To streszczenie podsumowuje mechanizmy związane z mikrobiomem, łączące akupunkturę z chorobami zapalnymi skóry, sugerując, że akupunktura może modulować oś jelito-skóra poprzez neuro-endokrynno-immunologiczną modulację, przywracanie bariery i mikrobialne ekologiczne remodelowanie.
Artykuł przeglądowy
Zastosowanie akupunktury w leczeniu chorób skóry: przegląd z perspektywy mikrobiomu
* These authors contributed equally
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Choroby zapalne skóry (np. atopowe zapalenie skóry, łuszczyca, trądzik pospolity i przewlekła pokrzywka) są coraz częściej rozpoznawane jako zaburzenia na poziomie układu, powstające z oddziaływania między dysregulacją odporności, upośledzeniem bariery, zaburzeniem neuroendokrynnym i dysbiozą mikrobiomu. Badania mikrobiomu o wysokiej rozdzielczości przesunęły pole poza skojarzenia na poziomie gatunków do wglądu na poziomie szczepów i funkcji, podkreślając patogenne linie Staphylococcus aureus w atopowym zapaleniu skóry (AD), chorobowo istotne szczepy Cutibacterium acnes w trądziku oraz markery mikrobiomu jelitowego, które mogą wywoływać zaburzenie równowagi komórek T pomocniczych typu 17/komórek T regulacyjnych (Th17/Treg) i ogólnoustrojowe zapalenie w wielu chorobach skóry. Akupunktura jest szeroko stosowana w dermatologii w celu łagodzenia świądu i zmniejszenia ciężaru choroby, a nowe badania kontrolne z zastosowaniem akupunktury szamowej oraz wysokiej jakości dowody randomizowane w przewlekłej samoistnej pokrzywce (CSU) sugerują klinicznie istotną poprawę objawów. Mechanizmy działania akupunktury obejmują zaangażowanie obwodów neuro–immunologicznych (w tym przeciwzapalnych dróg współczulnych), modulacje sieci cytokin i poprawę integralności bariery nabłonkowej—procesy żywicielskie, które silnie kształtują ekologię mikrobiomu i produkcję metabolitów. Tymczasem narastające badania skupione na mikrobiomie w schorzeniach niedermatologicznych wskazują, że akupunktura może zmieniać skład i różnorodność mikrobioty jelitowej, jak również metabolity mikroorganizmów (np. kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu), zapewniając wiarygodny biologiczny most do osi jelitowo-skórnej. W niniejszym przeglądzie narracyjnym integrujemy dowody łączące (i) dysbiozę mikrobiomu skóry/jelita z patogenezą zapalną skóry, (ii) akupunkturą modulację neuro–endokrynologiczno–immunologiczną i (iii) remodelację mikrobiomu jako potencjalny mediator modulacyjnej odpowiedzi układu odpornościowego ogólnoustrojowego i skórnego. Proponujemy integracyjną ramę mechanistyczną i omawiamy metodologiczne pułapki (niejednolite protokoły akupunktury, wyzwania związane z projektami szamowymi, ograniczone punkty końcowe mikrobiomu specyficzne dla dermatologii i luki w wnioskowaniu przyczynowym), dostarczając kierunki dotyczące działań dla badań longitudynalnych wielo-omicznych i walidacji mechanistycznej.
