Niniejsze badanie ocenia ścieżkę opieki w osteoporozie po złamaniu szyjki kości udowej, prowadzoną przez pielęgniarki i dostosowaną do tolerancji przewodu pokarmowego. Ścieżka ta wykorzystuje stratyfikację ryzyka, dobór schematu leczenia, ustrukturyzowane monitorowanie oraz optymalizację opartą na wyzwalaczach, aby poprawić ciągłość leczenia, przestrzeganie zaleceń oraz rejestrację wyników w okresie 24 miesięcy.
Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł badawczy
Opieka nad pacjentami z osteoporozą po złamaniu szyjki kości udowej, dostosowana do tolerancji przewodu pokarmowego i prowadzona przez pielęgniarki: wyniki wdrożenia po 24 miesiącach
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Osoby starsze pozostają w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia kolejnych złamań osteoporotycznych po złamaniu biodra; jednak terapia przeciwosteoporotyczna po wypisie ze szpitala jest często opóźniana, przerywana lub całkowicie zaprzestawana. W niniejszym jednocentrycznym, nierandomizowanym podłużnym badaniu wdrożeniowym oceniono ścieżkę opieki w osteoporozie prowadzoną przez pielęgniarki, dostosowaną do tolerancji żołądkowo-jelitowej (GI), przeznaczoną dla osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamania biodra. Do badania zakwalifikowano łącznie 147 uczestników, w tym 73 do grupy ścieżki prowadzonej przez pielęgniarki oraz 74 do grupy opieki standardowej. Interwencja obejmowała stratyfikację ryzyka tolerancji GI w momencie wypisu, weryfikację bezpieczeństwa, wybór schematu leczenia dostosowanego do tolerancji, standaryzowaną edukację pacjenta, ustrukturyzowane kontrole po 1 tygodniu oraz po 1, 3, 6, 12, 18 i 24 miesiącach, a także zdefiniowane kryteria ponownej oceny leczenia. Wyniki obejmowały wierność wdrożenia, terminowe rozpoczęcie leczenia, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych mierzone wskaźnikiem pokrycia dni (PDC), kontynuację leczenia, zmiany w gęstości mineralnej kości (BMD), zdarzenia niepożądane ze strony układu GI oraz pierwsze potwierdzone kolejne złamanie osteoporotyczne. W porównaniu z opieką standardową, ścieżka prowadzona przez pielęgniarki pozwoliła osiągnąć wyższe wskaźniki stratyfikacji ryzyka GI, wypełniania listy kontrolnej edukacji, przeglądu badań laboratoryjnych bezpieczeństwa, terminowego rozpoczęcia terapii, ukończenia kontroli oraz wykonania badania absorpcjometrii promieni rentgenowskiej dwuenergetycznej (DXA). Średnia wartość PDC oraz odsetek uczestników osiągających PDC ≥0,80 były konsekwentnie wyższe w grupie interwencyjnej przez cały 24-miesięczny okres obserwacji. W grupie ścieżki odnotowano większą poprawę BMD w kręgosłupie lędźwiowym i całkowitym BMD biodra, natomiast zmiany BMD szyjki kości udowej były mniejsze. Analizy czasu do wystąpienia zdarzenia dla kolejnych złamań osteoporotycznych wypadły korzystniej dla grupy interwencyjnej, jednak należy je interpretować z ostrożnością, biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę zdarzeń i nierandomizowany charakter badania. Wyniki te dowodzą, że ścieżka opieki w osteoporozie prowadzona przez pielęgniarki i dostosowana do tolerancji GI jest wykonalna i może poprawić ciągłość leczenia po złamaniu biodra. W celu potwierdzenia jej wpływu na BMD i wyniki w zakresie ponownych złamań niezbędne są większe, wieloośrodkowe badania randomizowane.
Wprowadzenie
Złamania biodra u osób starszych stanowią poważne wyzwanie dla zdrowia publicznego, ponieważ wiążą się z pogorszeniem sprawności funkcjonalnej, niepełnosprawnością, koniecznością opieki instytucjonalnej oraz zwiększoną śmiertelnością1. Po pierwszym złamaniu biodra ryzyko kolejnego złamania kruchego jest szczególnie wysokie w wczesnym okresie po urazie, co sprawia, że wtórna profilaktyka złamań jest kluczowym elementem długoterminowej rekonwalescencji2. Obecne wytyczne kliniczne zalecają włączenie farmakoterapii przeciwoosteoporotycznej do leczenia po złamaniu; jednakże wdrażanie i długoterminowe kontynuowanie leczenia pozostają niespójne po wypisie ze szpitala3. Ta luka w realizacji zaleceń ogranicza przejście z ostrej opieki chirurgicznej do trwałego zarządzania profilaktyką złamań.
Skuteczność terapii przeciwosteoporotycznej zależy od utrzymania odpowiedniego narażenia na lek w czasie. Poprawa gęstości mineralnej kości (BMD) oraz zmniejszenie ryzyka złamań wymagają zazwyczaj stałego przestrzegania zaleceń i kontynuacji leczenia, a nie tylko samego wdrożenia terapii4. Słaba adherencja jest częstym zjawiskiem w leczeniu osteoporozy i wiąże się z obniżoną skutecznością terapeutyczną5. W badaniach z rzeczywistej praktyki klinicznej wykazano związek między stopniem pokrycia lekiem poniżej powszechnie akceptowanych progów adherencji a zwiększonym ryzykiem kolejnych złamań6. W konsekwencji adherencja służy nie tylko jako kluczowy wskaźnik procesu opieki, ale także jako pośredni determinant wyników w zakresie stanu układu szkieletowego7. Utrzymanie długoterminowej adherencji jest szczególnie trudne po złamaniu biodra, ponieważ rekonwalescencja jest często utrudniona przez kruchość, polipragmazję, zależność od opiekuna, ograniczoną mobilność oraz fragmentaryczną opiekę po wypisie ze szpitala8.
Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) stanowi istotną barierę w prowadzeniu długotrwałej terapii przeciwosteoporotycznej. Bisfosfoniany podawane doustnie wymagają specyficznych warunków aplikacji i mogą być słabo tolerowane przez osoby starsze z objawami refluksu żołądkowo-przełykowego, dysfagią, ograniczeniami w utrzymaniu pozycji ciała, zaparciami lub w wywiadzie z chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego9. Objawy ze strony układu pokarmowego mogą prowadzić do pominięcia dawek, niekontrolowanych przerw w leczeniu lub całkowitego zaprzestania terapii10. Problemy te mogą pozostać niezauważone, gdy wizyty kontrolne są nieregularne lub gdy informacje o odnowieniu recept są rozproszone pomiędzy szpitalnymi a aptekami ogólnodostępnymi. Ustrukturyzowana ścieżka opieki, która identyfikuje ryzyko wystąpienia dolegliwości pokarmowych przed wypisem ze szpitala i wiąże sygnały nietolerancji z terminową ponowną oceną leczenia, może pomóc w ograniczeniu możliwych do uniknięcia przerw w terapii.
Wykazano, że usługi łącznikowe w zakresie złamań prowadzone przez pielęgniarki oraz modele opieki pozłamaniowej poprawiają ocenę osteoporozy, edukację pacjentów, wdrażanie leczenia oraz koordynację opieki po złamaniach fragilnych11. Pielęgniarki są w dogodnej pozycji, aby prowadzić ustrukturyzowaną edukację, monitorować objawy, komunikować się z opiekunami, śledzić odnawianie recept oraz koordynować ponowne oceny lekarskie lub farmaceutyczne w przypadku wystąpienia barier związanych z leczeniem12. Jednakże, choć wiele modeli opieki pozłamaniowej kładzie nacisk na diagnozę i rozpoczęcie leczenia, stosunkowo niewiele z nich uwzględnia tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (GI) jako ustrukturyzowany element wyboru schematu leczenia i długoterminowej obserwacji13. Integracja stratyfikacji ryzyka GI z bieżącym monitorowaniem przestrzegania zaleczeń może być szczególnie cenna dla osób starszych powracających do zdrowia po złamaniach biodra, które wymagają przedłużonej terapii przeciwosteoporotycznej, lecz mogą mieć trudności z tolerowaniem złożonych schematów leczenia doustnego.
W związku z tym w niniejszym badaniu oceniono prowadzoną przez pielęgniarki ścieżkę opieki przeciwosteoporotycznej, dostosowaną do tolerancji ze strony układu pokarmowego (GI), dla osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamania biodra. Ścieżka ta obejmowała ocenę ryzyka GI w momencie wypisu, weryfikację bezpieczeństwa, dobór leczenia dostosowany do tolerancji, standaryzowaną edukację pacjenta, ustrukturyzowaną długoterminową obserwację oraz zdefiniowane kryteria optymalizacji leczenia. W badaniu oceniono wierność implementacji, przestrzeganie i kontynuację przyjmowania leków, zmiany gęstości mineralnej kości, zdarzenia niepożądane ze strony układu GI oraz wystąpienie pierwszego kolejnego złamania kruchego w ciągu 24 miesięcy. Ponieważ przydział do grup leczenia opierał się na implementacji ścieżki opieki, a nie na randomizacji, analizy wyników dotyczących kolejnych złamań uznano za eksploracyjne i służące generowaniu hipotez, a nie za potwierdzające.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Protokół
Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Centralnego w Ziyang, filii szpitala West China Hospital w Ziyang przy Uniwersytecie w Sichuan (numer zatwierdzenia: 2026(115)). Przed włączeniem do badania od wszystkich uczestników lub ich ustawowych przedstawicieli uzyskano pisemną zgodę na udział. Wszystkie procedury przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz instytucjonalnymi wytycznymi dotyczącymi badań klinicznych z udziałem ludzi.
Projekt i warunki badania
Niniejsze jednocentrowe, nierandomizowane, kontrolowane badanie implementacyjne z grupami równoległymi oceniało ścieżkę opieki przeciwosteoporotycznej dla osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamania biodra, prowadzoną przez pielęgniarki i dostosowaną do tolerancji żołądkowo-jelitowej (GI). Badanie przeprowadzono w Ziyang Central Hospital, West China Hospital Ziyang Branch, Sichuan University, w okresie od stycznia 2021 do grudnia 2024 roku. Uczestnicy byli obserwowani przez 24 miesiące po wypisie ze szpitala. Badanie zostało opracowane zgodnie z wytycznymi Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)14. Przesiew uczestników, przydział do grup, harmonogram obserwacji oraz konstrukcja zbioru analizowego zostały podsumowane na Rysunku 1. Wstępnie określone definicje wyników oraz harmonogram oceny w 24. miesiącu zostały podsumowane w Tabeli uzupełniającej 1.
Uczestników przydzielono do grup na podstawie wdrożenia ścieżki prowadzonej przez pielęgniarki, a nie drogą randomizacji. Pacjenci przyjęci przed wdrożeniem ścieżki (styczeń 2021–grudzień 2022) otrzymali standardową opiekę, natomiast pacjenci przyjęci po wdrożeniu (styczeń 2023–grudzień 2024) byli prowadzeni zgodnie ze ścieżką prowadzoną przez pielęgniarki. Aby zminimalizować błąd czasowy, w obu grupach zastosowano identyczne kryteria kwalifikacji, harmonogramy obserwacji, definicje wyników, okna oceny DXA, obliczenia przestrzegania zaleceń oraz procedury rozstrzygania w kwestii ponownych złamań. Okres kalendarzowy został uwzględniony w analizach skorygowanych oraz analizach wrażliwości.
Uczestnicy
Kryteria kwalifikacji analizowano u kolejno przyjmowanych pacjentów hospitalizowanych w wieku ≥65 lat z niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej lub złamaniem międzykrotarowym biodra. Złamania niskoenergetyczne zdefiniowano jako złamania będące wynikiem upadku z wysokości własnego wzrostu lub niższej.
