Niniejsze randomizowane badanie kontrolowane wykazało, że zastosowanie plastrów na punkty akupunkturowe jako uzupełnienie terapii omalizumabem może poprawić kontrolę objawów, profile zapalne oraz stan odpornościowy w ciężkiej astmie alergicznej, jednak nie wpłynęło w sposób istotny na konwencjonalne funkcje płuc.
Artykuł badawczy
Zastosowanie plastrów na punkty akupunkturowe w połączeniu z omalizumabem w leczeniu ciężkiej astmy alergicznej: randomizowane badanie kontrolowane
* These authors contributed equally
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Niektórzy pacjenci z ciężką astmą alergiczną pozostają słabo kontrolowani pomimo terapii zalecanej w wytycznych. Niniejsze prospektywne randomizowane badanie kontrolowane oceniało, czy dodanie plastrów akupunkturowych do terapii omalizumabem przynosi dodatkowe korzyści w zakresie kontroli astmy, biomarkerów zapalnych, funkcji odpornościowej oraz funkcji płuc. Pięćdziesięciu sześciu dorosłych z ciężką astmą alergiczną zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej omalizumab wraz z plastrami akupunkturowymi (grupa badawcza) lub sam omalizumab (grupa kontrolna), po 28 pacjentów w każdej grupie. Wyniki oceniano w 8. i 16. tygodniu, obejmując wspólne punkty końcowe (wynik testu kontroli astmy (ACT) oraz punktacja objawów według tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM)) oraz punkty końcowe wtórne (stosowanie leków ratunkowych, mini-kwestionariusz jakości życia w astmie (mini-AQLQ), poziom eozynofili we krwi obwodowej, frakcja tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FeNO), subpopulacje limfocytów T oraz funkcja płuc). Analizy przeprowadzono w oparciu o populację ITT z zastosowaniem wielokrotnej imputacji. W obu punktach czasowych grupa badawcza wykazała większą poprawę we wspólnych punktach końcowych niż grupa kontrolna. W 16. tygodniu grupa badawcza wykazała również większą poprawę w zakresie poziomu eozynofili, FeNO, procentowego udziału limfocytów T CD4⁺ (CD4⁺%), procentowego udziału limfocytów T CD8⁺ (CD8⁺%) oraz stosunku CD4⁺/CD8⁺. Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach funkcji płuc. U dwóch uczestników (7,7%) w grupie badawczej wystąpiły łagodne miejscowe reakcje skórne; nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. To badanie eksploracyjne sugeruje, że dodanie plastrów akupunkturowych do omalizumabu może przynieść dodatkowe korzyści kliniczne, zapalne i immunologiczne w ciężkiej astmie alercycznej, przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa. Wyniki te wymagają jednak potwierdzenia w większych, zaślepionych badaniach wieloośrodkowych z dłuższym okresem obserwacji.
Wprowadzenie
Astma oskrzelowa jest przewlekłym zapalnym schorzeniem dróg oddechowych, charakteryzującym się zmiennymi objawami oddechowymi i wahającymi się ograniczeniami przepływu powietrza1. Astma alergiczna pozostaje dominującym fenotypem i odpowiada za znaczną część ciężkich postaci choroby na całym świecie2. Mimo stosowania zalecanej w wytycznych terapii glikokortykosteroidami wziewnymi i długo działającymi beta₂-mimetykami (ICS/LABA), szacuje się, że u 5–10% pacjentów rozwija się ciężka astma z uporczywymi objawami, upośledzoną funkcją płuc i nawracającymi zaostrzeniami3. Obciążenie chorobą nadal rośnie w Chinach, gdzie astma alergiczna stanowi większość ciężkich przypadków4.
Omalizumab, rekombinowany humanizowany przeciwciało monoklonalne przeciwko immunoglobulinie E (IgE), jest szeroko stosowany w leczeniu trudnej do opanowania astmy alergicznej i wykazano, że skutecznie zmniejsza częstotliwość ostrych zaostrzeń oraz poprawia kontrolę objawów5. Jednakże dane z rzeczywistej praktyki klinicznej wskazują, że astmie alergicznej często towarzyszy podwyższony poziom wielu biomarkerów, a leki biologiczne celujące w pojedynczą ścieżkę IgE mogą być niewystarczające do osiągnięcia kompleksowej kontroli choroby. Mimo odpowiedniego leczenia znaczna część pacjentów nadal wykazuje resztkowy stan zapalny dróg oddechowych lub niepełne ustąpienie objawów6. Ta luka terapeutyczna podkreśla potrzebę poszukiwania uzupełniających strategii leczniczych, które działają poza ścieżką zależną od IgE7.
Wśród terapii zewnętrznych stosowanych w Tradycyjnej Medycynie Chińskiej (TCM), aplikacja plastrów na punkty akupunkturowe jest wykorzystywana klinicznie w leczeniu przewlekłych chorób dróg oddechowych od wielu dziesięcioleci8. Niedawne raporty kliniczne dotyczące plastrów sanfu sugerują zmniejszenie częstotliwości występowania objawów oraz poprawę stabilności choroby u pacjentów z astmą oskrzelową9. Badania kliniczne i eksperymentalne sugerują, że terapia plastrami na punkty akupunkturowe może wpływać na równowagę immunologiczną, w tym na subpopulacje limfocytów T i inne markery odporności adaptacyjnej, uzupełniając tym samym terapię przeciw-IgE10. Badania nad mechanizmami działania wskazują, że ziołowe preparaty na punkty akupunkturowe mogą osłabiać sygnalizację cytokin związanych z Th211 lub tłumić aktywację wrodzonych komórek limfoidalnych grupy 2 (ILC2)12. Pojawiające się dowody sugerują, że aplikacja na punkty akupunkturowe może przynieść dodatkowe korzyści w przewlekłych chorobach dróg oddechowych poprzez modulowanie odpowiedzi zapalnej i immunologicznej, co wzbudziło zainteresowanie jej stosowaniem jako strategii uzupełniającej w leczeniu astmy13. Sieciowa metaanaliza dodatkowo potwierdza korzyść objawową interwencji związanych z akupunkturą w astmie14. Dowody z innych zaburzeń oddechowych wskazują ponadto, że terapia plastrami na punkty akupunkturowe może w niektórych warunkach przyczyniać się do poprawy funkcji oddechowych15. Jednakże zintegrowane oceny terapii plastrami na punkty akupunkturowe w połączeniu z terapią biologiczną pozostają rzadkie16. Niniejsze badanie z randomizacją miało na celu sprawdzenie, czy dodanie standaryzowanej terapii plastrami na punkty akupunkturowe do omalizumabu przynosi dodatkową poprawę w kontroli objawów, poziomach biomarkerów stanu zapalnego typu 2, funkcji płuc oraz parametrach immunologicznych u dorosłych z ciężką astmą alergiczną.
Protokół
Oświadczenie etyczne
Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Zintegrowanej Tradycyjnej Medycyny Chińskiej i Medycyny Zachodniej w Chengdu (numer zatwierdzenia 2024KT019). Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską. Od wszystkich uczestników uzyskano pisemną świadomą zgodę. Wszystkie materiały wykorzystane w niniejszym badaniu są wymienione w Tabeli materiałów.
