Stopień wzmocnienia blaszki w wysokorozdzielczym rezonansie magnetycznym a nawracające zdarzenia niedokrwienne w stenozy wewnątrzczaszkowej: retrospektywne badanie kohortowe

Podsumowanie

U 381 pacjentów leczonych zachowawczo ze zwężeniem wewnątrzczaszkowym w zakresie 30%–69%, wyższy stopień wzmocnienia blaszki miażdżycowej w obrazowaniu rezonansem magnetycznym o wysokiej rozdzielczości zwiastował nawracający udar niedokrwienny lub przejściowy atak niedokrwienny.

Streszczenie

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym wewnątrzczaszkowym zwężeniem miażdżycowym mogą wystąpić nawracające zdarzenia niedokrwienne mimo stosowania standardowej farmakoterapii; sam stopień zwężenia jest niewystarczający do stratyfikacji ryzyka, dlatego niezbędne są markery obrazowania aktywności blaszki miażdżycowej. Ponieważ wzmocnienie blaszki może odzwierciedlać jej aktywność niezależnie od zwężenia światła naczynia, postawiliśmy hipotezę, że wyższy stopień wzmocnienia będzie lepiej przewidywał nawracające zdarzenia niedokrwienne niż stopień zwężenia. W niniejszym badaniu oceniono związek między stopniem wzmocnienia blaszki w wysokorozdzielczym rezonansie magnetycznym (HR-MRI) a nawracającymi zdarzeniami niedokrwiennymi oraz zbadano wartość dodaną tej oceny ponad stopień zwężenia. W retrospektywnej kohorcie pacjentów leczonych farmakologicznie, w wieku 18–85 lat, z udarem niedokrwiennym lub TIA i odpowiedzialnym za to wewnątrzczaszkowym zwężeniem tętnicy w zakresie 30%–69%, wykonano HR-MRI z kontrastem w ciągu 14 dni od wystąpienia objawów; wszyscy pacjenci otrzymali standardową profilaktykę wtórną. Wzmocnienie w odniesieniu do szypułki przysadki oceniano w skali 0–2 w sposób zaślepiony. Głównym punktem końcowym były nawracające zdarzenia niedokrwienne (udar lub TIA) w obszarze odpowiedzialnego naczynia. Analiza czasu do wystąpienia zdarzenia wykorzystywała lewostronne ucięcie (left truncation). Modele Kaplana-Meiera i Coxa skorygowano o stopień zwężenia, LDL-C, wiek oraz odstęp między badaniami obrazowymi. Wśród 381 pacjentów utrata z obserwacji wyniosła 4,72%. Nawrót wystąpił u 52 (13,65%) pacjentów; mediana czasu do zdarzenia wyniosła 171,84 dnia. Przeżycie wolne od nawrotów różniło się w zależności od stopnia wzmocnienia (log-rank P = 0,002). W porównaniu do stopnia 0, stopień 2 wiązał się z wyższym ryzykiem nawrotu (uproszczony skorygowany HR = 2,50, 95% CI 1,30–4,82; w pełni skorygowany HR = 2,31, 95% CI 1,17–4,56). Przy wzroście o jeden stopień ryzyko zwiększało się (w pełni skorygowany HR = 1,33, 95% CI 1,07–1,65; trend P = 0,01); różnica między stopniem 1 a stopniem 0 nie była istotna. W przypadku nawrotu udaru stopień 2 nadal wiązał się z wyższym ryzykiem (aHR = 2,63, 95% CI 1,03–6,69). Wyższy stopień wzmocnienia blaszki w HR-MRI niezależnie przewiduje nawracające zdarzenia niedokrwienne w łagodnym lub umiarkowanym wewnątrzczaszkowym zwężeniu tętnicy i zapewnia dodatkową stratyfikację ryzyka ponad stopień zwężenia, co potwierdza hipotezę badania i pozwala zidentyfikować pacjentów wymagających intensywniejszej obserwacji oraz osiągnięcia docelowych wartości czynników ryzyka.

Wprowadzenie

Udar niedokrwienny pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów i niepełnosprawności¹, a wewnątrzczasowa stenoza miażdżycowa występuje częściej w populacjach azjatyckich i stanowi istotny mechanizm udaru niedokrwiennego oraz jego nawrotów². Standaryzowana terapia przeciwpłytkowa i statynami może zmniejszyć ryzyko nawrotu³, jednak w praktyce klinicznej pacjenci ze stenozą lekką do umiarkowanej mogą nadal doświadczać nawrotowych zdarzeń w obszarze odpowiedzialnego naczynia; populacje te zazwyczaj nie spełniają wskazań do rewaskularyzacji⁴. Strategie leczenia opierają się głównie na farmakoterapii i zarządzaniu czynnikami ryzyka, dlatego niezbędne są wcześniejsze i dokładniejsze narzędzia stratyfikacji ryzyka. Tradycyjna ocena stopnia stenozy oparta na obrazowaniu światła naczynia koncentruje się na obciążeniu strukturalnym i nie może odzwierciedlać niestabilności biologicznej, takiej jak wewnątrzblaszczkowa aktywność zapalna, neowaskularyzacja błony wewnętrznej oraz uszkodzenie bariery śródbłonkowej; procesy te są bliżej powiązane z mechanizmami wyzwalającymi nawroty, takimi jak zator tętnica-tętnica i lokalna dekompensacja perfuzji⁵. Obrazowanie ścian naczyń metodą wysokorozdzielczego MRI umożliwia ocenę fenotypu blaszki wewnątrzczasowej in vivo, a wzmocnienie blaszki po podaniu kontrastu wiąże się ze stanem zapalnym i fenotypem podatnym na pęknięcie⁶. Poprzednie badania koncentrowały się głównie na różnicowaniu objawowym lub populacjach z ciężką stenozą; wciąż brakuje bezpośrednich dowodów dotyczących wartości prognostycznej dla nawrotów przy stenozie lekkiej do umiarkowanej w warunkach jednolitego leczenia farmakologicznego. Jednocześnie brak jednolitych standardów oceny wzmocnienia oraz błędy czasowe wynikające z różnic w punktach czasowych badania ograniczają możliwość uogólnienia wniosków⁷. W związku z tym, wykorzystując projekt badania kohortowego pacjentów leczonych farmakologicznie, włączyliśmy pacjentów z lekką do umiarkowanej stenozą odpowiedzialnej tętnicy wewnątrzczaszkowej, u których wykonano HR-MRI wczesnej fazie po wystąpieniu objawów. Zastosowano powtarzalny trzystopniowy system oceny wzmocnienia blaszki, zbadano związek między stopniem wzmocnienia a nawrotowymi zdarzeniami niedokrwiennymi w obszarze odpowiedzialnego naczynia podczas obserwacji oraz skontrolowano wpływ stopnia stenozy i kluczowych czynników klinicznych w ramach analizy czasu do wystąpienia zdarzenia. Celem niniejszego badania było wyjaśnienie, czy ocena stopnia wzmocnienia może dostarczyć dodatkowych informacji o ryzyku poza stopniem nasilenia stenozy oraz dostarczenie dowodów obrazowych dla identyfikacji osób wysokiego ryzyka i prowadzenia obserwacji w populacjach z lekką do umiarkowanej miażdżycą wewnątrzczaszkową. Postawiliśmy hipotezę, że u pacjentów leczonych farmakologicznie ze stenozą wewnątrzczaszkową lekką do umiarkowanej, wyższy stopień wzmocnienia blaszki w wysokorozdzielczym rezonansie magnetycznym będzie wiązał się ze zwiększonym ryzykiem nawrotowych zdarzeń niedokrwiennych w obszarze odpowiedzialnego naczynia, niezależnie od stopnia stenozy i kluczowych czynników klinicznych.

Protokół

Niniejsze badanie retrospektywne z udziałem ludzi zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w Quzhou (numer zatwierdzenia: 2023-08-233). Wymóg uzyskania pisemnej świadomej zgody został zniesiony. Wszystkie uwzględnione przypadki zostały zanonimizowane przed przeprowadzeniem analizy statystycznej.