Kryteria kwalifikacji uczestników obejmowały: wiek ≥65 lat, przejście leczenia chirurgicznego z powodu niskoenergetycznego złamania szyjki kości udowej lub złamania międzykłykciowego, przeżycie do momentu wypisu ze szpitala, zakwalifikowanie do terapii przeciwosteoporotycznej po ocenie funkcji nerek, poziomu wapnia skorygowanego oraz statusu witaminy D, posiadanie kompletnych klinicznych i lekowych danych wyjściowych, zdolność do uczestnictwa w obserwacji bezpośrednio lub za pośrednictwem opiekuna oraz wyrażenie pisemnej świadomej zgody.
Z badania wykluczono uczestników, u których wystąpiła trauma wysokenergetyczna, złamania patologiczne wtórne do nowotworów lub metabolicznych chorób kości innych niż osteoporoza, przewidywany czas przeżycia wynosił <6 miesięcy, stwierdzono ciężką niewydolność nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej <30 mL/min/1.73 m2), nieskorygowaną hipokalcemię, aktywne krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, ciężkie zwężenie przełyku, niestabilną chorobę przewodu pokarmowego wymagającą pilnego leczenia, stosowano terapię przeciwosteoporotyczną przez >3 miesiące w ciągu poprzedniego roku, brakowało możliwości niezawodnej obserwacji lub wsparcia opiekuna lub w przypadku odmowy udziału.
Ocena wyjściowa
Oceny wyjściowe przeprowadzono podczas indeksowej hospitalizacji, najlepiej w ciągu 48 h przed wypisem. Zmienne demograficzne i kliniczne obejmowały wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, rodzaj złamania, procedurę chirurgiczną, czas od przyjęcia do operacji, czas pobytu w szpitalu, status palenia tytoniu, spożycie alkoholu, wcześniejsze złamania osteoporotyczne, choroby współistniejące, historię przyjmowanych leków, dostępność opiekuna oraz wyjściowe czynniki ryzyka GI. Obciążenie chorobami współistniejącymi oceniano za pomocą wskaźnika Charlson Comorbidity Index, a poziom kruchości oceniano w skali Clinical Frailty Scale.
Podstawowe badania laboratoryjne obejmowały oznaczanie stężenia wapnia w surowicy, albumin, wapnia skorygowanego, fosforanów, kreatyniny, szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej, fosfatazy alkalicznej, 25-hydroksywitaminy D oraz parathormonu, w zależności od dostępności. Przegląd przyjmowanych leków koncentrował się na niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, lekach przeciwpłytkowych, przeciwzakrzepowych, inhibitorach pompy protonowej, glikokortykosteroidach, lekach uspokajających oraz wcześniej stosowanych lekach przeciwosteoporotycznych.
Gęstość mineralna kości (BMD) była oceniana za pomocą dwuenergetycznej absorpcjometrii promieni rentgenowskich (DXA) przed wypisem ze szpitala, o ile było to możliwe. W przypadku, gdy badanie DXA przed wypisem nie mogło zostać wykonane, skanowanie przeprowadzano w ciągu 4–6 tygodni po wypisie i uznawano je za ocenę wyjściową. Pomiary wykonywano w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej oraz w obrębie całej stawu biodrowego, przy czym do pomiarów biodra preferencyjnie wybierano stronę przeciwległą do złamania.
Standardowa opieka
Uczestnicy przydzieleni do grupy opieki standardowej otrzymali rutynowe postępowanie okołoperacyjne, standardowe zalecenia przy wypisie, prowadzoną przez lekarza terapię przeciwosteoporotyczną oraz rutynową kontrolę ambulatoryjną zgodnie z praktyką instytucji. Ustrukturyzowana stratyfikacja ryzyka GI, dobór leczenia prowadzony przez pielęgniarkę, proaktywne monitorowanie uzupełnień recept oraz zdefiniowane algorytmy modyfikacji leczenia nie były częścią opieki standardowej.
Ścieżka dostosowana do tolerancji układu pokarmowego prowadzona przez pielęgniarkę
Ścieżka opieki prowadzona przez pielęgniarkę została wdrożona przed wypisem ze szpitala i kontynuowana przez cały 24-miesięczny okres obserwacji. Specjalistyczna pielęgniarka ds. osteoporozy koordynowała opiekę pomiędzy chirurgami ortopedami, geriatrami lub endokrynologami, farmaceutami, personelem rehabilitacyjnym, usługami DXA i laboratoryjnymi oraz lokalnymi dostawcami opieki zdrowotnej. Schemat oceny ryzyka GI, wyboru leczenia, obserwacji oraz modyfikacji schematu terapeutycznego przedstawiono na Rysunku 2.
Przed wypisem ze szpitala tolerancję żołądkowo-jelitową (GI) sklasyfikowano jako niskie, umiarkowane lub wysokie ryzyko zgodnie z predefiniowanymi kryteriami klinicznymi (Tabela uzupełniająca 2). Klasyfikacja ryzyka uwzględniała historię schorzeń układu pokarmowego, zdolność połykania, możliwość pozostania w pozycji pionowej po podaniu leku, stosowane leki towarzyszące oraz aktualne objawy ze strony układu pokarmowego.
Wybór leczenia był indywidualnie dostosowany do ryzyka żołądkowo-jelitowego (GI), funkcji nerek, skorygowanego stężenia wapnia, poziomu 25-hydroksywitaminy D, ryzyka złamań, preferencji pacjenta oraz przewidywanego przestrzegania zaleceń w okresie obserwacji. Pacjentom z niskim ryzykiem GI preferencyjnie przepisywano bisfosfoniany doustne wraz ze zestandaryzowanymi instrukcjami podawania. Pacjenci z umiarkowanym ryzykiem otrzymywali terapię doustną tylko wtedy, gdy można było polegać na przestrzeganiu wymogów podawania leku; w przeciwnym razie zalecano terapię antyresorpcyjną niedoustną. Pacjenci zakwalifikowani do grupy wysokiego ryzyka GI otrzymywali preferencyjnie dożylny kwas zoledronowy lub podskórny denosumab po potwierdzeniu bezpieczeństwa leczenia i zatwierdzeniu przez lekarza. Zalecano suplementację wapniem i witaminą D, chyba że istnieją przeciwwskazania.