Projekt badania i uczestnicy
Było to prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z grupami równoległymi, przeprowadzone w jednym ośrodku w okresie od czerwca 2024 do grudnia 2024 roku. Do badania włączono kwalifikujących się pacjentów z ciężką astmą alergiczną. Rozpoznanie i ocena ciężkości opierały się na krajowych i międzynarodowych wytycznych dotyczących astmy1,17. Kryteria włączenia i wyłączenia były następujące:
Kryteria włączenia
Kwalifikowalni uczestnicy byli osobami dorosłymi w wieku 18–65 lat z rozpoznaną przez lekarza ciężką astmą alergiczną, u których występowały typowe objawy, w tym świszczący oddech, duszność, ucisk w klatce piersiowej i kaszel. Zmienne ograniczenie przepływu powietrza potwierdzono za pomocą spirometrii, a uczulenie udokumentowano za pomocą dodatniego testu skórnego lub podwyższonego poziomu swoistych dla alergenów przeciwciał IgE w surowicy. Wszyscy uczestnicy stosowali stabilny schemat leczenia średnią lub wysoką dawką glikokortykosteroidów wziewnych i długo działającego β₂-mimetyka (ICS/LABA) przez co najmniej 3 miesiące, a całkowity poziom IgE w surowicy wszystkich uczestników mieścił się w zatwierdzonym zakresie dawkowania omalizumabu.
Kryteria wykluczenia
Uczestników wykluczono, jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy otrzymali jakąkolwiek terapię biologiczną, w tym leki anty-IgE, anty-interleukina-5 (IL-5)/receptor IL-5 lub anty-receptor interleukiny-4 α (IL-4Rα); wymagali podtrzymującej doustnej terapii kortykosterydami; lub przechlieli ostry zaostrzenie astmy w ciągu poprzednich 4 tygodni. Dodatkowe kryteria wykluczenia obejmowały historię palenia tytoniu, ciążę lub laktację, ciężką chorobę wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego, choroby skóry w miejscach zamierzonych punktów akupunkturowych lub znaną nadwrażliwość na którykolwiek ze składników ziołowych.
Wielkość próby
Wielkość próby obliczono na podstawie głównego punktu końcowego, którym była zmiana wyniku w Teście Kontroli Astmy (ACT) od poziomu wyjściowego do 16. tygodnia. Przy założeniu klinicznie istotnej różnicy między grupami wynoszącej 2,5 punktu i odchylenia standardowego (SD) wynoszącego 3,0 (pochodzącego z wcześniejszych danych pilotażowych6,7,14), dwustronnym poziomem istotności alfa 0,05 oraz mocą 80%, wymagano 23 uczestników w każdej grupie. Aby uwzględnić przewidywany wskaźnik rezygnacji wynoszący około 15%, wymagano rekrutacji 26 uczestników na grupę, co dało całkowitą wielkość próby wynoszącą 52 osoby.
Randomizacja i grupowanie
Niezależny członek zespołu (YT), który nie uczestniczył w rekrutacji, przeprowadzaniu interwencji ani ocenie, przygotował wygenerowaną komputerowo prostą sekwencję randomizacyjną (1:1). Przydział został utajniony w ponumerowanych sekwencyjnie, nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopertach (SNOSE). Po potwierdzeniu kwalifikowalności i uzyskaniu zgody, drugi członek zespołu (YY) otworzył kolejną kopertę i przypisał do niej uczestnika. Ze względu na widoczny i dotykowy charakter aplikacji plastrów na punkty akupunkturowe, zaślepienie uczestników i klinicystów nie było możliwe. Osoby oceniające wyniki oraz analitycy danych również nie byli zaślepieni. Brak zaślepienia oraz brak grupy kontrolnej z procedurą pozorowaną uznano za ograniczenie badania, co zostało omówione w sekcji dyskusji.
Wstęp i terapia towarzysząca
Przez cały 16-tygodniowy okres interwencji wszyscy uczestnicy stosowali stałą podstawową terapię astmy, obejmującą regularne wziewne podawanie budezonidu/formoterolu (320/9 μg, jedna inhalacja dwa razy dziennie). W przypadku ostrych zaostrzeń wszyscy uczestnicy mogli stosować tę samą postać budezonidu/formoterolu (320/9 μg) jako lek doraźny w razie potrzeby, maksymalnie 8 inhalacji na dobę, przy czym każde użycie było skrupulatnie odnotowywane. Dopuszczalne było stosowanie montelukastu (10 mg raz dziennie) jako leku towarzyszącego, a jego stosowanie pozostawało niezmienne od poziomu wyjściowego przez cały okres obserwacji. Żaden z uczestników nie stosował leków biologicznych w ciągu ostatnich 12 miesięcy, nie przyjmował doustnych glikokortykosteroidów w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania i nie wprowadzał żadnych modyfikacji w podstawowym schemacie leczenia astmy podczas 16-tygodniowego okresu badania.
Podawanie omalizumabu
Omalizumab podawano wszystkim uczestnikom podskórnie. Dawkę (75–600 mg na jedną aplikację, podzieloną na 1–4 zastrzyki w razie potrzeby) oraz odstępy między dawkami (co 2 lub 4 tygodnie) określano na podstawie wyjściowego całkowitego poziomu IgE w surowicy i masy ciała, korzystając z zatwierdzonej tabeli dawkowania dla dorosłych i młodzieży (≥12 lat), zgodnie z charakterystyką produktu. Maksymalna zalecana dawka wynosiła 600 mg co 2 tygodnie. Wykluczono uczestników, których wyjściowy poziom IgE lub masa ciała wykraczały poza dopuszczalne zakresy w tabeli. Zastrzyki były podawane przez wyznaczonych pielęgniarzy w boczną część mięśnia naramiennego (naprzemiennie w oba ramiona). Uczestnicy byli obserwowani przez co najmniej 2 h po pierwszej dawce oraz przez 30 min po każdej kolejnej dawce. W przypadku pominięcia dawki można ją podać w oryginalnej dawce w ciągu 3 dni od planowanego terminu. Każde opóźnienie przekraczające 3 dni wymaga weryfikacji i oceny przez lekarza prowadzącego badanie.
Przygotowanie plastra na punkt akupunkturowy
Preparat ziołowy oparto na klasycznej recepturze Bai-Jie-Zi-Gao (pasta z białych nasion gorczycy). Formuła składała się z czterech składników roślinnych o następujących specyfikacjach: Asarum heterotropoides var. mandshuricum, powszechnie znany jako Xi Xin, został zastosowany w formie korzenia i kłącza w dawce 10 g. Euphorbia kansui, znana jako Gan Sui, została włączona jako materiał korzeniowy w ilości 10 g. Sinapis alba L., określana jako Bai Jie Zi (białe nasiona gorczycy), została podprażona i użyta jako materiał nasienny w ilości 20 g. Corydalis yanhusuo W.T. Wang, znana jako Yan Hu Suo, została włączona jako materiał bulwowy w ilości 20 g. Wszystkie materiały roślinne pozyskano od jednego dostawcy z certyfikatem Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) i zostały one uwierzytelnione przez wykwalifikowanego farmaceutę medycyny tradycyjnej Chin zgodnie z Farmakopeą Chińskiej Republiki Ludowej (wydanie z 2020 r.). Przechowano okazy referencyjne.
Wszystkie zioła pozyskano od jednego dostawcy z certyfikatem GMP, a ich autentyczność potwierdził wykwalifikowany farmaceuta TCM zgodnie z Farmakopeą Chińskiej Republiki Ludowej (wydanie z 2020 r.). Zachowano egzemplarze referencyjne. Każda partia została zmielona na drobny proszek (< 100 mesh, ~150 µm) w kontrolowanej wilgotności. Kłącze świeżego imbiru (Zingiber officinale Roscoe) zostało umyte, obrane i wyciśnięte; sok przefiltrowano przez sterylną gazę i wykorzystano w ciągu 4 h. Proszek i sok imbirowy zmieszano w stosunku 1 g proszku : 1 mL soku, tworząc jednorodną pastę o umiarkowanej lepkości. Około 1,5 g pasty na punkt akupunkturowy (łącznie ≈10 g na sesję) rozprowadzono równomiernie na jednorazowych plastrach samoprzylepnych (60 × 70 mm) do grubości 2 mm, co zweryfikowano za pomocą skalibrowanego miernika grubości. Plastry przechowywano w temperaturze 4 °C, chroniąc je przed światłem, i wykorzystano w ciągu 8 h od przygotowania.