Projekt badania

Niniejsze badanie było jednocentrycznym retrospektywnym badaniem kohortowym pacjentów leczonych farmakologicznie. Kwalifikowalnych pacjentów, którzy odwiedzili Oddział Neurologii naszego szpitala między 1 stycznia 2022 r. a 31 lipca 2024 r., włączono do badania retrospektywnie w sposób ciągły, a okres obserwacji zakończył się 31 sierpnia 2025 r. (data zamknięcia bazy danych). Miejscem badania był Oddział Neurologii tego szpitala. Głównym czynnikiem ekspozycji była trzystopniowa klasyfikacja wzmocnienia zmian w HR-MRI (stopień 0/1/2), a głównym punktem końcowym były nawracające zdarzenia niedokrwienne w obszarze odpowiedzialnego naczynia. Ogólny schemat badania i proces analityczny przedstawiono na Rysunku 1 i zostały one zrealizowane zgodnie z następującymi określonymi wcześniej krokami: wyszukanie w systemie informacji szpitalnej zapisów z wizyt z powodu udaru niedokrwiennego lub przejściowegoszytnego ataku niedokrwiennego w ramach okna czasowego badania oraz weryfikacja w systemie PACS, czy wykonano wewnątrzczaszkowe obrazowanie ścian naczyń w HR-MRI oraz skany z kontrastem; utworzenie kohorty badawczej zgodnie z kryteriami włączenia i wykluczenia oraz określenie odpowiedzialnego naczynia i pomiar stopnia zwężenia; przyjęcie daty wystąpienia zdarzenia indeksowego (lub daty pierwszej wizyty/triażu, zależnie od tego, która była wcześniejsza) jako punktu bazowego do ekstrakcji danych klinicznych, wskaźników laboratoryjnych i informacji o lekach; przeprowadzenie odczytu obrazów HR-MRI i oceny stopnia wzmocnienia w ciągu 14 dni od zdarzenia indeksowego; weryfikacja zdarzeń końcowych zgodnie z określonymi wcześniej punktami czasowymi obserwacji i stworzenie danych czasu do wystąpienia zdarzenia; przeprowadzenie analizy statystycznej zgodnie z określonym planem statystycznym.

Uczestnicy badania

Uczestnikami badania byli pacjenci, którzy odwiedzili nasz szpital w określonym czasie trwania badania, u których wystąpił udar niedokrwienny lub przejściowy atak niedokrwienny i którzy przeszli badanie obrazowe ścian naczyń metodą intracranial HR-MRI. Kohortę utworzono poprzez następczą selekcję i włączenie kwalifikujących się pacjentów w czasie trwania badania, a ostateczna wielkość próby została określona przez liczbę przypadków spełniających kryteria kwalifikacji. Aby zapewnić stabilność wielowymiarowego modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, liczba zmiennych towarzyszących została określona z góry, a przyjęto zasadę EPV ≥ 10⁸; rzeczywiste EPV przedstawiono w wynikach.

Kryteria włączenia obejmowały: wiek 18–85 lat; zdarzenie kliniczne w postaci udaru niedokrwiennego lub przejściowego napadu niedokrwiennego, który można było zlokalizować w obrębie pojedynczego odpowiedzialnego terytorium tętnicy wewnątrzczaszkowej; stopień zwężenia odpowiedzialnej tętnicy wewnątrzczaszkowej wynoszący 30%–69%; wykonanie obrazowania ścian naczyń w HR-MRI oraz skanów z kontrastem w ciągu 14 dni po zdarzeniu indeksowym; wdrożenie u podstawy badania zstandardyzowanego leczenia w ramach wtórnej profilaktyki, obejmującego zarówno terapię przeciwpłytkową, jak i terapię statynami; kompletność i dostępność danych dotyczących stopnia zwężenia, oceny wzmocnienia kontrastowego, wyników obserwacji oraz daty ostatniej kontroli.

Kryteria wykluczenia obejmują: dowody na definite nie miażdżycowy mechanizm zdarzeń niedokrwiennych, w tym potwierdzoną diagnozę udaru kardiogennego zatorowego, potwierdzoną diagnozę zapalenia naczyń oraz potwierdzoną w badaniach obrazowych diagnozę rozwarstwienia tętnicy; wcześniejsze leczenie interwencyjne lub chirurgiczną rewaskularyzację odpowiedzialnej tętnicy; nieczytelność obrazów HR-MRI, definiowaną jako niemożność zidentyfikowania wewnętrznych i zewnętrznych granic ściany naczynia lub niepowodzenie rejestracji obrazów przed i po podaniu kontrastu, uniemożliwiające ocenę wzmocnienia; niemożność określenia odpowiedzialnego naczynia; brak kluczowych zmiennych, w tym stopnia stenozy, oceny stopnia wzmocnienia, informacji o zdarzeniach końcowych lub daty ostatniej wizyty kontrolnej.

Wyznaczenie odpowiedzialnego naczynia odbywało się według jednolitych zasad: gdy w DWI w fazie ostrej stwierdzono ostrą zmianę niedokrwienną w jednym obszarze naczyniowym, odpowiedzialny obszar naczyniowy określano na podstawie zgodności pomiędzy anatomicznym rozkładem zmiany niedokrwiennej a obszarami tętnic wewnątrzczaszkowych, a zwężony odcinek w odpowiadającym obszarze definiowano jako naczynie odpowiedzialne. W przypadku wyniku negatywnego w DWI przy spełnieniu kryteriów przejściowego napadu niedokrwiennego, odpowiedzialny obszar naczyniowy określano na podstawie anatomicznej lokalizacji deficytów neurologicznych oraz rozkładu obszarów naczyniowych, a zwężony odcinek w odpowiadającym obszarze definiowano jako naczynie odpowiedzialne. W przypadku wystąpienia wielu zwężeń w obrębie tego samego obszaru, jako odpowiedzialny odcinek zwężony wybierano ten, który najlepiej odpowiadał lokalizacji klinicznej i charakteryzował się najcięższym stopniem zwężenia.

Stopień nasilenia zwężenia obliczono metodą WASID⁹. Procent zwężenia (%) = [1 − (średnica światła w miejscu największego zwężenia/proksymalna prawidłowa średnica światła)] × 100%. Zwężenie łagodne zdefiniowano jako 30%–49%, a zwężenie umiarkowane jako 50%–69%. Procent zwężenia zapisano jako zmienną ciągłą, a dla celów statystyki opisowej i korekty modelu zachowano również zmienną stratyfikacyjną dla stopnia łagodnego/umiarkowanego.

Dane kliniczne i definicje zmiennych

Podstawowe dane kliniczne oraz definicje zmiennych zostały pobrane w jednolity sposób w punkcie wyjściowym i zastosowane zgodnie z jednym standardem. Zmiennymi demograficznymi były wiek oraz płeć. Zmienne dotyczące czynników ryzyka zapisano jako zmienne binarne: nadciśnienie tętnicze zdefiniowano jako wcześniejszą pewną diagnozę nadciśnienia lub stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w punkcie wyjściowym; cukrzycę zdefiniowano jako wcześniejszą pewną diagnozę cukrzycy lub stosowanie leków obniżających poziom glukozy w punkcie wyjściowym; palenie tytoniu zdefiniowano jako bycie aktualnym palaczem w punkcie wyjściowym, przyjmując kryterium ciągłego palenia w ciągu ostatnich 30 d. Podstawowe wskaźniki laboratoryjne obowiązkowo obejmowały cholesterol frakcji niskiej gęstości (LDL-C). Okno czasowe LDL-C zdefiniowano jako wynik ostatniego badania lipidów na czczo w ciągu 48 h po zdarzeniu indeksowym, z jednostką jednolicie określoną jako mmol/L; pacjentów bez wyniku LDL-C w ciągu 48 h po zdarzeniu indeksowym oznaczono jako dane brakujące. Zmienne dotyczące historii leczenia farmakologicznego wykorzystano wyłącznie do korekty czynników zakłócających i zapisano je jednolicie na podstawie schematu przepisywania leków w punkcie wyjściowym. Terapię przeciwpłytkową podzielono na monoterapię przeciwpłytkową (SAPT) oraz podwójną terapię przeciwpłytkową (DAPT): SAPT zdefiniowano jako monoterię kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg/day lub monoterię klopidogrelem w dawce 75 mg/day; DAPT zdefiniowano jako połączenie kwasu acetylosalicylowego 100 mg/day z klopidogrelem 75 mg/day. Intensywność statyn podzielono na wysoką oraz niewysoką: wysoką intensywność zdefiniowano jako atorwastatynę 40–80 mg/day lub rozuwastatynę 20 mg/day; intensywność niewysoką zdefiniowano jako schematy stosowania statyn, które nie spełniały powyższych progów dawkowania.

