W tej podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie oceniono 12-tygodniową monoterapię wywarem Weishen u 72 osób starszych z osteoporozą i niedoborem yang nerek. Wyniki obejmowały odpowiedź zespołu w tradycyjnej medycynie chińskiej, ból w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, gęstość mineralną kości, markery obrotu kostnego oraz bezpieczeństwo. Wyniki stanowią wstępne wsparcie dla dalszych, większych i długoterminowych potwierdzających badań klinicznych.
Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł badawczy
Bezpieczeństwo i skuteczność wywaru Weishen w terapii pacjentów w wieku podeszłym z osteoporozą i niedoborem Yang nerek: badanie randomizowane
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Niniejsza praca opisuje protokół oraz ocenia bezpieczeństwo i wstępną skuteczność monoterapii wywarem Weishen. W tym randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo wzięło udział 72 zakwalifikowanych pacjentów (w wieku 60–80 lat), których przydzielono w stosunku 1:1 do otrzymywania granulatu wywaru Weishen lub placebo przez 12 tygodni. Nie dopuszczano stosowania rutynowych konwencjonalnych leków na osteoporozę (w tym wapnia lub witaminy D). Głównym punktem końcowym była całkowita stopa skuteczności oparta na redukcji punktacji syndromu tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM) (redukcja ≥30% w wizualnej skali analogowej (VAS) dla bólu pleców, gęstość mineralna kości (BMD) w kręgosłupie lędźwiowym i szyjce kości udowej oraz surowicze markery metabolizmu kostnego (propeptyd N-końcowy prokolagenu typu I (PINP), telopeptyd C-końcowy kolagenu typu I (β-CTX), osteokalcyna (OC))). Bezpieczeństwo oceniano za pomocą testów laboratoryjnych i monitorowania zdarzeń niepożądanych. Badanie ukończyło wszystkich 72 pacjentów. Zdefiniowany w protokole główny punkt końcowy wykazał wyższą całkowitą stopę skuteczności w grupie otrzymującej wywar Weishen w porównaniu z placebo (66,7% vs 41,7%; P < 0,05). Wstępne wyniki BMD sugerowały różnicę między grupami w zmianie BMD szyjki kości udowej (P < 0,05), podczas gdy zmiany BMD kręgosłupa lędźwiowego nie różniły się znacząco. Biorąc pod uwagę 12-tygodniowy czas trwania leczenia, wyniki BMD mają charakter wstępny i służą do generowania hipotez. W żadnej z grup nie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane. Wyniki tego badania wykazują, że 12-tygodniowa monoterapia wywarem Weishen jest wykonalna i bezpieczna w tej populacji. Zaobserwowana poprawa objawów TCM i bólu, wraz z sugestywnymi zmianami w BMD szyjki kości udowej, uzasadnia przeprowadzenie dalszych, długoterminowych badań potwierdzających.
Wprowadzenie
Osteoporoza jest systemową chorobą szkieletu charakteryzującą się zmniejszoną masą kostną, pogorszeniem mikroarchitektoniki kości oraz zwiększoną kruchością kości. Złamania osteoporotyczne znacząco zwiększają stopień niepełnosprawności i śmiertelność wśród osób starszych1,2,3. Wraz z intensyfikacją globalnego starzenia się populacji, osteoporoza stała się poważnym problemem zdrowia publicznego4. W Chinach rozpowszechnienie osteoporozy u osób w wieku 60 lat lub więcej sięga aż 32%, co generuje znaczne i rosnące obciążenie kliniczne i socjoekonomiczne.
Obecnie główne strategie leczenia osteoporozy starczej (SOP) w nowoczesnej medycynie obejmują suplementację wapniem i witaminą D, stosowanie leków antyresorpcyjnych (takich jak bisfosfoniany, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko RANKL) oraz środków anabolicznych5,6. Chociaż terapie te mogą skutecznie zwiększać gęstość mineralną kości (BMD) i zmniejszać ryzyko złamań, ich długotrwałe stosowanie wciąż wiąże się z licznymi wyzwaniami. Na przykład bisfosfoniany mogą prowadzić do martwicy kości żuchwy lub atypowych złamań kości udowej7, natomiast środki takie jak teriparatyd i denosumab są ograniczone przez wysoki koszt oraz potencjalnie szybką utratę masy kostnej po odstawieniu leczenia8. Dlatego też poszukiwanie bezpieczniejszych, bardziej ekonomicznych i odpowiedniejszych alternatyw lub terapii wspomagających w długoterminowym leczeniu ma istotne znaczenie kliniczne.
Medycyna tradycyjna często klasyfikuje osteoporozę w ramach "więdnięcia kości" (Gu Wei) lub "zanikania kości" (Gu Ku). Su Wen · Wei Lun stwierdza: "Nerka zarządza kośćmi i szpikiem... Gdy qi nerki jest gorące, kręgosłup lędźwiowy nie może być wyprostowany, kości zanikają, a szpik ubywa, co prowadzi do więdnięcia kości," ustalając niedobór nerek jako główną patogenezę9. Nerka magazynuje esencję, zarządza kośćmi i wytwarza szpik. Funkcje ogrzewania i napędzania pierwotnego yang w obrębie nerki są fundamentalne dla wytrzymałości kości i zrównoważonego metabolizmu. Niedobór yang nerki prowadzi do niewystarczającej ilości esencji i krwi, niedożywienia szpiku oraz do niedostatecznie odżywionych i osłabionych kości, które stają się kruche. Manifestacje kliniczne często obejmują zimny ból w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, tkliwość i osłabienie, niechęć do zimna oraz zimne kończyny10. Dlatego ogrzewanie i tonizowanie yang nerki stało się ważną zasadą w TCM w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy z niedoboru yang nerki11.