Procedura aplikacji punktów akupunkturowych
Punkty akupunkturalne wybrano zgodnie ze Standardowymi Lokalizacjami Punktów Akupunktu WHO w Regionie Zachodniego Pacyfiku18. Wykorzystano obustronne punkty Feishu (BL13), obustronne Dingchuan (EX-B1), obustronne Fengmen (BL12), obustronne Zhongfu (LU1) oraz punkty na linii środkowej Tanzhong (CV17) i Tiantu (CV22). Schemat lokalizacji punktów akupunkturalnych przedstawiono na Rysunku 1A–B. Wszystkie zabiegi zostały wykonane przez certyfikowanego praktyka TCM z co najmniej 5-letnim doświadczeniem klinicznym. Uczestnicy siedzieli w pozycji wyprostowanej z odsłoniętymi plecami. Skórę w każdym punkcie akupunkturalnym oczyszczono 75% etanolem i pozostawiono do wyschnięcia. Plastry aplikowano między godziną 09:00 a 11:00, aby dostosować zabieg do rytmu okołodobowego i tradycyjnego czasu terapii punktów akupunkturalnych. Sesje odbywały się trzy razy w tygodniu (poniedziałek/środa/piątek) przez 16 kolejnych tygodni. Plastry pozostawiano do momentu, aż uczestnik zgłosił miejscowe uczucie ciepła lub lekkie zaczerwienienie, zazwyczaj w ciągu 1–2 h. Obiektywnymi kryteriami usunięcia plastra były: miejscowe rumienie, zgłoszone przez uczestnika uczucie kłucia lub pieczenia lub upływ czasu 2 h, w zależności od tego, co wystąpiło jako pierwsze (Rysunek 1C).
Monitorowanie bezpieczeństwa plastrów na punkty akupunkturowe
Przed pierwszą sesją przeprowadzono test tolerancji skórnej poprzez nałożenie niewielkiej ilości przygotowanej pasty na wewnętrzną stronę przedramienia na 30 min; wykluczono uczestników z wyraźnymi reakcjami miejscowymi. Przeciwwskazania obejmowały ciążę, uszkodzoną lub zapaloną skórę w miejscach aplikacji, ciężkie atopowe zapalenie skóry oraz znaną alergię na którykolwiek ze składników preparatu. Uznano, że plaster odkleił się przedwcześnie, jeśli nastąpiło to w ciągu 30 min od aplikacji; w takich przypadkach plaster naklejano ponownie raz, pod warunkiem że skóra była nieuszkodzona. Miejscowe reakcje skórne oceniano w czterostopniowej skali: stopień 1 – przejściowy rumień lub świąd ustępujący w czasie <2 h; stopień 2 – utrzymujący się rumień trwający >2 h bez pęcherzy; stopień 3 – małe pęcherze (<5 mm) lub umiarkowane pieczenie; stopień 4 – duże pęcherze, owrzodzenia lub systemowe objawy alergiczne. Reakcje stopnia 1 leczono poprzez obserwację; stopnia 2 poprzez odroczenie kolejnej sesji i pielęgnację miejscową; reakcje stopnia 3–4 wymagały oceny lekarza prowadzącego badanie, leczenia oraz przerwania udziału w badaniu zgodnie z protokołem. Zdarzenia niepożądane gromadzono za pomocą ośrodków leczniczych, zaplanowanych wizyt, kontaktu telefonicznego oraz dzienniczków uczestników. Każde zdarzenie oceniano pod kątem nasilenia (lekkie/umiarkowane/ciężkie), czasu trwania, podjętych działań oraz związku z interwencją badawczą (brak związku, mało prawdopodobny, możliwy, prawdopodobny, pewny związek), a następnie weryfikowano przez niezależnego badacza przy użyciu wcześniej określonych kryteriów.
Ocena wyników
Oceny przeprowadzono w punkcie wyjściowym (tydzień 0), w 8. oraz 16. tygodniu. Za zaostrzenie astmy uznano nagłe pogorszenie świstów, duszności, kaszlu lub ucisku w klatce piersiowej, które przekraczało zwykłe codzienne wahania u pacjenta i wymagało zwiększenia dawki leków przeciwastmatycznych. Aby zminimalizować wpływ różnych terapii ratunkowych, wszyscy uczestnicy przez cały czas trwania badania stosowali budesonid/formoterol (320/9 μg) w razie potrzeby jako lek ratunkowy, a każdy epizod zaostrzenia oraz odpowiadające mu inhalacje były skrupulatnie dokumentowane. Ilość zastosowanego leku ratunkowego obliczono jako całkowitą liczbę inhalacji budesonidu/formoterolu (320/9 μg) przyjętych w razie potrzeby w ciągu 8 tygodni poprzedzających każdą wizytę badawczą.
W badaniu zastosowano dwa współpierwotne punkty końcowe w celu oceny skuteczności leczenia. Pierwszym z nich był wynik testu kontroli astmy (ACT)19, który jest zwalidowanym narzędziem raportowanym przez pacjenta, służącym do oceny kontroli astmy w ciągu poprzednich czterech tygodni. Drugim współpierwotnym punktem końcowym była punktacja objawów według Tradycyjnej Medycyny Chińskiej (TCM), która ocenia cztery główne objawy oddechowe: kaszel, odkrztuszanie, świszczący oddech i duszność. Każdy objaw oceniany jest w skali od 0 do 3, co daje wynik całkowity w przedziale od 0 do 12, przy czym wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie objawów. Szczegółowe kryteria punktacji znajdują się w tabeli w aneksie.
Drugorzędne punkty końcowe obejmowały wiele obszarów oceny astmy. Jakość życia oceniano za pomocą mini kwestionariusza jakości życia w astmie (mini-AQLQ)20, który jest zwalidowanym narzędziem składającym się z 15 pytań. Systematycznie odnotowywano częstotliwość stosowania leków ratunkowych, definiowaną jako liczba inhalacji budesonidu/formoterolu stosowanych w razie potrzeby. Biomarkery zapalenia typu 2 obejmowały liczbę eozynofili we krwi obwodowej oraz frakcję wydychanego tlenku azotu (FeNO). Funkcję płuc oceniano kompleksowo za pomocą wielu parametrów: natężonej objętości wydechowej w 1 s (FEV1), procentu wartości przewidywanej FEV1 (FEV1% predicted), stosunku natężonej objętości wydechowej w 1 s do wymuszonej pojemności życiowej (FEV1/FVC) oraz szczytowego przepływu wydechowego (PEF). Status immunologiczny oceniano za pomocą cytometrii przepływowej, mierząc odsetki limfocytów T CD4⁺ (CD4⁺%) i limfocytów T CD8⁺ (CD8⁺%) oraz stosunek CD4⁺/CD8⁺.
Wyniki bezpieczeństwa były monitorowane przez cały okres badania i obejmowały ocenę miejscowych reakcji skórnych w miejscach aplikacji akupunktury, monitorowanie oznak życiowych oraz rutynowe badania laboratoryjne obejmujące parametry hematologiczne, wątrobowe i nerkowe.
