufacturing Belgium NV, Puurs, BelgiaH2013030140 mg w fiolce; stosowany do dożylnej terapii impulsowej
Cyclosporine ARoche Pharma (Schweiz) LtdS20130020Lek immunosupresyjny; 80 mg/4 mL roztwór doustny
Materiały do pobierania krwi
Rury z separatorem surowicyBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3679835 mL, z aktywatorem krzepnięcia i separatorem żelowym
Rury EDTABecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3678553 mL, K2 EDTA do pełnego badania krwi
Rury z cytrynianem soduBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3630833 mL, 3,2% buforowany cytrynian sodu do testów krzepnięcia
CryovialsCorning Inc., Corning, NY, USA4306592 mL, sterylne, do przechowywania surowicy w temperaturze -80 °C
Platforma do badań cytokin
ProcartaPlex Human Cytokine Panel 1B 25plexInvitrogen (Thermo Fisher Scientific), San Diego, CA, USAEPX250-12166-901Wielokrotne immunotesty Luminex; wykrywa IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α i 21 innych cytokin; wymaga 25 μL surowicy
Urządzenie LuminexLuminex Corporation, Austin, TX, USALuminex 200Do wielokrotnego wykrywania cytokin; technologia xMAP
ELISA Kit dla sCD25Boster BioEK0400Czułość: 5 pg/mL
ELISA Kit dla sCD163R&D Systems, Minneapolis, MN, USADC1630Sandwich ELISA; zakres wykrywalności: 1,6–100 ng/mL; czułość: 0,613 ng/mL; dla surowicy ludzkiej
Wyposażenie ELISA
Czytnik płytekShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinyST-3608-kanałowy czytnik absorbancji; filtry na 405, 450, 492, 630 nm; szybkość odczytu: 5 s/96-dołki; do wykrywania ELISA
Automatyczny myjnik płytekShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinyST-36W96-kanałowy myjnik płytek; objętość pozostałości ≤1 μL/dołek; regulowana objętość rozdania 0–3000 μL; z funkcją mycia dna
InkubatorShanghai Xin Nuo Instrument Group Co., Ltd., Shanghai, ChinyEHP-55KInkubator z wymuszoną konwekcją powietrza; zakres temperatury: Amb+5–70 °C; wahanie temperatury ≤±0,2 °C; do inkubacji ELISA w 37 °C
Regulowane pipetyDlab Scientific (Beijing) Co., Ltd., Pekin, ChinyHiPette/TopPette seriesPipety jednokanałowe; objętości: 0,5–10 μL, 10–100 μL, 100–1000 μL; do rozdania reagentów i próbek
Wyposażenie laboratorium klinicznego
Automatyczny analizator krwiMindray, Shenzhen, ChinyBC-6800PlusDo pełnego badania krwi (CBC) w tym PLT, WBC, NEU, LYM
Analizator chemiiSiemens Healthineers, Erlangen, NiemcyADVIA 1800Do CRP, ESR, enzymów wątrobowych (ALT, AST), trójglicerydów, fibrynogenu, D-dimeru, ferrytyny
Analizator krzepnięcia
System pomiaru ESR
Oprogramowanie statystyczneIBM SPSSWersja 25.0Stosowany do wszystkich analiz statystycznych
Oprogramowanie do tworzenia diagramówLucidchartWersja onlineStosowany do generowania schematu badania
Oprogramowanie G*PowerHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfWersja 3.1.9.7Stosowany do obliczania wielkości próby
WirówkaThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA75007201Wirówka stołowa Sorvall™ ST 8; do separacji surowicy przy 1500 × g; możliwość pracy w 4 °C
Zmrożarka ultraniskotemperaturowaThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USAForma™900Zmrożarka -80 °C do długotrwałego przechowywania surowicy
Oprogramowanie
Oprogramowanie statystyczneIBM Corp., Armonk, NY, USASPSS Statistics wersja 25.0Stosowany do wszystkich analiz statystycznych
Oprogramowanie do obliczania wielkości próbyHeinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, NiemcyG*Power wersja 3.1.9.7Stosowany do analizy mocy i obliczania wielkości próby
Oprogramowanie do tworzenia diagramówLucid Software Inc., South Jordan, UT, USALucidchart (wersja online)Stosowany do generowania schematu badania

Bibliografia

  1. Davidson, N., et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome. Case Rep Rheumatol. 2021, 9323141 (2021).
  2. Chellapandian, D., Milojevic, D. Case report: emapalumab for active disease control prior to hematopoietic stem cell transplantation in refractory systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Front Pediatr. 11, 1123104 (2023).
  3. Lee, J., et al. Macrophage activation syndrome in children: update on diagnosis and treatment. Children. 11 (7), 755 (2024).
  4. Shakoory, B., et al. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome (HLH/MAS). Ann Rheum Dis. 82 (10), 1271-1285 (2023).
  5. Cortes, M., Nudelman, B. G., Rouse, M. J., Frost, M. D. Prolonged fever in a pediatric patient: a case of systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Cureus. 15 (9), e46083 (2023).
  6. Fautrel, B., et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis. 83 (12), 1614-1627 (2024).
  7. Baldo, F., et al. Current treatment in macrophage activation syndrome worldwide: a systematic literature review to inform the METAPHOR project. Rheumatology (Oxford). 64 (1), 32-44 (2025).
  8. Rogowska, J., et al. Characterization of patients with macrophage activation syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 44 (5), 2023-2029 (2025).
  9. De Benedetti, F., et al. Emapalumab in macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 382, 1811-1822 (2020).
  10. Adrovic, A., et al. Biologics in juvenile idiopathic arthritis: main advantages and major challenges. Arch Rheumatol. 36 (1), 146-157 (2021).