Badanie HR-MRI i ocena obrazowania

Wszyscy pacjenci przeszli badanie HR-MRI ścian naczyń wewnątrzczaszkowych, a ich ocena została przeprowadzona zgodnie z jednolitym schematem postępowania¹⁰. Protokół skanowania i kluczowe sekwencje: wykorzystano system MRI 3,0T z zastosowaniem 32-kanałowej cewki głowy i szyi; sekwencje skanowania obowiązkowo obejmowały 3D TOF-MRA, 3D obrazowanie ścian naczyń w obrazach T1-zależnych (przed kontrastem) oraz 3D obrazowanie ścian naczyń w obrazach T1-zależnych (po kontraście). Jako środek kontrastowy zastosowano gadopentetat dimegluminy w dawce 0,1 mmol/kg, przy prędkości wstrzykiwania 2,0 mL/s; czas rozpoczęcia skanowania ścian naczyń po podaniu kontrastu ustalono na 5 min po zakończeniu wstrzyknięcia. Do rekonstrukcji obrazów użyto wokseli izotropowych o rozmiarze 0,6 mm, a zakres skanowania obejmował krąg Willisa oraz segmenty związane z odpowiedzialną tętnicą. Kontrola jakości obrazu: kryteria kontroli jakości określono jako wyraźne warstwy ścian naczyń, identyfikowalne wewnętrzne i zewnętrzne granice ściany naczynia oraz spójna rejestracja obrazów przed i po podaniu kontrastu; w przypadku niespełnienia któregokolwiek z kryteriów obrazy uznawano za nieczytelne i postępowano zgodnie z kryteriami wykluczenia. Identyfikacja blaszki miażdżycowej i dopasowanie do odpowiedzialnej tętnicy: blaszkę zdefiniowano jako ogniskowe lub ekscentryczne pogrubienie ściany odpowiedzialnej tętnicy; poziom oceny blaszki ustalono na poziomie odpowiadającym najwęższemu miejscu stenozy odpowiedzialnej tętnicy, rozszerzając go o 2 poziomy proksymalnie i 2 poziomy dystalnie w celu potwierdzenia ciągłości blaszki; zakres oceny blaszki ograniczono do segmentu naczynia odpowiedzialnego za zmianę. Stopniowanie wzmocnienia blaszki: wzmocnienie oceniano w skali trzystopniowej (Stopień 0/1/2). Określania stopnia dokonywano poprzez porównanie obrazów T1 ścian naczyń po kontraście z obrazami T1 przed kontrastem, przyjmując za strukturę referencyjną intensywność wzmocnienia należki przysadki. Stopień 0 zdefiniowano jako intensywność wzmocnienia blaszki ≤ intensywności ścian tętnic wewnątrzczaszkowych bez blaszki w innych miejscach u tego samego pacjenta i niższą niż należka przysadki; Stopień 1 zdefiniowano jako intensywność wzmocnienia blaszki > intensywności ścian tętnic wewnątrzczaszkowych bez blaszki w innych miejscach u tego samego pacjenta i niższą niż należka przysadki; Stopień 2 zdefiniowano jako intensywność wzmocnienia blaszki większą lub równą intensywności należki przysadki¹¹. Stopień wzmocnienia zapisano jako porządkową zmienną kategorialną na podstawie stopnia końcowego. Proces analizy obrazów i ocena spójności: analiza obrazów była przeprowadzana niezależnie przez dwóch radiologów doświadczonych w obrazowaniu ścian naczyń, przy czym analitycy nie znali wyników klinicznych ani informacji z okresu obserwacji; obaj analitycy osobno określili stopnie wzmocnienia, a w przypadku niezgodności stopień końcowy rozstrzygał i ustalał trzeci, starszy lekarz; do oceny spójności wykorzystano ważony współczynnik Kappa, a wartość Kappa oraz jej 95% CI przedstawiono w sekcji Wyniki.

Wskaźniki obserwacyjne i kryteria oceny

Definicja punktów czasowych i częstotliwości gromadzenia danych

W badaniu tym zastosowano tryb gromadzenia danych oparty na pojedynczej akwizycji bazowej oraz wielokrotnych weryfikacjach kontrolnych. Punkt czasowy bazowy zdefiniowano jako datę wystąpienia zdarzenia indeksowego (lub datę pierwszej wizyty/triage'u, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej). Wizyty kontrolne wyznaczono w stałych punktach czasowych weryfikacji: T1 zdefiniowano jako 90 ± 15 dni po punkcie bazowym; T2 zdefiniowano jako 180 ± 15 dni po punkcie bazowym; T3 zdefiniowano jako 365 ± 30 dni po punkcie bazowym. Metoda obserwacji kontrolnej została ustalona jako weryfikacja dokumentacji ambulatoryjnej oraz telefoniczna weryfikacja kontrolna. Warunki zakończenia obserwacji ustalono jako wystąpienie głównego punktu końcowego, ukończenie obserwacji T3 lub osiągnięcie daty zakończenia badania. Utratę z obserwacji zdefiniowano jako brak możliwości uzyskania informacji o wyniku w dwóch kolejnych stałych punktach czasowych weryfikacji przy jednoczesnym braku dokumentacji ambulatoryjnej.

Okna czasowe i kryteria oceny dla każdego wskaźnika

Stopień nasilenia zmian w blaszce miażdżycowej oceniano w dniu badania HR-MRI, przeprowadzonego w ciągu 14 dni po zdarzeniu indeksowym, i zapisano jako bazową zmienną ekspozycji. Stopień zwężenia odpowiedzialnej tętnicy zmierzono w dniu oceny HR-MRI/TOF-MRA i zapisano jako bazową zmienną obrazową. Wiek, płeć oraz czynniki ryzyka (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu) zebrano raz w punkcie wyjściowym, na podstawie dokumentacji medycznej z przyjęcia oraz wcześniejszych diagnoz i zapisów o przyjmowanych lekach. Poziom LDL-C określono w ciągu 48 h po zdarzeniu indeksowym, na podstawie wyników badania lipidogramu na czczo z systemu laboratoryjnego. Schemat leczenia przeciwpłytkowego oraz intensywność stosowania statyn zebrano raz w punkcie wyjściowym.

Głównym punktem końcowym były nawracające zdarzenia niedokrwienne w odpowiedzialnym obszarze naczyniowym, przy czym okno czasowe zbierania danych obejmowało okres od poziomu wyjściowego do zakończenia obserwacji. Informacje o zdarzeniach końcowych weryfikowano w stałych punktach czasowych T1, T2 i T3, a dodatkowo sprawdzano zdarzenia wymagające pomocy doraźnej lub hospitalizacji, które wystąpiły pomiędzy dwiema weryfikacjami. Udar niedokrwienny zdefiniowano jako nowe ogniskowe deficyty neurologiczne trwające ponad 24 h i potwierdzone badaniem MRI lub CT głowy, wykazującym nowy zawał niedokrwienny zgodny z objawami. Przemijający atak niedokrwienny zdefiniowano jako ogniskowe deficyty neurologiczne trwające nie dłużej niż 24 h, przy czym badanie MRI głowy (preferencyjnie DWI) lub CT nie wykazało dowodów na ostry zawał zgodny z objawami¹². Zasady określania nawrotu w odpowiedzialnym obszarze naczyniowym ustalono tak, aby zdarzenia nawrotowe były zgodne z odpowiedzialnym obszarem tętniczym z poziomu wyjściowego: w przypadku udaru ustalenie opierano na dopasowaniu rozkładu nowej zmiany zawałowej do obszaru naczyniowego; w przypadku przemijającego ataku niedokrwiennego ustalenie opierano na dopasowaniu lokalizacji objawów do obszaru naczyniowego. Datę zdarzenia ustalono jako wcześniejszą z daty badania obrazowego oraz daty przyjęcia na izbę przyjęć lub do szpitala; zmienną czasu do wystąpienia zdarzenia zdefiniowano jako liczbę dni od poziomu wyjściowego do daty zdarzenia. Dla pacjentów bez zdarzeń nawrotowych czasem cenzurowania była data zakończenia T3 lub ostatnia dostępna data obserwacji. Odstęp czasu (d) od zdarzenia indeksowego do zakończenia HR-MRI został również zarejestrowany w celu dostosowania modelu wieloczynnikowego.

Analiza statystyczna

Biorąc pod uwagę, że ekspozycja została uzyskana w dniu badania HR-MRI, w analizie czasu do wystąpienia zdarzenia zastosowano ucięcie lewostronne: datę zdarzenia indeksowego przyjęto jako początek skali czasowej, a czas wejścia do grupy ryzyka zdefiniowano jako datę zakończenia badania HR-MRI¹³. Nawroty występujące przed zakończeniem badania HR-MRI nie zostały uwzględnione w analizie. W przypadku zmiennych ciągłych do oceny normalności rozkładu zastosowano test Shapiro–Wilka, a do oceny jednorodności wariancji test Levene'a; zmienne ciągłe spełniające kryteria normalności i jednorodności wariancji opisano jako średnia ± SD, w przeciwnym razie jako mediana (rozstęp międzykwartylny); zmienne kategoryczne opisano jako n i procent. Charakterystykę wyjściową porównano w zależności od stopnia wzmocnienia (stopień 0/1/2). Dla zmiennych ciągłych spełniających kryteria normalności i jednorodności wariancji zastosowano jednoczynnikową analizę wariancji; w pozostałych przypadkach użyto testu Kruskala-Wallisa. Zmienne kategoryczne porównano za pomocą testu chi-kwadrat.