Procedury techniczne
Wszystkie próbki krwi, pomiary FeNO oraz oceny funkcji płuc przeprowadzano rano, po nocnym poście. Krew żylną pobierali przeszkoleni flebotomiści, a następnie była ona przetwarzana w ciągu 2 h przez szpitalne laboratorium kliniczne, które posiada odpowiednią akredytację. Aby uniknąć zaburzeń w drogach oddechowych, pomiar FeNO wykonywano przed spirometrią, przy użyciu analizatora opartego na chemiluminescencji, przy przepływie wydechowym wynoszącym 50 mL/s. Obliczono średnią z dwóch akceptowalnych pomiarów, których wyniki różniły się maksymalnie o 10%. Dokumentowano codzienną kalibrację oraz kontrole poziomu NO w otoczeniu. Spirometrię przeprowadzali certyfikowani technolodzy funkcji płuc zgodnie ze standardami ATS/ERS, z codzienną kalibracją objętości i przepływu. Zastosowano kryteria akceptowalności i powtarzalności; zachowano najlepszą z trzech technicznie akceptowalnych prób.
Analiza statystyczna
Dane analizowano zgodnie z zasadą analizy intencji leczenia (intention-to-treat), a brakujące dane uzupełniono metodą imputacji wielokrotnej. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia±odchylenie standardowe (SD), a zmienne kategoryczne jako liczba (procent). Ciągłe zmienne wyjściowe porównywano za pomocą testu t dla próbek niezależnych, a zmienne kategoryczne za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od charakteru danych. Powtarzane wyniki ciągłe analizowano za pomocą liniowych modeli mieszanych z efektami stałymi dla grupy, czasu oraz interakcji grupa-czas. Porównania międzygrupowe w 8. i 16. tygodniu przeprowadzono za pomocą testów t dla próbek niezależnych, podając różnice średnich, 95% przedziały ufności oraz d Cohena. Stosowanie leków ratunkowych analizowano za pomocą regresji dwumianowej ujemnej i przedstawiono jako stosunki wskaźników zapadalności (IRR) wraz z 95% przedziałami ufności. Wszystkie testy były obustronne, a wartość p < 0,05 uznano za statystycznie istotną.
Wyniki
Przepływ i monitorowanie uczestników
Przesiewowo przebadano łącznie 64 pacjentów; 56 z nich spełniło kryteria kwalifikacji i zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1, przy czym do każdej grupy przydzielono po 28 uczestników. W trakcie obserwacji dwóch uczestników z grupy badanej przerwało interwencję po 8. tygodniu z przyczyn osobistych. W związku z tym 16-tygodniową obserwację ukończyło 54 uczestników (26 w grupie badanej i 28 w grupie kontrolnej). Wszyscy zrandomizowani uczestnicy zostali uwzględnieni w analizie ITT. Schemat przepływu uczestników przedstawiono na Rysunku 2. W trakcie badania nie zgłoszono żadnych odstępstw od protokołu. W okresie obserwacji żaden z uczestników nie wymagał włączenia systemowego leczenia kortykosteroidami, opieki na oddziale ratunkowym ani hospitalizacji.
Charakterystyka wyjściowa
Wstępne cechy demograficzne i kliniczne były w ogólności porównywalne w obu grupach. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych w zakresie wyniku ACT, wyniku zespołu TCM, mini-AQLQ, stosowania leków ratunkowych, biomarkerów zapalnych, funkcji płuc ani parametrów odpornościowych w punkcie wyjściowym (wszystkie p > 0,05). Stosowanie leków przeciwastmatycznych w ramach terapii podstawowej było również zrównoważone między grupami (Tabela 1)
Główne punkty końcowe
Wstępnie określone główne punkty końcowe stanowiły wynik ACT oraz wynik zespołu TCM. Oba parametry uległy poprawie w czasie w obu grupach, przy czym większą poprawę odnotowano w grupie leczonej. Analizy podłużne wykazały istotne efekty czasu dla obu punktów końcowych, a istotne interakcje grupy i czasu wskazały na korzystniejszy wzorzec zmian w grupie leczonej. Porównania międzygrupowe w 8. i 16. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, wykazując lepszą kontrolę astmy oraz niższe wyniki zespołu TCM w grupie leczonej. Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabelach 2 i 3.
Drugie punkty końcowe
Wyniki w skali Mini-AQLQ uległy poprawie w czasie w obu grupach i były wyższe w grupie leczonej. Różnica między grupami nie była istotna w 8. tygodniu, lecz stała się istotna w 16. tygodniu. Stosowanie leków ratunkowych analizowano za pomocą regresji dwumianowej ujemnej. W porównaniu z grupą kontrolną, grupa leczona wykazała niższą liczbę zastosowań leków ratunkowych zarówno w 8., jak i w 16. tygodniu, przy czym różnica między grupami osiągnęła istotność statystyczną w 16. tygodniu. Szczegółowe szacunki modelu przedstawiono w Tabeli 3.
Liczba eozynofili malała w czasie w obu grupach, przy czym większy spadek odnotowano w grupie leczonej, natomiast wartość FeNO poprawiała się w czasie bez istotnej różnicy między grupami. Wśród wskaźników funkcji płuc wszystkie parametry uległy poprawie w czasie, jednak tylko FEV1/FVC wykazało istotną interakcję grupy i czasu. Większość porównań między grupami w konwencjonalnych pomiarach funkcji płuc nie była istotna statystycznie, choć PEF był wyższy w grupie leczonej w 16. tygodniu. Pełne wyniki podłużne i przekrojowe przedstawiono w Tabelach 2 i 3. Parametry immunologiczne również były korzystniejsze dla grupy leczonej. Odsetek CD4 (%) oraz stosunek CD4/CD8 wzrosły wyraźniej w grupie leczonej, podczas gdy odsetek CD8 (%) pozostał ogólnie niższy. Wyniki te sugerują korzystniejszy profil immunoregulacyjny przy zastosowaniu pomocniczej terapii plastrami akupunkturowymi. Szczegółowe szacunki podsumowano w Tabelach 2 i 3.
Zdarzenia niepożądane
Łączony schemat leczenia był ogólnie dobrze tolerowany. W grupie eksperymentalnej u 2 uczestników (2/26, 7,7%) wystąpiły miejscowe reakcje skórne stopnia 1 (przejściowy łagodny rumień i świąd), które ustąpiły samoistnie w ciągu 2 h; żadne plastry nie zostały odstawione z powodu tych zdarzeń. Nie wystąpiły reakcje skórne stopnia 2–4. W żadnej z grup nie odnotowano systemowych działań niepożądanych, poważnych działań niepożądanych ani zaprzestania leczenia z przyczyn związanych z terapią. Rutynowe badania hematologiczne oraz testy czynności wątroby i nerek wykonane na początku badania oraz w 16. tygodniu pozostały w granicach normy dla wszystkich uczestników w obu grupach, bez klinicznie istotnych zmian. Podsumowanie wyników bezpieczeństwa przedstawiono w tabeli 4.
