Porównanie profili bezpieczeństwa doustnie podawanego misoprostolu i dinoprostonu: Retrospektywne badanie farmakovigilancji

Podsumowanie

Niniejsze badanie porównuje profile bezpieczeństwa misoprostolu i dinoprostonu podawanych dopochwowo, korzystając z danych FAERS z lat 2004 do 2023.

Streszczenie

Misoprostol i dinoprostone są najczęściej stosowanymi środkami do dojrzewania szyjki macicy podczas indukcji porodu. Jednakże dane dotyczące porównawczej bezpieczeństwa są nadal ograniczone, szczególnie w odniesieniu do rzadkich zdarzeń niepożądanych i stosowania pozamedycznego. Dane zostały uzyskane z bazy danych FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) na okres od pierwszego kwartału 2004 roku do czwartego kwartału 2023 roku. Zgłoszenia dotyczące zdarzeń niepożądanych (AE) związanych z dojelitowym podaniem misoprostołu i dinoprostonem zostały wyodrębnione, po czym przeprowadzono deduplikację i wykluczono przypadki bez określonej drogi podawania. Łącznie do analizy włączono 3925 zdarzeń niepożądanych związanych z misoprostolem i 1191 związanych z dinoprostonetą. Następnie porównano cechy kliniczne między dwoma grupami. Wykrywanie sygnałów farmakovigilancji przeprowadzono na poziomie klasy systemu organów (SOC) i preferowanego terminu (PT) z wykorzystaniem podejść nieproporcjonalności i bayesowskich, w tym współczynników ryzyka raportowania (RORs), proporcjonalnych współczynników raportowania (PRRs), komponentów informacyjnych (ICs) i empirycznych bayesowskich średnich geometrycznych (EBGMs). Stwierdzono odmienne profile bezpieczeństwa między dwoma środkami. Dinoprostone był przede wszystkim związany z powikłaniami związanymi z ciążą, w tym silniejszymi sygnałami dotyczącymi pęknięcia macicy i krwotoku poporodowego. Natomiast misoprostol był częściej związany ze zdarzeniami związanymi z przerwanie ciąży, w tym niecałkowitym aborcją, jak również działaniami niepożądanymi przewodu pokarmowego, takimi jak ból brzucha. Misoprostol wykazywał również silniejszy sygnał dotyczący stosowania pozamedycznego. Te wyniki sugerują, że misoprostol i dinoprostone stosowane dojelitowo wykazują różne profile bezpieczeństwa, co może wpłynąć na podejmowanie decyzji klinicznych podczas indukcji porodu poprzez podkreślenie potencjalnych zagrożeń związanych z każdym ze środków. Jednakże, ponieważ FAERS jest systemem raportowania spontanicznego podatnym na niedonoszenie, stronniczość raportowania oraz niemożność ustalenia przyczyny, wyniki powinny być interpretowane z ostrożnością. Dalsze prospektywne badania są wymagane, aby potwierdzić te obserwacje dotyczące bezpieczeństwa.

Wprowadzenie

Indukcja porodu odgrywa kluczową rolę w zarządzaniu porodem, szczególnie w przypadkach, gdy konieczne jest rozpoczęcie porodu. Promowanie dojrzewania szyjki macicy jest niezbędne, aby zapewnić płynny proces porodu¹. Niewystarczające dojrzewanie szyjki macicy może prowadzić do przedłużonego porodu, zwiększając ryzyko powikłań matczynych i noworodkowych. Dlatego stosowanie odpowiednich środków farmakologicznych do ułatwienia dojrzewania szyjki macicy poprawia zarówno bezpieczeństwo, jak i efektywność indukcji porodu². Jednak istniejące metody indukcji i środki farmakologiczne wykazują znaczne różnice w skuteczności i bezpieczeństwie³, co wymaga dalszych badań w celu optymalizacji i standaryzacji ich zastosowania klinicznego.