Do analizy czasu do wystąpienia zdarzenia wykorzystano metodę Kaplana-Meiera do wykreślenia krzywych przeżycia wolnego od nawrotów, a test log-rank do porównania różnic w nawrotach pomiędzy stopniami wzmocnienia. W głównej analizie powiązań zastosowano model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, podając współczynnik hazardu (HR) oraz 95% CI. Ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń końcowych, w analizie głównej z góry określono zastosowanie uproszczonego modelu korekty: z uwzględnieniem stopnia stenozy, LDL-C, odstępu czasu od zdarzenia indeksowego do badania HR-MRI oraz wieku (stopień wzmocnienia wprowadzono do modelu jako zmienną porządkową). Model w pełni skorygowany zawierał dodatkowo płeć, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, palenie tytoniu, schemat leczenia przeciwpłytkowego oraz intensywność stosowania statyn w ramach analizy wrażliwości. Przyjmując Stopień 0 jako referencyjny, oszacowano HR dla Stopnia 1 i Stopnia 2, traktując stopień wzmocnienia jako zmienną porządkową w celu przeprowadzenia testu trendu. Założenie o proporcjonalności hazardów oceniono za pomocą testu reszt Schoenfelda.

Analizę wrażliwości zaplanowano uprzednio jako powtórzenie powyższej analizy regresji Coxa z wykorzystaniem wyłącznie nawracającego udaru niedokrwiennego jako zdarzenia końcowego, aby przetestować stabilność wniosków przy zastosowaniu bardziej rygorystycznej definicji punktu końcowego. Postępowanie z brakującymi danymi: wykluczono pacjentów z brakującymi danymi dotyczącymi czynnika ekspozycji (stopień wzmocnienia), informacji o zdarzeniu końcowym lub czasu ostatniej wizyty kontrolnej; brakujące wartości innych współzmiennych uzupełniono za pomocą imputacji wielokrotnej w celu przeprowadzenia analizy głównej, natomiast analiza przypadków kompletnych została zastosowana jako analiza wrażliwości. Testy statystyczne były dwustronne, a poziom istotności ustalono na P < 0.05. Do obliczeń statystycznych wykorzystano oprogramowanie R.

Wyniki

Uczestnicy badania i screening kohorty

Wyszukano łącznie 1879 rekordów dotyczących udarów/TIA (przemijającego napadu ischemicznego), z czego 548 pacjentów przeszło badanie HR-MRI w ciągu 14 dni od zdarzenia indeksowego. Pacjenci, którzy nie wykonali HR-MRI w tym 14-dniowym oknie, nie kwalifikowali się do analizy czasu do wystąpienia zdarzenia w oparciu o ekspozycję. Po wykluczeniu przypadków z mechanizmami nieaterosklerotycznymi, niekwalifikującym się zakresem zwężenia, niejasnym naczyniem odpowiedzialnym, wcześniejszą rewaskularyzacją, nieczytelnymi obrazami oraz kluczowymi brakującymi danymi zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami, do analizy włączono 381 pacjentów, którzy stworzyli ostateczną kohortę (Rysunek 2). Kategorie wykluczeń oraz proces tworzenia kohorty podsumowano na Rysunku 2.

Bazowe dane kliniczne i ocena obrazowania HR-MRI

Podczas porównania charakterystyki wyjściowej w zależności od stopnia wzmocnienia, stwierdzono istotne różnice w poziomie LDL-C, stopniu stenozy, stratyfikacji stenozy oraz odstępie czasu do HR-MRI (P < 0,001 lub P = 0,006), natomiast różnice w pozostałych zmiennych nie były istotne (Tabela 1). Wyjściowy schemat leczenia przeciwpłytkowego oraz intensywność terapii statynami nie różniły się istotnie pomiędzy stopniami wzmocnienia i zostały zachowane jako współzmienne w w pełni skorygowanym modelu. Ocena spójności stopniowania wykazała dobrą zgodność, co odzwierciedlają obserwowana zgodność oraz wartości ważonego współczynnika Kappa przedstawione w Tabeli 2. Reprezentatywne adnotowane przykłady wzmocnienia blaszki dla stopnia 0, stopnia 1 i stopnia 2 przedstawiono na Ryc. uzupełniającej 1.

Weryfikacja obserwacyjna i określenie zdarzenia końcowego

Obserwację przeprowadzono zgodnie z wcześniej określonymi oknami czasowymi T1/T2/T3, weryfikując stan wyników poprzez dokumentację ambulatoryjną i kontakt telefoniczny, przy niewielkiej liczbie utraconych z obserwacji pacjentów. W trakcie obserwacji odnotowano główny punkt końcowy i dokonano oceny spójności z odpowiedzialnym obszarem naczyniowym, ustalono daty wystąpienia zdarzeń oraz czasy cenzurowania, a następnie opracowano dane dotyczące czasu do wystąpienia zdarzenia (Tabela 3). Odpowiedzialnymi zwężonymi segmentami były: tętnica środkowa mózgu u 166 pacjentów (43,6%), wewnątrzczasowa część tętnicy szyjnej wewnętrznej u 68 (17,8%), tętnica podstawna u 67 (17,6%), tętnica kręgowa u 55 (14,4%) oraz tętnica mózgu tylna, tętnica mózgu przednia lub inne segmenty u 25 osób (6,6%). Wskaźniki nawrotów dla poszczególnych segmentów wynosiły od 11,4% do 19,4%, przy liczbowo wyższych wartościach w grupach tętnicy podstawnej i kręgowej. Ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń w poszczególnych podgrupach naczyniowych, porównania te zinterpretowano opisowo (Tabela uzupełniająca 1).

Brakujące dane i imputacja wielokrotna

Brakujące dane dotyczyły aktualnego palenia tytoniu, LDL-C oraz intensywności stosowania statyn, z odpowiednimi wskaźnikami braków wynoszącymi 0,52% (2/381), 2,62% (10/381) oraz 0,26% (1/381). W pozostałych współzmiennych uwzględnionych w analizie nie odnotowano brakujących danych. Zgodnie z uprzednio określonym planem, brakujące współzmienne zostały poddane imputacji w analizie głównej, a analiza przypadków kompletnych została przeprowadzona jako analiza wrażliwości w celu oceny odporności wyników (Tabela 4).

Analiza przeżycia wolnego od nawrotów

Bezwzględne wskaźniki nawrotów w rozwarstwieniu według stopnia nasilenia stenozy oraz stopnia wzmocnienia blaszki miażdżycowej przedstawiono w Tabela uzupełniająca 2Wśród pacjentów ze zwężeniem w zakresie 30%–49% wskaźniki nawrotów wynosiły odpowiednio 8,2%, 8,5% i 18,5% dla wzmocnienia stopnia 0, stopnia 1 i stopnia 2. Wśród pacjentów ze zwężeniem w zakresie 50%–69% odpowiadające im wskaźniki nawrotów wynosiły 12,3%, 13,4% i 26,2%. Wzmacnianie stopnia 2 wykazało najwyższy bezwzględny wskaźnik nawrotów w obu warstwach zwężenia. Krzywe przeżycia wolnego od nawrotów dla różnych stopni wzmocnienia wykazały tendencję do rozdzielenia, przy czym wyższe ryzyko nawrotu odnotowano w grupie wysokiego wzmocnienia. Różnice między grupami oszacowano metodą Kapitana–Meiera i porównano za pomocą testu log-rank, a wyniki wskazały na istotną różnicę ogólną (P = 0.002) (Rycina 3). Wyniki te stanowiły podstawę do przeprowadzenia późniejszej analizy regresji Coxa, w której stopień zwężenia uwzględniono jako zmienną korygującą.

Analiza regresji Coxa dla głównego punktu końcowego

W przypadku lewostronnego ucięcia (left truncation), stopień wzmocnienia wykazał rosnącą korelację z ryzykiem nawrotu. Ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń nawrotowych, jako model główny zastosowano uproszczony skorygowany model Coxa. Uproszczony skorygowany model Coxa (z korektą o stopień zwężenia, LDL-C, odstęp czasu od zdarzenia indeksowego do HR-MRI oraz wiek) wykazał, że stopień 2 pozostawał związany z wyższym ryzykiem nawrotu, a test trendu dla stopnia był istotny (test Walda, P = 0.010); wyniki modelu w pełni skorygowanego były spójne i zinterpretowano je jako wsparcie analizy wrażliwości (Tabela 5).

