Opieka nad pacjentami z osteoporozą po złamaniu szyjki kości udowej, dostosowana do tolerancji przewodu pokarmowego i prowadzona przez pielęgniarki: wyniki wdrożenia po 24 miesiącach

Podsumowanie

Niniejsze badanie ocenia ścieżkę opieki w osteoporozie po złamaniu szyjki kości udowej, prowadzoną przez pielęgniarki i dostosowaną do tolerancji przewodu pokarmowego. Ścieżka ta wykorzystuje stratyfikację ryzyka, dobór schematu leczenia, ustrukturyzowane monitorowanie oraz optymalizację opartą na wyzwalaczach, aby poprawić ciągłość leczenia, przestrzeganie zaleceń oraz rejestrację wyników w okresie 24 miesięcy.

Streszczenie

Osoby starsze pozostają w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia kolejnych złamań osteoporotycznych po złamaniu biodra; jednak terapia przeciwosteoporotyczna po wypisie ze szpitala jest często opóźniana, przerywana lub całkowicie zaprzestawana. W niniejszym jednocentrycznym, nierandomizowanym podłużnym badaniu wdrożeniowym oceniono ścieżkę opieki w osteoporozie prowadzoną przez pielęgniarki, dostosowaną do tolerancji żołądkowo-jelitowej (GI), przeznaczoną dla osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamania biodra. Do badania zakwalifikowano łącznie 147 uczestników, w tym 73 do grupy ścieżki prowadzonej przez pielęgniarki oraz 74 do grupy opieki standardowej. Interwencja obejmowała stratyfikację ryzyka tolerancji GI w momencie wypisu, weryfikację bezpieczeństwa, wybór schematu leczenia dostosowanego do tolerancji, standaryzowaną edukację pacjenta, ustrukturyzowane kontrole po 1 tygodniu oraz po 1, 3, 6, 12, 18 i 24 miesiącach, a także zdefiniowane kryteria ponownej oceny leczenia. Wyniki obejmowały wierność wdrożenia, terminowe rozpoczęcie leczenia, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych mierzone wskaźnikiem pokrycia dni (PDC), kontynuację leczenia, zmiany w gęstości mineralnej kości (BMD), zdarzenia niepożądane ze strony układu GI oraz pierwsze potwierdzone kolejne złamanie osteoporotyczne. W porównaniu z opieką standardową, ścieżka prowadzona przez pielęgniarki pozwoliła osiągnąć wyższe wskaźniki stratyfikacji ryzyka GI, wypełniania listy kontrolnej edukacji, przeglądu badań laboratoryjnych bezpieczeństwa, terminowego rozpoczęcia terapii, ukończenia kontroli oraz wykonania badania absorpcjometrii promieni rentgenowskiej dwuenergetycznej (DXA). Średnia wartość PDC oraz odsetek uczestników osiągających PDC ≥0,80 były konsekwentnie wyższe w grupie interwencyjnej przez cały 24-miesięczny okres obserwacji. W grupie ścieżki odnotowano większą poprawę BMD w kręgosłupie lędźwiowym i całkowitym BMD biodra, natomiast zmiany BMD szyjki kości udowej były mniejsze. Analizy czasu do wystąpienia zdarzenia dla kolejnych złamań osteoporotycznych wypadły korzystniej dla grupy interwencyjnej, jednak należy je interpretować z ostrożnością, biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę zdarzeń i nierandomizowany charakter badania. Wyniki te dowodzą, że ścieżka opieki w osteoporozie prowadzona przez pielęgniarki i dostosowana do tolerancji GI jest wykonalna i może poprawić ciągłość leczenia po złamaniu biodra. W celu potwierdzenia jej wpływu na BMD i wyniki w zakresie ponownych złamań niezbędne są większe, wieloośrodkowe badania randomizowane.

Wprowadzenie

Złamania biodra u osób starszych stanowią poważne wyzwanie dla zdrowia publicznego, ponieważ wiążą się z pogorszeniem sprawności funkcjonalnej, niepełnosprawnością, koniecznością opieki instytucjonalnej oraz zwiększoną śmiertelnością¹. Po pierwszym złamaniu biodra ryzyko kolejnego złamania kruchego jest szczególnie wysokie w wczesnym okresie po urazie, co sprawia, że wtórna profilaktyka złamań jest kluczowym elementem długoterminowej rekonwalescencji². Obecne wytyczne kliniczne zalecają włączenie farmakoterapii przeciwoosteoporotycznej do leczenia po złamaniu; jednakże wdrażanie i długoterminowe kontynuowanie leczenia pozostają niespójne po wypisie ze szpitala³. Ta luka w realizacji zaleceń ogranicza przejście z ostrej opieki chirurgicznej do trwałego zarządzania profilaktyką złamań.

Skuteczność terapii przeciwosteoporotycznej zależy od utrzymania odpowiedniego narażenia na lek w czasie. Poprawa gęstości mineralnej kości (BMD) oraz zmniejszenie ryzyka złamań wymagają zazwyczaj stałego przestrzegania zaleceń i kontynuacji leczenia, a nie tylko samego wdrożenia terapii⁴. Słaba adherencja jest częstym zjawiskiem w leczeniu osteoporozy i wiąże się z obniżoną skutecznością terapeutyczną⁵. W badaniach z rzeczywistej praktyki klinicznej wykazano związek między stopniem pokrycia lekiem poniżej powszechnie akceptowanych progów adherencji a zwiększonym ryzykiem kolejnych złamań⁶. W konsekwencji adherencja służy nie tylko jako kluczowy wskaźnik procesu opieki, ale także jako pośredni determinant wyników w zakresie stanu układu szkieletowego⁷. Utrzymanie długoterminowej adherencji jest szczególnie trudne po złamaniu biodra, ponieważ rekonwalescencja jest często utrudniona przez kruchość, polipragmazję, zależność od opiekuna, ograniczoną mobilność oraz fragmentaryczną opiekę po wypisie ze szpitala⁸.

Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) stanowi istotną barierę w prowadzeniu długotrwałej terapii przeciwosteoporotycznej. Bisfosfoniany podawane doustnie wymagają specyficznych warunków aplikacji i mogą być słabo tolerowane przez osoby starsze z objawami refluksu żołądkowo-przełykowego, dysfagią, ograniczeniami w utrzymaniu pozycji ciała, zaparciami lub w wywiadzie z chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego⁹. Objawy ze strony układu pokarmowego mogą prowadzić do pominięcia dawek, niekontrolowanych przerw w leczeniu lub całkowitego zaprzestania terapii¹⁰. Problemy te mogą pozostać niezauważone, gdy wizyty kontrolne są nieregularne lub gdy informacje o odnowieniu recept są rozproszone pomiędzy szpitalnymi a aptekami ogólnodostępnymi. Ustrukturyzowana ścieżka opieki, która identyfikuje ryzyko wystąpienia dolegliwości pokarmowych przed wypisem ze szpitala i wiąże sygnały nietolerancji z terminową ponowną oceną leczenia, może pomóc w ograniczeniu możliwych do uniknięcia przerw w terapii.

Wykazano, że usługi łącznikowe w zakresie złamań prowadzone przez pielęgniarki oraz modele opieki pozłamaniowej poprawiają ocenę osteoporozy, edukację pacjentów, wdrażanie leczenia oraz koordynację opieki po złamaniach fragilnych¹¹. Pielęgniarki są w dogodnej pozycji, aby prowadzić ustrukturyzowaną edukację, monitorować objawy, komunikować się z opiekunami, śledzić odnawianie recept oraz koordynować ponowne oceny lekarskie lub farmaceutyczne w przypadku wystąpienia barier związanych z leczeniem¹². Jednakże, choć wiele modeli opieki pozłamaniowej kładzie nacisk na diagnozę i rozpoczęcie leczenia, stosunkowo niewiele z nich uwzględnia tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (GI) jako ustrukturyzowany element wyboru schematu leczenia i długoterminowej obserwacji¹³. Integracja stratyfikacji ryzyka GI z bieżącym monitorowaniem przestrzegania zaleczeń może być szczególnie cenna dla osób starszych powracających do zdrowia po złamaniach biodra, które wymagają przedłużonej terapii przeciwosteoporotycznej, lecz mogą mieć trudności z tolerowaniem złożonych schematów leczenia doustnego.

W związku z tym w niniejszym badaniu oceniono prowadzoną przez pielęgniarki ścieżkę opieki przeciwosteoporotycznej, dostosowaną do tolerancji ze strony układu pokarmowego (GI), dla osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamania biodra. Ścieżka ta obejmowała ocenę ryzyka GI w momencie wypisu, weryfikację bezpieczeństwa, dobór leczenia dostosowany do tolerancji, standaryzowaną edukację pacjenta, ustrukturyzowaną długoterminową obserwację oraz zdefiniowane kryteria optymalizacji leczenia. W badaniu oceniono wierność implementacji, przestrzeganie i kontynuację przyjmowania leków, zmiany gęstości mineralnej kości, zdarzenia niepożądane ze strony układu GI oraz wystąpienie pierwszego kolejnego złamania kruchego w ciągu 24 miesięcy. Ponieważ przydział do grup leczenia opierał się na implementacji ścieżki opieki, a nie na randomizacji, analizy wyników dotyczących kolejnych złamań uznano za eksploracyjne i służące generowaniu hipotez, a nie za potwierdzające.

Protokół

Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Centralnego w Ziyang, filii szpitala West China Hospital w Ziyang przy Uniwersytecie w Sichuan (numer zatwierdzenia: 2026(115)). Przed włączeniem do badania od wszystkich uczestników lub ich ustawowych przedstawicieli uzyskano pisemną zgodę na udział. Wszystkie procedury przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz instytucjonalnymi wytycznymi dotyczącymi badań klinicznych z udziałem ludzi.

Projekt i warunki badania

Niniejsze jednocentrowe, nierandomizowane, kontrolowane badanie implementacyjne z grupami równoległymi oceniało ścieżkę opieki przeciwosteoporotycznej dla osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamania biodra, prowadzoną przez pielęgniarki i dostosowaną do tolerancji żołądkowo-jelitowej (GI). Badanie przeprowadzono w Ziyang Central Hospital, West China Hospital Ziyang Branch, Sichuan University, w okresie od stycznia 2021 do grudnia 2024 roku. Uczestnicy byli obserwowani przez 24 miesiące po wypisie ze szpitala. Badanie zostało opracowane zgodnie z wytycznymi Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)¹⁴. Przesiew uczestników, przydział do grup, harmonogram obserwacji oraz konstrukcja zbioru analizowego zostały podsumowane na Rysunku 1. Wstępnie określone definicje wyników oraz harmonogram oceny w 24. miesiącu zostały podsumowane w Tabeli uzupełniającej 1.

Uczestników przydzielono do grup na podstawie wdrożenia ścieżki prowadzonej przez pielęgniarki, a nie drogą randomizacji. Pacjenci przyjęci przed wdrożeniem ścieżki (styczeń 2021–grudzień 2022) otrzymali standardową opiekę, natomiast pacjenci przyjęci po wdrożeniu (styczeń 2023–grudzień 2024) byli prowadzeni zgodnie ze ścieżką prowadzoną przez pielęgniarki. Aby zminimalizować błąd czasowy, w obu grupach zastosowano identyczne kryteria kwalifikacji, harmonogramy obserwacji, definicje wyników, okna oceny DXA, obliczenia przestrzegania zaleceń oraz procedury rozstrzygania w kwestii ponownych złamań. Okres kalendarzowy został uwzględniony w analizach skorygowanych oraz analizach wrażliwości.