Wprowadzenie
Choroby zapalne skóry, w tym atopowe zapalenie skóry (AZ), łuszczyca, trądzik pospolity i przewlekła pokrzywka, dotyczą wielu pacjentów na całym świecie i często powodują długotrwałe dyskomfort i obniżenie jakości życia1,2. Teraz rozumie się, że stany te obejmują nie tylko lokalne zapalenie skóry, ale także ogólnoustrojową dysregulację odporności, upośledzoną funkcję bariery naskórkowej oraz zmiany zarówno w mikrobiocie skóry, jak i jelit3. Ostatnie osiągnięcia w sekwencjonowaniu wysokowydajnym poszerzyły zrozumienie tych chorób, podkreślając znaczenie składu mikrobiomu, różnic między szczepami oraz funkcjonalnych profili mikroorganizmów3. W AZ zwiększona obecność Staphylococcus aureus jest często związana z cięższym przebiegiem choroby, zmniejszoną różnorodnością mikrobiomu i upośledzoną funkcją bariery skórnej4,5,6. Analizy genomowe ujawniają ponadto specyficzne dla szczepu profile wirulencji i toksyn, które różnicują się pod względem wpływu na aktywację odporności7. Podobnie, łuszczyca była łączona ze zmianami w mikroorganizmach jelitowych, które mogą sprzyjać ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i wpływać na odpowiedzi immunologiczne związane z pomocniczymi limfocytami T typu 17 (Th17)8,9,10. W trądziku pospolitym różne szczepy Cutibacterium acnes oraz tworzenie biofilmów mogą przyczyniać się do lokalnego zapalenia poprzez aktywację inflamasomu rodziny receptorów NOD-podobnych zawierających domenę piryny 3 (NLRP3) oraz produkcję interleukiny-1β (IL-1β)11,12,13. Chociaż przewlekła pokrzywka ma mniej dowodów na specyficzny mikrobiom niż AZ, łuszczyca czy trądzik, została włączona, ponieważ neuroimmunologiczna aktywność, ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna oraz interakcje jelitowo-immunologiczne mogą również przyczyniać się do utrzymywania objawów i odpowiedzi na leczenie.
Oś jelitowo-skórna pojawiła się jako mechanizmy łączące dysbiozę jelitową z ogólnoustojową modulacja odporności. Metabolity mikrobiomu, szczególnie krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), regulują różnicowanie komórek T regulatorowych (Treg) i tłumią odpowiedź zapalną pośredniczoną przez interleukinę-1β (NF-κB)14,15. Zwiększona przepuszczalność jelitowa i krążące poziomy lipopolisacharydów (LPS) mogą dodatkowo wzmacniać ogólnoustrojową odpowiedź zapalną i obniżyć próg aktywacji odporności skóry16. Ponieważ te efekty mikrobiomu są silnie kształtowane przez odporność gospodarza, integralność bariery nabłonkowej, ton autonomiczny i reakcje neuroendokrynne na stres, interwencje, które modulują środowisko gospodarza, mogą z kolei wpływać na stabilność ekologiczną mikrobiomu.
Akupunktura jest szeroko stosowana jako integracyjne leczenie chorób zapalnych skóry i wykazała działanie przeciwzapalne i immunomodulujące w badaniach eksperymentalnych i klinicznych17,18,19. Ostatnie dowody sugerują, że akupunktura może modulować ton autonomiczny i przeciwzapalną drogę współczulną, co może wpływać na odporność śluzówki i skład mikrobiomu20,21. Jednak poprzednie przeglądy ogólnie omawiały terapię akupunkturą i dysbiozę mikrobiomu oddzielnie. Przeglądy skupiające się na akupunkturze kładły głównie nacisk na łagodzenie objawów klinicznych, regulację neuroimmunologiczną i działanie przeciwzapalne, podczas gdy przeglądy skupiające się na mikrobiomie opisywały głównie zmiany mikrobiomu i mechanizmy osi jelitowo-skórnej w chorobach zapalnych skóry. Przegląd ten różni się od poprzednich prac poprzez zintegrowanie tych dwóch dziedzin w centrum mikrobiomu, w ramach interakcji gospodarza i mikrobiomu. Proponujemy, że akupunktura może pośrednio kształtować społeczności mikrobiomu, regulując ścieżki neuroendokrynne i odpornościowe, poprawiając funkcję bariery nabłonkowej i zmniejszając ciśnienie niszowe zapalne. Określoną lukę, którą zajmuje się ten przegląd, jest brak zintegrowanego modelu wyjaśniającego, jak modulacja gospodarza za pośrednictwem akupunktury może oddziaływać z remodelacją mikrobiomu i sprzężeniem zwrotnym odpowiedzi immunologicznej sterowanej metabolitami wzdłuż osi jelitowo-skórnej. Ta perspektywa zapewnia łącze mechanistyczne między biologią akupunktury a badaniami mikrobiomu oraz podkreśla znaczenie badań nad akupunkturą uwzględniających mikrobiom w chorobach zapalnych skóry.