Analiza wrażliwości i diagnostyka modelu

W uproszczonym modelu pierwotnym stopień 2 wykazał zwiększone ryzyko nawrotu w porównaniu ze stopniem 0 (HR = 2.50, 95% CI 1.30–4.82). W pełni skorygowany model dał spójną ocenę (aHR = 2.31, 95% CI 1.17–4.56, P = 0.016) i został zinterpretowany jako wsparcie czułości ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń nawrotowych. Analiza czułości obejmująca wyłącznie nawrotowe udary niedokrwienne wykazała spójne wyniki (aHR = 2.63, 95% CI 1.03–6.69, P = 0.043); różnica dla stopnia 1 nie była istotna (P = 0.329/0.491) (Rycina 4). Test założenia proporcjonalności hazardów nie wykazał naruszeń; wartość EPV w pełni skorygowanego modelu była niska, a wyniki zinterpretowano wyłącznie jako analizę czułości (Tabela 6).

Wszystkie te wyniki wspierają hipotezę badawczą, według której wyższy stopień wzmocnienia blaszki w obrazowaniu HR-MRI wiąże się z wyższym ryzykiem nawrotów zdarzeń niedokrwiennych po skorygowaniu o stopień zwężenia oraz kluczowe czynniki kliniczne. Stopień wzmocnienia 2 wykazał najwyraźniejszą separację ryzyka, podczas gdy stopień 1 nie różnił się istotnie od stopnia 0. Ponieważ stopień zwężenia został uwzględniony w modelach Coxa, zaobserwowana korelacja potwierdza dodatkową wartość oceny wzmocnienia blaszki poza samą nasileniem stenozy światła naczynia. Spójny kierunek wyników w uproszczonym modelu podstawowym, w pełni skorygowanym modelu wrażliwości oraz w analizie wrażliwości dotyczącej wyłącznie udarów potwierdza, że ocena wzmocnienia blaszki stanowi dodatkowy marker obrazowy do stratyfikacji ryzyka w przypadku łagodnej i umiarkowanej stenozy wewnątrzczaszkowej.

DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:

Zanonimizowane surowe dane wspierające niniejsze badanie zostały udostępnione jako materiały uzupełniające. Nie zamieszczono żadnych danych umożliwiających identyfikację pacjentów.

Rysunek 1: Ogólny schemat badania i przebieg analizy. Schemat przedstawia proces wyboru kohorty, wyjściową ocenę kliniczną i naczyniową, kontrastowe obrazowanie rezonansem magnetycznym o wysokiej rozdzielczości w ciągu 14 dni po zdarzeniu indeksowym, zaślepioną ocenę stopnia wzmocnienia blaszki miażdżycowej, weryfikację wyników w dniach 90 ± 15, 180 ± 15 i 365 ± 30 oraz analizę przeżywalności z lewostronną amputacją przy użyciu regresji Coxa i analiz wrażliwości. HR-MRI, obrazowanie rezonansem magnetycznym o wysokiej rozdzielczości; TIA, przejściowy atak niedokrwienny; LDL-C, cholesterol frakcji lipoprotein o niskiej gęstości; WASID, Warfarin–Aspirin Symptomatic Intracranial Disease. Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tego rysunku.

Rycina 2: Schemat blokowy przesiewu kohorty i włączania uczestników badania. Wyszukano łącznie 1 879 rekordów dotyczących udarów/TIA, a 548 pacjentów przeszło wysokorozdzielcze obrazowanie rezonansem magnetycznym (HR-MRI) struktur wewnątrzczaszkowych w ciągu 14 dni od zdarzenia indeksowego. Po wykluczeniu mechanizmów nie miażdżycowych, niekwalifikującego się zakresu zwężenia, niejasnego naczynia odpowiedzialnego za zdarzenie, wcześniejszej rewaskularyzacji, nieczytelnych obrazów oraz brakujących kluczowych danych, do końcowej analizy włączono 381 pacjentów. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rycina 3: Krzywe przeżycia wolnego od nawrotu dla zdarzeń niedokrwiennych u pacjentów o różnych stopniach wzmocnienia blaszki w HR-MRI. Zastosowano estymację Kaplana-Meiera z lewostronnym ucinaniem, a porównania między grupami przeprowadzono za pomocą testu log-rank; przedstawiono 95% CI oraz liczbę osób narażonych na ryzyko. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rycina 4: Wykres leśny stopnia wzmocnienia blaszki i ryzyka nawrotu. Na podstawie modeli Coxa z lewostronnym ucięciem przedstawiono współczynniki hazardu i 95% CI dla stopnia 1/2 w stosunku do stopnia 0; w analizie wrażliwości jako punkt końcowy przyjęto nawracający udar niedokrwienny. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Zmienna		Stopień 0 (n = 118)	Stopień 1 (n = 143)	Stopień 2 (n = 120)	Statystyka	wartość p
Wiek (lata)		62.01 ± 7.28	62.71 ± 7.60	62.95 ± 7.28	F = 0,521	0.594
Płeć (samiec)		70(59.3%)	97(67.8%)	86(71.7%)	χ² = 4.273	0.118
Nadciśnienie tętnicze		82(69.5%)	103(72.0%)	91(75.8%)	χ² = 1.218	0.544
Cukrzyca		33(28.0%)	44(30.8%)	40(33.3%)	χ² = 0.806	0.668
Aktualne palenie tytoniu		28(23.7%)	45(31.5%)	46(38.3%)	χ² = 5.914	0.052
LDL-C (mmol/L)		2.11 ± 0.25	2.24 ± 0.27	2.34 ± 0.30	F = 21,081	<0.001
brak LDL-C		3(2.5%)	4(2.8%)	3(2.5%)	Fisher	1.000
Schemat przeciwpłytkowy: SAPT		68(57.6%)	72(50.3%)	51(42.5%)	χ² = 5.450	0.066
Schemat przeciwpłytkowy: DAPT		50(42.4%)	71(49.7%)	69(57.5%)	χ² = 5.450	0.066
Intensywność statyn: wysoka intensywność		64(54.2%)	82(57.3%)	79(65.8%)	χ² = 3.586	0.166
Intensywność statyn: niska lub umiarkowana (non-high-intensity)		54(45.8%)	61(42.7%)	41(34.2%)	χ² = 3.586	0.166
Odpowiedzialny obszar krążenia: krążenie przednie		92(78.0%)	113(79.0%)	95(79.2%)	χ² = 0.062	0.969
Odpowiedzialne ukrwienie: krążenie tylne		26(22.0%)	30(21.0%)	25(20.8%)	χ² = 0.062	0.969
Stopień zwężenia (%) (WASID)		49.99 ± 4.33	51.97 ± 4.44	53.93 ± 4.71	F = 22,869	<0.001
Stratyfikacja zwężenia: 30-49%		63(53.4%)	53(37.1%)	31(25.8%)	χ² = 19.289	<0.001
Stratyfikacja zwężenia: 50-69%		55(46.6%)	90(62.9%)	89(74.2%)	χ² = 19.289	<0.001
Odstęp czasu od zdarzenia indeksowego do badania HR-MRI (d)		7.82 ± 1.07	7.86 ± 1.10	7.46 ± 1.07	F = 5,171	0.006

Tabela 1: Charakterystyka wyjściowa w podziale według stopnia wzmocnienia blaszki w HR-MRI. Do zmiennych ciągłych zastosowano jednoczynnikową analizę wariancji; do zmiennych kategorycznych wykorzystano test χ²; w przypadku „brakujących danych LDL-C” zastosowano dokładny test Fishera ze względu na małą liczność grup. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia ± SD.

Wskaźnik	Wartość
Liczba przypadków zgodnych między dwoma obserwatorami	308(80.84%)
Liczba przypadków niezgodnych między dwoma obserwatorami	73(19.16%)
Niespójne przypadki rozstrzygnięte przez trzeciego recenzenta	73(19.16%)
Obserwowana zgodność Po	80.84%
Ważony współczynnik Kappa κw	0.79
κw SE	0.03
κ95% przedział ufności (CI)	0.73-0.85

Tabela 2: Spójność odczytu obrazowania i rozstrzygania rozbieżności. Dwóch badaczy niezależnie oceniło obrazy, nie znając informacji o wynikach; rozbieżne oceny były rozstrzygane przez trzeciego, starszego lekarza. Podano zgodność obserwowaną (Po), ważoną Kappę (κw), błąd standardowy (SE) oraz 95% przedział ufności (CI).