Odwar Weishen (znany również jako pigułki Weishen) wywodzi się z dzieła Liu Wansu Suwen Bingji Qiyi Bao Ming Ji z dynastii Jin, pierwotnie wskazanego w przypadku "upośledzenia funkcji wątroby i nerek wpływającego na śledzionę, słabego trawienia pokarmów oraz bólu w odcinku lędźwiowym kręgosłupa utrudniającego wstawanie11." W recepturze zastosowano korę Eucommia (Du Zhong) oraz owoc Psoralea (Bu Gu Zhi) jako zioła główne w celu ogrzania nerek, wzmocnienia yang oraz utwierdzenia ścięgien i kości; nasiona Dodder (Tu Si Zi), Fenugreek (Hu Lu Ba) oraz korzeń Cyathula (Chuan Niu Xi) jako zioła wspomagające w celu tonizacji wątroby i nerek oraz usuwania wiatru i wilgoci; wspierane przez korzeń Saposhnikovia (Fang Feng), kłącze Dioscoreae hypoglaucae (Bi Xie), owoc Tribulus (Bai Ji Li) oraz korę Cynamonu (Rou Gui) w celu usunięcia wiatru i wilgoci, wspomagania dolnego jiao, uspokojenia wątroby i opanowania yang, a także ogrzania i odblokowania kanałów. Wspólnie zioła te są tradycyjnie uważane za działające synergistycznie w celu ogrzania i tonizacji yang nerek oraz uzupełnienia esencji w celu wzmocnienia kości. Wstępne eksperymenty na zwierzętach wykazały, że odwar Weishen może poprawiać metabolizm kostny i promować tworzenie kości poprzez modulowanie szlaków sygnalizacyjnych, w tym TGF-β/Smad2 i MAPK12. Jednak w praktyce klinicznej receptura ta jest najczęściej stosowana w połączeniu z medycyną zachodnią. Brakuje wysokiej jakości, rygorystycznie zaprojektowanych dowodów z badań klinicznych potwierdzających jej skuteczność i bezpieczeństwo jako monoterapii w przypadku starczej osteoporozy związanej z niedoborem yang nerek.
Aby wyjaśnić pozycję monoterapii odwarem Weishen, w niniejszej pracy porównano ją z głównymi interwencjami klinicznymi. Konwencjonalna farmakoterapia obejmuje głównie bisfosfoniany, denosumab oraz teriparatyd, które mogą być stosowane z dodatkiem suplementów wapnia i witaminy D lub bez nich. Schematy te mogą skutecznie zmniejszyć ryzyko złamań i zapewnić niezawodną długoterminową skuteczność, jednak posiadają one istotne wady. Mogą one powodować ciężkie reakcje niepożądane, takie jak osteonekroza żuchwy i atypowe złamania kości udowej, a także wiążą się z wysokimi kosztami i słabą tolerancją u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Ponadto po zaprzestaniu stosowania denosumabu często dochodzi do szybkiej utraty masy kostnej. Choć sama suplementacja wapniem i witaminą D jest bezpieczna i przystępna cenowo, wykazuje ona ograniczony wpływ na zapobieganie złamaniom u osób starszych z odpowiednim poziomem witaminy D5,6. Stanowi ona jedynie terapię wspomagającą, a nie leczenie modyfikujące przebieg choroby.
Innym powszechnym podejściem jest terapia łączona, wykorzystująca chińskie formuły ziołowe oraz konwencjonalną farmakoterapię, co pomaga w łagodzeniu objawów klinicznych i pozwala na zmniejszenie dawkowania leków zachodnich. Niemniej jednak, takie schematy uzupełniające są obarczone wpływem leczenia tła, co uniemożliwia zidentyfikowanie niezależnego efektu terapeutycznego leków ziołowych. Co więcej, w większości odpowiednich badań brakuje rygorystycznego zaślepienia, kontroli placebo oraz ustandaryzowanych kryteriów różnicowania zespołów w ramach TCM. Z tego powodu rzeczywista skuteczność ziołowych formuł tonizujących nerki, w tym wywaru Weishen, stosowanych w monoterapii, pozostaje niejasna. Istnieje zatem pilna potrzeba kliniczna, aby zweryfikować, czy ustandaryzowane chińskie formuły ziołowe mogą służyć jako skuteczne monoterapie, stanowiąc alternatywę dla pacjentów preferujących czyste leczenie TCM lub posiadających przeciwwskazania do konwencjonalnych leków zachodnich.