Przegląd i perspektywa
Mikrobiom skóry i jelit w chorobach zapalnych skóry: Mechanizmy działania
Funkcje homeostatyczne mikrobiomu skóry
Mikrobiom skóry tworzy dynamiczną ekologijną sieć kształtowaną przez miejsce anatomiczne, aktywność gruczołów łojowych, wilgotność i odporność gospodarza22. Komensalne mikroorganizmy aktywnie wchodzą w interakcje z keratynocytami poprzez receptory rozpoznawania wzorców, w tym receptory podobne do Tolla (TLR), przyczyniając się do produkcji przeciwmikrobowych peptydów i nadzoru immunologicznego23. Miejscowe mikroby modulują również tolerancję immunologiczną i różnicowanie komórek T regulacyjnych, wspierając homeostazę naskórka2424. Ostatnie badania metagenomowe metodą shotgun pokazują, że funkcja mikrobiomu, a nie tylko jego skład, decyduje o potencjale zapalnym25. Na przykład komensalne szczepy Staphylococcus epidermidis mogą hamować kolonizację patogennego S. aureus poprzez modulowanie fenolu i inne mechanizmy oporu26. Takie odkrycia podkreślają znaczenie profilowania funkcjonalnego mikrobiomu w badaniach nad chorobami dermatologicznymi.
Dysbioza mikrobiomu i dysfunkcja bariery w łuszczycy
Łuszczyca charakteryzuje się zmniejszoną różnorodnością mikrobiomu i zwiększoną obfitością Staphylococcus aureus podczas zaostrzeń choroby27. Badania podłużne pokazują, że zmiany mikrobiomu poprzedzają kliniczne zaostrzenie, sugerując potencjalną rolę przyczynową28. Analizy genomowe na poziomie szczepów ujawniają linie produkujące toksyny związane z zaburzeniem bariery i polaryzacją limfocytów T pomocniczych typu 2 (Th2)29. Kluczowe czynniki virulencji obejmują toksynę α, która uszkadza keratynocyty, oraz toksynę β lub superantygeny gronkowca, które sprzyjają aktywacji komórek tucznych, zapaleniu związanym z immunoglobuliną E (IgE) i wzmocnieniu odpowiedzi immunologicznej typu 2. Dysbioza mikrobiomu współdziała również z upośledzoną ekspresją filagriny i zmniejszoną liczbą białek złącz ciasnych, nasilając utratę wody przez naskórek30. Podwyższony pH powierzchni skóry może upośledzić funkcję warstwy kwaśnej i sprzyjać rozwojowi S. aureus. Sygnały interleukiny-4 (IL-4) i interleukiny-13 (IL-13) dalsze hamują peptydy przeciwmikrobowe, ułatwiając rozrost patogenów31. Takie pętle zwrotne wskazują na nierównowagę mikrobiomu jako zarówno czynnik wywołujący, jak i wzmacniający stan zapalny w łuszczycy.