Przed wypisem z placówki pielęgniarka specjalistka wypełniła ustandaryzowaną listę kontrolną edukacji, obejmującą sposób podawania leków, harmonogram dawkowania, suplementację wapniem i witaminą D, rozpoznawanie objawów ostrzegawczych, procedury uzupełniania recept, terminy wizyt kontrolnych oraz dane kontaktowe. Pacjenci otrzymujący bisfosfoniany doustne przeszli dodatkową edukację w zakresie podawania leku na czczo z wodą, utrzymywania pozycji pionowej przez co najmniej 30 min po przyjęciu dawki, zachowania odstępu czasowego od posiłków i suplementów wapnia oraz niezwłocznego zgłaszania objawów ze strony układu pokarmowego.
Optymalizacja schematu leczenia oparta na wyzwalaczach
Optymalizacja leczenia przebiegała zgodnie z algorytmem decyzyjnym przedstawionym na Rysunku 2. Wyzwalaczami żołądkowo-jelitowymi były: nowy lub nasilający się refluks, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, ból brzucha, dysfagia, zaparcie, podejrzenie krwawienia z przewodu pokarmowego lub jakikolwiek objaw żołądkowo-jelitowy utrudniający przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Wyzwalaczami dotyczącymi przestrzegania zaleceń były: pominięcie odnowienia recepty, przerwy w leczeniu doustnym przekraczające 30 dni, opóźnienie w podaniu iniekcji lub infuzji przekraczające 30 dni, wczesny wskaźnik PDC <0,80, zgłoszone przez pacjenta zaprzestanie leczenia lub zgłoszone przez opiekuna trudności w terapii.
Łagodne objawy stały się podstawą do wzmocnienia technik podawania leków, przeglądu leków przyjmowanych równocześnie przeprowadzonego przez farmaceutę, wdrożenia zaleceń dietetycznych i postępowania w przypadku zaparć oraz powtórnej oceny w ciągu 7–14 dni. Utrzymujące się objawy lub nawracający brak przestrzegania zaleceń terapeutycznych skutkowały wielodyscyplinarną ponowną oceną z udziałem lekarza prowadzącego, farmaceuty i pielęgniarki specjalistycznej. Postępowanie obejmowało tymczasowe przerwanie leczenia, terapię gastroprotekcyjną w odpowiednich przypadkach, przejście z terapii doustnej na iniekcyjną, uproszczenie schematu leczenia lub skierowanie do pielęgniarskiej opieki środowiskowej. Ciężkie objawy, podejrzenie krwawienia z przewodu pokarmowego, postępująca dysfagia, odwodnienie lub hospitalizacja wymagały pilnej oceny lekarskiej oraz odstawienia lub modyfikacji terapii.
Wyniki i obserwacje
Głównym punktem końcowym była ciągłość przyjmowania leków, oceniana za pomocą proporcji dni z pokryciem lekiem (PDC), osiągnięcia celu w zakresie przestrzegania zaleceń terapeutycznych oraz trwałości leczenia. Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany gęstości mineralnej kości (BMD) w określonych miejscach szkieletu oraz czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego kolejnego złamania kruchości. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmowały zdarzenia niepożądane ze strony układu pokarmowego (GI), inne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, zmianę schematu dawkowania, tymczasowe przerwanie leczenia, trwałe zaprzestanie leczenia, hospitalizację związaną ze zdarzeniami niepożądanymi oraz zgon. Definicje punktów końcowych oraz harmonogram ocen w okresie 24 miesięcy przedstawiono w Tabeli uzupełniającej 1.
Oceny kontrolne przeprowadzono po 1 tygodniu oraz po 1, 3, 6, 12, 18 i 24 miesiącach od wypisu w obu grupach badawczych. Podczas każdej wizyty kontrolnej odnotowano ekspozycję na leki, status odnowienia recept, bariery w przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych, objawy żołądkowo-jelitowe, inne zdarzenia niepożądane, upadki, podejrzenia ponownych złamań, hospitalizacje, zgony oraz modyfikacje leczenia. Badania DXA powtarzano w 12. i 24. miesiącu, gdy było to możliwe.
Przestrzeganie i trwałość farmakoterapii
Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych oceniano za pomocą wskaźnika proporcji dni objętych terapią (PDC), który szacuje dostępność leków w określonym okresie obserwacji15. Okres obserwacji rozpoczynał się w dacie wypisu po indeksowej hospitalizacji z powodu złamania biodra i kończył po 24 miesiącach, w momencie zgonu, wycofania się z badania lub ostatniej potwierdzonej wizyty kontrolnej, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej. Wartości PDC dla konkretnych przedziałów czasowych obliczano w 1., 3., 6., 12., 18. i 24. miesiącu. PDC obliczano jako liczbę dni objętych terapią podzieloną przez całkowitą liczbę kwalifikowalnych dni obserwacji, z maksymalną wartością 1,00. Przyjęto, że PDC ≥0,80 wskazuje na odpowiednie przestrzeganie zaleceń, zgodnie z powszechnie akceptowanymi progami w badaniach nad osteoporozą16. Wskaźnik PDC interpretowano jako miarę dostępności leków, a nie potwierdzone przyjmowanie leków.