Dostępność danych:
Zanonimizowane dane na poziomie pacjenta, obejmujące charakterystykę wyjściową, wszystkie podstawowe i wtórne miary wyników w każdym punkcie czasowym oraz zapisy o zdarzeniach niepożądanych, zostały zdeponowane w Zenodo, publicznym repozytorium z otwartym dostępem, i są swobodnie dostępne pod adresem:
https://doi.org/10.5281/zenodo.21436878
Rycina 1: Lokalizacja punktów akupunkturowych oraz aplikacja plastrów na punkty akupunkturowe. (A) Punkty akupunkturowe. Opracowano na podstawie Chinese dictionary of acupuncture and moxibustion21. Publikacja wydana wspólnie przez Phoenix Publishing and Media Group oraz Jiangsu Science and Technology Press w 2010 roku, redakcja: Gao Xinzhu i Hu Ling. Do dodania wyraźnych adnotacji do zeskanowanego obrazu w celu zwiększenia przejrzystości wykorzystano program Microsoft PowerPoint. Schemat przedstawia lokalizację punktu Tiantu (CV22) w dołku nadmostkowym, punktu Zhongfu (LU1) na górnej części klatki piersiowej oraz punktu Tanshong (CV17) na poziomie środka mostka. (B) Pozycje anatomiczne punktów Feishu (BL13), Fengmen (BL12) oraz Dingchuan (Extra) na górnej części pleców. (C) Specyficzna forma plastra akupunkturowego użytego w niniejszym badaniu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Rysunek 2: Schemat rekrutacji i obserwacji pacjentów. Z 64 pacjentów ocenianych pod kątem kwalifikowalności, 8 zostało wykluczonych (5 nie spełniało kryteriów włączenia; 3 odmówiło udziału). Pozostałych 56 kwalifikujących się uczestników zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grupy eksperymentalnej (omalizumab oraz plastry akupunkturowe, n = 28) lub grupy kontrolnej (sam omalizumab, n = 28). Dwóch uczestników w grupie eksperymentalnej wycofało się z badania podczas obserwacji z przyczyn osobistych. Wszystkich 56 zrandomizowanych uczestników włączono do analizy intencji leczenia (ITT) (grupa eksperymentalna, n = 28; grupa kontrolna, n = 28). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
| Wskaźniki wyjściowe | Grupa eksperymentalna (n = 28) | Grupa kontrolna (n = 28) | Statystyka | wartość p |
| Płeć (mężczyzna/kobieta) | 15/13 | 15/13 | - | 0.89 |
| Wiek (lata, x̄ ± s) | 44.23 ± 3.29 | 44.29 ± 2.75 | 0.13 | 0.89 |
| Stosowanie montelukastu, n (%) | 11 /28(39.3) | 10 /28(35.7) | - | 0.80 |
| Wynik ACT (x̄ ± s) | 18.32 ± 3.04 | 19.54 ± 1.45 | -1.90 | 0.06 |
| Wynik zespołu TCM (x̄ ± s) | 22.11 ± 5.68 | 22.18 ± 5.18 | -0.04 | 0.96 |
| Stosowanie leków doraźnych (liczba razy, x̄ ± s) | 4.57 ± 3.80 | 4.50 ± 3.20 | 0.03 | 0.97 |
| Wynik Mini-AQLQ (x̄ ± s) | 54.14 ± 14.00 | 51.21 ± 10.11 | 0.89 | 0.37 |
| EOS we krwi obwodowej (komórki/μL, x̄ ± s) | 251.82 ± 138.30 | 244.61 ± 138.29 | 0.19 | 0.84 |
| FeNO (ppb, x̄ ± s) | 48.00 ± 35.08 | 47.67 ± 37.17 | 0.03 | 0.97 |
| FEV1 (L, x̄ ± s) | 1.76 ± 0.88 | 1.74 ± 0.54 | 0.08 | 0.94 |
| FEV1% (x̄ ± s) | 57.64 ± 19.21 | 56.44 ± 15.38 | 0.25 | 0.79 |
| FEV1/FVC (x̄ ± s) | 62.22 ± 13.98 | 55.25 ± 14.15 | 1.85 | 0.06 |
| PEF (L/s, x̄ ± s) | 4.06 ± 2.35 | 3.59 ± 1.43 | 0.90 | 0.37 |
| CD4+ (%) (x̄ ± s) | 39.65 ± 6.07 | 40.23 ± 4.24 | -0.41 | 0.68 |
| CD8+ (%) (x̄ ± s) | 38.72 ± 8.97 | 40.36 ± 8.16 | -0.71 | 0.47 |
| CD4+/CD8+ (x̄ ± s) | 1.08 ± 0.32 | 1.04 ± 0.28 | 0.50 | 0.61 |
Tabela 1: Wyjściowe charakterystyki demograficzne, kliniczne i lekowe uczestników badania. Dane przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe lub n (%), w zależności od parametrów. Obie grupy były dobrze dopasowane w punkcie wyjściowym we wszystkich ocenianych parametrach, w tym w zakresie charakterystyki demograficznej, wyników kontroli astmy, jakości życia, stosowania leków doraźnych, biomarkerów zapalenia typu 2, wskaźników funkcji płuc oraz populacji obwodowych limfocytów T. Porównania między grupami przeprowadzono przy użyciu niezależnego testu t-Studenta, testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od potrzeb; nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic (wszystkie p > 0,05).
| Wynik | Efekt grupy | Efekt czasu | Interakcja grupa × czas |
| Wynik ACT | F = 3.086, p = 0.084 | F = 128.269, p < 0.001 | F = 17.849, p < 0.001 |
| Wynik zespołu TCM | F = 4.008, p = 0.049 | F = 89.299, p < 0.001 | F = 5.033, p = 0.019 |
| Wynik Mini-AQLQ | F = 5.530, p = 0.022 | F = 61.598, p < 0.001 | F = 2.427, p = 0.098 |
| EOS we krwi obwodowej (cells/μL) | F = 0.877, p = 0.352 | F = 15.696, p < 0.001 | F = 3.495, p = 0.030 |
| FENO (ppb) | F = 0.341, p = 0.561 | F = 12.022, p < 0.001 | F = 0.650, p = 0.522 |
| FEV1 | F = 0.066, p = 0.798 | F = 11.220, p < 0.001 | F = 0.112, p = 0.894 |
| FEV1% | F = 0.044, p = 0.835 | F = 9.408, p < 0.001 | F = 0.017, p = 0.983 |
| FEV1/FVC | F = 2.106, p = 0.152 | F = 185.451, p < 0.001 | F = 12.120, p < 0.001 |
| PEF | F = 1.810, p = 0.183 | F = 15.028, p < 0.001 | F = 1.184, p = 0.306 |
| CD4+ | F = 10.177, p = 0.002 | F = 332.565, p < 0.001 | F = 20.630, p < 0.001 |
| CD8+ | F = 4.912, p = 0.030 | F = 93.336, p < 0.001 | F = 1.989, p = 0.178 |
| Stosunek CD4+/CD8+ | F = 14.236, p < 0.001 | F = 236.039, p < 0.001 | F = 17.576, p < 0.001 |
Tabela 2: Analiza podłużna wyników pierwotnych i wtórnych. Powtarzalne wyniki ciągłe analizowano przy użyciu liniowych modeli mieszanych z efektami stałymi dla grupy, czasu oraz interakcji grupa-czas. Przedstawiono wartości F i odpowiadające im wartości p. Zużycie leków doraźnych analizowano oddzielnie za pomocą regresji dwumianowej ujemnej, w związku z czym nie uwzględniono go w tej tabeli.