Łuszczyca i oś interleukin-23/interleukina-17: Wkład mikrobiomu
Łuszczyca jest napędzana głównie aktywacją odpowiedzi immunologicznej pośredniczoną przez interleukinę-23/interleukinę-17 (IL-23/IL-17)32. Ostatnie badania mikrobiomu jelitowego wykazują zmniejszenie bakterii produkujących kwasy tłuszczowe łańcucha krótkiego (SCFA) i zwiększenie taksonów prozapalnych u pacjentów z łuszczycą33,34. Metaanalizy sugerują, że różnorodność mikrobiomu koreluje odwrotnie z wynikami indeksu obszaru i ciężkości łuszczycy (PASI)35. Wśród metabolitów mikrobiomu, SCFA, takie jak masło i propionian, mają szczególne znaczenie, ponieważ sygnalizują przez receptor kwasów tłuszczowych wolnych 2 (FFAR2/GPR43), receptor G związany z białkiem 109A (GPR109A) i hamowanie deacetylazy histonów. Te szlaki sprzyjają różnicowaniu się komórek T regulacyjnych i hamowaniu sygnalizacji zapalnej pośredniczonej przez NF-κB. Mogą również zmniejszać polaryzację patogennych Th17 poprzez wpływ na programy transkrypcyjne związane z STAT3 i RORγt36. W tym kontekście, zmniejszona dostępność SCFA może osłabić hamowanie odporności przez Treg i pośrednio sprzyjać aktywacji osi IL-23/IL-17. Jednak wpływ SCFA na produkcję IL-23 może być zależny od kontekstu, a nie jednolicie hamujący. Takie uogólniające stymulowanie układu odpornościowego może obniżyć próg hiperproliferacji keratynocytów i tworzenia plam37.
Trądzik pospolity: Zapalenie związane z szczepem i mikrośrodowisko gospodarza
W trądziku znaczenie kliniczne ma dystrybucja filotypów Cutibacterium acnes, a nie całkowita obfitość bakterii38. Jednostka włosowa zapewnia sebum-bogaty, lipidowo gęsty i stosunkowo hipoksyczny mikrośrodowisko, które może wpływać na aktywność metaboliczną C. acnes, tworzenie biofilmu i fenotypową reakcję zapalną. Niektóre szczepy C. acnes są bardziej skłonne do tworzenia biofilmu i aktywacji inflammasome, ale ich patogenne zachowanie jest także kształtowane przez czynniki gospodarza, w tym skład lipidów łojowych, zamknięcie mieszków włosowych, produkcję sebum związaną z androgenami i lokalną odpowiedzią odpornościową wrodzoną39. Sekre
Wnioski
Choroby zapalne skóry wynikają z powiązanych zaburzeń w układzie odpornościowym, barierowym, neuroendokrynnym i mikrobiomie. Przegląd ten podkreśla, że akupunktura nie powinna być postrzegana tylko jako interwencja objawowa w świetle świądu lub zapalenia, ale może być również interpretowana jako modulator ukierunkowany na gospodarza, który wpływa na interakcje gospodarza i mikrobiomu. Poprzez modulowanie aktywności autonomicznej, sygnalizacji neuroendokrynno-immunologicznej, funkcji bariery nabłonkowej i ogólnoustrojowego tonusu zapalnego, akupunktura może pośrednio wpływać na strukturę społeczności mikrobiomu i metaboliczny output wzdłuż osi jelito-skóra. Głównym wnioskiem tego podejścia jest to, że akupunktura może przyczyniać się do zarządzania chorobami zapalnymi skóry poprzez poprawę środowiska gospodarza, które wspiera homeostazę mikrobiomu-odporności, a nie poprzez bezpośrednie ukierunkowanie na określone mikroorganizmy. Jednak bezpośrednie dermatologiczne dowody łączące remodelację mikrobiomu indukowaną akupunkturą z korzyścią kliniczną pozostają ograniczone. Przyszłe badania powinny stosować longitudinalne, świadome mikrobiomu projekty z standaryzowanymi protokołami akupunktury, chorobowymi punktami końcowymi klinicznymi, profilowaniem multi-omicznym i metodami wnioskowania przyczynowego. Jeśli to podejście zostanie zweryfikowane, może to przenieść badania nad akupunkturą od ewaluacji opartej na objawach do ewaluacji opartej na mechanizmach, informowanej o mikrobiomie i indywidualizowanej integracyjnej dermatologii.