Prostaglandiny są szeroko stosowane do indukcji porodu, przy czym misoprostol i dinoproston są najczęściej stosowanymi środkami do dojrzewania szyjki macicy, szczególnie drogą pochwową^4,5. Jednak te leki różnią się znacznie pod względem mechanizmu działania, właściwości farmakokinetycznych i profilu bezpieczeństwa^6,7. Misoprostol, analog prostaglandyny E1 (PGE1), działa na receptory prostaglandynowe w szyjce macicy i gładkie mięśnie macicy po podaniu dopochwowym, promując zmiękczanie i rozszerzenie szyjki macicy, jednocześnie wywołując skurcze macicy⁸. Jego szybki początek działania i elastyczne drogi podawania mogą wspierać jego stosowanie w wybranych przypadkach indukcji porodu⁹. Natomiast dinoproston, analog prostaglandyny E2 (PGE2), jest przede wszystkim podawany jako formułacja dopochwowa o przedłużonym uwalnianiu, ułatwiająca degradację kolagenu w stromie szyjki macicy, zwiększającą jej miękkość i rozszerzenie, a także stymulująca skurcze macicy^10,11. Ze względu na przedłużony efekt farmakologiczny, dinoproston może być przydatny w warunkach klinicznych, gdzie preferowane jest przedłużone dojrzewanie szyjki macicy i kontrolowane podawanie.

W praktyce klinicznej bezpieczeństwo i tolerancja leków są krytycznymi czynnikami w podejmowaniu decyzji, szczególnie w medycynie położniczej, gdzie zdrowie matki i noworodka jest bezpośrednio wpłynięte przez interwencje farmakologiczne. Chociaż wcześniejsze badania zgłaszały powszechne działania niepożądane (AE) i potencjalne ryzyko związane z misoprostolem i dinoprostonom, wymagana jest dalsza analiza i porównanie ich profili bezpieczeństwa¹². Istniejące badania wskazują, że najczęstszymi niepożądanymi reakcjami związanymi z misoprostolem są objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka i gorączka^13,14. Ponadto misoprostol może powodować nadmierną aktywność macicy, zwiększając ryzyko pęknięcia macicy, szczególnie u kobiet z przeszłością sekcji cesarskiej¹. Z drugiej strony, zgłaszane działania niepożądane dinoprostonu obejmują ból głowy, ból brzucha, nudności i krwawienie dopochwowe¹⁵. Ponadto badania sugerują, że dinoproston może powodować nadmierną aktywność macicy i nieprawidłowości tętna płodu¹⁶. W porównaniu z dinoprostonom, doustny misoprostol był związany z niższymi wskaźnikami sekcji cesarskiej, nadmiernej stymulacji macicy i zmian w tętnie płodu, choć mniejsza liczba porodów pochwy występuje w ciągu 24 godzin¹⁷. Jednak większość dowodów pochodzi z badań klinicznych lub badań jednocentrowych o ograniczonych rozmiarach prób i niewystarczającej zdolności do wykrywania rzadkich zdarzeń, co może nie w pełni odzwierciedlać bezpieczeństwo w rzeczywistości. Ponadto bezpośrednie dane porównawcze dotyczące użycia dopochwowego pozostają ograniczone. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby lepiej scharakteryzować profile działań niepożądanych i związane z nimi ryzyko. Jest to szczególnie istotne w przypadku rzadkich, ale poważnych działań niepożądanych położniczych, które są trudne do wykrycia w badaniach klinicznych lub badaniach jednocentrowych z powodu ograniczonej liczby przypadków i ograniczonego czasu obserwacji.

FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) jest dużą bazą danych raportów spontanicznych szeroko stosowaną do farmakovigilancji po wdrożeniu leku do obrotu¹⁸. Mimo właściwych ograniczeń, takich jak niedobór raportów, stronniczość w raportowaniu i brak wyciągnięcia przyczynowego wniosku, pozostaje kluczowym narzędziem do wykrywania sygnałów i uzupełnia dotychczasowe dowody kliniczne, dostarczając danych bezpieczeństwa z rzeczywistego życia. W przeciwieństwie do tradycyjnych badań klinicznych, FAERS może pomóc w identyfikacji rzadkich, nieoczekiwanych lub niedocenianych wzorców działań niepożądanych po użyciu leku w szerokim zak

Protokół

Badania te wykorzystywały dane dostępne publicznie i nie obejmowały zwierząt ani ludzi jako podmiotów badań. Dlatego nie była wymagana zgoda etyczna.