W niniejszym badaniu zastosowano model monoterapii kontrolowanej placebo bez suplementacji wapniem i witaminą D z następujących powodów. Po pierwsze, pozwala to na obiektywną ocenę samodzielnej skuteczności odwaru Weishen przy jednoczesnym wyeliminowaniu czynników zakłócających wynikających z leczenia towarzyszącego. Po drugie, do tej pory nie przeprowadzono wysokiej jakości badań klinicznych potwierdzających niezależny wpływ odwaru Weishen w tej populacji pacjentów, a model kontrolowany placebo może dostarczyć najbardziej rygorystycznych dowodów. Po trzecie, biorąc pod uwagę 12-tygodniowy okres interwencji oraz ścisły monitoring w trakcie całego badania, rezygnacja z podawania wapnia i witaminy D została uznana za dopuszczalną etycznie w ramach kryteriów kwalifikacji oraz procedur monitorowania przyjętych w badaniu. Celem tego projektu jest odpowiedź na kluczowe pytanie kliniczne: czy monoterapia odwarem Weishen może poprawić objawy kliniczne, nasilenie bólu, metabolizm kostny oraz gęstość mineralną kości u starszych pacjentów z osteoporozą starczą o wzorcu niedoboru yang nerek?
Niniejsze badanie ma na celu uzupełnienie luki badawczej. Z naszej wiedzy jest to pierwsze badanie kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo odwaru Weishen, stosowanego samodzielnie (bez konwencjonalnych leków przeciwosteoporotycznych), w leczeniu osteoporozy starczej o wzorcu niedoboru yang nerek. Wyniki dostarczą wstępnych dowodów wspierających precyzyjne zastosowanie kliniczne tej receptury i pomogą w opracowaniu projektu kolejnych, potwierdzających badań klinicznych.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Protokół
Badanie to zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Xuzhou Central Hospital (numer zatwierdzenia XZXY-LK-20230320-037). Próba została zarejestrowana w Narodowym Systemie Rejestracji Badań Medycznych (nr MR-32-23-014328).
Projekt badania
Było to prospektywne, jednoośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne, zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa monoterapii odwarem Weishen w leczeniu starczej osteoporozy z niedoborem yang nerek.
Rekrutacja i włączenie do badania
Uczestników zrekrutowano z poradni chirurgii ortopedycznej i TCM w szpitalu Xuzhou Central Hospital w okresie od kwietnia 2023 do września 2024 roku. Koordynator ds. badań codziennie przeglądał elektroniczną dokumentację medyczną w poszukiwaniu pacjentów w wieku 60–80 lat z kodami diagnostycznymi osteoporozy (M80–M81), u których występowały objawy w postaci bólu pleców, tkliwości oraz osłabienia w odcinku lędźwiowym i kolanach. Z potencjalnie kwalifikującymi się pacjentami kontaktowano się następnie telefonicznie, korzystając ze zestandaryzowanego skryptu wyjaśniającego cel badania, 12-tygodniowy, podwójnie ślepy, kontrolowany placebo schemat badania, brak suplementacji wapniem lub witaminą D w wywiadzie oraz dostępność leczenia ratunkowego w razie potrzeby. Pacjenci, którzy wyrazili zainteresowanie, zostali umówieni na wizytę przesiewową. Podczas przesiewu, przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania, od wszystkich uczestników uzyskano pisemną świadomą zgodę. Prowadzono rejestr przesiewowy w celu odnotowania wszystkich skontaktowanych pacjentów, powodów wykluczenia oraz osób, które odmówiły udziału. Po uzyskaniu zgody pobrano krew na czczo w celu oznaczenia stężenia 25-hydroksywitaminy D₃ w surowicy (do włączenia do badania wymagane było stężenie ≥20 ng/mL), poziomu wapnia, fosforu oraz markerów obrotu kostnego (PINP, β‑CTX, OC) przy użyciu automatycznego analizatora biochemicznego. Do pomiaru gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L1–L4) oraz w szyjce lewej kości udowej wykorzystano urządzenie do dwuenergetycznej absorpcjometrii promieni rentgenowskich (DXA). Różnicowanie syndromów TCM zostało przeprowadzone niezależnie przez dwóch lekarzy specjalistów TCM przy użyciu zestandaryzowanego kwestionariusza raportu przypadku (CRF); wszelkie rozbieżności rozstrzygano w drodze dyskusji z trzecim, starszym lekarzem TCM. Wszystkie kryteria włączenia i wykluczenia sprawdzono za pomocą wydrukowanej listy kontrolnej. Kwalifikujących się uczestników umówiono następnie na ocenę wyjściową w ciągu 7 dni przed randomizacją.
Obliczanie wielkości próby
Wielkość próby obliczono na podstawie głównego punktu końcowego — całkowitego wskaźnika skuteczności (wynik dychotomiczny). Zgodnie z dwiema wcześniej opublikowanymi metaanalizami interwencji TCM w pierwotnej osteoporozie13,14, zgłaszane całkowite wskaźniki skuteczności (oparte na redukcji punktacji zespołu TCM) dla ziołowych formuł wzmacniających nerki wynosiły od około 60% do 75% w grupach leczonych oraz od 35% do 50% w grupach placebo lub kontrolnych. Na podstawie tych szacunków przyjęto wskaźniki skuteczności na poziomie 66% dla grupy otrzymującej odwar Weishen oraz 40% dla grupy placebo. Przy zastosowaniu obustronnego α = 0.05 i β = 0.20 (moc = 80%), szacowanie wielkości próby dla porównania dwóch niezależnych proporcji przeprowadzono za pomocą specjalistycznego oprogramowania do obliczeń wielkości próby. Wprowadzono następujące parametry: p1 = 0.66, p2 = 0.40, α = 0.05, moc = 0.80, stosunek przydziału N2/N1 = 1. Obliczenia wykazały, że wymaganych jest 33 pacjentów na grupę. Uwzględniając przybliżony 10% wskaźnik rezygnacji, ostatecznie ustalono całkowitą wielkość próby na 72 pacjentów, po 36 pacjentów w każdej grupie. Wyniki z oprogramowania oraz ustawienia analizy zostały zapisane w formacie PDF i zarchiwizowane w głównym pliku badania.