Dane dotyczące wydawania i uzupełniania leków pozyskano z dokumentacji szpitalnej apteki ambulatoryjnej, recept wypisanych przy wypisie, elektronicznej dokumentacji medycznej, zewnętrznej dokumentacji recept, paragonów z aptek ogólnodostępnych, opakowań leków przedstawionych lub sfotografowanych podczas wizyt kontrolnych oraz ustrukturyzowanych zapisów pielęgniarskich. Korzystanie z zewnętrznych aptek bez weryfikacji dokumentacyjnej zostało odnotowane, lecz wyłączone z głównej analizy PDC i uwzględnione jedynie w rozszerzonej analizie wrażliwości. W przypadku terapii doustnych liczbę dni pokrycia obliczono na podstawie wydanej ilości leku i przepisanego odstępu między dawkami. Każdy potwierdzony zastrzyk z denosumabem dostarczył 180 dni pokrycia, natomiast każda potwierdzona infuzja z kwasem zoledronicznym dostarczyła 365 dni pokrycia. Nakładające się zapasy leków przenoszono dalej bez podwójnego liczenia.
Utrzymanie leczenia zdefiniowano jako ciągłą terapię przeciwosteoporozie bez klinicznie istotnej przerwy w leczeniu. Brak utrzymania leczenia zdefiniowano jako przerwę przekraczającą 60 dni w przypadku terapii doustnej lub ponad 90 dni poza planowaną datą podania w przypadku terapii w formie wstrzyknięć lub infuzji. Odnotowano datę, czas trwania, przyczynę oraz podjęte działania naprawcze związane z każdą przerwą. Trwałe zaprzestanie leczenia zdefiniowano jako brak pokrycia lekami przeciwosteoporozowymi przez pozostałą część okresu obserwacji po przerwie w leczeniu.
Ocena BMD
Gęstość mineralna kości została zmierzona w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej oraz w obrębie całej głowy kości udowej przy użyciu absorpcjometrii rentgenowskiej o dwóch energiach (DXA). Bezwzględna zmiana BMD została wyrażona w g/cm2, a względną zmianę BMD obliczono następująco:
Zmiany BMD w konkretnych lokalizacjach sklasyfikowano przy użyciu metody najmniejszej istotnej zmiany (least significant change) stosowanej w seryjnej interpretacji DXA17. Wzrost BMD zdefiniowano jako relatywny przyrost >3,0% względem wartości wyjściowej, natomiast spadek zdefiniowano jako relatywną stratę >3,0%. Zmiany między −3,0% a +3,0% sklasyfikowano jako stabilny poziom BMD. Uczestników, u których brakowało poprawnych pomiarów DXA w punkcie wyjściowym i w badaniu kontrolnym w tej samej lokalizacji anatomicznej, wykluczono z analiz BMD dla konkretnych lokalizacji, lecz pozostali oni kwalifikowalni do analiz dotyczących przestrzegania zaleceń i ponownych złamań.
Stwierdzenie ponownego złamania
Kolejne złamanie fragilne zdefiniowano jako nowe złamanie niskoenergetyczne występujące po wypisie ze szpitala po pierwotnym przyjęciu z powodu złamania biodra. Podczas każdej wizyty kontrolnej uczestnicy byli badani pod kątem podejrzenia ponownych złamań poprzez rejestrację nowych upadków, bólu ogniskowego, wizyt na oddziale ratunkowym, hospitalizacji, badań obrazowych lub diagnoz złamań postawionych w innych placówkach. Ponowne złamania potwierdzano na podstawie raportów z badań obrazowych, dokumentacji szpitalnej, streszczeń wypisowych lub zewnętrznej dokumentacji medycznej. Zdarzenia zgłaszane wyłącznie podczas wywiadów, bez potwierdzenia radiologicznego lub w dokumentacji medycznej, klasyfikowano jako podejrzenia ponownych złamań i wykluczano z analizy głównej.
Datę zdarzenia zdefiniowano jako datę urazu, jeśli była dostępna, a w przeciwnym razie jako datę pierwszej wizyty lekarskiej. Do głównej analizy czasu do wystąpienia zdarzenia włączono tylko pierwsze potwierdzone ponowne złamanie. Odnotowano lokalizację złamania, źródło potwierdzenia oraz odstęp czasu między wystąpieniem objawów a potwierdzeniem diagnozy. Wszystkie przypadki ponownych złamań zostały niezależnie przeanalizowane przez dwóch klinicystów, a rozbieżności rozstrzygał starszy specjalista ortopedii.
Stopniowanie zdarzeń niepożądanych w obrębie układu pokarmowego
Niepożądane zdarzenia żołądkowo-jelitowe oceniano w skali klinicznego stopnia nasilenia obejmującej cztery zdefiniowane poziomy. Zdarzenia stopnia 1 obejmowały łagodne objawy, które nie wymagały przerwania leczenia ani dodatkowych leków. Zdarzenia stopnia 2 obejmowały objawy umiarkowane, wymagające dodatkowej opieki medycznej, konsultacji z farmaceutą lub lekarzem, zintensyfikowanego monitorowania lub przerwania leczenia na okres ≤14 dni. Zdarzenia stopnia 3 obejmowały objawy skutkujące zaprzestaniem stosowania obecnego schematu leczenia, przerwaniem leczenia powyżej 14 dni, badaniem ambulatoryjnym lub w trybie pilnym bądź zmianą drogi podania. Zdarzenia stopnia 4 stanowiły poważne powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym podejrzenie lub potwierdzone krwawienie z przewodu pokarmowego, perforację przewodu pokarmowego, ciężkie odwodnienie lub hospitalizację. Związek każdego zdarzenia z terapią przeciwosteoporotyczną był klasyfikowany przez lekarza prowadzącego jako brak związku, możliwy związek, prawdopodobny związek lub definite związek.
Wierność implementacji i progi KPI
Wierność implementacji oceniono za pomocą zdefiniowanych wcześniej wskaźników, obejmujących: przeprowadzenie stratyfikacji ryzyka GI, wypełnienie listy kontrolnej edukacji przy wypisie, przegląd wyjściowych badań laboratoryjnych w zakresie bezpieczeństwa, rozpoczęcie leczenia w ciągu 1 miesiąca oraz w ciągu 90 dni, suplementację wapniem i witaminą D w razie wskazań, realizację zaplanowanych wizyt kontrolnych, wykonanie badania DXA, dokumentację ocen zdarzeń niepożądanych GI, realizację interwencji opartych na wyzwalaczach oraz kompletność oceny ponownych złamań. Wcześniej określone progi kluczowych wskaźników efektywności (KPI) oraz kryteria działań korygujących przedstawiono w Rysunku 3 i Tabeli uzupełniającej 3.