Uczestnicy

Kryteria kwalifikacji analizowano u kolejno przyjmowanych pacjentów hospitalizowanych w wieku ≥65 lat z niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej lub złamaniem międzykrotarowym biodra. Złamania niskoenergetyczne zdefiniowano jako złamania będące wynikiem upadku z wysokości własnego wzrostu lub niższej.

Kryteria kwalifikacji uczestników obejmowały: wiek ≥65 lat, przejście leczenia chirurgicznego z powodu niskoenergetycznego złamania szyjki kości udowej lub złamania międzykłykciowego, przeżycie do momentu wypisu ze szpitala, zakwalifikowanie do terapii przeciwosteoporotycznej po ocenie funkcji nerek, poziomu wapnia skorygowanego oraz statusu witaminy D, posiadanie kompletnych klinicznych i lekowych danych wyjściowych, zdolność do uczestnictwa w obserwacji bezpośrednio lub za pośrednictwem opiekuna oraz wyrażenie pisemnej świadomej zgody.

Z badania wykluczono uczestników, u których wystąpiła trauma wysokenergetyczna, złamania patologiczne wtórne do nowotworów lub metabolicznych chorób kości innych niż osteoporoza, przewidywany czas przeżycia wynosił <6 miesięcy, stwierdzono ciężką niewydolność nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej <30 mL/min/1.73 m²), nieskorygowaną hipokalcemię, aktywne krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, ciężkie zwężenie przełyku, niestabilną chorobę przewodu pokarmowego wymagającą pilnego leczenia, stosowano terapię przeciwosteoporotyczną przez >3 miesiące w ciągu poprzedniego roku, brakowało możliwości niezawodnej obserwacji lub wsparcia opiekuna lub w przypadku odmowy udziału.

Ocena wyjściowa

Oceny wyjściowe przeprowadzono podczas indeksowej hospitalizacji, najlepiej w ciągu 48 h przed wypisem. Zmienne demograficzne i kliniczne obejmowały wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, rodzaj złamania, procedurę chirurgiczną, czas od przyjęcia do operacji, czas pobytu w szpitalu, status palenia tytoniu, spożycie alkoholu, wcześniejsze złamania osteoporotyczne, choroby współistniejące, historię przyjmowanych leków, dostępność opiekuna oraz wyjściowe czynniki ryzyka GI. Obciążenie chorobami współistniejącymi oceniano za pomocą wskaźnika Charlson Comorbidity Index, a poziom kruchości oceniano w skali Clinical Frailty Scale.

Podstawowe badania laboratoryjne obejmowały oznaczanie stężenia wapnia w surowicy, albumin, wapnia skorygowanego, fosforanów, kreatyniny, szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej, fosfatazy alkalicznej, 25-hydroksywitaminy D oraz parathormonu, w zależności od dostępności. Przegląd przyjmowanych leków koncentrował się na niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, lekach przeciwpłytkowych, przeciwzakrzepowych, inhibitorach pompy protonowej, glikokortykosteroidach, lekach uspokajających oraz wcześniej stosowanych lekach przeciwosteoporotycznych.

Gęstość mineralna kości (BMD) była oceniana za pomocą dwuenergetycznej absorpcjometrii promieni rentgenowskich (DXA) przed wypisem ze szpitala, o ile było to możliwe. W przypadku, gdy badanie DXA przed wypisem nie mogło zostać wykonane, skanowanie przeprowadzano w ciągu 4–6 tygodni po wypisie i uznawano je za ocenę wyjściową. Pomiary wykonywano w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej oraz w obrębie całej stawu biodrowego, przy czym do pomiarów biodra preferencyjnie wybierano stronę przeciwległą do złamania.

Standardowa opieka

Uczestnicy przydzieleni do grupy opieki standardowej otrzymali rutynowe postępowanie okołoperacyjne, standardowe zalecenia przy wypisie, prowadzoną przez lekarza terapię przeciwosteoporotyczną oraz rutynową kontrolę ambulatoryjną zgodnie z praktyką instytucji. Ustrukturyzowana stratyfikacja ryzyka GI, dobór leczenia prowadzony przez pielęgniarkę, proaktywne monitorowanie uzupełnień recept oraz zdefiniowane algorytmy modyfikacji leczenia nie były częścią opieki standardowej.

Ścieżka dostosowana do tolerancji układu pokarmowego prowadzona przez pielęgniarkę

Ścieżka opieki prowadzona przez pielęgniarkę została wdrożona przed wypisem ze szpitala i kontynuowana przez cały 24-miesięczny okres obserwacji. Specjalistyczna pielęgniarka ds. osteoporozy koordynowała opiekę pomiędzy chirurgami ortopedami, geriatrami lub endokrynologami, farmaceutami, personelem rehabilitacyjnym, usługami DXA i laboratoryjnymi oraz lokalnymi dostawcami opieki zdrowotnej. Schemat oceny ryzyka GI, wyboru leczenia, obserwacji oraz modyfikacji schematu terapeutycznego przedstawiono na Rysunku 2.

Przed wypisem ze szpitala tolerancję żołądkowo-jelitową (GI) sklasyfikowano jako niskie, umiarkowane lub wysokie ryzyko zgodnie z predefiniowanymi kryteriami klinicznymi (Tabela uzupełniająca 2). Klasyfikacja ryzyka uwzględniała historię schorzeń układu pokarmowego, zdolność połykania, możliwość pozostania w pozycji pionowej po podaniu leku, stosowane leki towarzyszące oraz aktualne objawy ze strony układu pokarmowego.

Wybór leczenia był indywidualnie dostosowany do ryzyka żołądkowo-jelitowego (GI), funkcji nerek, skorygowanego stężenia wapnia, poziomu 25-hydroksywitaminy D, ryzyka złamań, preferencji pacjenta oraz przewidywanego przestrzegania zaleceń w okresie obserwacji. Pacjentom z niskim ryzykiem GI preferencyjnie przepisywano bisfosfoniany doustne wraz ze zestandaryzowanymi instrukcjami podawania. Pacjenci z umiarkowanym ryzykiem otrzymywali terapię doustną tylko wtedy, gdy można było polegać na przestrzeganiu wymogów podawania leku; w przeciwnym razie zalecano terapię antyresorpcyjną niedoustną. Pacjenci zakwalifikowani do grupy wysokiego ryzyka GI otrzymywali preferencyjnie dożylny kwas zoledronowy lub podskórny denosumab po potwierdzeniu bezpieczeństwa leczenia i zatwierdzeniu przez lekarza. Zalecano suplementację wapniem i witaminą D, chyba że istnieją przeciwwskazania.

Przed wypisem z placówki pielęgniarka specjalistka wypełniła ustandaryzowaną listę kontrolną edukacji, obejmującą sposób podawania leków, harmonogram dawkowania, suplementację wapniem i witaminą D, rozpoznawanie objawów ostrzegawczych, procedury uzupełniania recept, terminy wizyt kontrolnych oraz dane kontaktowe. Pacjenci otrzymujący bisfosfoniany doustne przeszli dodatkową edukację w zakresie podawania leku na czczo z wodą, utrzymywania pozycji pionowej przez co najmniej 30 min po przyjęciu dawki, zachowania odstępu czasowego od posiłków i suplementów wapnia oraz niezwłocznego zgłaszania objawów ze strony układu pokarmowego.

Optymalizacja schematu leczenia oparta na wyzwalaczach

Optymalizacja leczenia przebiegała zgodnie z algorytmem decyzyjnym przedstawionym na Rysunku 2. Wyzwalaczami żołądkowo-jelitowymi były: nowy lub nasilający się refluks, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, ból brzucha, dysfagia, zaparcie, podejrzenie krwawienia z przewodu pokarmowego lub jakikolwiek objaw żołądkowo-jelitowy utrudniający przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Wyzwalaczami dotyczącymi przestrzegania zaleceń były: pominięcie odnowienia recepty, przerwy w leczeniu doustnym przekraczające 30 dni, opóźnienie w podaniu iniekcji lub infuzji przekraczające 30 dni, wczesny wskaźnik PDC <0,80, zgłoszone przez pacjenta zaprzestanie leczenia lub zgłoszone przez opiekuna trudności w terapii.

Łagodne objawy stały się podstawą do wzmocnienia technik podawania leków, przeglądu leków przyjmowanych równocześnie przeprowadzonego przez farmaceutę, wdrożenia zaleceń dietetycznych i postępowania w przypadku zaparć oraz powtórnej oceny w ciągu 7–14 dni. Utrzymujące się objawy lub nawracający brak przestrzegania zaleceń terapeutycznych skutkowały wielodyscyplinarną ponowną oceną z udziałem lekarza prowadzącego, farmaceuty i pielęgniarki specjalistycznej. Postępowanie obejmowało tymczasowe przerwanie leczenia, terapię gastroprotekcyjną w odpowiednich przypadkach, przejście z terapii doustnej na iniekcyjną, uproszczenie schematu leczenia lub skierowanie do pielęgniarskiej opieki środowiskowej. Ciężkie objawy, podejrzenie krwawienia z przewodu pokarmowego, postępująca dysfagia, odwodnienie lub hospitalizacja wymagały pilnej oceny lekarskiej oraz odstawienia lub modyfikacji terapii.

Wyniki i obserwacje

Głównym punktem końcowym była ciągłość przyjmowania leków, oceniana za pomocą proporcji dni z pokryciem lekiem (PDC), osiągnięcia celu w zakresie przestrzegania zaleceń terapeutycznych oraz trwałości leczenia. Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany gęstości mineralnej kości (BMD) w określonych miejscach szkieletu oraz czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego kolejnego złamania kruchości. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmowały zdarzenia niepożądane ze strony układu pokarmowego (GI), inne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, zmianę schematu dawkowania, tymczasowe przerwanie leczenia, trwałe zaprzestanie leczenia, hospitalizację związaną ze zdarzeniami niepożądanymi oraz zgon. Definicje punktów końcowych oraz harmonogram ocen w okresie 24 miesięcy przedstawiono w Tabeli uzupełniającej 1.

Oceny kontrolne przeprowadzono po 1 tygodniu oraz po 1, 3, 6, 12, 18 i 24 miesiącach od wypisu w obu grupach badawczych. Podczas każdej wizyty kontrolnej odnotowano ekspozycję na leki, status odnowienia recept, bariery w przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych, objawy żołądkowo-jelitowe, inne zdarzenia niepożądane, upadki, podejrzenia ponownych złamań, hospitalizacje, zgony oraz modyfikacje leczenia. Badania DXA powtarzano w 12. i 24. miesiącu, gdy było to możliwe.

Przestrzeganie i trwałość farmakoterapii

Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych oceniano za pomocą wskaźnika proporcji dni objętych terapią (PDC), który szacuje dostępność leków w określonym okresie obserwacji¹⁵. Okres obserwacji rozpoczynał się w dacie wypisu po indeksowej hospitalizacji z powodu złamania biodra i kończył po 24 miesiącach, w momencie zgonu, wycofania się z badania lub ostatniej potwierdzonej wizyty kontrolnej, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej. Wartości PDC dla konkretnych przedziałów czasowych obliczano w 1., 3., 6., 12., 18. i 24. miesiącu. PDC obliczano jako liczbę dni objętych terapią podzieloną przez całkowitą liczbę kwalifikowalnych dni obserwacji, z maksymalną wartością 1,00. Przyjęto, że PDC ≥0,80 wskazuje na odpowiednie przestrzeganie zaleceń, zgodnie z powszechnie akceptowanymi progami w badaniach nad osteoporozą¹⁶. Wskaźnik PDC interpretowano jako miarę dostępności leków, a nie potwierdzone przyjmowanie leków.