Źródło danych
To retrospektywne badanie na podstawie dokumentacji wykorzystało publicznie dostępne raporty dotyczące działań niepożądanych (AE) z bazy danych FAERS w celu przeprowadzenia porównawczej analizy działań niepożądanych związanych z dożylnym podaniem misoprostolu i dinoprostonem. Jako globalny system raportowania działań niepożądanych związanych z lekami, baza danych FAERS służy jako kluczowe źródło informacji dla agencji regulacyjnych i badaczy w monitorowaniu i ocenie bezpieczeństwa leków w realnych warunkach. W tym analizie, pełne dane na temat dożylnego podawania misoprostolu i dinoprostonem zostały wyodrębnione z bazy FAERS, obejmując okres od pierwszego kwartału 2004 roku do czwartego kwartału 2023 roku. Zestaw danych ten zawierał kluczowe informacje, takie jak szczegóły demograficzne, dane specyficzne dla leku, raporty AE, wyniki pacjentów i źródła raportów. Te rozległe dane umożliwiły dokładne zbadanie działań niepożądanych związanych z dożylnym podaniem misoprostolu i dinoprostonem, przyczyniając się do szczegółowej oceny bezpieczeństwa tych leków. Wszystkie działania niepożądane zostały zakodowane zgodnie z Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, wersja 26.1). Wyodrębnianie danych, ich czyszczenie i analizy wykrywania sygnałów zostały wykonane za pomocą oprogramowania R (wersja 4.5.1).

Raporty AE i identyfikacja leku
Ponieważ FAERS nie standaryzuje nazw leków, zarówno nazwy handlowe jak i generyczne były używane do identyfikacji rekordów związanych z docelowymi lekami. Podczas procesu pozyskiwania danych, wyszukiwania ciągów znaków zostało przeprowadzone w publicznej bazie danych FDA używając zarówno nazw handlowych jak i generycznych, aby zidentyfikować raporty związane z dwoma lekami. Raporty AE wyraźnie oznaczone jako “misoprostol”, “dinoprostone” lub ich odpowiednie nazwy handlowe zostały wyodrębnione jako główne podejrzane przypadki (patrz Tabela uzupełniająca 1 oraz Tabela uzupełniająca 2 na konkretne nazwy leków użyte w przesiewaniu). Aby zidentyfikować rekordy dotyczące dożylnego podawania, raporty zostały przeszukane za pomocą informacji o drodze podawania dostępnych w FAERS. Tylko raporty wskazujące dożylne podanie misoprostołu lub dinoprostonem zostały włączone do ostatecznej analizy. Raporty z brakującymi, nieznanymi lub nie-dożylnymi drogami podawania zostały wykluczone.

Tabela uzupełniająca 1: Nazwy generyczne i handlowe użyte do identyfikacji raportów związanych z misoprostolem w bazie danych FAERS. Proszę kliknąć tutaj aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 2: Nazwy generyczne i handlowe użyte do identyfikacji raportów związanych z dinoprostostem w bazie danych FAERS. Proszę kliknąć tutaj aby pobrać ten plik.