Wskaźnik	Wartość
Wdrożenie działań następczych
T1 (90±15 d po pomiarze wyjściowym)	378(99.21%)
T2 (180±15 dni po pomiarze wyjściowym)	371(97.38%)
T3 (365±30 dni po pomiarze wyjściowym)	361(94.75%)
Utrata z obserwacji	18(4.72%)
Czas trwania obserwacji (d)	364.87(347.92,377.11)
Zdarzenia wynikowe i cenzurowanie
Podstawowe zdarzenia końcowe (nawrót udaru lub TIA)	52(13.65%)
w tym: nawracający udar niedokrwienny	31(8.14%)
w tym: nawracające TIA	21(5.51%)
Zgodność z odpowiedzialnym obszarem naczyniowym: „Tak”	48(92.31%)
Czas do wystąpienia zdarzenia wśród przypadków z wystąpieniem zdarzenia (d)	171.84(97.13,270.69)
Cenzurowanie: zakończono T3 bez nawrotu	309(81.10%)
Cenzurowanie: ostatnia dostępna wizyta kontrolna bez nawrotu	20(5.25%)

Tabela 3: Podsumowanie realizacji obserwacji i ustalania zdarzeń końcowych. Termin „weryfikowalne” dla T1/T2/T3 odnosi się do uzyskania informacji o statusie zdarzeń końcowych w odpowiadającym oknie czasowym, wliczając pacjentów, u których zdarzenia już wystąpiły. Utratę z obserwacji zdefiniowano jako brak możliwości weryfikacji statusu zdarzeń w dwóch kolejnych punktach czasowych oraz brak dokumentacji ambulatoryjnej; utratę z obserwacji cenzurowano w dacie ostatniej dostępnej wizyty kontrolnej. Ostatnia grupa cenzurowana obejmowała 20 pacjentów, w tym 18 pacjentów utraconych z obserwacji. Dane kategoryczne przedstawiono jako n (%), a dane ciągłe jako medianę (rozstęp międzykwartylowy).

Zmienna	Brakujące n(%)	Metoda wielokrotnej imputacji
Obecne palenie tytoniu	2(0.52%)	Logistyczny
LDL-C (mmol/L)	10(2.62%)	PMM
Intensywność statyn (wysoka vs niewysoka)	1(0.26%)	Logistyczny

Tabela 4: Brakujące dane dla współzmiennych i parametry wielokrotnej imputacji. W tabeli wymieniono wyłącznie współzmienne z brakującymi wartościami. Brakujące dane dla współzmiennych uzupełniono metodą wielokrotnej imputacji za pomocą łańcuchowych równań (MICE), przy zastosowaniu m = 21 imputacji. W przypadku zmiennych ciągłych zastosowano dopasowanie średnich predykcyjnych (PMM), natomiast dla zmiennych binarnych wykorzystano imputację opartą na regresji logistycznej. Szacunki z imputowanych zbiorów danych połączono zgodnie z regułami Rubina. Model imputacji obejmował stopień zaawansowania zmian, wskaźnik wystąpienia zdarzenia oraz czas obserwacji; współzmienne bez brakujących wartości zostały uwzględnione w modelu imputacji wyłącznie jako predyktory.

Zmienna		Jednowymiarowe HR (95% CI)	Wald z	Wartość p	Uproszczone skorygowane HR (95% CI) (analiza główna)	W pełni skorygowane HR (95% CI)	Wald z	Wartość p
Stopień wzmocnienia: stopień 1 vs stopień 0		1.55(0.77–3.11)	1.231	0.218	1.46(0.72–2.96)	1.42(0.70–2.86)	0.977	0.329
Stopień wzmocnienia: stopień 2 vs stopień 0		2.87(1.48–5.61)	3.102	0.002	2.50(1.30–4.82)	2.31(1.17–4.56)	2.413	0.016
Stopień wzmocnienia (zmienna porządkowa, na każdy wzrost o 1 stopień)		1.47(1.22–1.76)	4.121	<0.001	1.39(1.15–1.68)	1.33(1.07–1.65)	2.581	0.010
Stopień stenozy (na każdy wzrost o 1%)		1.04(1.02–1.06)	3.997	<0.001	1.03(1.01–1.05)	1.03(1.01–1.05)	2.983	0.003
Wiek (na każdy wzrost o 1 rok)		1.01(0.99–1.03)	0.985	0.325	1.01(0.99–1.03)	1.01(0.98–1.03)	0.784	0.433
Płeć (mężczyźni vs kobiety)		1.22(0.74–2.01)	0.78	0.435	1.13(0.66–1.93)	1.10(0.63–1.93)	0.334	0.739
Nadciśnienie tętnicze (tak vs nie)		1.18(0.67–2.07)	0.575	0.565	1.17(0.67–2.05)	1.16(0.65–2.09)	0.498	0.618
Cukrzyca (tak vs nie)		1.29(0.78–2.13)	0.994	0.32	1.26(0.76–2.07)	1.21(0.71–2.06)	0.701	0.483
Obecne palenie tytoniu (tak vs nie)		1.43(0.88–2.33)	1.44	0.15	1.36(0.84–2.21)	1.31(0.78–2.20)	1.021	0.307
Schemat leczenia przeciwpłytkowego (DAPT vs SAPT)		0.79(0.49–1.26)	–0.978	0.328	ND	0.83(0.50–1.37)	–0.725	0.469
Intensywność statyn (wysoka intensywność vs niska/średnia intensywność)		0.74(0.46–1.18)	–1.253	0.21	ND	0.78(0.47–1.30)	–0.957	0.338
LDL-C (na każdy wzrost o 1 mmol/L)		1.58(1.21–2.06)	3.37	<0.001	ND	1.41(1.03–1.93)	2.145	0.032
Odstęp od zdarzenia indeksowego do HR-MRI (na każdy wzrost o 1 d)		0.95(0.87–1.05)	–1.069	0.285	ND	0.96(0.88–1.05)	–0.906	0.365

Tabela 5: Wyniki regresji Coxa z lewostronnym ucinaniem dla głównego punktu końcowego. W modelu Coxa zastosowano lewostronne ucinanie, przyjmując datę wykonania HR-MRI jako moment wejścia do zbioru osób narażonych; wartości P pochodzą z dwustronnych testów Walda. Uproszczony model główny był skorygowany o stopień stenozy, LDL-C, wiek oraz odstęp czasu od zdarzenia indeksowego do HR-MRI. Model w pełni skorygowany uwzględniał dodatkowo płeć, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, palenie tytoniu, schemat leczenia przeciwpłytkowego oraz intensywność terapii statynami i służył jako analiza wrażliwości. Wyniki dla stopnia 1/2 vs 0 pochodzą z modelu kategorycznego; „na każdy wzrost o 1 stopień” jest wynikiem z modelu ze zmienną porządkową.

Model		Zdarzenia/k(EPV)	globalne testy Schoenfelda χ²(df)	wartość p	Schoenfeld: stopień wzmocnienia kontrastu χ²(df)	wartość p
Główny wieloczynnikowy model Coxa (lewostronne ucięcie)		52/12(4.33)	8.742(12)	0.725	1.604(2)	0.448
Wieloczynnikowa analiza Coxa dla czułości (wyłącznie w przypadku nawracającego udaru niedokrwiennego; lewa cenzura)		31/12(2.58)	10.316(12)	0.588	1.138(2)	0.566

Tabela 6: Adekwatność modelu i wyniki diagnostyczne. EPV = zdarzenia/k, gdzie k oznacza liczbę parametrów modelu. Do oceny założenia proporcjonalności hazardu wykorzystano test reszt Schoenfelda; dla testu globalnego oraz głównego czynnika narażenia (ogólny stopień wzmocnienia) podano wartości χ²(df) oraz P.