Dane dotyczące wydawania i uzupełniania leków pozyskano z dokumentacji szpitalnej apteki ambulatoryjnej, recept wypisanych przy wypisie, elektronicznej dokumentacji medycznej, zewnętrznej dokumentacji recept, paragonów z aptek ogólnodostępnych, opakowań leków przedstawionych lub sfotografowanych podczas wizyt kontrolnych oraz ustrukturyzowanych zapisów pielęgniarskich. Korzystanie z zewnętrznych aptek bez weryfikacji dokumentacyjnej zostało odnotowane, lecz wyłączone z głównej analizy PDC i uwzględnione jedynie w rozszerzonej analizie wrażliwości. W przypadku terapii doustnych liczbę dni pokrycia obliczono na podstawie wydanej ilości leku i przepisanego odstępu między dawkami. Każdy potwierdzony zastrzyk z denosumabem dostarczył 180 dni pokrycia, natomiast każda potwierdzona infuzja z kwasem zoledronicznym dostarczyła 365 dni pokrycia. Nakładające się zapasy leków przenoszono dalej bez podwójnego liczenia.

Utrzymanie leczenia zdefiniowano jako ciągłą terapię przeciwosteoporozie bez klinicznie istotnej przerwy w leczeniu. Brak utrzymania leczenia zdefiniowano jako przerwę przekraczającą 60 dni w przypadku terapii doustnej lub ponad 90 dni poza planowaną datą podania w przypadku terapii w formie wstrzyknięć lub infuzji. Odnotowano datę, czas trwania, przyczynę oraz podjęte działania naprawcze związane z każdą przerwą. Trwałe zaprzestanie leczenia zdefiniowano jako brak pokrycia lekami przeciwosteoporozowymi przez pozostałą część okresu obserwacji po przerwie w leczeniu.

Ocena BMD

Gęstość mineralna kości została zmierzona w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej oraz w obrębie całej głowy kości udowej przy użyciu absorpcjometrii rentgenowskiej o dwóch energiach (DXA). Bezwzględna zmiana BMD została wyrażona w g/cm², a względną zmianę BMD obliczono następująco:

Zmiany BMD w konkretnych lokalizacjach sklasyfikowano przy użyciu metody najmniejszej istotnej zmiany (least significant change) stosowanej w seryjnej interpretacji DXA¹⁷. Wzrost BMD zdefiniowano jako relatywny przyrost >3,0% względem wartości wyjściowej, natomiast spadek zdefiniowano jako relatywną stratę >3,0%. Zmiany między −3,0% a +3,0% sklasyfikowano jako stabilny poziom BMD. Uczestników, u których brakowało poprawnych pomiarów DXA w punkcie wyjściowym i w badaniu kontrolnym w tej samej lokalizacji anatomicznej, wykluczono z analiz BMD dla konkretnych lokalizacji, lecz pozostali oni kwalifikowalni do analiz dotyczących przestrzegania zaleceń i ponownych złamań.

Stwierdzenie ponownego złamania

Kolejne złamanie fragilne zdefiniowano jako nowe złamanie niskoenergetyczne występujące po wypisie ze szpitala po pierwotnym przyjęciu z powodu złamania biodra. Podczas każdej wizyty kontrolnej uczestnicy byli badani pod kątem podejrzenia ponownych złamań poprzez rejestrację nowych upadków, bólu ogniskowego, wizyt na oddziale ratunkowym, hospitalizacji, badań obrazowych lub diagnoz złamań postawionych w innych placówkach. Ponowne złamania potwierdzano na podstawie raportów z badań obrazowych, dokumentacji szpitalnej, streszczeń wypisowych lub zewnętrznej dokumentacji medycznej. Zdarzenia zgłaszane wyłącznie podczas wywiadów, bez potwierdzenia radiologicznego lub w dokumentacji medycznej, klasyfikowano jako podejrzenia ponownych złamań i wykluczano z analizy głównej.

Datę zdarzenia zdefiniowano jako datę urazu, jeśli była dostępna, a w przeciwnym razie jako datę pierwszej wizyty lekarskiej. Do głównej analizy czasu do wystąpienia zdarzenia włączono tylko pierwsze potwierdzone ponowne złamanie. Odnotowano lokalizację złamania, źródło potwierdzenia oraz odstęp czasu między wystąpieniem objawów a potwierdzeniem diagnozy. Wszystkie przypadki ponownych złamań zostały niezależnie przeanalizowane przez dwóch klinicystów, a rozbieżności rozstrzygał starszy specjalista ortopedii.

Stopniowanie zdarzeń niepożądanych w obrębie układu pokarmowego

Niepożądane zdarzenia żołądkowo-jelitowe oceniano w skali klinicznego stopnia nasilenia obejmującej cztery zdefiniowane poziomy. Zdarzenia stopnia 1 obejmowały łagodne objawy, które nie wymagały przerwania leczenia ani dodatkowych leków. Zdarzenia stopnia 2 obejmowały objawy umiarkowane, wymagające dodatkowej opieki medycznej, konsultacji z farmaceutą lub lekarzem, zintensyfikowanego monitorowania lub przerwania leczenia na okres ≤14 dni. Zdarzenia stopnia 3 obejmowały objawy skutkujące zaprzestaniem stosowania obecnego schematu leczenia, przerwaniem leczenia powyżej 14 dni, badaniem ambulatoryjnym lub w trybie pilnym bądź zmianą drogi podania. Zdarzenia stopnia 4 stanowiły poważne powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym podejrzenie lub potwierdzone krwawienie z przewodu pokarmowego, perforację przewodu pokarmowego, ciężkie odwodnienie lub hospitalizację. Związek każdego zdarzenia z terapią przeciwosteoporotyczną był klasyfikowany przez lekarza prowadzącego jako brak związku, możliwy związek, prawdopodobny związek lub definite związek.

Wierność implementacji i progi KPI

Wierność implementacji oceniono za pomocą zdefiniowanych wcześniej wskaźników, obejmujących: przeprowadzenie stratyfikacji ryzyka GI, wypełnienie listy kontrolnej edukacji przy wypisie, przegląd wyjściowych badań laboratoryjnych w zakresie bezpieczeństwa, rozpoczęcie leczenia w ciągu 1 miesiąca oraz w ciągu 90 dni, suplementację wapniem i witaminą D w razie wskazań, realizację zaplanowanych wizyt kontrolnych, wykonanie badania DXA, dokumentację ocen zdarzeń niepożądanych GI, realizację interwencji opartych na wyzwalaczach oraz kompletność oceny ponownych złamań. Wcześniej określone progi kluczowych wskaźników efektywności (KPI) oraz kryteria działań korygujących przedstawiono w Rysunku 3 i Tabeli uzupełniającej 3.

Predefiniowane cele KPI były następujące: przeprowadzenie stratyfikacji ryzyka GI w ≥90% przypadków do momentu wypisu lub w ciągu 1 tygodnia; wypełnienie listy kontrolnej edukacji przy wypisie w ≥85% przypadków; przegląd wyjściowych badań laboratoryjnych bezpieczeństwa w ≥85% przypadków przed wyborem leczenia; rozpoczęcie leczenia w ≥70% przypadków w ciągu 1 miesiąca oraz w ≥85% przypadków w ciągu 90 dni; ukończenie obserwacji w ≥80% przypadków do 6 miesięcy i w ≥75% przypadków w 24 miesiącach; wykonanie badania DXA w ≥70% przypadków w 24 miesiącach; udokumentowana ocena działań niepożądanych GI w ≥85% przypadków; oraz potwierdzona adjudykacja ponownych złamań w ≥95% przypadków. Nieosiągnięcie predefiniowanych celów KPI skutkowało dodatkowym kontaktem z pacjentem, zaangażowaniem opiekuna, ponownym przeszkoleniem personelu, współpracą z farmaceutą, wsparciem pielęgniarstwa środowiskowego lub ponowną oceną schematu leczenia.

Wielkość próby

Obliczenie wielkości próby oparto na głównym punkcie końcowym dotyczącym przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Dane pilotażowe z ośrodka badawczego oraz opublikowane badania nad przestrzeganiem zaleceń w leczeniu osteoporozy sugerowały średnią wartość PDC w okresie 24 miesięcy wynoszącą 0,55 w grupie standardowej opieki oraz 0,68 w grupie ścieżki terapeutycznej, co odpowiadało przewidywanej różnicy międzygrupowej na poziomie 0,13. Przy założeniu połączonego odchylenia standardowego wynoszącego 0,25, dwustronnej wartości α = 0,05 oraz mocy statystycznej 80%, wymagano minimum 59 uczestników w każdej grupie. Uwzględniając 20% wskaźnik rezygnacji w trakcie 24-miesięcznego okresu obserwacji, docelowa liczba rekrutowanych osób wynosiła około 74 uczestników na grupę. Końcowa kohorta badawcza składała się ze 147 uczestników, w tym 73 w grupie ścieżki terapeutycznej i 74 w grupie standardowej opieki. Badanie nie miało mocy statystycznej pozwalającej na wykrycie różnic w odniesieniu do wyników ponownych złamań; w związku z tym analizy ponownych złamań uznano za wtórne i eksploracyjne.

Analiza statystyczna

Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu R w wersji 4.3.2 oraz SPSS w wersji 27.0. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a wartość P < 0,05 uznano za statystycznie istotną. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe lub medianę (rozstęp międzykwartylowy), w zależności od potrzeb, natomiast zmienne kategoryczne przedstawiono jako liczebności i wartości procentowe. Porównania międzygrupowe przeprowadzono przy użyciu testu t Studenta lub testu U Manna–Whitneya dla zmiennych ciągłych oraz testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorycznych. Porównywalność wyjściową oceniono za pomocą wartości P oraz standaryzowanych różnic średnich.

Analiza główna została przeprowadzona zgodnie z zasadą intencji leczenia (intention-to-treat), w której wszystkich uczestników analizowano zgodnie z ich pierwotnym przydziałem do grup. Przeprowadzono również analizę per-protocol po wykluczeniu uczestników z istotnymi odstępstwami od protokołu, którzy wycofali zgodę lub dla których nie było dostępnych danych dotyczących przestrzegania zaleceń po wypisie.

Wskaźnik PDC analizowano zarówno jako wynik ciągły, jak i jako zmienną binarną, stosując zdefiniowany próg przestrzegania zaleceń PDC ≥ 0,80. Wartości ciągłe PDC oceniano za pomocą regresji liniowej, natomiast binarne wyniki przestrzegania zaleceń analizowano przy użyciu regresji log-dwumianowej lub zmodyfikowanej regresji Poissona z odpornymi błędami standardowymi. Modele wielowymiarowe skorygowano o wiek, płeć, rodzaj złamania, procedurę chirurgiczną, wskaźnik chorób współistniejących Charlsona, wcześniejsze złamania osteoporotyczne, wyjściową kategorię ryzyka GI, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej, wyjściowe stężenie 25-hydroksywitaminy D, wyjściową gęstość mineralną kości (BMD) oraz okres kalendarzowy.