Wyodrębnianie danych
Dla analizy danych z bazy danych FAERS, przetwarzanie danych zostało przeprowadzone zgodnie z zaleceniem FDA dotyczącym usuwania duplikatów. Początkowo, 19 842 493 rekordów demograficznych (DEMO) zostało wyodrębnione. Po usunięciu 3 174 322 duplikatów, 16 668 171 unikalnych rekordów zostało zachowanych. Dodatkowo, 80 716 249 rekordów związanych z lekami i 48 387 071 rekordów reakcji zostało odzyskanych. Wśród tych, raporty AE wyraźnie identyfikujące dinoprostone jako główny podejrzany lek (PS) łącznie 1 316, odpowiadające 4 068 rekordom AE na poziomie wybranego terminu (PT) związanym z AE indukowanymi przez dinoprostone. Podobnie, raporty AE wyraźnie identyfikujące misoprostol jako PS łącznie 9 884, odpowiadające 37 297 rekordom AE na poziomie PT związanym z AE indukowanymi przez misoprostol. Liczby te reprezentują wstępną identyfikację leku przed dalszym ograniczeniem przez drogę podawania. Raporty z brakującymi identyfikatorami przypadków, duplikatami rekordów lub niekompletnymi informacjami o leku zostały wykluczone podczas czyszczenia danych. Gdy zidentyfikowano wiele wersji tego samego przypadku, tylko najnowsza wersja przypadku została zachowana zgodnie z zaleceniami FDA. Po dalszym wykluczeniu przypadków bez określonego dożylnego podawania, łącznie 3 925 AE związanych z dożylnym podaniem misoprostołu i 1 191 AE związanych z dożylnym podaniem dinoprostonem zostały włączone do ostatecznej analizy statystycznej. Szczegółowe procedury identyfikacji przypadków, usuwania duplikatów, inkluzji i ekskluzji są przedstawione w diagramach przepływu (Rysunek 1 i Rysunek 2).

Wyniki

Analiza opisowa
Na podstawie danych z systemu FAERS od pierwszego kwartału 2004 roku do czwartego kwartału 2023 roku, po deduplikacji i wykluczeniu przypadków bez określonej podaży dopochwowej, uwzględniono łącznie 1567 raportów EA związanych z misoprostolem oraz 388 raportów EA związanych z dinoprostoną.

Trend temporalny przedstawiony na Rysunku 3 pokazuje znaczącą fluktuację raportów EA dla misoprostołu w zależności od fazy. Między 2004 a 2007 rokiem liczba raportów drastycznie spadła z 299 rocznie do 49 rocznie (spadek o 83,6%). W kolejnych 16 latach liczba raportów pozostawała na stosunkowo niskim poziomie, waha się między 22 a 82 przypadkami rocznie. Natomiast roczne objętości raportów dotyczących dinoprostołu utrzymywały się na stosunkowo stabilnym poziomie, wahając się pomiędzy 8 a 36 przypadkami rocznie.

Rysunek 3: Trendy raportów EA dla misoprostołu i dinoprostołu od I kw. 2004 do IV kw. 2023. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Tabela 1 przedstawia cechy kliniczne pacjentów, którzy doświadczyli EA po dopochwowej podaży misoprostołu lub dinoprostołu. Większość EA dla obu leków skoncentrowana była wśród kobiet w wieku rozrodczym, z mediana wieku 28 lat (przedział międzykwartylowy: 23-34) dla przypadków związanych z misoprostolem i 32 lata (przedział międzykwartylowy: 27-35) dla przypadków związanych z dinoprostolem. Jeśli chodzi o typy raportujących, EA związane z misoprostolem były przede wszystkim raportowane przez innych profesjonalistów służby zdrowia (1974 przypadki, 50,29%), podczas gdy EA związane z dinoprostolem były głównie raportowane przez farmaceutów (335 przypadków, 28,13%).

Wśród przypadków z jasno udokumentowanymi wynikami klinicznymi, poważne wyniki – w tym hospitalizacje, niepełnosprawności, zdarzenia zagrażające życiu lub śmierć – obserwowano w 54,47% przypadków dinoprostołu i 69,64% przypadków misoprostołu. Hospitalizacja była najczęściej zgłaszanym poważnym rezultatem, stanowiąc 34,91% przypadków związanych z misoprostolem i 23,96% przypadków związanych z dinoprostolem. Analizy wyników opierają się na dostępnych informacjach o wynikach klinicznych zapisanych w tabeli FAERS OUTC. Raporty bez udokumentowanych wyników były traktowane jako brakujące i wykluczone z obliczeń specyficznych dla wyników. Proporcje wyników były obliczane na podstawie dostępnych danych wyników. Ponieważ pojedynczy raport FAERS mógł zawierać wiele kodów wyników, zgłaszane proporcje nie reprezentują prawdziwych współczynników występowania.