Rysunek 1: Zaproponowany neuroendokrynno-immunologiczno-mikrobiologiczny model integracyjny akupunktury w chorobach zapalnych skóry. Stymulacja akupunkturowa aktywuje obwodowe drogi nerwowe i angażuje centralne obwody autonomiczne, prowadząc do stłumienia cytokin prozapalnych w układzie krążenia przez współczulne i normalizacji aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Te efekty modulacji na poziomie gospodarza mogą stabilizować integralność bariery nabłonkowej, zmniejszać presję nisz zapalnych i kształtować ekologiczne warunki mikrobiomu. Zwiększona obfitość bakterii wytwarzających kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu i przywrócenie funkcyjnych ścieżek mikrobiomu mogą następnie wzmacniać homeostazę immunologiczną poprzez mechanizmy sprzężenia zwrotnego opartego na metabolitach. Ten model obrazuje akupunkturę jako modulator ekologiczny ukierunkowany na gospodarza, który wpływa na interakcje gospodarza i mikrobiomu, a nie jako bezpośrednia interwencja przeciwdrobnoustrojowa. Solidne strzały wskazują na proponowany główny szlak regulacyjny, podczas gdy zakrzywiona strzałka wskazuje na przypuszczalne sprzężenie zwrotne oparte na metabolitach mikrobiomu. Te szlaki powinny być interpretowane jako koncepcyjny rama oparty na obecnych dowodach i biologicznej wiarygodności, a nie jako w pełni udowodnione relacje przyczynowe. Prosimy kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.
| Choroba | Profil immunologiczny | Odnotowane cechy mikrobiomu | Odnotowane parametry akupunktury w badaniach | Odnotowane wyniki immunologiczne lub kliniczne | Ocena mikrobiomu w badaniu |
| Wyprysk atopowy | Zdominowanie przez zapalenie Th2; zwiększona interleukina-4, interleukina-13 i immunoglobulina E w surowicy | Zmniejszona różnorodność mikrobiomu; nadmierne rozmnażanie Staphylococcus aureus podczas zaostrzeń | Punkty akupunktury: Zusanli (ST36) i Quchi (LI11); akupunktura manualna; głębokość igły, 15-25 mm; czas trwania sesji, 20-30 min; częstotliwość, 2-3 sesje/tydzień; czas leczenia, 8-12 tygodni | Zmniejszenie immunoglobuliny E w surowicy, nasilenia świądu i cytokin zapalnych | Nie oceniono w badaniach klinicznych |
| Łuszczyca | Zapalenie napędzane przez Th17; zwiększona interleukina-17A, interleukina-23 i czynnik martwica nowotworowa typu alfa | Zmniejszenie taksonów wytwarzających kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu; zmiana składu mikrobiomu jelitowego | Punkty akupunktury: Zusanli (ST36) z dodatkiem lub bez Xuehai (SP10); elektroakupunktura; częstotliwość stymulacji, 2/15 Hz; czas trwania sesji, 20 min; częstotliwość, 3 sesje/tydzień; czas leczenia, 4-8 tygodni | Zmniejszenie interleukiny-17A i czynnika martwica nowotworowa typu alfa w modelach zwierzęcych | Ograniczone dane sekwencyjne przedkliniczne |
| Trądzik pospolity | Aktywacja inflammasomu; zwiększona interleukina-1β; zapalenie neutrofilowe | Rozkłócona dystrybucja Cutibacterium acnes o specyficznym szczepie | Punkty akupunktury: Quchi (LI11) i Neiting (ST44); akupunktura manualna; czas trwania sesji, 20-25 min; częstotliwość, 2 |
Oświadczenia
Autorzy deklarują, że nie mają żadnych konfliktów interesów.
Podziękowania
Autorzy dziękują wszystkim badaczom, których prace przyczyniły się do rozwoju badań nad mikrobiomem i medycyną integracyjną. Praca ta była wspierana przez Program Nauki i Technologii Tradycyjnej Medycyny Chińskiej Prowincji Zhejiang, Grant nr 2023ZL477.