Zmiany BMD w czasie analizowano za pomocą liniowych modeli mieszanych z efektami stałymi dla grupy terapeutycznej, czasu oraz interakcji grupy z czasem, wraz z losowymi punktami przecięcia dla poszczególnych uczestników. Oddzielne analizy przeprowadzono dla kręgosłupa lędźwiowego, całkowitej gęstości kości biodra oraz szyjki kości udowej. Czas do pierwszego potwierdzonego ponownego złamania oceniano przy użyciu krzywych przeżycia Kaplana–Meiera, testu log-rank oraz regresji proporcjonalnych hazardów Coxa. Założenie o proporcjonalności hazardów zweryfikowano za pomocą reszt Schoenfelda. Ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń ponownych złamań, szacunki współczynnika hazardu zinterpretowano jako wstępne. Zgon przed wystąpieniem ponownego złamania oceniano za pomocą regresji ryzyk konkurencyjnych Fine’a–Graya¹⁸.

Brakujące dane podsumowano według grupy badawczej, zmiennej, punktu czasowego obserwacji oraz przyczyny braku danych. W przypadku, gdy założenie o losowości braków (missing-at-random) uznano za prawdopodobne, zastosowano wielokrotną imputację za pomocą równań łańcuchowych (multiple imputation by chained equations) dla brakujących współzmiennych i powtarzanych wyników zdarzeń niekorzystnych¹⁹. Ze względu na różnice w stopniu ukończenia obserwacji pomiędzy grupami badawczymi, przeprowadzono wcześniej określone analizy wrażliwości dla danych brakujących w sposób nielosowy (missing-not-at-random). W analizach przestrzegania zaleceń zastosowano konserwatywny scenariusz najgorszego przypadku, w którym uczestników utraconych z obserwacji w grupie ścieżki terapeutycznej zaklasyfikowano jako nieprzestrzegających zaleceń, a utraconych w grupie standardowej opieki jako przestrzegających zaleceń w 24. miesiącu. W analizach BMD brakujące wartości DXA w grupie ścieżki terapeutycznej imputowano do 10. percentyla obserwowanych zmian, natomiast brakujące wartości w grupie standardowej opieki imputowano do 90. percentyla. W analizach ponownych złamań konserwatywny scenariusz przypisania zdarzeń zakładał, że uczestnicy utraceni z obserwacji w grupie ścieżki terapeutycznej doznali ponownego złamania w połowie okresu między ostatnim kontaktem a 24. miesiącem, podczas gdy uczestnicy utraceni w grupie standardowej opieki zostali ocenzurowani w momencie ostatniej potwierdzonej wizyty kontrolnej. Przeprowadzono analizę punktu krytycznego (tipping-point analysis), zmieniając założone wyniki wśród uczestników utraconych z obserwacji do momentu, w którym główne wnioski dotyczące różnic między grupami przestały być istotne statystycznie lub klinicznie.

Wstępnie określone analizy w podgrupach oceniły wpływ wieku, płci, kategorii ryzyka żołądkowo-jelitowego, funkcji nerek, wyjściowej kategorii BMD oraz wcześniejszych złamań osteoporotycznych. W modelach regresji oceniono człony interakcji, a wszystkie analizy w podgrupach uznano za eksploracyjne.

Wyniki

Rekrutacja kohorty, przydział i monitorowanie w ramach obserwacji

Pod kątem kwalifikacji do badania przesiewowo przebadano łącznie 198 osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamań biodra. Pięćdziesięciu jeden uczestników wykluczono z powodu niespełnienia kryteriów włączenia (n = 29), odmowy udziału lub braku świadomej zgody (n = 12), ciężkich chorób współistniejących lub przewidywanego przeżycia krótszego niż 6 miesięcy (n = 6), bądź niemożności przeprowadzenia obserwacji z powodu braku opiekuna lub aktualnych danych kontaktowych (n = 4). Końcowa kohorta badawcza obejmowała 147 uczestników, w tym 73 w grupie ścieżki dostosowanej do tolerancji żołądkowo-jelitowej (GI) prowadzonej przez pielęgniarkę oraz 74 w grupie standardowej opieki. Przebieg przesiewu uczestników, przydział do grup, obserwację oraz konstrukcję zestawu analiz przedstawiono na Rysunku 1. Uczestnicy z grupy standardowej opieki zostali włączeni do badania przed wdrożeniem ścieżki prowadzonej przez pielęgniarkę, natomiast osoby z grupy ścieżki – po jej wdrożeniu.

Wyjściowa dwuenergetyczna absorpcjometria promieni rentgenowskich (DXA) została wykonana w zdefiniowanym oknie oceny u 103 z 147 uczestników (70,1%), przy czym wskaźniki ukończenia były porównywalne między grupą ścieżki postępowania a grupą standardowej opieki (71,2% vs. 68,9%; Tabela 1). Wskaźniki ukończenia badań kontrolnych były istotnie wyższe w grupie ścieżki postępowania po 3 miesiącach (93,2% vs. 82,4%; RR, 1,13; P = 0,046), 6 miesiącach (89,0% vs. 77,0%; RR, 1,16; P = 0,049), 12 miesiącach (84,9% vs. 67,6%; RR, 1,26; P = 0,013) oraz 24 miesiącach (79,5% vs. 59,5%; RR, 1,34; P = 0,009). Podobnie, wskaźniki ukończenia DXA były istotnie wyższe w grupie ścieżki postępowania po 12 miesiącach (82,2% vs. 55,4%; RR, 1,48; P < 0,001) i 24 miesiącach (75,3% vs. 51,4%; RR, 1,47; P = 0,003; Tabela 2).

Charakterystyka wyjściowa i profil ryzyka tolerancji żołądkowo-jelitowej

Wyjściowe cechy demograficzne, zmienne związane ze złamaniem, czynniki okołoperacyjne, choroby współistniejące, wyniki badań laboratoryjnych oraz profile ryzyka tolerancji żołądkowo-jelitowej (GI) były porównywalne w obu grupach (Tabela 1). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupą prowadzoną przez pielęgniarki a grupą opieki standardowej w zakresie wieku (79,0 ± 7,6 vs 79,7 ± 8,0 lat; P = 0,56), płci żeńskiej (68,5% vs 73,0%; P = 0,55), indeksu masy ciała (22,4 ± 3,8 vs 22,8 ± 4,0 kg/m²; P = 0,51), rodzaju złamania (P = 0,64), procedury chirurgicznej (P = 0,58), czasu od przyjęcia do operacji (P = 0,71) lub długości pobytu w szpitalu (P = 0,63). Wyjściowe parametry bezpieczeństwa leczenia były również podobne, w tym stężenia 25-hydroksywitaminy D [25(OH)D] w surowicy (18,9 ± 7,1 vs 18,3 ± 6,7 ng/mL; P = 0,63), skorygowane poziomy wapnia (2,24 ± 0,12 vs 2,23 ± 0,11 mmol/L; P = 0,58) oraz szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) (65,7 ± 18,1 vs 63,9 ± 18,9 mL/min/1,73 m²; P = 0,56).

Wyjściowe czynniki ryzyka tolerancji żołądkowo-jelitowej były również dobrze zrównoważone między dwiema grupami. Częstość występowania wcześniejszej choroby refluksowej przełyku (20,5% vs. 23,0%; P = 0,71), historii zapalenia błony śluzowej żołądka lub choroby wrzodowej peptycznej (17,8% vs. 20,3%; P = 0,69), wcześniejszych krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego (5,5% vs. 6,8%; P = 0,75), dysfagii lub trudności w połykaniu (8,2% vs. 10,8%; P = 0,59), niemożności pozostania w pozycji pionowej przez co najmniej 30 min (13,7% vs. 12,2%; P = 0,79), stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (21,9% vs. 24,3%; P = 0,73), terapii przeciwzakrzepowej lub przeciwpłytkowej (37,0% vs. 41,9%; P = 0,54) oraz stosowania inhibitorów pompy protonowej (43,8% vs. 47,3%; P = 0,67) nie różniły się istotnie między grupami. Podobnie rozkład zdefiniowanych wcześniej kategorii ryzyka tolerancji żołądkowo-jelitowej był porównywalny między grupą ścieżki postępowania a grupą opieki standardowej (P = 0,93) (Tabela 1).

Wierność implementacji i efektywność procesu opieki

Wdrożenie wskaźników procesu opieki było konsekwentnie wyższe w grupie ścieżki prowadzonej przez pielęgniarki niż w grupie standardowej opieki (Tabela 2). Zakończenie procesu rekrutacji z udokumentowanym planowaniem wizyt kontrolnych było znacznie częstsze w grupie ścieżki (91,8% vs 32,4%; RR, 2,83; P < 0,001), podobnie jak wypełnienie listy kontrolnej edukacji przy wypisie (89,0% vs 39,2%; RR, 2,27; P < 0,001), dokumentacja stratyfikacji ryzyka GI (95,9% vs 17,6%; RR, 5,45; P < 0,001) oraz przeprowadzenie bazowej oceny parametrów laboratoryjnych bezpieczeństwa przed rozpoczęciem leczenia (86,3% vs 55,4%; RR, 1,56; P < 0,001).

Terminowe wdrożenie terapii przeciwosteoporotycznej było również częstsze w grupie prowadzonej według ścieżki postępowania, zarówno w ciągu 1 miesiąca (74,0% vs 41,9%; RR, 1,76; P < 0,001), jak i w ciągu 90 dni (87,7% vs 63,5%; RR, 1,38; P = 0,001). Rozpoczęcie suplementacji witaminą D (83,6% vs 64,9%; RR, 1,29; P = 0,010) oraz suplementacji wapniem (79,5% vs 60,8%; RR, 1,31; P = 0,014) było analogicznie częstsze w grupie prowadzonej według ścieżki postępowania. Optymalizacja schematu leczenia oparta na zdarzeniach wyzwalających była wdrażana częściej u uczestników objętych ścieżką postępowania prowadzoną przez pielęgniarkę niż u osób otrzymujących standardową opiekę (23,3% vs 8,1%; RR, 2,87; P = 0,012). Ponadto dokumentowanie oceny zdarzeń niepożądanych ze strony układu pokarmowego podczas wizyt kontrolnych było znacznie częstsze w grupie prowadzonej według ścieżki postępowania (90,4% vs 56,8%; RR, 1,59; P < 0,001; Tabela 2).

Wzorce leczenia, zdarzenia niepożądane ze strony układu pokarmowego i dynamika zmiany leków

Wybór wstępnego leczenia przeciwosteoporozy w ciągu 90 dni różnił się znacząco między dwiema grupami (P = 0.003). Bisfosfoniany doustne były przepisywane rzadziej w grupie objętej ścieżką prowadzoną przez pielęgniarkę niż w grupie opieki standardowej (24,7% vs. 41,9%), podczas gdy terapie antyresorpcyjne niedoustne stosowano częściej (50,7% vs. 28,4%). Mediana czasu do rozpoczęcia leczenia była znacząco krótsza w grupie objętej ścieżką niż w grupie opieki standardowej (21,8 [10,6–43,7] vs. 36,9 [16,1–63,2] dni; P = 0.021).

Ogólna ekspozycja na terapię przeciwosteoporotyczną pozostała wyższa w grupie ścieżki terapeutycznej zarówno w 12. miesiącu (82,2% vs 66,2%; P = 0,028), jak i w 24. miesiącu (68,5% vs 50,0%; P = 0,024). Objawy ze strony układu pokarmowego zgłoszono u 28,8% uczestników w grupie ścieżki terapeutycznej i u 41,9% osób otrzymujących standardową opiekę (P = 0,094), natomiast umiarkowane do ciężkich objawy żołądkowo-jelitowe wystąpiły odpowiednio u 11,0% i 20,3% uczestników (P = 0,120). Zmiana schematu leczenia podczas 24-miesięcznej obserwacji była częstsza w grupie ścieżki terapeutycznej (26,0% vs 13,5%; P = 0,049). Trwałe przerwanie leczenia do 24. miesiąca wystąpiło rzadziej w grupie ścieżki terapeutycznej (26,0% vs 40,5%; P = 0,063), podobnie jak przerwanie leczenia z powodu objawów żołądkowo-jelitowych (5,5% vs 13,5%; P = 0,110), choć różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej (Tabela 3).