Predefiniowane cele KPI były następujące: przeprowadzenie stratyfikacji ryzyka GI w ≥90% przypadków do momentu wypisu lub w ciągu 1 tygodnia; wypełnienie listy kontrolnej edukacji przy wypisie w ≥85% przypadków; przegląd wyjściowych badań laboratoryjnych bezpieczeństwa w ≥85% przypadków przed wyborem leczenia; rozpoczęcie leczenia w ≥70% przypadków w ciągu 1 miesiąca oraz w ≥85% przypadków w ciągu 90 dni; ukończenie obserwacji w ≥80% przypadków do 6 miesięcy i w ≥75% przypadków w 24 miesiącach; wykonanie badania DXA w ≥70% przypadków w 24 miesiącach; udokumentowana ocena działań niepożądanych GI w ≥85% przypadków; oraz potwierdzona adjudykacja ponownych złamań w ≥95% przypadków. Nieosiągnięcie predefiniowanych celów KPI skutkowało dodatkowym kontaktem z pacjentem, zaangażowaniem opiekuna, ponownym przeszkoleniem personelu, współpracą z farmaceutą, wsparciem pielęgniarstwa środowiskowego lub ponowną oceną schematu leczenia.
Wielkość próby
Obliczenie wielkości próby oparto na głównym punkcie końcowym dotyczącym przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Dane pilotażowe z ośrodka badawczego oraz opublikowane badania nad przestrzeganiem zaleceń w leczeniu osteoporozy sugerowały średnią wartość PDC w okresie 24 miesięcy wynoszącą 0,55 w grupie standardowej opieki oraz 0,68 w grupie ścieżki terapeutycznej, co odpowiadało przewidywanej różnicy międzygrupowej na poziomie 0,13. Przy założeniu połączonego odchylenia standardowego wynoszącego 0,25, dwustronnej wartości α = 0,05 oraz mocy statystycznej 80%, wymagano minimum 59 uczestników w każdej grupie. Uwzględniając 20% wskaźnik rezygnacji w trakcie 24-miesięcznego okresu obserwacji, docelowa liczba rekrutowanych osób wynosiła około 74 uczestników na grupę. Końcowa kohorta badawcza składała się ze 147 uczestników, w tym 73 w grupie ścieżki terapeutycznej i 74 w grupie standardowej opieki. Badanie nie miało mocy statystycznej pozwalającej na wykrycie różnic w odniesieniu do wyników ponownych złamań; w związku z tym analizy ponownych złamań uznano za wtórne i eksploracyjne.
Analiza statystyczna
Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu R w wersji 4.3.2 oraz SPSS w wersji 27.0. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a wartość P < 0,05 uznano za statystycznie istotną. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe lub medianę (rozstęp międzykwartylowy), w zależności od potrzeb, natomiast zmienne kategoryczne przedstawiono jako liczebności i wartości procentowe. Porównania międzygrupowe przeprowadzono przy użyciu testu t Studenta lub testu U Manna–Whitneya dla zmiennych ciągłych oraz testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorycznych. Porównywalność wyjściową oceniono za pomocą wartości P oraz standaryzowanych różnic średnich.
Analiza główna została przeprowadzona zgodnie z zasadą intencji leczenia (intention-to-treat), w której wszystkich uczestników analizowano zgodnie z ich pierwotnym przydziałem do grup. Przeprowadzono również analizę per-protocol po wykluczeniu uczestników z istotnymi odstępstwami od protokołu, którzy wycofali zgodę lub dla których nie było dostępnych danych dotyczących przestrzegania zaleceń po wypisie.
Wskaźnik PDC analizowano zarówno jako wynik ciągły, jak i jako zmienną binarną, stosując zdefiniowany próg przestrzegania zaleceń PDC ≥ 0,80. Wartości ciągłe PDC oceniano za pomocą regresji liniowej, natomiast binarne wyniki przestrzegania zaleceń analizowano przy użyciu regresji log-dwumianowej lub zmodyfikowanej regresji Poissona z odpornymi błędami standardowymi. Modele wielowymiarowe skorygowano o wiek, płeć, rodzaj złamania, procedurę chirurgiczną, wskaźnik chorób współistniejących Charlsona, wcześniejsze złamania osteoporotyczne, wyjściową kategorię ryzyka GI, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej, wyjściowe stężenie 25-hydroksywitaminy D, wyjściową gęstość mineralną kości (BMD) oraz okres kalendarzowy.
Zmiany BMD w czasie analizowano za pomocą liniowych modeli mieszanych z efektami stałymi dla grupy terapeutycznej, czasu oraz interakcji grupy z czasem, wraz z losowymi punktami przecięcia dla poszczególnych uczestników. Oddzielne analizy przeprowadzono dla kręgosłupa lędźwiowego, całkowitej gęstości kości biodra oraz szyjki kości udowej. Czas do pierwszego potwierdzonego ponownego złamania oceniano przy użyciu krzywych przeżycia Kaplana–Meiera, testu log-rank oraz regresji proporcjonalnych hazardów Coxa. Założenie o proporcjonalności hazardów zweryfikowano za pomocą reszt Schoenfelda. Ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń ponownych złamań, szacunki współczynnika hazardu zinterpretowano jako wstępne. Zgon przed wystąpieniem ponownego złamania oceniano za pomocą regresji ryzyk konkurencyjnych Fine’a–Graya18.