Rysunek uzupełniający 1: Reprezentatywne przykłady stopni wzmocnienia blaszki w obrazowaniu wysokorozdzielczym rezonansu magnetycznego. Reprezentatywne obrazy ściany naczyń po podaniu kontrastu pokazują wzmocnienie blaszki stopnia 0, stopnia 1 oraz stopnia 2. Stopień 0 oznacza brak wzmocnienia lub wzmocnienie nieprzekraczające ściany tętnicy wewnątrzczaszkowej bez blaszki; stopień 1 oznacza wzmocnienie większe niż w ścianie tętnicy bez blaszki, ale mniejsze niż w łodydze przysadki; stopień 2 oznacza wzmocnienie równe lub większe niż w łodydze przysadki. Strzałki wskazują odpowiednią blaszkę.Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 1: Rozkład odpowiedzialnych segmentów zwężonych oraz specyficznych dla segmentu nawrotowych zdarzeń niedokrwiennych. Odpowiedzialny segment zwężony określono zgodnie z obszarem unaczynienia pierwotnego zdarzenia niedokrwiennego. Pozostałe segmenty obejmowały tętnicę mózgu tylnej, tętnicę mózgu przedniej oraz rzadziej występujące odpowiedzialne segmenty tętnic wewnątrzczaszkowych. Wskaźniki nawrotów specyficzne dla segmentów oceniono opisowo ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń. TIA, przejściowy atak niedokrwienny.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 2: Bezwzględne wskaźniki nawrotów w podziale według stopnia zwężenia i stopnia wzmocnienia blaszki miażdżycowej. Bezwzględne wskaźniki nawrotów obliczono jako liczbę nawrotnych zdarzeń niedokrwiennych podzieloną przez całkowitą liczbę pacjentów w każdej warstwie zwężenia i wzmocnienia. Zwężenie łagodne zdefiniowano jako 30%–49%, a zwężenie umiarkowane jako 50%–69%.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Dyskusja

W kontekście łagodnego do umiarkowanego zwężenia tętnic wewnątrzczaszkowych, przy zastosowaniu zstandaryzowanego leczenia farmakologicznego w ramach wtórnej profilaktyki, stopień wzmocnienia blaszki miażdżycowej nadal pozwalał na stabilne odróżnienie ryzyka nawrotu zdarzeń niedokrwiennych podczas obserwacji. Wynik ten potwierdza hipotezę badawczą, według której wyższy stopień wzmocnienia blaszki dostarcza informacji o ryzyku nawrotu wykraczających poza stopień zwężenia światła naczynia. Po włączeniu do modelu czynników takich jak stopień zwężenia, poziom lipidów, wiek oraz odstęp między badaniami obrazowymi, kierunek zależności między wzmocnieniem a nawrotem pozostał spójny i wykazywał trend gradientowy, a wysoki stopień wzmocnienia dostarczał wyraźniejszego sygnału ryzyka¹⁴. Różnice we wzmocnieniu nie zostały w pełni wyjaśnione stopniem zwężenia, co wskazuje, że zmiany geometryczne światła naczynia są niewystarczające do opisania mechanizmów nawrotu, a aktywność biologiczna w obrębie ściany blaszki jest bliższa ogniwu wyzwalającemu zdarzenie¹⁵. Sygnał wzmocnienia może odzwierciedlać zwiększoną przepuszczalność blaszki i pobieranie środka kontrastowego¹⁶, co sugeruje bardziej aktywne procesy biologiczne w ścianie blaszki. Zmiany te mogą promować ekspresję czynnika tkankowego i adhezję płytek krwi, zwiększając prawdopodobieństwo powstania zakrzepicy ogniskowej i zatorowości tętnica-tętnica¹⁷. W związku z tym nawrót w odpowiedzialnym obszarze naczyniowym może wystąpić nawet wtedy, gdy zwężenie pozostaje na umiarkowanym poziomie. Wzmocnienie stopnia pośredniego nie wykazało równie wyraźnego rozdzielenia ryzyka, co sugeruje, że wzmocnienie może mieć charakter progowy lub że zdolność różnicująca oceny stopnia jest ograniczona, gdy wczesne obciążenie zapalne jest łagodne. Wcześniejsze badania obrazowania ścian naczyń traktowały wzmocnienie głównie jako marker aktywności blaszki objawowej i wiązały je z niedawnymi zdarzeniami¹⁸, jednak wyniki nie są w pełni spójne w kohortach o różnym spektrum zwężeń i różnych punktach czasowych badań¹⁹. Badania oceniające ryzyko nawrotowego udaru sugerowały również, że wzmocnienie blaszki lub wskaźnik wzmocnienia mogą być powiązane z późniejszymi zdarzeniami niedokrwiennymi, choć różnice w czasie skanowania, stopniu zwężenia i przypisaniu wyników ograniczają bezpośrednie porównania między kohortami. Niniejsza kohorta skupiła się na zwężeniach łagodnych do umiarkowanych i zastosowała analizę przeżycia z lewostronnym ucinaniem w celu uregulowania czasu ekspozycji, co pomaga osadzić prognostyczne znaczenie oceny stopnia wzmocnienia w najczęstszej klinicznej populacji „szarej strefy”. Taka stratyfikacja sugeruje, że pacjenci z wysokim stopniem wzmocnienia mogą wymagać ściślejszej obserwacji i zarządzania ukierunkowanego na osiągnięcie celów terapeutycznych, co jest możliwe do wdrożenia w praktyce klinicznej.

Wartość dodana oceny stopnia wzmocnienia obrazowania znajduje również odzwierciedlenie w wyjaśnianiu heterogeniczności nawrotów u pacjentów ze zwężeniem łagodnym do umiarkowanego. W charakterystyce wyjściowej wyższy stopień wzmocnienia zmieniał się w tym samym kierunku co poziom lipidów i stopień zwężenia, co sugeruje, że metabolizm lipidów i obciążenie strukturalne mogą wspólnie uczestniczyć w aktywacji blaszki miażdżycowej; jednak w analizie wielowymiarowej wzmocnienie nadal pozwalało na rozróżnienie ryzyka, co wskazuje, że wewnątrzścienny mikrośrodowiskowy stan zapalny i stabilność powierzchni blaszki nie są w pełni determinowane przez stopień zwężenia. W stadium zwężenia łagodnego do umiarkowanego powszechne jest remodeling pozytywny oraz kompensacja poprzez krążenie obocznego²⁰, a proporcja światła naczynia wykazuje ograniczoną zdolność do odzwierciedlania integralności czapy włóknistej, dysfunkcji śródbłonka oraz lokalnej aktywacji krzepnięcia. Wzmocnienie obrazowania pełni rolę wskaźnika zastępczego dla tych mechanizmów proksymalnych. Utrzymujący się związek między poziomem lipidów a nawrotami sugeruje, że ryzyko resztkowe może przejawiać się poprzez zależne od lipidów ścieżki zapalne jako zwiększone wzmocnienie i przekładać się na ryzyko zatorowości, prowadząc do zdarzeń u niektórych pacjentów mimo wyjściowego stosowania leczenia przeciwpłytkowego i statynami. Brak wyraźnego, niezależnego sygnału dla schematów leczenia wyjściowego należy interpretować ostrożnie. Może to odzwierciedlać zbieżność zaleceń terapeutycznych, trudności w kwantyfikacji długoterminowej przylegalności do leczenia, zmiany w intensywności terapii podczas obserwacji lub niewystarczającą moc statystyczną ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń, a nie brak wpływu leczenia przeciwpłytkowego lub statynami na nawroty. Poprzednie badania nad nawrotami przy zwężeniu łagodnym do umiarkowanego sugerują, że stratyfikacja oparta wyłącznie na stopniu zwężenia ma tendencję do niedoszacowania osób wysokiego ryzyka²¹. Fenotypy obrazowania ściany naczynia mogą uzupełniać informacje o świetle naczynia, a wyniki tej kohorty wspierają stosowanie oceny stopnia wzmocnienia jako jednej z podstawowych podstaw strategii komunikacji klinicznej i obserwacji. Stopień zwężenia pozostał powiązany z ryzykiem, co sugeruje współistnienie obciążenia strukturalnego i aktywności blaszki; w przypadku zwężenia umiarkowanego nawroty częściej wynikają z mechanizmu mikroembolizacji. Wyniki przypisane do odpowiedzialnego terytorium naczyniowego mogą lepiej odzwierciedlać wartość wzmocnienia i ułatwić zarządzanie stratyfikowane.