Randomizacja i zaślepienie
Zastosowano metodę zrandomizowanego blokowego rozprzestrzeniania warstwowego. Czynniki stratyfikacji stanowiły grupa wiekowa (60–70 lat vs 71–80 lat) oraz płeć (mężczyzna vs kobieta). Wykorzystano stałą wielkość bloku równą 4. Niezależny statystyk, niezaangażowany w rekrutację uczestników, leczenie ani ocenę skuteczności, użył oprogramowania do randomizacji w celu wygenerowania sekwencji przydziału. Postępowano zgodnie z następującą procedurą: (1) utworzono nowy pusty zestaw danych składający się z 72 wierszy; (2) wprowadzono zmienne stratyfikacyjne (grupa wiekowa i płeć) oraz sekwencyjny identyfikator uczestnika (1–72); (3) w obrębie każdej warstwy wygenerowano jednostajną liczbę losową z zakresu od 0 do 1; (4) uczestników posortowano według warstwy oraz liczby losowej; (5) w każdym bloku o wielkości 4 dwoje pierwszych osób przypisano do grupy Weishen Decoction (kod A), a dwoje kolejnych do grupy placebo (kod B); (6) wydrukowano końcową tabelę przydziału. Sekwencja losowa została wydrukowana i zapieczętowana w ponumerowanych sekwencyjnie nieprzezroczystych kopertach. Koperty te przechowywano w zamkniętej szafce w centralnej aptece szpitalnej, do której dostęp miał wyłącznie farmaceuta wydający leki, niezaangażowany w żadne inne procedury badania. Po rekrutacji i ocenie wyjściowej koordynator badania przypisał następny dostępny identyfikator uczestnika (w kolejności rosnącej) i pobrał odpowiadającą mu kopertę z apteki. Koperta była otwierana przez farmaceutę dopiero po tym, jak uczestnik przeszedł wszystkie oceny wyjściowe i potwierdzono spełnienie kryteriów kwalifikacji. Następnie farmaceuta przygotował lek badawczy zgodnie z kodem przydziału i odnotował go w bezpiecznym rejestrze przydziałów (przechowywanym w osobnym zamkniętym pliku). Leki badawcze (granulaty Weishen Decoction oraz dopasowane placebo) były identyczne pod względem wyglądu, zapachu, opakowania i wagi (każda saszetka ważyła około 12,05 g). Apteka przygotowała 4-tygodniowy zapas leku badawczego dla każdego uczestnika zgodnie z kopertą randomizacyjną. Dla każdego uczestnika zestaw oznakowanych pojemników (jeden na każdy 4-tygodniowy odstęp) wypełniano przydzielonymi saszetkami. Etykieta każdego pojemnika zawierała identyfikator uczestnika, numer pojemnika (np. W1, W2, W3 dla tygodni 1–4, 5–8, 9–12) oraz instrukcję „Przyjmować jedną saszetkę dwa razy dziennie po posiłkach”. Osobny rejestr wydawania leków zawierał identyfikator uczestnika, numer pojemnika, liczbę wydanych saszetek (28 na pojemnik), datę wydania oraz inicjały farmaceuty wydającego lek. Rejestr został podpisany i opatrzony datą przez farmaceutę oraz drugiego niezależnego technika aptecznego, który zweryfikował liczbę. Uczestnicy, badacze kliniczni (odpowiedzialni za rekrutację, leczenie i obserwację), oceniający skuteczność oraz statystycy danych byli oślepieni co do przydziału do grup, który pozostawał utajniony aż do zablokowania bazy danych i zakończenia zaplanowanych analiz. Podczas badania nie wystąpiły żadne nieplanowane zdarzenia odślepienia.
Kryteria diagnostyczne
Zachodnia diagnoza medyczna osteoporozy opierała się na Wytycznych dotyczących diagnozowania i leczenia pierwotnej osteoporozy (2022)15Absorpcjometria rentgenowska dwuenergetyczna wykorzystano do pomiaru gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L1–L4) lub szyjce kości udowej, a T-score ≤−2,5 posłużył do potwierdzenia diagnozy16Kryteria diagnostyczne TCM dla zespołu niedoboru yang nerek zostały opracowane zgodnie z Eksperckim konsensusem dotyczącym TCM w zapobieganiu i leczeniu pierwotnej osteoporozy (2020).16Głównymi objawami były zimne bóle pleców i talii oraz ból i osłabienie w okolicy talii i kolan. Objawy wtórne obejmowały awersję do zimna i preferencję do ciepła (nasilenie objawów pod wpływem zimna), a także częstomocz lub nykturię. W badaniu języka i tętna stwierdzono blady, opuchnięty język z białą, śliską powłoką oraz tętno głębokie, nitkowate lub zwolnione. Do postawienia diagnozy wymagane było wystąpienie wszystkich głównych objawów oraz co najmniej jednego objawu wtórnego, w połączeniu z obrazem języka i tętna. Każdy objaw został sparametryzowany w celu obliczenia całkowitej punktacji zespołu TCM. Zgodnie z Konsensusem Ekspertów w zakresie TCM w zapobieganiu i leczeniu pierwotnej osteoporozy (2020)17objawy główne (uczucie zimna w plecach i pasie, ból i osłabienie w pasie i kolanach) oceniano w czterostopniowej skali: 0, 2, 4 lub 6 (0 = brak, 2 = łagodne, 4 = umiarkowane, 6 = ciężkie), przy czym stopień nasilenia uczucia zimna w plecach i pasie powiązano z wynikami skali VAS (łagodne: 1–3; umiarkowane: 4–6; ciężkie: 7–10). Objawy wtórne (ograniczona ruchomość odcinka lędźwiowego, nadwrażliwość na zimno i preferencja ciepła, częstomocz lub nykturia) oceniano w skali 0–1–2–3 (0 = brak, 1 = łagodne, 2 = umiarkowane, 3 = ciężkie). Wszyscy oceniający zostali przeszkoleni w zakresie tych kryteriów i przeszli testy pilotażowe na 10 pacjentach przed rozpoczęciem badania, aby zapewnić spójność między raterami (współczynnik korelacji wewnątrzklasowej ≥0,85).