Podłużne przestrzeganie zaleceń i trwałość

Podłużna przestrzeganie zaleceń terapeutycznych oraz trwałość leczenia zostały podsumowane w Tabeli 4 i przedstawione na Ryc. 4. Ryc. 4A przedstawia średnie wartości proporcji dni pokrytych lekiem (PDC) w 1., 3., 6., 12., 18. i 24. miesiącu, natomiast Ryc. 4B przedstawia krzywe Kaplana–Meiera dla czasu do przerwania leczenia.

Średnie PDC pozostawało konsekwentnie wyższe w grupie ścieżki (pathway group) przez cały okres obserwacji, a różnica między grupami wzrosła z 0,11 w 1. miesiącu (0,83 ± 0,14 vs. 0,72 ± 0,18; P < 0,001) do 0,19 w 24. miesiącu (0,74 ± 0,21 vs. 0,55 ± 0,25; P < 0,001).

Przy zastosowaniu zdefiniowanego progu przestrzegania zaleceń PDC ≥0.80, stopień osiągnięcia celu przestrzegania zaleceń był istotnie wyższy w grupie ścieżki terapeutycznej podczas każdej oceny: po 1 miesiącu (71,2% vs. 44,6%; RR, 1,60; P = 0,002), 3 miesiącach (68,5% vs. 39,2%; RR, 1,75; P < 0,001), 6 miesiącach (63,0% vs. 33,8%; RR, 1,86; P < 0,001), 12 miesiącach (69,9% vs. 44,6%; RR, 1,57; P = 0,002), 18 miesiącach (64,4% vs. 39,2%; RR, 1,64; P = 0,001) oraz 24 miesiącach (60,3% vs. 36,5%; RR, 1,65; P = 0,004).

Trwałość leczenia była również wyższa w grupie ścieżki terapeutycznej. Ciągłość stosowania leków była istotnie większa w 12. miesiącu (74,0% vs. 55,4%; RR, 1,34; P = 0,014), 18. miesiącu (65,8% vs. 44,6%; RR, 1,47; P = 0,009) oraz 24. miesiącu (60,3% vs. 37,8%; RR, 1,60; P = 0,004). Mediana czasu do przerwania leczenia była dłuższa w grupie ścieżki terapeutycznej (17,8 [11,4–24,0] vs. 12,1 [6,8–19,6] miesięcy; P = 0,003), a odsetek uczestników, którzy przerwali leczenie do 24. miesiąca, był niższy (39,7% vs. 62,2%; RR, 0,64; P = 0,006).

Zmiany gęstości mineralnej kości

Zmiany gęstości mineralnej kości (BMD) podsumowano na Rysunku 5A, który przedstawia rozkład zmian BMD (ΔBMD) po 24 miesiącach w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całkowitej gęstości biodra oraz szyjce kości udowej. Sparowane pomiary DXA odpowiednie do analizy podłużnej były dostępne dla 49 uczestników w grupie ścieżki opieki i 37 uczestników w grupie standardowej opieki po 12 miesiącach, oraz odpowiednio dla 45 i 34 uczestników po 24 miesiącach. Wartości BMD wyjściowe nie różniły się znacząco między obiema grupami w żadnym z badanych miejsc szkieletu (Tabela 5).

Po 12 miesiącach u uczestników z grupy ścieżkowej odnotowano istotnie większe wzrosty BMD kręgosłupa lędźwiowego (+0,024 ± 0,036 vs. +0,011 ± 0,039 g/cm²; różnica między grupami, 0,013 g/cm²; P = 0,031) oraz całkowitego BMD biodra (+0,014 ± 0,028 vs. +0,005 ± 0,031 g/cm²; różnica między grupami, 0,009 g/cm²; P = 0,048). Poprawy BMD szyjki kości udowej były numerycznie większe w grupie ścieżkowej, lecz nie różniły się istotnie statystycznie między grupami (+0,008 ± 0,024 vs. +0,002 ± 0,026 g/cm²; różnica między grupami, 0,006 g/cm²; P = 0,110).

Po 24 miesiącach w grupie ścieżkowej nadal widoczne były znacząco większe przyrosty BMD kręgosłupa lędźwiowego (+0,038 ± 0,044 vs. +0,015 ± 0,048 g/cm²; różnica między grupami, 0,023 g/cm²; P = 0,006) oraz BMD całej biodra (+0,022 ± 0,034 vs. +0,008 ± 0,037 g/cm²; różnica między grupami, 0,014 g/cm²; P = 0,018). Chociaż BMD szyjki kości udowej również wzrosła w większym stopniu w grupie ścieżkowej, różnica między grupami nie osiągnęła istotności statystycznej (+0,013 ± 0,029 vs. +0,004 ± 0,031 g/cm²; różnica między grupami, 0,009 g/cm²; P = 0,079).

Wyniki ponownych złamań

Przeżycie bez ponownego złamania przedstawiono na Rysunku 5B, który prezentuje szacunki Kaplana–Meiera dotyczące czasu do pierwszego potwierdzonego kolejnego złamania fragilnego. W ciągu 24-miesięcznego okresu obserwacji u 7 z 73 uczestników (9,6%) w grupie ścieżki terapeutycznej oraz u 14 z 74 uczestników (18,9%) w grupie standardowej opieki wystąpiło co najmniej jedno potwierdzone ponowne złamanie. Chociaż surowa zapadalność była niższa w grupie ścieżki terapeutycznej, różnica ta nie była istotna statystycznie (RR, 0,51; P = 0,110). W grupie ścieżki terapeutycznej odnotowano łącznie osiem przypadków ponownego złamania w porównaniu z szesnastoma w grupie standardowej opieki (wskaźnik zapadalności [IRR], 0,50; P = 0,090), co odpowiada odpowiednio wskaźnikom zapadalności na poziomie 6,4 i 13,2 zdarzeń na 100 osobolat (różnica wskaźników, −6,8 na 100 osobolat; P = 0,070; Tabela 6).

Analizy czasu do wystąpienia zdarzenia również wskazywały na korzyść grupy ścieżki terapeutycznej, lecz zinterpretowano je jako wstępne ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń. Szacunki Kaplana–Meiera dla przeżycia bez ponownego złamania wyniosły odpowiednio 95,7% i 89,6% w 12. miesiącu oraz 90,1% i 80,4% w 24. miesiącu dla grupy ścieżki terapeutycznej i grupy opieki standardowej. Niekorygowany model proporcjonalnych hazardów Coxa wykazał współczynnik hazardu 0,54 (95% CI, 0,22–0,98; P = 0,042), a test log-rank wykazał istotną różnicę między grupami (P = 0,038).

Wszystkie potwierdzone ponowne złamania zweryfikowano za pomocą obrazowania lub dokumentacji medycznej. Odstęp czasu między zgłoszeniem objawów a potwierdzeniem zdarzenia był znacznie krótszy w grupie ścieżki terapeutycznej niż w grupie opieki standardowej (6,8 ± 3,1 vs 9,4 ± 4,7 dni; średnia różnica, −2,6 dni; P = 0,014).

Analizy podgrup i analizy wrażliwości

Wstępnie określone analizy podgrup nie wykazały statystycznie istotnych interakcji w odniesieniu do wieku, płci, kategorii ryzyka żPPI, kategorii funkcji nerek lub wcześniejszych złamań osteoporotycznych w zakresie przestrzegania zaleceń terapeutycznych w ciągu 24 miesięcy, zmiany BMD w kręgosłupie lędźwiowym lub pierwszego kolejnego złamania (Tabela 7). Niemniej jednak kierunek efektu leczenia pozostał ogólnie spójny we wszystkich podgrupach.

Przeprowadzono analizy wrażliwości, aby uwzględnić różnice w stopniu ukończenia obserwacji oraz dostępności badań DXA pomiędzy grupami badawczymi. Analizy per-protocol, rozszerzona weryfikacja uzupełnień zapasów leków, imputacja wielokrotna oraz korekta o okres kalendarzowy – wszystkie te metody dostarczyły oszacowań efektu zgodnych pod względem kierunku z analizą główną.

W konserwatywnym scenariuszu braków danych typu missing-not-at-random, w którym uczestnicy utraceni z obserwacji w grupie ścieżki terapeutycznej zostali zaklasyfikowani jako nieprzestrzegający zaleceń, a utraceni z obserwacji w grupie opieki standardowej jako przestrzegający zaleceń, różnica w przestrzeganiu zaleceń po 24 miesiącach uległa osłabieniu, lecz nadal była numerycznie korzystniejsza dla grupy ścieżki terapeutycznej (52,1% vs 43,2%; RR, 1,21; P = 0,280). W konserwatywnym scenariuszu braków danych BMD, różnica międzygrupowa w BMD kręgosłupa lędźwiowego po 24 miesiącach zmniejszyła się do 0,011 g/cm² (95% CI, −0,002 do 0,025; P = 0,092). Podobnie, w konserwatywnym scenariuszu przypisania zdarzeń ponownego złamania, współczynnik hazardu przesunął się w stronę wartości zerowej (HR, 0,78; 95% CI, 0,39–1,56; P = 0,480).

Analiza punktu krytycznego (tipping-point analysis) wykazała, że główny wynik dotyczący przestrzegania zaleceń straciłby istotność statystyczną, gdyby założono, że co najmniej ośmiu dodatkowych uczestników utraconych z obserwacji w grupie opieki standardowej przestrzegało zaleceń, a co najmniej sześciu dodatkowych uczestników utraconych z obserwacji w grupie ścieżki opieki ich nie przestrzegało. Wspólnie przeprowadzone analizy wrażliwości potwierdziły odporność wyników dotyczących przestrzegania zaleceń i wskazały, że szacunki BMD oraz wyników ponownych złamań były bardziej wrażliwe na założenia dotyczące brakujących danych o wynikach.

DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:

Surowe dane wspierające wyniki niniejszego badania zostały zdeponowane w repozytorium figshare i są publicznie dostępne pod adresem https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32906351.v1

Rysunek 1: Przepływ uczestników i zestawy analizy. Przesiew uczestników, wykluczenia, przydział do grup, zaplanowane wizyty kontrolne, okna oceny DXA oraz zestawy analizy dla przestrzegania zaleceń, BMD i wyników ponownych złamań. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Rycina 2: Schemat postępowania w schemacie dostosowanym do tolerancji żołądkowo-jelitowej (GI). (A) Stratyfikacja ryzyka GI. (B) Weryfikacja bezpieczeństwa i wstępny wybór schematu. (C) Czynniki wyzwalające działania następcze w przypadku objawów GI i braku przestrzegania zaleceń. (D) Optymalizacja schematu w pętli zamkniętej. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rysunek 3: Wierność wdrożenia i progi KPI. (A) Wczesne wskaźniki wdrożenia od wypisu do 1 miesiąca. (B) Średnioterminowe wskaźniki wdrożenia od 1 do 6 miesięcy. (C) Długoterminowe wskaźniki wdrożenia od 12 do 24 miesięcy. Ilościowe progi KPI oraz wskaźniki wdrożenia zostały dopasowane do uprzednio określonych definicji Protokołu. Działania korygujące były uruchamiane w przypadku nieosiągnięcia zdefiniowanych celów. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Rysunek 4: Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i trwałość leczenia. (A) Średnie PDC w 1., 3., 6., 12., 18. i 24. miesiącu. (B) Krzywe Kaplana–Meiera dla czasu do przerwania leczenia. Skróty: PDC = proporcja dni z pokryciem lekiem. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Rysunek 5: Zmiana BMD oraz przeżycie bez ponownego złamania. (A) Dwudziestoczteromiesięczna zmiana BMD w stosunku do wartości wyjściowej w kręgosłupie lędźwiowym, całkowitym biodrze i szyjce kości udowej. (B) Krzywe Kaplana–Meiera dla czasu do pierwszego potwierdzonego ponownego złamania. Skróty: BMD = gęstość mineralna kości. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Charakterystyka		Łącznie n = 147	Ścieżka prowadzona przez pielęgniarkę, n = 73	Opieka standardowa, n = 74	P wartość
Dane demograficzne
Wiek, lata		79.3 ± 7.8	79.0 ± 7.6	79.7 ± 8.0	0.56
Płeć żeńska, n (%)		104 (70.7)	50 (68.5)	54 (73.0)	0.55
BMI, kg/m²²		22.6 ± 3.9	22.4 ± 3.8	22.8 ± 4.0	0.51
Dostępność opiekuna, n (%)		121 (82.3)	61 (83.6)	60 (81.1)	0.69
Charakterystyka złamania i cechy okołoperacyjne
Typ złamania, n (%)					0.64
Złamanie szyjki kości udowej		76 (51.7)	39 (53.4)	37 (50.0)
Złamanie okołokrotarowe		71 (48.3)	34 (46.6)	37 (50.0)
Rodzaj zabiegu, n (%)					0.58
Wewnętrzna stabilizacja odłamów		79 (53.7)	38 (52.1)	41 (55.4)
Artroplastyka		68 (46.3)	35 (47.9)	33 (44.6)
Czas do operacji, godziny		36.8 (24.4–52.6)	35.9 (24.0–51.8)	37.6 (24.8–53.4)	0.71
Czas pobytu, dni		11.2 ± 4.6	11.0 ± 4.4	11.4 ± 4.8	0.63
Samodzielne poruszanie się przed złamaniem, n (%)		112 (76.2)	54 (74.0)	58 (78.4)	0.53
Choroby współistniejące i stan zdrowia kości
wskaźnik współchorobowości Charlsona		4.1 ± 1.7	4.0 ± 1.7	4.2 ± 1.8	0.44
Cukrzyca, n (%)		39 (26.5)	18 (24.7)	21 (28.4)	0.61
Nadciśnienie tętnicze, n (%)		96 (65.3)	46 (63.0)	50 (67.6)	0.56
Przewlekła choroba nerek, eGFR <60, n (%)		44 (29.9)	20 (27.4)	24 (32.4)	0.5
Wcześniejsze złamanie fragilne, n (%)		36 (24.5)	17 (23.3)	19 (25.7)	0.73
Wcześniejsza terapia przeciwosteoporotyczna, n (%)		18 (12.2)	9 (12.3)	9 (12.2)	0.99
25(OH)D, ng/ml		18.6 ± 6.9	18.9 ± 7.1	18.3 ± 6.7	0.63
Skorygowany poziom wapnia, mmol/L		2.24 ± 0.11	2.24 ± 0.12	2.23 ± 0.11	0.58
eGFR, ml/min/1,73 m²²		64.8 ± 18.5	65.7 ± 18.1	63.9 ± 18.9	0.56
Wyjściowe badanie DXA wykonane w wyznaczonym oknie czasowym, n (%)		103 (70.1)	52 (71.2)	51 (68.9)	0.76
Profil ryzyka tolerancji żołądkowo-jelitowej
Wcześniejsza GERD, n (%)		32 (21.8)	15 (20.5)	17 (23.0)	0.71
Historia zapalenia żołądka/owrzodzeń peptycznych, n (%)		28 (19.0)	13 (17.8)	15 (20.3)	0.69
Wcześniejsze krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, n (%)		9 (6.1)	4 (5.5)	5 (6.8)	0.75
Dysfagia lub trudności w połykaniu, n (%)		14 (9.5)	6 (8.2)	8 (10.8)	0.59
Niezdolność do utrzymania pozycji pionowej przez ≥30 min, n (%)		19 (12.9)	10 (13.7)	9 (12.2)	0.79
Przewlekłe zaparcia, n (%)		41 (27.9)	19 (26.0)	22 (29.7)	0.62
Współbieżne stosowanie NLPZ, n (%)		34 (23.1)	16 (21.9)	18 (24.3)	0.73
Współistniejące stosowanie leków przeciwzakrzepowych/przeciwpłytkowych, n (%)		58 (39.5)	27 (37.0)	31 (41.9)	0.54
Stosowanie inhibitorów pompy protonowej, n (%)		67 (45.6)	32 (43.8)	35 (47.3)	0.67
Kategoria ryzyka żŻ, n (%)					0.93
Niskie ryzyko		63 (42.9)	31 (42.5)	32 (43.2)
58 (39.5)		29 (39.7)	29 (39.2)
Wysokie ryzyko		26 (17.7)	13 (17.8)	13 (17.6)

Tabela 1: Charakterystyka wyjściowa i profil ryzyka tolerancji żołądkowo-jelitowej. Zmienne demograficzne, związane z złamaniem, okołooperacyjne, choroby współistniejące, laboratoryjne, DXA oraz zmienne ryzyka żołądkowo-jelitowego w całej kohorcie i w podziale na grupy. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Wskaźnik		Ścieżka prowadzona przez pielęgniarkę, n = 73	Opieka standardowa, n = 74	Szacunek efektu	P wartość
Wczesna implementacja ≤1 tydzień
Rekrutacja zakończona i plan obserwacji udokumentowany		67/73 (91.8%)	24/74 (32.4%)	RR 2,83	<0.001
Lista kontrolna edukacyjna została wypełniona		65/73 (89.0%)	29/74 (39.2%)	RR 2.27	<0.001
Zarejestrowano stratyfikację ryzyka tolerancji żołądkowo-jelitowej		70/73 (95.9%)	13/74 (17.6%)	RR 5,45	<0.001
Przegląd bazowych badań laboratoryjnych w zakresie bezpieczeństwa przed podjęciem decyzji o terapii		63/73 (86.3%)	41/74 (55.4%)	RR 1,56	<0.001
Wdrażanie i optymalizacja terapii
Terapia przeciwosteoporotyczna rozpoczęta po 1 miesiącu		54/73 (74.0%)	31/74 (41.9%)	RR 1,76	<0.001
Terapia przeciwosteoporotyczna rozpoczęta w ciągu 90 dni		64/73 (87.7%)	47/74 (63.5%)	RR 1,38	0.001
Suplementacja witaminą D rozpoczęta w momencie wypisu lub w czasie ≤1 miesiąca		61/73 (83.6%)	48/74 (64.9%)	RR 1,29	0.01
Suplementacja wapniem rozpoczęta w momencie wypisu lub w czasie ≤ 1 miesiąca		58/73 (79.5%)	45/74 (60.8%)	RR 1.31	0.014
Przeprowadzono optymalizację schematu opartą na wyzwalaczach		17/73 (23.3%)	6/74 (8.1%)	RR 2,87	0.012
Dokumentowana ocena zdarzeń niepożądanych ze strony układu pokarmowego podczas obserwacji		66/73 (90.4%)	42/74 (56.8%)	RR 1,59	<0.001
Kompletność obserwacji kontrolnych
Kontrola przeprowadzona po 1 miesiącu		69/73 (94.5%)	63/74 (85.1%)	RR 1.11	0.069
Badanie kontrolne wykonane po 3 miesiącach		68/73 (93.2%)	61/74 (82.4%)	RR 1.13	0.046
Obserwacja kontrolna zakończona po 6 miesiącach		65/73 (89.0%)	57/74 (77.0%)	RR 1.16	0.049
Obserwacja kontrolna zakończona po 12 miesiącach		62/73 (84.9%)	50/74 (67.6%)	RR 1,26	0.013
Obserwacja kontrolna zakończona po 24 miesiącach		58/73 (79.5%)	44/74 (59.5%)	RR 1,34	0.009
Rejestracja wyników
Badanie DXA wykonane w 12. miesiącu		60/73 (82.2%)	41/74 (55.4%)	RR 1.48	<0.001
Badanie DXA wykonane w 24. miesiącu		55/73 (75.3%)	38/74 (51.4%)	RR 1,47	0.003
Osiągnięto cel przestrzegania zaleceń w 12. miesiącu		51/73 (69.9%)	33/74 (44.6%)	RR 1,57	0.002
Osiągnięcie celu przestrzegania zaleczeń w 24. miesiącu		44/73 (60.3%)	27/74 (36.5%)	RR 1,65	0.004

Tabela 2: Wierność implementacji, kompletność obserwacji i rejestracja wyników.Ukończenie procesów ścieżki, rozpoczęcie terapii, suplementacja, optymalizacja oparta na czynnikach wyzwalających, obserwacje, wykonanie badania DXA oraz osiągnięcie celu przestrzegania zaleceń. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Zmienna		Ogółem, n = 147	Ścieżka prowadzona przez pielęgniarkę, n = 73	Opieka standardowa, n = 74	Wartość P
Wstępny schemat leczenia przeciwosteoporotycznego w ciągu 90 dni, n (%)					0.003
Doustne bisfosfoniany		49 (33.3)	18 (24.7)	31 (41.9)
Niedoustna terapia antyresorpcyjna		58 (39.5)	37 (50.7)	21 (28.4)
Terapia anaboliczna		6 (4.1)	4 (5.5)	2 (2.7)
Brak wdrożenia leku przeciwosteoporotycznego do 90. dnia		34 (23.1)	14 (19.2)	20 (27.0)
Czas do rozpoczęcia terapii, dni		28.6 (13.2–55.4)	21.8 (10.6–43.7)	36.9 (16.1–63.2)	0.021
Ekspozycja na leki podczas obserwacji
Jakakolwiek ekspozycja na lek przeciwosteoporotyczny w 12. miesiącu		109 (74.1)	60 (82.2)	49 (66.2)	0.028
Jakakolwiek ekspozycja na lek przeciwosteoporotyczny w 24. miesiącu		87 (59.2)	50 (68.5)	37 (50.0)	0.024
Suplementacja witaminą D w 12. miesiącu		118 (80.3)	63 (86.3)	55 (74.3)	0.067
Suplementacja wapniem w 12. miesiącu		103 (70.1)	55 (75.3)	48 (64.9)	0.17
Niepożądane zdarzenia żołądkowo-jelitowe podczas obserwacji
Zgłoszone jakiekolwiek objawy żołądkowo-jelitowe		52 (35.4)	21 (28.8)	31 (41.9)	0.094
Objawy żołądkowo-jelitowe o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego		23 (15.6)	8 (11.0)	15 (20.3)	0.12
Objaw żołądkowo-jelitowy wymagający dodatkowych leków		27 (18.4)	10 (13.7)	17 (23.0)	0.14
Dynamika zmiany i zaprzestania leczenia
Jakakolwiek zmiana schematu leczenia w ciągu 24 miesięcy		29 (19.7)	19 (26.0)	10 (13.5)	0.049
Zmiana wywołana nietolerancją żołądkowo-jelitową		18 (12.2)	12 (16.4)	6 (8.1)	0.12
Zmiana wywołana ryzykiem nieprzestrzegania zaleceń		11 (7.5)	8 (11.0)	3 (4.1)	0.12
Tymczasowa przerwa >30 dni		24 (16.3)	9 (12.3)	15 (20.3)	0.19
Trwałe zaprzestanie leczenia do 24. miesiąca		49 (33.3)	19 (26.0)	30 (40.5)	0.063
Zaprzestanie leczenia z przyczyn żołądkowo-jelitowych do 24. miesiąca		14 (9.5)	4 (5.5)	10 (13.5)	0.11