Zastosowalność translacyjna zależy od powtarzalności pomiaru ekspozycji i solidności łańcucha wnioskowania. Stopniowanie wzmocnienia określono przy użyciu jednolitej struktury referencyjnej. Wybrano półilościowy system trzystopniowy oparty na porównaniu z szypułką przysadki, ponieważ można go stosować bezpośrednio w rutynowym klinicznym HR-MRI bez dodatkowego postprocesingu i jest on spójny z wcześniej raportowanymi jakościowymi lub półilościowymi klasyfikacjami wzmocnienia. Podwójna ocena została przeprowadzona w sposób zaślepiony względem wyników, a powtarzalność zapewniono poprzez ocenę spójności, co ograniczyło wpływ różnic subiektywnych na szacowanie ryzyka²². Obserwację (follow-up) przeprowadzono w precyzyjnie określonych oknach czasowych, a ustalanie wyników kładło nacisk na spójność z odpowiedzialnym terytorium naczyniowym, co pozwoliło na bardziej bezpośrednią odpowiedniość między wzmocnieniem jako odpowiedzialnym fenotypem blaszki a późniejszym nawrotem oraz zapobiegło rozmyciu korelacji poprzez mieszanie zdarzeń o różnych mechanizmach. Analitycznie, zdarzenie indeksowe posłużyło jako skala czasowa i zastosowano ucięcie lewostronne (left truncation), co zsynchronizowało czas wejścia do zbioru ryzyka z momentem pozyskania obrazowania ekspozycyjnego i ograniczyło błąd czasowy wprowadzony przez nawrót przed zakończeniem obrazowania. Test założenia proporcjonalności hazardów nie wykazał oczywistych naruszeń. Brakujące zmienne towarzyszące uzupełniono metodą wielokrotnej imputacji i uzupełniono analizą wrażliwości dla przypadków kompletnych. Przy bardziej rygorystycznej definicji nawrotowego udaru niedokrwiennego kierunek wniosków pozostał spójny, co potwierdza stabilność związku między stopniem wzmocnienia a rzeczywistym nawrotem niedokrwiennym. Poprzednie badania obrazowania ścian naczyń znacznie różniły się pod względem protokołów obrazowania, kryteriów wzmocnienia i definicji punktów końcowych obrazowania, co ograniczało porównywalność między kohortami²³. Stosowanie zestandaryzowanego stopniowania w połączeniu z rygorystyczną strategią czasu do wystąpienia zdarzenia pomaga w wykorzystaniu stopnia wzmocnienia do identyfikacji wysokiego ryzyka, ustalania intensywności obserwacji oraz komunikacji ryzyka u pacjentów ze zwężeniem łagodnym do umiarkowanego, promując przejście z oceny światła naczynia na ocenę fenotypu wewnątrzściennego. Jeśli błąd stopniowania jest głównie niediferencjalny, zazwyczaj przesuwa on rzeczywisty efekt w stronę wartości zerowej, zatem zdolność wysokiego stopnia wzmocnienia do nadal rozróżniania ryzyka jest bardziej przekonująca. Wykorzystanie szypułki przysadki jako referencji może zmniejszyć błąd wprowadzony przez indywidualne różnice we wzmocnieniu i ułatwia ponowne zastosowanie w przypadku różnych skanerów i warunków sekwencji²⁴. Ilościowy stosunek intensywności sygnału może dodatkowo poprawić obiektywizm i powtarzalność, zwłaszcza w badaniach wieloośrodkowych. Jednakże ta retrospektywna kohorta nie została prospektywnie zoptymalizowana pod kątem ilościowego pomiaru wzmocnienia, a ilościowe stosunki mogą być wpływane przez rozmieszczenie obszaru zainteresowania (ROI), parametry sekwencji, czułość cewki i normalizację sygnału. Przyszłe badania powinny łączyć stopniowanie półilościowe z ilościowym stosunkiem wzmocnienia, grubością ściany, indeksem przebudowy oraz analizą składników blaszki miażdżycowej.

Ograniczenia wynikają głównie z retrospektywnego projektu badania kohortowego w jednym ośrodku oraz ograniczonej liczby zdarzeń; nadal mogą występować błąd selekcji oraz niezmierzone czynniki zakłócające. Ponieważ badanie miało charakter obserwacyjny i retrospektywny, wyniki należy interpretować jako korelacje, a nie efekty przyczynowe. Ustawienia jednoośrodkowe mogą ograniczać możliwość generalizacji wyników, szczególnie w odniesieniu do populacji nieazjatyckich, w których rozpowszechnienie, dystrybucja naczyniowa i charakterystyka biologiczna miażdżycy wewnątrzczaszkowej mogą się różnić. Do badania włączono jedynie pacjentów, którzy przeszli badanie HR-MRI w ciągu 14 dni od zdarzenia indeksowego, co mogło wprowadzić błąd selekcji poprzez wykluczenie pacjentów z bardzo łagodnymi objawami, którzy nie zostali poddani obrazowaniu ścian naczyń, oraz pacjentów w stanie ciężkim, którzy nie mogli przejść badania MRI. Niedostateczna zgodność liczby kowariant z liczbą zdarzeń ograniczyła możliwość przeprowadzenia bardziej złożonych analiz warstwowych i interakcji, a niektóre wyniki skorygowane należy traktować raczej jako wsparcie dla analizy wrażliwości. W pełni skorygowany model Coxa obejmował wiele kowariant w stosunku do liczby zdarzeń nawrotowych, przez co mógł być podatny na przeuczenie (overfitting); jako model podstawowy zastosowano uproszczony model skorygowany, natomiast w pełni skorygowany model zinterpretowano jako pomocniczą analizę wrażliwości. Wzmocnienie kontrastowe było oceniane w stopniu półilościowym i nie zostało połączone z dynamicznymi parametrami ilościowymi, przebudową grubości ścian czy bardziej szczegółowymi fenotypami, takimi jak składniki blaszki miażdżycowej; interpretacja mechanistyczna nadal opierała się głównie na wnioskowaniu pośrednim. Obrazowanie wykonano w większości we wczesnej fazie ostrej, a w okresie obserwacji zabrakło powtarzalnych badań obrazowych w celu weryfikacji spójności między zmianami w wzmocnieniu kontrastowym a zmianami ryzyka. Zmienne dotyczące leczenia opierały się głównie na lekach przepisanych w punkcie wyjściowym; podczas obserwacji nie rejestrowano systematycznie długofalowej przestrzegalności przyjmowania leków przeciwpłytkowych, korekt dawki statyn lub ich przerwania, ani stopnia osiągnięcia celu LDL-C, co może wpływać na związek między czynnikami lekowymi a nawrotami.

U pacjentów ze zwężeniem tętnic wewnątrzczaszkowych w stopniu lekkim do umiarkowanego, przyjmujących standaryzowane leczenie w ramach wtórnej profilaktyki, stopień wzmocnienia blaszki w badaniu HR-MRI wykazał stabilną zależność od ryzyka nawrotu zdarzeń niedokrwiennych w okresie obserwacji. Wysoki stopień wzmocnienia wskazywał na większą tendencję do nawrotów, a związek ten pozostał istotny po skorygowaniu o stopień zwężenia oraz powszechne kliniczne czynniki ryzyka. Aktywność zapalna ściany naczynia oraz zmiany związane z mikrokrwionośnością błony wewnętrznej, odzwierciedlone w stopniu wzmocnienia, mogą stanowić obrazowy wskaźnik zastępczy podatności blaszki i tendencji do embolizacji, co wyjaśnia możliwy mechanizm nawrotów w stadium zwężenia lekkiego do umiarkowanego. System ten jest powtarzalny i praktyczny, a ponadto może zapewniać dodatkową stratyfikację ryzyka poza oceną światła naczynia u pacjentów z miażdżycą wewnątrzczaszkową w stopniu lekkim do umiarkowanego, pomagając w identyfikacji osób wysokiego ryzyka, które mogą wymagać intensywniejszej obserwacji oraz bardziej rygorystycznego zarządzania czynnikami ryzyka w celu osiągnięcia celów terapeutycznych. Przyszłe wieloośrodkowe badania prospektywne, łączące ilościową ocenę wzmocnienia z bardziej kompleksowymi wskaźnikami fenotypu blaszki, są niezbędne do walidacji wartości prognostycznej tej metody i doprecyzowania jej użyteczności w ścieżkach decyzji klinicznych.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
System MRI 3.0T	Siemens Healthineers	https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra	System MAGNETOM Skyra 3T MRI; wysokorozdzielcze obrazowanie rezonansem magnetycznym (MRI) ścian naczyń wewnątrzczaszkowych
32-kanałowa cewka łączona głowa-szyja	Siemens Healthineers	https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities	Cewka głowy/szyi 32-kanałowa (konfiguracja kompatybilna z systemem Skyra); akwizycja sygnału dla wysokorozdzielczego obrazowania ścian naczyń wewnątrzczaszkowych
Jednorazowy zestaw strzykawek do wstrzykiwacza MR	Bayer / MEDRAD	SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris	Zestaw strzykawek Qwik-Fit; podawanie środka kontrastowego i soli fizjologicznej podczas obrazowania MR
Gadopentetat dimegluminy do wstrzyknięć	Bayer AG	https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf	Magnevist 0.5 mmol/mL (469 mg/mL); obrazowanie ścian naczyń z kontrastem w dawce 0.1 mmol/kg
Kompatybilny z MR automatyczny wstrzykiwacz	Bayer	https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris	System wtrysku MEDRAD Spectris Solaris EP MR; automatyczny wtrysk środka kontrastowego z prędkością 2.0 mL/s podczas MRI z kontrastem
System archiwizacji i komunikacji obrazów (PACS)	Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd.	https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003	System PACS; pobieranie obrazów, weryfikacja obrazów i sprawdzanie dokumentacji kontrolnej
Oprogramowanie statystyczne R	R Foundation for Statistical Computing	R version 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/	Analiza statystyczna