Kryteria włączenia, wykluczenia i wycofania
Kryteria włączenia obejmowały: wiek od 60 do 80 lat; spełnienie powyższych zachodnich kryteriów diagnostycznych oraz kryteriów TCM dla wzorca niedoboru yang nerek; brak stosowania leków wpływających na metabolizm kostny (np. bisfosfonianów, teriparatydy, denosumabu) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania; stabilne parametry życiowe, pełna świadomość, zdolność do współpracy przy ocenach skalowych i wizytach kontrolnych oraz dobrowolny udział potwierdzony podpisaną świadomą zgodą. Kryteria wykluczenia obejmowały: wtórną osteoporozę (np. nadczynność przytarczyc, zespół Cushinga, długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów); współistniejące ciężkie choroby pierwotne narządu sercowego, wątroby, nerek lub układu krwiotwórczego, a także nowotwory złośliwe; historię nadwrażliwości lub znaną alergię na jakikolwiek składnik badanego leku; współistniejące kompresyjne złamania kręgów lędźwiowych, ciężkie deformacje kręgosłupa lub historię endoprotezoplastyki stawów wpływającą na dokładność pomiaru BMD; stan poznawczy lub psychiatryczny uniemożliwiający wyrażenie świadomej zgody lub ukończenie procedur badania oraz równoczesne uczestnictwo w innym badaniu klinicznym. Kryteria przerwania i wycofania z badania obejmowały: wystąpienie poważnych zdarzeń niepożądanych, które w ocenie badacza uniemożliwiły kontynuację; słabą współpracę uczestnika (wskaźnik przestrzegania zaleceń terapeutycznych <80% lub utrata kontaktu podczas obserwacji); wycofanie zgody oraz wystąpienie zdarzeń klinicznych wymagających standardowego leczenia i pilnej interwencji w trakcie trwania badania.
Metody leczenia
W badaniu tym nie uwzględniono konwencjonalnej farmakoterapii (leczenie podstawowe: wapń i witamina D). Uczestnicy otrzymywali odwar Weishen lub odpowiadające mu placebo w celu oceny jego niezależnej skuteczności. Grupa otrzymująca odwar Weishen przyjmowała doustnie granulaty odwaru Weishen (przygotowane przez chińską firmę farmaceutyczną; nr partii: 20240217). Granulaty zostały wyprodukowane przy użyciu standaryzowanego procesu ekstrakcji wodnej i suszenia rozpyłowego. Dobowa ilość surowca roślinnego (łącznie 111 g) po suszeniu rozpyłowym dała około 20,5 g ekstraktu. Po dodaniu dekstryny (15% w/w) całkowita dobowa masa granulatów wynosiła około 24,1 g, podzielona równo na dwa woreczki (każdy zawierający około 12,05 g granulatów, co odpowiada 55,5 g surowca roślinnego i 10,25 g suchego ekstraktu na woreczek). Uczestnicy rozpuszczali jeden woreczek w 150–200 mL ciepłej wody i spożywali go po śniadaniu oraz ponownie po kolacji. Grupa kontrolna otrzymywała doustnie odpowiadające granulaty placebo, identyczne pod względem wyglądu, koloru, zapachu i smaku (nr partii: 20240211; wykonane z dekstryny, karmelu i barwnika spożywczego, bez aktywności farmakologicznej), zapakowane w identyczny sposób i przy tym samym schemacie dawkowania. Cykl leczenia dla obu grup trwał 12 tygodni. Przez cały 12-tygodniowy okres leczenia pacjenci byli monitorowani w 4., 8. i 12. tygodniu. Każdy uczestnik, u którego wystąpiło nowe złamanie niskoenergetyczne, znaczące nasilenie bólu pleców ograniczające mobilność lub klinicznie istotne pogorszenie stanu funkcjonalnego, miał zostać wycofany z badania i skierowany na standardowe leczenie osteoporozy. Nie odnotowano takich wycofań.