| Wynik | Punkt czasowy | Średnia różnica/IRR | 95% CI | wartość p | Cohen'd |
| Wynik ACT | Tydzień 8 | 1.64 | 0.397 do 2.889 | 0.01 | 0.71 |
| Tydzień 16 | 2.44 | 0.774 do 4.105 | 0.00 | 0.80 | |
| Wynik zespołu TCM | Tydzień 8 | -2.32 | -4.699 do -0.086 | 0.04 | -0.55 |
| Tydzień 16 | -2.32 | -4.616 do -0.027 | 0.04 | -0.54 | |
| Wynik Mini-AQLQ | Tydzień 8 | 6.89 | -0.538 do 14.324 | 0.06 | 0.49 |
| Tydzień 16 | 11.69 | 3.873 do 19.523 | 0.00 | 0.81 | |
| Stosowanie leków ratunkowych | Tydzień 8 | IRR = 0.579 | 0.305 do 1.100 | 0.09 | - |
| Tydzień 16 | IRR = 0.0.435 | 0.205 do 0.926 | 0.03 | - | |
| EOS we krwi obwodowej (cells/μL) | Tydzień 8 | -16.50 | -85.876 do 52.876 | 0.63 | -0.13 |
| Tydzień 16 | -68.07 | -118.633 do -17.516 | 0.01 | -0.73 | |
| FENO | Tydzień 8 | -3.98 | -20.873 do 13.087 | 0.64 | -0.12 |
| Tydzień 16 | -7.22 | -19.805 do 5.360 | 0.25 | -0.32 | |
| FEV1 (L) | Tydzień 8 | 0.03 | -0.346 do 0.408 | 0.87 | 0.04 |
| Tydzień 16 | 0.10 | -0.295 do 0.502 | 0.60 | 0.14 | |
| FEV1% | Tydzień 8 | 0.50 | -8.225 do 9.229 | 0.90 | 0.03 |
| Tydzień 16 | 1.52 | -7.375 do 10.424 | 0.73 | 0.10 | |
| FEV1/FVC | Tydzień 8 | 6.65 | -0.481 do 13.787 | 0.06 | 0.50 |
| Tydzień 16 | 2.18 | -5.188 do 9.551 | 0.55 | 0.16 | |
| PEF (L/s) | Tydzień 8 | 0.36 | -0.590 do 1.311 | 0.44 | 0.20 |
| Tydzień 16 | 1.06 | 0.114 do 2.015 | 0.02 | 0.62 | |
| CD4+ | Tydzień 8 | 5.43 | 2.295 do 8.569 | 0.00 | 0.93 |
| Tydzień 16 | 7.92 | 4.765 do 11.084 | <0.001 | 1.37 | |
| CD8+ | Tydzień 8 | -4.39 | -8.166 do -0.630 | 0.02 | -0.63 |
| Tydzień 16 | -4.58 | -7.538 do -1.628 | 0.00 | -0.84 | |
| Stosunek CD4+/CD8+ | Tydzień 8 | 0.38 | 0.164 do 0.599 | 0.00 | 0.94 |
| Tydzień 16 | 0.62 | 0.352 do 0.903 | <0.001 | 1.24 |
Tabela 3: Porównania międzygrupowe miar efektu w 8. i 16. tygodniu. W przypadku wyników ciągłych dane przedstawiono jako różnice średnich, 95% przedziały ufności, wartości p oraz d Cohena. Stosowanie leków ratunkowych analizowano za pomocą ujemnej regresji dwumianowej i przedstawiono jako stosunki częstości występowania (IRR) wraz z 95% CI oraz wartościami P.
| Kategoria | Grupa eksperymentalna (n = 28) | Grupa kontrolna (n = 28) | Stopień nasilenia | Typowy czas trwania | Związek z leczeniem |
| Miejscowe rumień | 2 | 0 | Lekki | ≤24 h | Związany (plaster) |
| Miejscowy obrzęk | 1 | 0 | Lekki | ≤24 h | Związany (plaster) |
| Świąd skóry | 1 | 0 | Lekki | ≤48 h | Possibly related (plaster) |
| Układowe zdarzenia niepożądane | 0 | 0 | - | - | - |
| Klinicznie istotne zmiany laboratoryjne | 0 | 0 | - | - | - |
| Poważne zdarzenia niepożądane | 0 | 0 | - | - | - |
Tabela 4: Zdarzenia niepożądane. Zdarzenia niepożądane rejestrowano podczas zaplanowanych wizyt w klinice, w trakcie kontrolnych rozmów telefonicznych oraz na podstawie dzienniczków uczestników. Łącznie zaobserwowano cztery łagodne miejscowe reakcje skórne wyłącznie w grupie eksperymentalnej: miejscowy rumień (n = 2), miejscowy obrzęk (n = 1) oraz świąd skóry (n = 1); wszystkie ustąpiły samoistnie w ciągu 48 h i uznano je za związane lub potencjalnie związane z aplikacją plastrów na punkty akupunkturowe. W żadnej z grup nie wystąpiły systemowe zdarzenia niepożądane, klinicznie istotne odchylenia w badaniach laboratoryjnych ani poważne zdarzenia niepożądane.
Tabela uzupełniająca 1: Skala oceny zespołów w Tradycyjnej Medycynie Chińskiej (TCM). Skala ta ocenia pięć objawów ze strony układu oddechowego (świszczący oddech, kaszel, ucisk i pełność w klatce piersiowej, produkcję plwociny oraz duszność), z których każdy jest oceniany w 4-stopniowej skali nasilenia (brak = 0, łagodne = 2, umiarkowane = 4, ciężkie = 6 punktów), co daje całkowity wynik objawów w zakresie od 0 do 30. Wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie objawów. Manifestacje dotyczące języka i tętna były rejestrowane oddzielnie jako obserwacje kategoryczne. Skalę stosowano w punkcie wyjścia oraz podczas każdej kontrolnej oceny.Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Dyskusja
W tym randomizowanym badaniu kontrolowanym oceniano, czy zastosowanie plastrów akupunkturowych może przynieść dodatkowe korzyści w połączeniu z omalizumabem u dorosłych z ciężką astmą alergiczną. Główne wyniki wykazały, że terapia łączona wiązała się z większą poprawą kontroli astmy, zmniejszeniem nasilenia objawów według TCM, rzadszym stosowaniem leków doraźnych oraz korzystniejszymi zmianami w wskaźnikach zapalenia eozynofilowego i profilach immunologicznych obwodowych limfocytów T niż w przypadku stosowania samego omalizumabu. Z kolei konwencjonalne parametry spirometryczne wykazały istotną poprawę w czasie w obu grupach, jednak większość różnic międzygrupowych w funkcji płuc nie była istotna statystycznie. Wyniki te sugerują, że w ciągu 16-tygodniowego okresu leczenia terapia plastrami akupunkturowymi może przynieść dodatkowe korzyści w kontroli objawów i modulacji immunozapalnej, podczas gdy nie zaobserwowano wyraźnych korzyści w zakresie funkcji płuc.
Niniejsze badanie wnosi wkład w rozwój dziedziny, dostarczając kontrolowanych dowodów klinicznych na temat integracji zewnętrznych terapii tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM) z nowoczesnymi lekami biologicznymi w celu modulowania systemowego stanu zapalnego typu 2 oraz regulacji odpornościowej. Chociaż omalizumab skutecznie celuje w szlaki zależne od IgE, resztkowy stan zapalny dróg oddechowych i istotne klinicznie objawy często utrzymują się pomimo terapii zgodnej z wytycznymi1,5,22. Zaobserwowane zwiększone redukcje zapalenia eozynofilnego oraz zwiększony stosunek CD4⁺/CD8⁺ w grupie łączonej są zgodne z wcześniejszymi badaniami mechanicznymi, które wskazują, że zewnętrzne terapie TCM mogą wywierać działanie immunomodulujące wykraczające poza łagodzenie objawów, potencjalnie poprzez osie neuroimmunologiczne i farmakologię wielokierunkową23,24. Wcześniejsze badania kliniczne u pacjentów z astmą nieostrą sugerowały ponadto, że terapia punktów akupunkturowych może wpływać na sieciowy system nerwowo-endokrynno-immunologiczny, dostarczając szerszych ram mechanistycznych dla zrozumienia, w jaki sposób lokalna stymulacja skóry i transdermalna ekspozycja na zioła mogą przekładać się na systemowe efekty immunologiczne10. Sugeruje to nową drogę dla strategii komplementarnych odpowiadających na niezaspokojone potrzeby w ciężkiej astmie alergicznej.