Brakujące dane podsumowano według grupy badawczej, zmiennej, punktu czasowego obserwacji oraz przyczyny braku danych. W przypadku, gdy założenie o losowości braków (missing-at-random) uznano za prawdopodobne, zastosowano wielokrotną imputację za pomocą równań łańcuchowych (multiple imputation by chained equations) dla brakujących współzmiennych i powtarzanych wyników zdarzeń niekorzystnych19. Ze względu na różnice w stopniu ukończenia obserwacji pomiędzy grupami badawczymi, przeprowadzono wcześniej określone analizy wrażliwości dla danych brakujących w sposób nielosowy (missing-not-at-random). W analizach przestrzegania zaleceń zastosowano konserwatywny scenariusz najgorszego przypadku, w którym uczestników utraconych z obserwacji w grupie ścieżki terapeutycznej zaklasyfikowano jako nieprzestrzegających zaleceń, a utraconych w grupie standardowej opieki jako przestrzegających zaleceń w 24. miesiącu. W analizach BMD brakujące wartości DXA w grupie ścieżki terapeutycznej imputowano do 10. percentyla obserwowanych zmian, natomiast brakujące wartości w grupie standardowej opieki imputowano do 90. percentyla. W analizach ponownych złamań konserwatywny scenariusz przypisania zdarzeń zakładał, że uczestnicy utraceni z obserwacji w grupie ścieżki terapeutycznej doznali ponownego złamania w połowie okresu między ostatnim kontaktem a 24. miesiącem, podczas gdy uczestnicy utraceni w grupie standardowej opieki zostali ocenzurowani w momencie ostatniej potwierdzonej wizyty kontrolnej. Przeprowadzono analizę punktu krytycznego (tipping-point analysis), zmieniając założone wyniki wśród uczestników utraconych z obserwacji do momentu, w którym główne wnioski dotyczące różnic między grupami przestały być istotne statystycznie lub klinicznie.
Wstępnie określone analizy w podgrupach oceniły wpływ wieku, płci, kategorii ryzyka żołądkowo-jelitowego, funkcji nerek, wyjściowej kategorii BMD oraz wcześniejszych złamań osteoporotycznych. W modelach regresji oceniono człony interakcji, a wszystkie analizy w podgrupach uznano za eksploracyjne.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Wyniki
Rekrutacja kohorty, przydział i monitorowanie w ramach obserwacji
Pod kątem kwalifikacji do badania przesiewowo przebadano łącznie 198 osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamań biodra. Pięćdziesięciu jeden uczestników wykluczono z powodu niespełnienia kryteriów włączenia (n = 29), odmowy udziału lub braku świadomej zgody (n = 12), ciężkich chorób współistniejących lub przewidywanego przeżycia krótszego niż 6 miesięcy (n = 6), bądź niemożności przeprowadzenia obserwacji z...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dyskusja
W tym jednocentrowym, nierandomizowanym badaniu wdrożeniowym oceniono prowadzoną przez pielęgniarki ścieżkę opieki przeciwosteoporotycznej dostosowaną do tolerancji żołądkowo-jelitowej (GI) u osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamania biodra. Najbardziej spójne wyniki zaobserwowano w zakresie realizacji procesu opieki oraz przestrzegania zaleceń opierającego się na wydawaniu leków. W porównaniu z opieką standardową, w grupie realizującej ścieżkę odnotowano bardziej kompletną stratyfikację ryzyka GI, edukację przy ...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Oświadczenia
Autorzy oświadczają, że nie mają żadnych konkurencyjnych interesów finansowych ani konfliktów interesów związanych z niniejszą pracą.
Podziękowania
Autorzy dziękują personelowi pielęgniarskiemu, zespołowi ortopedycznemu oraz personelowi odpowiedzialnemu za obserwację w ośrodku badawczym za wsparcie w przesiewowym wyborze pacjentów, wdrażaniu ścieżki postępowania oraz długoterminowej obserwacji. Autorzy dziękują również wszystkim pacjentom i ich rodzinom za udział w niniejszym badaniu. Praca ta była wspierana przez Biuro Zdrowia i Dobrostanu (Health and Wellness Bureau) dzielnicy Longquanyi w Chengdu (Grant nr WJKY2025020).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Oznaczenie 25-hydroksywitaminy D | Beckman Coulter | Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838 | Wyjściowa ocena poziomu witaminy D i weryfikacja bezpieczeństwa przed terapią antyresorpcyjną. |
| Karty raportu przypadku | Ośrodek badania | Lokalny zestaw dokumentów | Zstandaryzowany zbiór danych dotyczących kwalifikowalności, charakterystyki wyjściowej, szczegółów złamań, historii leczenia, statusu obserwacji, zdarzeń niepożądanych i wyników. |
| Analizator biochemiczny | Roche Diagnostics | cobas 8000 modular analyzer series, cobas c 702 module | Pomiar stężenia wapnia, albumin, fosforanów, kreatyniny, fosfatazy alkalicznej i innych rutynowych wskaźników biochemicznych w surowicy. |
| Lista kontrolna edukacji przy wypisie | Ośrodek badania | Lokalny zestaw dokumentów | Zstandaryzowany zapis edukacji w zakresie leków, instrukcji podawania, objawów ostrzegawczych, planu uzupełniania recept i harmonogramu wizyt kontrolnych. |
| Oprogramowanie do analizy DXA | GE HealthCare | enCORE software platform | Definiowanie obszarów zainteresowania (ROI), obliczanie BMD i seryjne porównanie wyników DXA. |
| Densytometr kostny DXA | GE HealthCare | Lunar iDXA | Pomiar gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej i w obrębie całej nasady biodrowej w punkcie wyjściowym, po 12 miesiącach i 24 miesiącach. |
| Zewnętrzna dokumentacja uzupełniania leków | Zewnętrzne szpitale / apteki ogólnodostępne | Nie dotyczy | Weryfikacja zewnętrznych recept, paragonów z aptek, opakowań leków lub zapisów uzupełniania leków dostarczonych przez opiekuna. |
| Lista kontrolna ryzyka tolerancji żołądkowo-jelitowej | Ośrodek badania | Lokalny zestaw dokumentów | Dokumentacja objawów żołądkowo-jelitowych, historii chorób żołądkowo-jelitowych, zdolności połykania, możliwości utrzymania pozycji pionowej, leków zwiększających ryzyko żołądkowo-jelitowe, zaparć i polipragmazji. |