Tabela 3: Schematy leczenia, działania niepożądane ze strony układu pokarmowego oraz zmiana lub zaprzestanie stosowania leków. Wybór początkowego schematu, czas rozpoczęcia terapii, ekspozycja na leki, objawy żołądkowo-jelitowe, zmiana schematu, przerwanie leczenia oraz zaprzestanie stosowania leków podczas obserwacji. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Wynik	Punkt czasowy	Ścieżka opieki prowadzona przez pielęgniarki	Opieka standardowa	Szacunek efektu	P Wartość
		n = 73	n = 74
PDC	1 miesiąc	0.83 ± 0.14	0.72 ± 0.18	Różnica średnich 0,11	<0.001
PDC	3 miesiące	0.82 ± 0.15	0.69 ± 0.19	Średnia różnica 0,13	<0.001
PDC	6 miesięcy	0.80 ± 0.17	0.66 ± 0.21	Różnica średnich 0,14	<0.001
PDC	12 miesięcy	0.78 ± 0.19	0.61 ± 0.23	Średnia różnica 0,17	<0.001
PDC	18 miesięcy	0.76 ± 0.20	0.58 ± 0.24	Średnia różnica 0,18	<0.001
PDC	24 miesiące	0.74 ± 0.21	0.55 ± 0.25	Średnia różnica 0,19	<0.001
Osiągnięto cel przestrzegania zaleceń (n%)	1 miesiąc	52/73 (71.2)	33/74 (44.6)	RR 1,60	0.002
Osiągnięcie celu przestrzegania zaleceń (n%)	3 miesiące	50/73 (68.5)	29/74 (39.2)	RR 1,75	<0.001
Osiągnięto cel przestrzegania zaleceń (n%)	6 miesięcy	46/73 (63.0)	25/74 (33.8)	RR 1,86	<0.001
Osiągnięto cel przestrzegania zaleceń (n%)	12 miesięcy	51/73 (69.9)	33/74 (44.6)	RR 1,57	0.002
Osiągnięto cel przylegania (n%)	18 miesięcy	47/73 (64.4)	29/74 (39.2)	RR 1,64	0.001
Osiągnięto cel przestrzegania zaleceń (n%)	24 miesiące	44/73 (60.3)	27/74 (36.5)	RR 1,65	0.004
Trwałość (n%)	6 miesięcy	63/73 (86.3)	55/74 (74.3)	RR 1.16	0.069
Trwałość (n%)	12 miesięcy	54/73 (74.0)	41/74 (55.4)	RR 1,34	0.014
Trwałość (n%)	18 miesięcy	48/73 (65.8)	33/74 (44.6)	RR 1,47	0.009
Trwałość (n%)	24 miesiące	44/73 (60.3)	28/74 (37.8)	RR 1,60	0.004
Czas do przerwania terapii (miesiące)	Ogólne	17.8 (11.4–24.0)	12.1 (6.8–19.6)	Różnica median 5,7	0.003
Przerwanie stosowania do 24. miesiąca (n%)	Ogólnie	29/73 (39.7)	46/74 (62.2)	RR 0,64	0.006

Tabela 4: Podłużna przestrzegalność i trwałość stosowania leków. Średnie PDC, osiągnięcie PDC ≥0,80, ciągłość pokrycia leczeniem, czas do zaprzestania stosowania oraz zaprzestanie stosowania w 24. miesiącu. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Miejsce anatomiczne	Punkt czasowy	Ścieżka terapeutyczna prowadzona przez pielęgniarkę	Standardowa opieka	Różnica międzygrupowa w zmianie	P wartość
Odcinek lędźwiowy kręgosłupa L1–L4, g/cm²²	Poziom wyjściowy	0.814 ± 0.112	0.807 ± 0.118	—	0.69
Odcinek lędźwiowy kręgosłupa L1–L4, g/cm²²	12 miesięcy	0.838 ± 0.115	0.818 ± 0.121	—	0.33
Odcinek lędźwiowy kręgosłupa L1–L4, g/cm²²	Zmiana względem wartości wyjściowej	+0.024 ± 0.036	+0.011 ± 0.039	0.013	0.031
Odcinek lędźwiowy kręgosłupa L1–L4, g/cm²²	24 miesiące	0.852 ± 0.119	0.822 ± 0.126	—	0.19
Odcinek lędźwiowy kręgosłupa L1–L4, g/cm²²	Zmiana względem wartości wyjściowej	+0.038 ± 0.044	+0.015 ± 0.048	0.023	0.006
Całkowita gęstość mineralna kości w obrębie stawu biodrowego, g/cm²²	Poziom wyjściowy	0.694 ± 0.103	0.687 ± 0.108	—	0.71
Całkowita masa biodra, g/cm²	12 miesięcy	0.708 ± 0.106	0.692 ± 0.112	—	0.41
Całkowita masa biodra, g/cm²	Zmiana względem wartości wyjściowej	+0.014 ± 0.028	+0.005 ± 0.031	0.009	0.048
Całkowita masa biodra, g/cm²	24 miesiące	0.716 ± 0.109	0.695 ± 0.116	—	0.29
całkowita masa biodra, g/cm²	Zmiana względem wartości wyjściowej	+0.022 ± 0.034	+0.008 ± 0.037	0.014	0.018
Szyjka kości udowej, g/cm²²	Wartość bazowa	0.562 ± 0.091	0.557 ± 0.094	—	0.78
Szyjka kości udowej, g/cm²²	12 miesięcy	0.570 ± 0.093	0.559 ± 0.097	—	0.48
Szyjka kości udowej, g/cm²²	Zmiana względem wartości wyjściowej	+0.008 ± 0.024	+0.002 ± 0.026	0.006	0.11
Szyjka kości udowej, g/cm²²	24 miesiące	0.575 ± 0.095	0.561 ± 0.099	—	0.45
Szyjka kości udowej, g/cm²²	Zmiana względem wartości początkowej	+0.013 ± 0.029	+0.004 ± 0.031	0.009	0.079

Tabela 5: Zmiany BMD w określonych miejscach układu szkieletowego. Wartości BMD w punkcie wyjściowym, po 12 miesiącach i po 24 miesiącach w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, w całkowitym obrębie biodra oraz w szyjce kości udowej, wraz z bezwzględnymi zmianami względem wartości wyjściowej i różnicami między grupami. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Wynik	Ścieżka prowadzona przez pielęgniarkę, n = 73	Opieka standardowa, n = 74	Szacunek efektu	P wartość
Częstość ponownych złamań
Pacjenci z ≥1 ponownym złamaniem, n (%)	7 (9.6)	14 (18.9)	RR 0,51	0.11
Całkowita liczba zdarzeń ponownego złamania, n	8	16	IRR 0,50	0.09
Czas obserwacji, osoby-lata	124.7	121.3	—	—
Wskaźnik zapadalności na 100 osobolat	6.4	13.2	Różnica szybkości −6,8	0.07
Analiza czasu do wystąpienia zdarzenia: pierwsza ponowna fraktura
Odsetek przeżycia wolnego od ponownego złamania według metody Kaplana-Meiera w 12. miesiącu, %	95.7	89.6	—	—
Odsetek przeżycia bez ponownego złamania w 24. miesiącu według metody Kaplana-Meiera, %	90.1	80.4	—	—
Mediana czasu do pierwszego ponownego złamania, miesiące	Nie osiągnięto	Nie osiągnięto	—	—
HR w nieskorygowanym modelu Coxa, ścieżka terapeutyczna vs opieka standardowa	—	—	0.54 (0.22–0.98)	0.042
Test log-rank	—	—	—	0.038
Pierwsze miejsce ponownego złamania
Potwierdzone pierwsze ponowne złamania, n	7	14	—	—
Biodro przeciwstronne	1 (14.3)	3 (21.4)	—	—
Kręgowy	3 (42.9)	5 (35.7)	—	—
Dalszy odcinek kości promieniowej/przedramię	2 (28.6)	3 (21.4)	—	—
bliższa część kości ramiennej	1 (14.3)	2 (14.3)	—	—
Miednica/inne miejsca podatne na złamania	0 (0.0)	1 (7.1)	—	—
Jakość ustalania zdarzeń
Ponowne złamania potwierdzone w badaniach obrazowych/dokumentacji, n/N (%)	7/7 (100.0)	14/14 (100.0)	—	—
Czas od zgłoszenia objawów do potwierdzenia, dni	6.8 ± 3.1	9.4 ± 4.7	Średnia różnica −2,6	0.014

Tabela 6: Wyniki ponownych złamań i analiza czasu do wystąpienia zdarzenia. Częstość ponownych złamań, liczba zdarzeń, wskaźniki zapadalności, szacunki Kaplana-Meiera, wyniki modelu Coxa, miejsca pierwszych ponownych złamań oraz jakość potwierdzenia zdarzeń. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Analiza	szlak (n)	Opieka standardowa (n)	Szacunkowy stopień przestrzegania zaleceń w okresie 24 miesięcy	P Oddziaływanie / P Wartość (przyleganie)	24-miesięczny odcinek lędźwiowy kręgosłupa ΔSzacowanie BMD	P Interakcja / P Wartość (BMD)	Szacowanie czasu pierwszej ponownej fraktury	P Interakcja / P Wartość (ponowne złamanie)
Wcześniej określone analizy w podgrupach
Ogólny model skorygowany	73	74	RR 1,52 (1,10–2,10)	—	MD 0,021 (0,006–0,035)	—	Skorygowany HR 0,56 (0,24–1,06)	—
Wiek ≥ 80 lat	41	43	RR 1,41 (0,92–2,16)	0.62	Różnica średnich (MD) 0,020 (0,003–0,037)	0.71	HR 0,59 (0,22–1,23)	0.83
Wiek < 80 lat	32	31	RR 1,67 (1,04–2,69)		MD 0,023 (0,005–0,041)		HR 0,52 (0,17–1,18)
Kobieta	50	54	RR 1,48 (1,02–2,14)	0.74	MD 0,022 (0,005–0,038)	0.53	HR 0,55 (0,21–1,11)	0.79
Samiec	23	20	RR 1,63 (0,88–3,03)		RMD 0,018 (−0,002–0,039)		HR 0,62 (0,18–1,58)
Wysokie ryzyko GI	13	13	RR 1,76 (0,92–3,38)	0.21	MD 0,024 (0,001–0,048)	0.48	HR 0,49 (0,12–1,30)	0.37
Niskie–umiarkowane ryzyko żylnicy (GI)* *(Note: In a clinical context, GI usually refers to Gastrointestinal risk. If it refers to Gastrointestinal, the translation is: **Niskie–umiarkowane ryzyko żołądkowo-jelitowe**)*	60	61	RR 1,46 (1,04–2,04)		MD 0,020 (0,005–0,035)		HR 0,60 (0,25–1,20)
eGFR <60 ml/min/1,73 m²²	20	24	RR 1,36 (0,80–2,33)	0.88	MD 0,016 (−0,004–0,036)	0.64	HR 0,63 (0,20–1,51)	0.92
eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²²	53	50	RR 1,58 (1,09–2,29)		MD 0,023 (0,006–0,039)		HR 0,54 (0,22–1,08)
Wcześniejsze złamanie fragilne: tak	17	19	RR 1,50 (0,81–2,78)	0.95	MD 0,023 (0,000–0,047)	0.57	HR 0,53 (0,16–1,36)	0.81
Wcześniejsze złamanie niskenergetyczne: nie	56	55	RR 1,53 (1,05–2,22)		MD 0,020 (0,005–0,035)		HR 0,57 (0,24–1,15)
Analizy wrażliwości
Analiza per-protocol	66	65	RR 1,59 (1,15–2,21)	0.006	MD 0,022 (0,006–0,038)	0.009	HR 0,50 (0,20–1,03)	0.059
Weryfikacja uzupełnienia źródła rozszerzonego	73	74	RR 1,48 (1,10–1,99)	0.01	Nie dotyczy	—	Nie dotyczy	—
Wielokrotna imputacja	73	74	RR 1,50 (1,10–2,03)	0.009	MD 0,020 (0,004–0,036)	0.015	HR 0,61 (0,27–1,22)	0.145
Model skorygowany o okres kalendarzowy	73	74	RR 1,43 (1,04–1,96)	0.028	Różnica średnich (MD) 0,019 (0,003–0,035)	0.022	HR 0,66 (0,29–1,34)	0.225
Konserwatywny scenariusz przylegania MNAR	73	74	RR 1,21 (0,86–1,69)	0.28	Nie dotyczy	—	Nie dotyczy	—
Konserwatywny scenariusz BMD dla MNAR	52	51	Nie dotyczy	—	MD 0,011 (−0,002–0,025)	0.092	Nie dotyczy	—
Konserwatywny scenariusz przypisywania zdarzeń ponownego złamania	73	74	Nie dotyczy	—	Nie dotyczy	—	HR 0,78 (0,39–1,56)	0.48
Analiza punktów krytycznych	73	74	Wynik nieistotny, jeżeli przyjęto, że ≥8 brakujących uczestników z grupy opieki standardowej przestrzegało zaleceń i ≥6 brakujących uczestników z grupy ścieżki terapeutycznej nieprzestrzegało zaleceń	—	Większa czułość niż w przypadku punktu końcowego dotyczącego przylegania	—	Wyższa czułość ze względu na niską liczbę zdarzeń	—