W porównaniu z wcześniejszymi badaniami obserwacyjnymi i przeglądami systematycznymi, które wykazały korzyści objawowe terapii plastrami na punkty akupunkturowe w astmie8,9,13, niniejsze badanie w innowacyjny sposób łączy leki biologiczne z aplikacją na punkty akupunkturowe, dostarczając wstępnych dowodów dla poszukiwania skutecznych, nowych zintegrowanych metod leczenia łączących medycynę chińską i zachodnią u pacjentów z ciężką astmą. Wzorzec supresji biomarkerów zaobserwowany w niniejszym badaniu jest zgodny z endotypem astmy T2‑high, charakteryzującym się eozynofilnym zapaleniem dróg oddechowych, odpornością przesuniętą w stronę Th2 oraz podwyższonym poziomem FeNO, który może nie odpowiadać w pełni na samą terapię anty-IgE25,26. Dane te mogą rozszerzyć istniejącą literaturę, dostarczając zarówno dowodów klinicznych, jak i immunologicznych na rzecz podejść integracyjnych łączących zachodnie leki biologiczne z tradycyjnymi metodami leczenia zewnętrznego.
Poprzednie badania przedkliniczne dostarczyły dowodów na potencjalne ogólnoustrojowe działanie immunoregulacyjne terapii plastrami na punkty akupunkturowe. Wykazano, że kluczowe składniki ziołowe klasycznej receptury — w tym izotiocyjanian allilu oraz składniki lotne pochodzące z Sinapis alba i Asarum heterotropoides — osiągają wchłanianie przezskórne na poziomach istotnych terapeutycznie zarówno w modelach ludzkich, jak i zwierzęcych27,28,29. Ponadto zapalenie neurogenne pośredniczone przez kanały jonowe TRPA1 i TRPV1, które są wysoce ekspresowane w czuciowych nerwach skóry, stanowi prawdopodobny mechanizm, dzięki któremu stymulacja punktów akupunkturowych może modulować odporność układową poprzez centralne szlaki neuroimmunologiczne i wpływać na zapalenie płuc30,31. Eksperymentalne badania na zwierzętach sugerowały również, że podobne zewnętrzne interwencje ziołowe mogą łagodzić zapalenie dróg oddechowych pośredniczone przez Th2 i ILC2, zwiększając jednocześnie aktywność limfocytów T regulatorowych12. Jednakże te szlaki mechanistyczne pozostają w sferze przypuszczeń i wymagają bezpośredniej walidacji w badaniach na ludziach.
W przeciwieństwie do wyraźnych korzyści zaobserwowanych w kontroli objawów, markerach stanu zapalnego i wynikach związanych z odpornością, niniejsze badanie nie wykazało istotnej przewagi międzygrupowej w obrębie konwencjonalnych parametrów funkcji płuc. Ta rozbieżność może wynikać z faktu, że wskaźniki spirometryczne są często mniej czułe niż wyniki zgłaszane przez pacjentów lub biomarkery stanu zapalnego podczas krótkoterminowej obserwacji, szczególnie w przypadku ciężkiej astmy z prowadzoną terapią wspomagającą. Wcześniejsze przeglądy sugerowały, że korzyści z zastosowania akupunktury w astmie odzwierciedlają się bardziej spójnie w poprawie objawów i stabilizacji choroby niż w konwencjonalnych pomiarach funkcji płuc13. Wyniki te sugerują, że jakakolwiek korzyść w zakresie funkcji płuc wynikająca z zastosowania plastrów akupunkturowych w ciężkiej astmie alergicznej może być mniejsza, opóźniona lub trudniejsza do wykrycia w ciągu 16-tygodniowego okresu leczenia.
Pomimo uzyskanych dowodów, projekt niniejszego badania uniemożliwia wyciągnięcie ostatecznych wniosków dotyczących mechanizmów działania. W badaniu nie zmierzono parametrów farmakokinetycznych, uwalniania neuropeptydów ani specyficznych profili cytokin. Ponadto, ze względu na otwarty charakter badania, w którym zabrakło porównania z grupą otrzymującą placebo (sham‑controlled), nie można całkowicie wykluczyć efektu placebo oraz efektu oczekiwań. Ponadto stosunkowo krótki, 16‑tygodniowy okres obserwacji ogranicza możliwość oceny długoterminowej skuteczności, bezpieczeństwa oraz przestrzegania zaleceń terapeutycznych.
Alternatywne wyjaśnienia zaobserwowanych korzyści mogą obejmować niespecyficzną stymulację skóry, wzmocnioną interakcję między pacjentem a personelem medycznym lub systemowe efekty placebo, z których każdy mógł częściowo przyczynić się do pozytywnych wyników. W przyszłości konieczne będzie przeprowadzenie większych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badań z grupą kontrolną otrzymującą placebo (sham-controlled) z rozszerzoną oceną mechanizmów — w tym badaniami farmakokinetyki przezskórnej, kompleksowym profilowaniem cytokin/ILC oraz obrazowaniem neuroimmunologicznym — aby dalej wyjaśnić ścieżki przyczynowe i potwierdzić zaobserwowane tutaj korzyści kliniczne. Stratyfikacja według bazowego fenotypu zapalnego (np. poziomu eozynofili, stanu FeNO) pomogłaby również zidentyfikować podgrupy pacjentów, które z największym prawdopodobieństwem odniosłyby dodatkowe korzyści z tej terapii skojarzonej.
Podsumowując, niniejsze badanie wstępnie sugeruje, że terapia plastrami na punkty akupunkturowe w połączeniu z omalizumabem może poprawić kontrolę kliniczną, stan immunologiczny oraz poziomy biomarkerów u pacjentów z ciężką astmą alergiczną. Wyniki te należy jednak interpretować z ostrożnością do czasu przeprowadzenia dalszych badań potwierdzających oraz analiz mechanistycznych.
Oświadczenia
Wszyscy autorzy declare, że nie mają żadnych finansowych ani niefinansowych konfliktów interesów związanych z niniejszą pracą. Żaden z autorów nie jest powiązany finansowo z żadną organizacją ani podmiotem omówionym w niniejszym manuskrypcie.
WKŁAD AUTORSKI:
YaoXuan Tan i Yi Yang przyczynili się w równym stopniu jako współautorzy pierwszych miejsc. Koncepcja i projekt badania zostały opracowane przez Hui Wang, Yu Zhang i ZhenXing Mao. Fundusze na badania pozyskała Hui Wang. Rekrutacja uczestników i weryfikacja kryteriów kwalifikacji zostały przeprowadzone przez Ya Li, Min Tao, GuoJiao Kou i Yu Zhang. Podawanie omalizumabu wykonali Yu Zhang i ZhenXing Mao. Przygotowanie i aplikacja plastrów na punkty akupunkturowe zostały przeprowadzone przez YaoXuan Tan i Yi Yang. Gromadzenie danych zostało podjęte przez YaoXuan Tan, Yi Yang, Min Tao i GuoJiao Kou. Analizę statystyczną przeprowadzili YaoXuan Tan, Yi Yang i Hui Wang. Wstępny projekt manuskryptu został opracowany przez YaoXuan Tan i Yi Yang. Rewizja manuskryptu oraz nadzór zostały zapewnione przez Hui Wang, Yu Zhang i ZhenXing Mao. Wszyscy autorzy zapoznali się z ostateczną wersją manuskryptu i ją zatwierdzili.