Monitorowanie przylegania
Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych oceniano za pomocą połączonej metody przeliczania saszetek oraz dzienniczka pacjenta. Zapas leku na 4 tygodnie przy podawaniu dwa razy dziennie powinien zwykle obejmować 56 saszetek. Uczestnicy zostali poinstruowani, aby podczas każdej wizyty kontrolnej (w 4., 8. i 12. tygodniu) zwracać wszystkie saszetki, zarówno zużyte, jak i niezużyte. Podczas każdej wizyty personel badawczy przeliczał zwrócone saszetki i zapisywał wynik w ustandaryzowanym dzienniku przylegania do leczenia.
Wskaźnik przestrzegania zaleceń dla każdego przedziału obliczono według wzoru:
gdzie „liczba faktycznie przyjętych saszetek” została wyliczona jako (saszetki wydane podczas poprzedniej wizyty) − (saszetki zwrócone podczas obecnej wizyty).
Każdy uczestnik otrzymał również papierowy dzienniczek do zapisywania daty i godziny przyjęcia każdego saszetki. Dzienniczki były sprawdzane i podpisywane przez koordynatora badania podczas każdej wizyty kontrolnej. Rozbieżności między wpisami w dzienniczkach a liczbą zużytych saszetek wyjaśniano podczas wywiadów z uczestnikami; w przypadku braku rozstrzygnięcia stosowano bardziej konserwatywne szacunki. Za akceptowalny uznano wskaźnik przestrzegania zaleceń na poziomie ≥80% w całym 12-tygodniowym okresie. Uczestnicy z przyleganiem <80% w 4. lub 8. tygodniu otrzymali dodatkowe instrukcje; jeśli przyleganie nadal wynosiło <80% podczas kolejnej wizyty, uznano ich za nieprzestrzegających zaleceń i wykluczono z analizy per-protocol (pozostali jednak pod obserwacją w zakresie bezpieczeństwa i zostali włączeni do analizy intention-to-treat). W przypadku pominięcia dawki uczestnicy zostali poinstruowani, aby nie podwajać następnej dawki, lecz wznowić regularny harmonogram.
Miary obserwacyjne i metody oceny
Głównym punktem końcowym była całkowita skuteczność, zdefiniowana jako redukcja punktowej oceny zespołu TCM. Ocena punktowa zespołu TCM była przeprowadzana przed leczeniem oraz po 12 tygodniach terapii. Stosując metodę Nimodipine ([(wynik wyjściowy − wynik po leczeniu) / wynik wyjściowy] × 100%), kategorię „wysoce skuteczne” zdefiniowano jako stopień redukcji punktacji zespołu ≥70%, kategorię „skuteczne” jako 30% ≤ stopień redukcji <70%, a kategorię „nieskuteczne” jako stopień redukcji <30%. Całkowitą skuteczność obliczono jako (liczba uczestników zaklasyfikowanych jako wysoce skuteczni lub skuteczni) / całkowita liczba przypadków × 100%. Kluczowe wtórne punkty końcowe obejmowały zmianę całkowitej punktowej oceny zespołu TCM (zmienna ciągła) oraz zmianę natężenia bólu w odcinku lędźwiowym kręgosłupa mierzoną za pomocą wizualno-analogowej skali VAS (skala 0–10)17. Eksploracyjne wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany gęstości mineralnej kości (BMD) w kręgosłupie lędźwiowym i szyjce kości udowej, zmiany markerów metabolizmu kostnego w surowicy (PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, kostna fosfataza alkaliczna (BALP)) oraz wskaźniki bezpieczeństwa. BMD mierzono urządzeniem DXA przez tego samego certyfikowanego technika, który nie znał przypisania do grup, w punkcie wyjściowym (w ciągu 7 dni przed randomizacją) oraz podczas wizyty kontrolnej po leczeniu (w ciągu 12 tygodni po zakończeniu terapii)4,19. Przed leczeniem oraz po 12 tygodniach pobrano żylną krew na czczo w celu pomiaru markerów metabolizmu kostnego przy użyciu automatycznego analizatora immunochemicznego z elektrochemiluminescencją. Bezpieczeństwo oceniano poprzez ciągłe monitorowanie zdarzeń niepożądanych (AE); zaplanowane badania laboratoryjne (morfologia krwi, badanie moczu, próby funkcji wątroby i nerek, elektrokardiografia (ECG)) w punkcie wyjściowym oraz w 12. tygodniu; a także badania fizykalne podczas każdej wizyty (tygodnie 4, 8 i 12). Wszystkie AE gromadzono za pomocą raportowania spontanicznego oraz aktywnego zapytania podczas każdej wizyty. Stopień nasilenia oceniano według
Wspólne Kryteria Terminologiczne dla Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE).