Analiza rozmieszczenia geograficznego wykazała, że EA związane z dinoprostolem z regionów spoza USA były głównie skoncentrowane w Niemczech (9,06%), podczas gdy raporty związane z misoprostolem pochodziły głównie z Kanady (24,62%). Te ustalenia podkreślają potrzebę dalszego dochodzenia w sprawie geograficznej heterogeniczności sygnałów farmakovigilancji i potencjalnego wpływu uprzedzeń raportowania na oceny bezpieczeństwa. Te geograficzne wzorce powinny być interpretowane ostrożnie, ponieważ mogą odzwierciedlać uprzedzenia w raportowaniu, różnice w regionalnych praktykach farmakovigilancji oraz dostępność do systemów raportowaniowych.

Tabela 1: Cechy kliniczne pacjentów z EA po dopochwowej podaży misoprostołu i dinoprostołu. Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Analizy niewspółmierności
Tabela 2 przedstawia SOC związane z Dinoprostonem i Misoprostolem. SOC z informacjami składowymi (IC > 0) ujawniają pięć głównych systemów powszechnie kojarzonych z obiema substancjami: „Ciąża, okres poporodowy i stany okresu prenatalnego” (Dinoproston: 359 przypadków; Misoproston: 981 przypadków), „Uraz, zatrucie i powikłania związane z zabiegiem” (206 przypadków vs 543 przypadki), „Zaburzenia układu rozrodczego i piersi” (72 przypadki vs 163 przypadki), „Zaburzenia układu krążenia” (47 przypadków vs 401 przypadków) oraz „Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego” (38 przypadków vs 138 przypadków). Ponadto, dinoproston jest specyficznie związany z „Zaburzeniami serca” (43 przypadki), podczas gdy misoproston wykazuje unikalny sygnał dla „Zaburzeń wrodzonych, rodzinnych i genetycznych” (18 przypadków).

Analizę siły sygnału należy interpretować jako sygnały niewspółmierności, a nie jako dowód przyczynowości. W przypadku SOC związanych z ciążą, Dinoproston ma znacznie wyższą siłę sygnału w porównaniu z

Dyskusja

Badanie to, oparte na analizie danych z bazy danych FAERS, porównało profile działań niepożądanych misoprostoli i dinoprostotu podawanych drogą dopochwową. Wyniki ujawniły istotne różnice w skojarzeniu działań niepożądanych między dwoma lekami. Te wyniki potwierdzają hipotezę, że misoprostol i dinoprostot wykazują odrębne profile działań niepożądanych i pomagają w rozwiązaniu problemu ograniczonej dostępności dużych, porównawczych danych bezpieczeństwa w rzeczywistym świecie dla tych powszechnie stosowanych środków do dojrzewania szyjki macicy. Jednak zaobserwowane sygnały reprezentują skojarzenia raportowe, a nie potwierdzone związki przyczynowo-skutkowe. Liczba raportów o działaniach niepożądanych dla misoprostoli wykazywała okresowe wahania, podczas gdy roczne raporty dla dinoprostotu pozostawały stosunkowo stabilne. Zarówno misoprostol jak i dinoprostot były związane z powikłaniami układu rozrodczego i okresu perinatalnego, szczególnie w zakresie SOC "Ciąża, Poporod i Stany Perinatalne." Dinoprostot wykazywał silniejsze skojarzenie z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak hiperreaktywność macicy, oderwanie łożyska i krwotok, podczas gdy misoprostol był ściślej związany z wydarzeniami związanymi z przerwanie ciąży i niekorzystnymi reakcjami żołądkowo-jelitowymi. Ponadto, sygnały dotyczące "użycia off-label oraz stosowania produktu w niezatwierdzonym wskazaniu" były znacznie silniejsze dla misoprostoli, sugerując pewny stopień niestandardowego zastosowania klinicznego. Z metodologicznego punktu widzenia, te wyniki również podkreślają znaczenie rygorystycznej standaryzacji nazw leków, usuwania duplikatów, przesiewania drogi podawania i identyfikacji głównego podejrzanego leku podczas korzystania z danych FAERS do porównywania profili bezpieczeństwa leków.