Podziękowania
Badanie to zostało sfinansowane w ramach Specjalnego Projektu Badawczego w zakresie Nauki i Technologii Prowincjonalnej Administracji Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w Syczuanie (Grant nr 2024MS143). Podmiot finansujący nie brał udziału w projektowaniu badania, gromadzeniu danych, analizie, interpretacji ani w przygotowaniu manuskryptu.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| 75% alkohol medyczny | Shandong Lierkang Medical Technology Co., Ltd. | 1202050004 | 100 mL/butelka |
| Plastry na punkty akupunkturowe | Sichuan Sanhe Medical Materials | WZ102000982 | Jednorazowe, 60 mm x 70 mm |
| Bai Jie Zi | Sichuan Jingxin Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | CHUAN20160145 | podsmażane, 500 g/opakowanie |
| Zestaw BD Multitest 6-Color TBNK | BD Biosciences | 662967 | BD Multitest 6-Color TBNK |
| Roztwór rozcieńczający do analizy komórek krwi | Mindray | DWX-50101 | Stosowany do rozcieńczania próbek do badania morfologii krwi (CBC) |
| Probówki DuraClone IM do subpopulacji limfocytów T | Beckman Coulter | B53328 | Probówki z gotową mieszanką 10 typów przeciwciał monoklonalnych (10 kolorów) |
| Analizator FeNO | Sunvou Medical Electronics Co.,Ltd | Sunvou-CA2122 | Do badania stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym |
| Cytometria przepływowa | BD Biosciences | FACSCelesta | Platforma analizy cytometrii przepływowej |
| W pełni automatyczny analizator krwi | Mindray | BC7500CST | Pioczłonowy analizator komórek krwi |
| W pełni automatyczny analizator biochemiczny | Roche | Cobas 8000 | Odpowiedni do kompleksowych testów biochemicznych, w tym badań funkcji wątroby i funkcji nerek |
| Gan Sui | Beijing Qijing Yinpian Co., Ltd. | PC81627 | korzeń, 500 g/opakowanie |
| imbir | Ito-Yokado Supermarket | N/A | Do przygotowania soku imbirowego |
| Hemoliza do analizy komórek krwi | Mindray | M-68FD | Do lizy erytrocytów i uwalniania leukocytów |
| Odczynniki kontroli jakości biochemicznej funkcji wątroby | Zhongsheng Beikong | Złożone próbki kontroli jakości biochemicznej | Do badania funkcji wątroby |
| Omalizumab | Novartis | SJ20170042 | Monoklonalne przeciwciało przeciwko IgE |
| Odczynniki kontroli jakości biochemicznej funkcji nerek | Zhongsheng Beikong | Złożone próbki kontroli jakości biochemicznej | Do badań funkcji nerek |
| Spirometr | Yeager | Master screen | Do badania funkcji płuc |
| SPSS Statistics | IBM | Wersja 25.0 | Oprogramowanie statystyczne |
| Roztwór barwiący do analizy komórek krwi | Mindray | WNR-800A | Do barwienia w celu klasyfikacji leukocytów |
| Xi Xin | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439729 | korzeń i kłącze, 500 g/opakowanie |
| Yan Hu Suo | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439815 | bulwa, 500 g/opakowanie |
Bibliografia
- Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: 2024 update. Fontana, WI: Global Initiative for Asthma; 2024.
- Stern J, Pier J, Litonjua AA. Asthma epidemiology and risk factors. Semin Immunopathol. 2020;42(1):5–15.
- Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2020;55(1):1900588.
- Huang K, Yang T, Xu J, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. Lancet. 2019;394(10196):407–418.
- Pelaia C, Calabrese C, Terracciano R, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
- Naumova V, Beltyukov E, Niespodziana K, et al. Cumulative IgE levels specific for respiratory allergens as a biomarker to predict efficacy of anti-IgE-based treatment of severe asthma. Front Immunol. 2022;13:941492.
- Agache I, Akdis CA, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76(1):14–44.
- Wen CY, Liu YC, Yang LH, et al. The history and current state of acupoint herbal patching therapy in China. J Tradit Complement Med. 2021;11(2):158–164.
- Tan HX, Zou XF, Chen ML. Comparative study on the efficacy of three-fold summer plasters formulated with Chinese herbal granules for treating bronchial asthma. Guangming J Tradit Chin Med. 2022;37(18):3339–3342.
- Ll BL,Wang YL,Yang Q, et al. Effect of acupoint application therapy of summer treatment for winter diseases on nerve-endocrine-immune network system in patient with non-acute attack asthma. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2017;37 (1):68–71.
- Lin CH, Yeh CH, Lin LJ, et al. Sheng-Fei-Yu-Chuan-Tang suppresses Th2 responses and increases IFN-γ in Dermatophagoides pteronyssinus-induced chronic asthmatic mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:984121.
- Xue L, Li C, Ge G, et al. Jia-Wei-Yu-Ping-Feng-San attenuates group 2 innate lymphoid cell-mediated airway inflammation in allergic asthma. Front Pharmacol. 2021;12:703724
- Wang X, Zeng S, Li Z, et al. A network meta-analysis of different acupuncture modalities in the treatment of bronchial asthma. BMC Pulm Med. 2023;23(1):357.
- Agache I, Akdis CA. Precision medicine and phenotypes, endotypes, genotypes, regiotypes, and theratypes of allergic diseases. J Clin Invest. 2019;129(4):1493–1503.
- Wu JJ, Zhang YX, Xu HR, et al. Effect of acupoint application on T lymphocyte subsets in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(16):e19537.
- Zhou J, Wang WJ, Ding J, et al. Efficacy of Jingjiang Baiguo ointment combined with omalizumab in elderly patients with bronchial asthma. J Pract Cardiovasc Cerebrovasc Pulm Dis. 2024;32(7):101–105.
- Asthma Group, Chinese Thoracic Society. Guidelines for bronchial asthma prevention and management (2020 edition). Chin J Tuberc Respir Dis. 2020;43(12):1023–1048.
- World Health Organization Western Pacific Region. WHO Standard Acupuncture Point Locations in the Western Pacific Region. Geneva: WHO; 2008.
- Schatz M, Sorkness CA, Li JT, et al. Asthma Control Test: reliability, validity, and responsiveness in patients not previously followed by asthma specialists. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(3):549–556.
- Juniper EF, Guyatt GH, Cox FM, et al. Development and validation of the Mini Asthma Quality of Life Questionnaire. Eur Respir J. 1999;14(1):32–38.
- Gao XZ, Hu L, eds. Chinese dictionary of acupuncture and moxibustion. Nanjing: Phoenix Publishing & Media Group, Jiangsu Science and Technology Press; 2010.
- Jackson DJ, Busby J, Pfeffer PE, et al. Characterization of patients with severe asthma in the UK Severe Asthma Registry in the biologic era. Thorax. 2021;76(3):220–227.
- Cossarizza A, Chang HD, Radbruch A, et al. Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (third edition). Eur J Immunol. 2021;51(12):2708–3145.
- Liu T, Yang C, Chu J, et al. Acupoint application therapy for asthma: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2022;71:102881.
- Peters MC, Wenzel SE. Intersection of biology and therapeutics: type 2 targeted therapeutics for adult asthma. Lancet. 2020;395(10221):371–383.
- Hu LH, Liu Y, Cheng XR, et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of tetrahydropalmatine in rats following transdermal administration. J Ethnopharmacol. 2020;254:112739.
- Romeo L, Iori R, Rollin P, et al. Isothiocyanates: an overview of their antimicrobial activity against human infections. Molecules. 2018;23(3):624.
- Chen Y, Yu H, Wu H, et al. Pharmacokinetics, tissue distribution and excretion of α-asarone and β-asarone in rats. Biomed Chromatogr. 2014;28(12):1796–1803.
- Mao QQ, Xu XY, Cao SY, et al. Bioactive compounds and bioactivities of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Foods. 2019;8(6):185.
- Bautista DM, Pellegrino M, Tsunozaki M. TRPA1: a gatekeeper for inflammation. Annu Rev Physiol. 2013;75:181–200.
- Kytikova OY, Novgorodtseva TP, Denisenko YK, et al. Thermosensory transient receptor potential ion channels and asthma. Biomedicines. 2021;9(7):816.
Przedruki i uprawnienia
Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE
Poproś o pozwolenie