  11. Naniwa, T., Uehara, K., Yamabe, T., Ohmura, S. I. Reintroduction of tocilizumab elicited macrophage activation syndrome in a patient with adult-onset Still’s disease with a previous successful tocilizumab treatment. Mod Rheumatol Case Rep. 5 (2), 360-364 (2021).
  12. Yamabe, T., Ohmura, S. I., Uehara, K., Naniwa, T. Macrophage activation syndrome in patients with adult-onset Still’s disease under tocilizumab treatment: a single-center observational study. Mod Rheumatol. 32 (1), 169-176 (2021).
  13. Ravelli, A., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab. Arthritis Rheumatol. 66, S83-S84 (2014).
  14. Shimizu, M., et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine. 58 (2), 287-294 (2012).
  15. Li, J., et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in adult patients with refractory rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome. Front Immunol. 16, 1604648 (2025).
  16. Li, C., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in Chinese patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: a multicentre phase IV trial. Clin Rheumatol. 43 (11), 3457-3467 (2024).
  17. Kostik, M. M., et al. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr. 10, 894846 (2022).
  18. Charlesworth, J. E. G., et al. Continuous intravenous anakinra for treating severe secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome in critically ill children. Pediatr Blood Cancer. 68 (9), e29102 (2021).
  19. Caorsi, R., et al. Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL-1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with systemic JIA and recurrent episodes of macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford). 64 (3), 1528-1533 (2024).
  20. Yokota, S., et al. Inflammatory cytokines and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 14 (1), 12-17 (2004).
  21. Ravelli, A., et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol. 68 (3), 566-576 (2016).
  22. Eloseily, E. M. A., et al. Ferritin to erythrocyte sedimentation rate ratio: simple measure to identify macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. ACR Open Rheumatol. 1 (6), 345-349 (2019).
  23. Zhou, W., Li, J., Tang, X. M., et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (2019 edition). Chin J Pract Pediatr. 34 (12), 969-976 (2019).
  24. Tibaldi, J., et al. Development and initial validation of a composite disease activity score for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 59 (11), 3505-3514 (2020).
  25. Consolaro, A., et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 14 (1), 23 (2016).
  26. Briassouli, E., Syrimi, N., Ilia, S. Hyperferritinemia and Macrophage Activation Syndrome in Septic Shock: Recent Advances with a Pediatric Focus. Children. 12 (9), 1193 (2025).
  27. Ulu, K., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis on anti-interleukin-1 or -6 therapy. Rheumatology (Oxford). 63 (Suppl 2), Si167-Si172 (2024).
  28. Grom, A. A. Natural killer cell dysfunction: a common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 50 (3), 689-698 (2004).
  29. Di Nisio, M., et al. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab improves coagulation activity in patients with COVID-19. Eur J Intern Med. 83, 34-38 (2021).
  30. Put, K., et al. Cytokines in systemic juvenile idiopathic arthritis and haemophagocytic lymphohistiocytosis: tipping the balance between interleukin-18 and interferon-γ. Rheumatology (Oxford). 54 (8), 1507-1517 (2015).
  31. Shimizu, M., et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with emphasis on interleukin-18. Rheumatology (Oxford). 49 (9), 1645-1653 (2010).
  32. Ng, S., et al. Recognition of subclinical macrophage activation syndrome in an adolescent systemic juvenile idiopathic arthritis patient receiving tocilizumab. Rheumatol Adv Pract. 4 (Suppl 1), rkaa054.003 (2020).
  33. Yokota, S., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis under treatment with tocilizumab. J Rheumatol. 42 (4), 712-722 (2015).
  34. Chandran, S., et al. Interleukin-6 blockade with tocilizumab increases Tregs and reduces T effector cytokines in renal graft inflammation. Am J Transplant. 21 (7), 2543-2554 (2021).
  35. Herrero-Fernandez, B., Gomez-Bris, R., Somovilla-Crespo, B., Gonzalez-Granado, J. M. Immunobiology of atherosclerosis: a complex network of interactions. Int J Mol Sci. 20 (21), 5293 (2019).
  36. Marocco, R., et al. Role of tocilizumab in downregulating sCD163 plasmatic levels in a cohort of COVID-19 patients. Front Immunol. 13, 871592 (2022).
  37. Jarrell, J. A., et al. Neutralizing anti-IL-1 receptor antagonist autoantibodies induce inflammatory and fibrotic mediators in IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 149 (1), 358-368 (2022).
  38. Vastert, S. J., Kuis, W., Grom, A. A. Systemic JIA: new developments in pathophysiology and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 23 (5), 655-664 (2009).
  39. Li, C. F., et al. Recommendations for diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis in China. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 61 (2), 142-156 (2022).
  40. Nigrovic, P. A. Is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis?. Arthritis Rheumatol. 66 (6), 1405-1413 (2014).
  41. Nada, D. W., et al. Short-term outcomes and predictors of effectiveness of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Med (Lausanne). 8, 665028 (2021).
  42. Baris, H. E., Anderson, E., Sozeri, B., Dedeoglu, F. Impact of biologics on disease course in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 37 (12), 3263-3273 (2018).
  43. Barut, K., et al. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients. Int J Rheum Dis. 22 (9), 1661-1669 (2019).
  44. De Benedetti, F., et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 367 (25), 2385-2395 (2012).
  45. Nakaoka, Y., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis. 77 (3), 348-354 (2018).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Terapia tocilizumabemoporny zespół aktywacji makrofagów (MAS)terapia glikokortykosterydamicyklosporyna Aprofile cytokinparametry laboratoryjneodpowiedź klinicznazdarzenia niepożądane
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.