Obecne badania wykazały, że misoprostol i dinoprostot są szeroko stosowane w położnictwie i ginekologii, głównie do przerwania ciąży, wywoływania porodu i zarządzania krwotokiem poporodowym¹⁹. Jednak dane dotyczące bezpieczeństwa tych środków są w dużej mierze pochodzą z randomizowanych badań kontrolowanych i małych obserwacyjnych badań klinicznych, a systematyczne analizy dużych, rzeczywistych danych pozostają stosunkowo ograniczone. Międzynarodowe badania wskazują, że misoprostol jest szeroko stosowany do medycznego aborcji i przerwania ciąży, podczas gdy dinoprostot jest głównie stosowany do wywoływania porodu^20,21. Jeśli chodzi o działania niepożądane, badania sugerują, że misoprostol jest głównie związany z ryzykiem związanym z przerywaniem ciąży, takim jak niekompletny aborcja, podczas gdy dinoprostot jest silniej związany z powikłaniami ciąży, w tym nieprawidłowymi skurczami macicy, oderwaniem łożyska i pęknięciem macicy⁴. Wyniki obecnego badania w pewnym stopniu potwierdzają te obserwacje.

Jeśli chodzi o konkretne działania niepożądane, dinoprostot wykazywał silniejsze skojarzenie z poważnymi powikłaniami perinatalnymi, takimi jak hiperstymulacja macicy (ROR = 13,760.22), pęknięcie macicy (ROR = 476.03) i oderwanie łożyska (ROR = 621.85). Te wyniki są zgodne z badaniem, które wskazywało, że dinoprostot może znacznie zwiększać ryzyko hiperstymulacji macicy podczas wywoływania porodu, prowadząc do poważnych powikłań położniczych²², co jest zgodne z jego farmakologiczną rolą jako silnego środka wzmacniającego skurcze macicy²³. Z farmakologicznego punktu widzenia, silniejszy efekt dinoprostotu może być przypisany jego przedłużonej działaniu i trwałemu wpływowi na macicę²⁴. Jego właściwości utrzymywania uwolnienia PGE2 przez 24 godziny ciągle aktywizują receptory EP3 w mięśniach gładkich macicy, co może prowadzić do nadmiernego napięcia macicy i zwiększonego ryzyka pęknięcia macicy, oderwania łożyska i zaburzeń czynności płodu²⁵. To badanie również zidentyfikowało istotne skojarzenie między dinoprostotem a zaburzeniami czynności płodu (ROR = 296.5) oraz bradykardią płodu (ROR = 544.05). Analiza wykazała, że w porównaniu z oksytocynę, dinoprostot znacząco skrócił czas trwania porodu, ale jednocześnie zwiększył występowanie hiperstymulacji macicy i zaburzeń czynności płodu²⁶. Podobnie, przegląd systematyczny i metaanaliza poinformowały, że indukowane przez dinoprostot tachysystolia i hiperstymulacja macicy mogą przyczyniać się do nieprawidłowych wzorców tętna płodu, w tym bradykardii płodu²⁷. Dlatego w praktyce klinicznej, uważne monitorowanie skurczów macicy jest istotne podczas stosowania dinoprostotu, a schematy dawkowania powinny być dostosowane do indywidualnych warunków pacjentów, aby zminimalizować ryzyko poważnych powikłań. Jednakże, te wyniki powinny być interpretowane ostrożnie, ponieważ sygnały dysproporcji z FAERS nie ustanawiają związków przyczynowych ani nie ilościowo ok

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Zestaw danych FAERS (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	Publiczna baza danych używana do wyodrębniania raportów AE dla misoprostolu i dinoprostonu.
Pakiet faersR	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	Pakiet faersR używany do analiz proporcjonalności i wykrywania sygnałów opartych na FAERS, w tym wskaźników ROR, PRR, IC i EBGM
Oprogramowanie R (wersja 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	Środowisko komputerów statystycznych używane do wszystkich analiz.