Instrukcje dotyczące bezpieczeństwa klinicznego i kryteria przerwania badania
Niezależna Rada Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMB), składająca się z farmakologa klinicznego, geriatry oraz biostatystyka, zbierała się co 6 tygodni w celu przeglądu wszystkich danych dotyczących bezpieczeństwa. Zdefiniowano następujące zasady bezpieczeństwa. Każde poważne zdarzenie niepożądane (SAE) — zdefiniowane jako zgon, zdarzenie zagrażające życiu, pierwsza lub przedłużona hospitalizacja, trwała lub znaczna niepełnosprawność, anomalia wrodzona lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji, trwała lub znaczna niepełnosprawność lub anomalia wrodzona — musiało zostać zgłoszone do komisji etyki w ciągu 24 godzin, a do DSMB w ciągu 48 godzin. Odslepenienie uczestnika, którego dotyczyło zdarzenie, mogło zostać przeprowadzone przez głównego badacza tylko wtedy, gdy wiedza o przydzielonej metodzie leczenia została uznana za niezbędną dla prowadzenia opieki nad pacjentem. Procedura odslepenienia była zarządzana przez aptekę centralną, która przechowywała kod alokacji w zapieczętowanej kopercie. Jeśli SAE uznano za możliwe, prawdopodobne lub związane z badanym lekiem, DSMB rekomendowała wycofanie dotkniętego uczestnika, a w przypadku wystąpienia wielu podobnych SAE — zawieszenie całego badania. W przypadku niepoważnych zdarzeń niepożądanych (AE) leczenie mogło być kontynuowane według uznania badacza; jeśli AE powodowało uporczywy dyskomfort lub stało się umiarkowane do ciężkiego (stopień 2 lub wyższy) i nie ustąpiło w ciągu 7 dni, badacz mógł wycofać uczestnika z badania. Badanie zostałoby przedwcześnie przerwane, jeżeli (i) dwa lub więcej SAE było związanych z badanym lekiem; (ii) pojawiła się wcześniej nierozpoznana poważna toksyczność; lub (iii) DSMB zarekomendowała przerwanie badania ze względu na brak skuteczności lub szkodliwość.
Przetwarzanie danych i metody statystyczne
Wszystkie karty raportu przypadku (CRF) zostały wypełnione przez przeszkolonych koordynatorów badania i niezależnie wprowadzone dwukrotnie do bazy danych elektronicznych przez dwóch niezależnych pracowników ds. wprowadzania danych. Oba wpisy porównano przy użyciu wbudowanego w oprogramowanie modułu walidacji; rozbieżności rozstrzygano w oparciu o oryginalną dokumentację źródłową. Prowadzono rejestr zapytań do danych. Po zakończeniu wizyty w 12. tygodniu przez ostatniego uczestnika i rozwiązaniu wszystkich zapytań, główny badacz oraz kierownik ds. danych zablokowali bazę danych. Zablokowaną bazę danych wyeksportowano do oprogramowania do analizy statystycznej w celu przeprowadzenia analizy. Plik składni zawierający wszystkie transformacje danych, etykietowanie zmiennych i polecenia analizy (w tym test χ2 dla głównego punktu końcowego, niezależne testy t dla wyników zmian oraz analizy wrażliwości ANCOVA) został zapisany i zarchiwizowany wraz z głównym plikiem badania. Analizę statystyczną przeprowadzono zarówno dla pełnego zestawu analiz (Full Analysis Set), jak i zestawu zgodnego z protokołem (Per‑Protocol Set); ponieważ żaden pacjent nie wycofał się z badania i nie wystąpiły żadne istotne odstępstwa od protokołu, oba zestawy były identyczne. Dla głównego punktu końcowego (całkowity wskaźnik skuteczności) zastosowano test χ2. W przypadku ciągłych wtórnych punktów końcowych, wyniki zmian (po leczeniu minus wartość bazowa) porównywano między grupami za pomocą t-testów dla prób niezależnych (dla zmian o rozkładzie normalnym) lub testów U Manna-Whitneya (dla zmian o rozkładzie nienormalnym). Jako analizę wrażliwości przeprowadzono analizę kowariancji (ANCOVA) w celu skorygowania wartości bazowych, co dało spójne wyniki. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a wartość P < 0,05 uznano za statystycznie istotną. Nie zaplanowano ani nie przeprowadzono żadnej analizy pośredniej.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Wyniki
Przepływ uczestników, walidacja maskowania i kompletność obserwacji
Randomizacja i przydział
72 pacjentów zostało randomizowanych (36 do grupy otrzymującej wywar Weishen, 36 do grupy placebo). Wszystkich 72 pacjentów otrzymało przypisaną interwencję; nie wystąpiły żadne odstępstwa od protokołu.
Integralność zaślepienia
Nie przeprowadzono formalnej oceny maskowa...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dyskusja
W niniejszym badaniu, przeprowadzonym w formie rygorystycznie zaprojektowanej, randomizowanej, podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo, oceniono skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo tradycyjnej chińskiej formuły ziołowej Weishen Decoction, podawanej w monoterapii (bez konwencjonalnej farmakoterapii), w leczeniu starczej osteoporozy z niedoborem yang nerek. Wyniki wskazują, że po 12 tygodniach interwencji, w porównaniu z placebo, preparat Weishen Decoction znacząco poprawił główne objawy kliniczne niedoboru yang ne...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Oświadczenia
Konflikt interesów: Autorzy nie deklarują żadnych istotnych interesów finansowych ani niefinansowych.