| Szpitalny system elektronicznej dokumentacji medycznej | Szpital badawczy | Lokalny instytucjonalny EMR/HIS | Ekstrakcja danych o przyjęciu, danych chirurgicznych, wyników laboratoryjnych, recept przy wypisie, dokumentacji ambulatoryjnej i zdarzeń związanych z hospitalizacją. |
| Szpitalny system wydawania leków | Szpital badawczy | Lokalny instytucjonalny system informacji aptecznej | Ekstrakcja recept przy wypisie, dat uzupełniania leków w trybie ambulatoryjnym, ilości wydanej i informacji o zapasie leków do obliczenia PDC. |
| Analizator immunoenzymatyczny | Beckman Coulter | Access 2 Immunoassay System | Platforma pomiarowa dla 25-hydroksywitaminy D w surowicy. |
| Arkusz przestrzegania zaleceń terapeutycznych | Ośrodek badania | Lokalny szablon arkusza kalkulacyjnego | Obliczanie PDC, przerw w uzupełnianiu leków, czasu trwania przerwy, statusu trwałości leczenia oraz analiza wrażliwości dla rozszerzonych źródeł danych. |
| Bezpieczna platforma przechwytywania danych | REDCap Consortium / szpital badawczy | REDCap lub lokalny instytucjonalny EDC | Wprowadzanie danych, ścieżka audytu, dostęp oparty na rolach, rozwiązywanie zapytań i eksport zbioru danych do analizy. |
| Oprogramowanie statystyczne | IBM | IBM SPSS Statistics 27.0 | Statystyka opisowa, porównania wyjściowe i analizy kontroli jakości, w przypadku zastosowania. |
| Oprogramowanie statystyczne | R Foundation for Statistical Computing | R, wersja zapisana w dzienniku analiz | Analiza regresji, modele mieszane, krzywe Kaplan–Meiera, modele Coxa, modele ryzyk konkurencyjnych, wielokrotna imputacja i analizy wrażliwości. |
| Ustrukturyzowany skrypt obserwacji | Ośrodek badania | Lokalny zestaw dokumentów | Obserwacja telefoniczna lub kliniczna po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach, 6 miesiącach, 12 miesiącach, 18 miesiącach i 24 miesiącach. |
| Rejestr zdarzeń i odpowiedzi | Ośrodek badania | Lokalny zestaw dokumentów | Dokumentacja nietolerancji żołądkowo-jelitowej, pominięcia uzupełnienia leku, przerwy w leczeniu, ponownej oceny schematu, decyzji o zmianie leku i działań korygujących. |
Bibliografia
- Haentjens P, et al. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture among older women and men. Ann Intern Med. 2010;152:380-390.
- Banefelt J, et al. Risk of imminent fracture following a previous fracture in a Swedish database study. Osteoporos Int. 2019;30:601-609.
- Conley RB, et al. Secondary fracture prevention: consensus clinical recommendations from a multistakeholder coalition. J Bone Miner Res. 2020;35:36-52.
- Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, Raggio G, Naujoks C. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int. 2004;15:1003-1008.
- Siris ES, et al. Impact of osteoporosis treatment adherence on fracture rates in North America and Europe. Am J Med. 2009;122:S3-S13.
- Siris ES, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc. 2006;81:1013-1022.
- Keshishian A, et al. Examining the effect of medication adherence on risk of subsequent fracture among women with a fragility fracture in the U.S. Medicare population. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23:1178-1190.
- Reyes BJ, et al. Postacute management of older adults suffering an osteoporotic hip fracture: a consensus statement from the International Geriatric Fracture Society. Geriatr Orthop Surg Rehabil. 2020;11:2151459320935100.
- Siris ES, et al. Association between gastrointestinal events and compliance with osteoporosis therapy. Bone Rep. 2015;4:5-10.
- Kennel KA, Drake MT. Adverse effects of bisphosphonates: implications for osteoporosis management. Mayo Clin Proc. 2009;84:632-638.
- Marsh D, et al. Coordinator-based systems for secondary prevention in fragility fracture patients. Osteoporos Int. 2011;22:2051-2065.
- Le HV, et al. Fracture liaison service: a multidisciplinary approach to osteoporosis management. Osteoporos Int. 2024;35:1719-1727.
- Hiligsmann M, et al. Determinants, consequences and potential solutions to poor adherence to anti-osteoporosis treatment: results of an expert group meeting organized by the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases and the International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int. 2019;30:2155-2165.
- von Elm E, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007;370:1453-1457.
- Prieto-Merino D, et al. Estimating proportion of days covered using real-world online medicine suppliers' datasets. J Pharm Policy Pract. 2021;14:113.
- Cadarette SM, Burden AM. Measuring and improving adherence to osteoporosis pharmacotherapy. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:397-403.
- Kendler DL, et al. Repeating measurement of bone mineral density when monitoring with dual-energy X-ray absorptiometry: 2019 ISCD official position. J Clin Densitom. 2019;22:489-500.
- Fine JP, Gray RJ. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J Am Stat Assoc. 1999;94:496-509.
- van Buuren S, Groothuis-Oudshoorn K. mice: multivariate imputation by chained equations in R. J Stat Softw. 2011;45:1-67.
- Ganda K, et al. Models of care for the secondary prevention of osteoporotic fractures: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2013;24:393-406.
- Lems WF, et al. EULAR/EFORT recommendations for management of patients older than 50 years with a fragility fracture and prevention of subsequent fractures. Ann Rheum Dis. 2017;76:802-810.
- Lam WY, Fresco P. Medication adherence measures: an overview. Biomed Res Int. 2015;2015:217047.
- Lyles KW, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357:1799-1809.
- Bliuc D, et al. Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. JAMA. 2009;301:513-521.
- Hemming K, et al. The stepped wedge cluster randomised trial: rationale, design, analysis, and reporting. BMJ. 2015;350:h391.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.