Podziękowania
Finansowanie: Badania te nie otrzymały zewnętrznego finansowania.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Interwencje w badaniu | |||
| Granulki odwaru Weishen | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Pekin, Chiny | Partia 20240217 | Granulki odwaru Weishen |
| Granulki placebo | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Pekin, Chiny | Partia 20240211 | Granulki symulujące placebo |
| Pomiary kośćca i metabolizmu | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA | N/A | urządzenie do dwuenergetycznej absorpcji promieniowania rentgenowskiego (DXA) |
| Moduł Cobas e 601 | Roche Diagnostics, Mannheim, Niemcy | N/A | zautomatyzowany analizator immunoenzymatyczny z elektrochemiluminescencją |
| Moduł Cobas c 701 | Roche Diagnostics, Mannheim, Niemcy | N/A | zautomatyzowany analizator biochemiczny |
| Badania bezpieczeństwa i rutynowe testy laboratoryjne | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Kobe, Japonia | N/A | zautomatyzowany analizator hematologiczny |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Erlangen, Niemcy | N/A | zautomatyzowany system analizy moczu |
| AU5800 | Beckman Coulter, Brea, CA, USA | N/A | zautomatyzowany analizator chemiczny |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Tokio, Japonia | N/A | elektrokardiograf |
| Kontrola jakości | |||
| (nie określono) | (nie określono) | N/A | system wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) |
| Oprogramowanie do zarządzania badaniami i analizy | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA | N/A | oprogramowanie do obliczania wielkości próby |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/A | oprogramowanie do randomizacji |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Odense, Dania | N/A | oprogramowanie do elektronicznych baz danych |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/A | oprogramowanie do analizy statystycznej |
| Materiały i produkty eksploatacyjne | |||
| (nie określono) | (nie określono) | N/A | saszetki (opakowanie) |
| (nie dotyczy) | (nie dotyczy) | N/A | dzienniczek pacjenta |
Bibliografia
- Vilaca T, Eastell R, Schini M. Osteoporosis in men. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(4):273–83.
- Cotts KG, Cifu AS. Treatment of osteoporosis. JAMA. 2018;319(10):1040–1.
- Hoong CWS, Saul D, Khosla S, Sfeir JG. Advances in the management of osteoporosis. BMJ. 2025;390. doi:10.1136/bmj-2024-081250.
- Johnston CB, Dagar M. Osteoporosis in older adults. Med Clin North Am. 2020;104(5):873–84.
- Kaufman JM. Management of osteoporosis in older men. Aging Clin Exp Res. 2021;33(6):1439–52.
- Chen YJ, et al. Osteoporosis treatment: current drugs and future developments. Front Pharmacol. 2024;15:1456796. doi:10.3389/fphar.2024.1456796.
- Ensrud KE. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis. JAMA. 2021;325(1):96.
- Chai SJ, et al. The efficacy and safety of denosumab, risedronate, alendronate and teriparatide to treat male osteoporosis: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1579101. doi:10.3389/fendo.2025.1579101.
- Unschuld PU, Tessenow H, Zheng J. Huang Di Nei Jing Su Wen: An Annotated Translation of Huang Di’s Inner Classic—Basic Questions. University of California Press; Berkeley, CA; 2011.
- Ding X, et al. The nexus between traditional Chinese medicine and immunoporosis: implications in the treatment and management of osteoporosis. Phytother Res. 2025;39(4):1826–46.
- Shu B, Shi Q, Wang YJ. Shen (kidney)-tonifying principle for primary osteoporosis: to treat both the disease and the Chinese medicine syndrome. Chin J Integr Med. 2015;21(9):656–61.
- Zhang P, et al. Research on the bone-protective effect of Weishen Decoction by regulating the TGF-β/Smad2 and MAPK pathways in osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2025;31:806–11.
- Ma X, Ma Y, Guo Y. Meta-analysis of the efficacy of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating postmenopausal osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2022;(4):527–35.
- Wang B, et al. Meta-analysis of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating primary osteoporosis in middle-aged and older adults. Chinese Journal of Osteoporosis. 2021;27:7–13.
- Zhang Z. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary osteoporosis (2022). Chinese Journal of Osteoporosis and Bone Mineral Research. 2022;15:573–611.
- Yang J, Zeng Y, Yu W. Criteria for osteoporosis diagnosis: a systematic review and meta-analysis of osteoporosis diagnostic studies with DXA and QCT. EClinicalMedicine. 2025;83:103244. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103244.
- Ge J, et al. Expert consensus on traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of primary osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2020;26:7–15.
- Chiu LYL, et al. The evaluation of smartphone versions of the visual analogue scale and numeric rating scale as postoperative pain assessment tools: a prospective randomized trial. Can J Anaesth. 2019;66(6):706–15.
- Bischoff-Ferrari HA, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA. 2004;291(16):1999–2006.
- Zhai X, et al. Treating different diseases with the same method—a traditional Chinese medicine concept analyzed for its biological basis. Front Pharmacol. 2020;11:946. doi:10.3389/fphar.2020.00946.
- Zhang T, et al. Psoralen accelerates bone fracture healing by activating both osteoclasts and osteoblasts. FASEB J. 2019;33(4):5399–410.
- Kim SC, et al. Polysaccharides from Psoralea corylifolia seeds suppress osteoclastogenesis and alleviate osteoporosis. Int J Biol Macromol. 2025;315(Pt 2):144423. doi:10.1016/j.ijbiomac.2025.144423.
- Ma X, et al. Effects of Eucommia ulmoides leaf extracts and Caltrate on osteoblast proliferation and differentiation. Bioact Carbohydr Diet Fibre. 2024;32:100448. doi:10.1016/j.bcdf.2024.100448.
- Liu H, et al. Synthetic biology-based bacterial extracellular vesicles displaying BMP-2 and CXCR4 to ameliorate osteoporosis. J Extracell Vesicles. 2024;13(4). doi:10.1002/jev2.12429.
- Huang Y, et al. The role of Wnt signalling in osteoporosis: a bibliometric analysis. Biomater Transl. 2025;6(3):345–58.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.