Tabela 7: Analizy podgrup i analizy wrażliwości. Wcześniej określone szacunki dla podgrup oraz analizy wrażliwości w odniesieniu do przestrzegania zaleceń w 24. miesiącu, zmiany BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w 24. miesiącu oraz ryzyka pierwszej ponownej złamania. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Tabela uzupełniająca 1: Definicje punktów końcowych i harmonogram pomiarów. Definicje i terminy obserwacji w odniesieniu do przestrzegania zaleceń, trwałości terapii, BMD, ponownych złamań, bezpieczeństwa, zgonów, ukończenia obserwacji oraz wyników związanych z brakującymi danymi.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 2: Stratyfikacja ryzyka żołądkowo-jelitowego (GI) i reguły decyzyjne dotyczące schematów leczenia. Operacyjne kryteria ryzyka GI, kroki weryfikacji bezpieczeństwa, wybór początkowego schematu, reakcja na wyzwalacze oraz reguły zmiany leczenia.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 3: Lista kontrolna wierności i progi KPI. Domeny wierności, definicje KPI, mianowniki, progi docelowe, punkty zakotwiczenia czasu i działania korygujące.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Dyskusja

W tym jednocentrowym, nierandomizowanym badaniu wdrożeniowym oceniono prowadzoną przez pielęgniarki ścieżkę opieki przeciwosteoporotycznej dostosowaną do tolerancji żołądkowo-jelitowej (GI) u osób starszych po chirurgicznym leczeniu złamania biodra. Najbardziej spójne wyniki zaobserwowano w zakresie realizacji procesu opieki oraz przestrzegania zaleceń opierającego się na wydawaniu leków. W porównaniu z opieką standardową, w grupie realizującej ścieżkę odnotowano bardziej kompletną stratyfikację ryzyka GI, edukację przy wypisie, przegląd badań laboratoryjnych bezpieczeństwa, wdrożenie terapii, monitorowanie wizyt kontrolnych oraz wyższy poziom przestrzegania zaleceń oparty na wskaźniku proporcji dni z pokryciem lekiem (PDC) w ciągu 24 miesięcy. Wyniki te są zgodne z rolą ustrukturyzowanych modeli opieki pozłamaniowej w usprawnianiu procesów zapobiegania złamaniom wtórnym²⁰. Zmiany BMD oraz szacunki czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z ponownym złamaniem były korzystne pod względem kierunkowym, jednak wymagają one ostrożnej interpretacji ze względu na różnice w wykonaniu badań DXA między grupami, umiarkowaną wielkość próby oraz ograniczoną liczbę przypadków ponownych złamań.

Ścieżka ta koncentrowała się głównie na lukach w opiece występujących po wypisie ze szpitala, kiedy leczenie osteoporozy musi zostać rozpoczęte, monitorowane i kontynuowane poza okresem ostrego epizodu chirurgicznego. Starszym pacjentom z 골 złamaniem szyjki kości udowej często towarzyszy wielochorobowość, polipragmazja, podatność na powikłania z układu pokarmowego, ograniczona mobilność oraz zależność od opiekunów, co może opóźnić rozpoczęcie leczenia lub doprowadzić do jego przerwania²¹. Poprzez przekształcenie tych barier w zdefiniowane punkty kontrolne, takie jak klasyfikacja ryzyka gastrycznego, ocena wykonalności podawania leków doustnie, weryfikacja bezpieczeństwa, monitorowanie uzupełniania recept oraz realizacja wizyt kontrolnych, ścieżka ta poprawiła identyfikowalność opieki nad pacjentem z osteoporozą po złamaniu. Największe różnice między grupami wystąpiły w tych wskaźnikach procesowych, co sugeruje, że interwencja zadziałała przede wszystkim poprzez poprawę ciągłości i koordynacji działań, a nie poprzez wprowadzenie pojedynczego komponentu terapeutycznego.

Wyniki przylegania do leczenia były zgodne z tym mechanizmem. Średnie PDC oraz odsetek osiągnięcia PDC ≥0,80 były wyższe w grupie ścieżki terapeutycznej przez cały okres obserwacji, co prawdopodobnie odzwierciedla wcześniejsze rozpoczęcie terapii, bardziej aktywny nadzór nad odnawianiem recept, kontakt z opiekunem oraz zdefiniowane odpowiedzi na pominięte odnowienia leków lub nietolerancję. Jednakże PDC mierzy dostępność leku, a nie potwierdzoną ingestię²². Wyniki dotyczące przylegania wskazują zatem na poprawę dostępności leków i ciągłość opieki, a nie stanowią bezpośredniego potwierdzenia, że wszystkie dawki zostały przyjęte. Wykorzystanie dokumentacji aptecznej, zewnętrznych dowodów wystawienia recept, potwierdzenia opakowań leków, weryfikacji przez opiekuna oraz analizy wrażliwości ograniczyło, ale nie wyeliminowało możliwości wystąpienia niezmierzonych przerw w przyjmowaniu leków.

Strategia schematu dostosowanego do tolerancji zmieniła sposób dostarczania leczenia w sposób klinicznie prawdopodobny. Stosowanie bisfosfonianów doustnych było niższe, a nie-doustalna terapia antyresorpcyjna wyższa w grupie ścieżki, co odzwierciedlało zdefiniowane wcześniej reguły decyzyjne dla uczestników z czynnikami ryzyka ze strony przewodu pokarmowego (GI) lub niską wykonalnością podawania doustnego. W grupie ścieżki częściej dochodziło do zmiany schematu leczenia, jednak w ramach tego protokołu zmiana ta była planowaną odpowiedzią korygującą na nietolerancję ze strony GI, brak uzupełnienia recept, przerwy w leczeniu lub opóźnienia w stawianiu się na iniekcje lub infuzje. Objawy ze strony GI oraz zaprzestanie leczenia z przyczyn związanych z GI były numerycznie niższe w grupie ścieżki, lecz porównania te nie były istotne statystycznie. Dane te wspierają zatem lepsze wykrywanie i zarządzanie barierami w leczeniu związanymi z GI, ale nie potwierdzają wyraźnego zmniejszenia liczby działań niepożądanych ze strony GI.

Wyniki BMD były wspierające, ale nie potwierdzające. W grupie ścieżki terapeutycznej odnotowano większy przyrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa oraz w całkowitym zakresie biodra w 12. i 24. miesiącu, podczas gdy różnice w obrębie szyjki kości udowej były mniejsze i nieistotne statystycznie. Wzorzec ten jest zgodny z wynikami dotyczącymi przestrzegania zaleceń, ponieważ zazwyczaj wymagana jest długotrwała terapia przeciwosteoporotyczna, zanim będzie można oczekiwać mierzalnych różnic w BMD²³. Jednakże analizy sparowane BMD obejmowały wyłącznie uczestników z prawidłowymi seryjnymi badaniami DXA, a wskaźnik ukończenia badań DXA był wyższy w grupie ścieżki terapeutycznej. Konserwatywny scenariusz brakujących danych osłabił różnicę BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, co wskazuje, że szacunki BMD pozostały wrażliwe na założenia dotyczące uczestników bez kontrolnego badania DXA.

Wyniki dotyczące ponownych złamań wymagają najbardziej konserwatywnej interpretacji. Surowa proporcja osób z co najmniej jednym ponownym złamaniem była niższa w grupie ścieżki terapeutycznej, jednak surowe porównanie nie osiągnęło istotności statystycznej. Analizy Coxa i log-rank sugerowały niższe ryzyko pierwszego ponownego złamania, choć doświadczyło go tylko 21 uczestników. Ta ograniczona liczba zdarzeń zmniejsza precyzję i zwiększa ryzyko niestabilności modelu. Na ryzyko ponownego złamania wpływa również ryzyko upadków, rehabilitacja, kruchość, choroby współistniejące, wyjściowy stan kości oraz konkurencyjna śmiertelność²⁴. Ponieważ przydział zależał od statusu wdrożenia ścieżki terapeutycznej, a nie od randomizacji, nie można wykluczyć błędu selekcji i zakłóceń czasowych. Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku, a wyższy odsetek wizyt kontrolnych i badań DXA w grupie ścieżki terapeutycznej mógł wpłynąć na ustalenie wyników. Ogólnie rzecz biorąc, ścieżka terapeutyczna była wykonalna i wiązała się z bardziej kompletnymi procesami opieki oraz lepszą adherencją opartą na wydawaniu leków, natomiast szacunki dotyczące BMD i ponownych złamań należy uznać za eksploracyjne. Aby potwierdzić skuteczność i doprecyzować reguły decyzyjne dostosowane do tolerancji, niezbędne są większe badania wieloośrodkowe z wykorzystaniem randomizacji lub projektów typu stepped-wedge, silniejszą weryfikacją adherencji, pełniejszym zapisem DXA oraz wcześniej określonymi analizami ryzyka konkurencyjnego²⁵.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Oznaczenie 25-hydroksywitaminy D	Beckman Coulter	Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838	Wyjściowa ocena poziomu witaminy D i weryfikacja bezpieczeństwa przed terapią antyresorpcyjną.
Karty raportu przypadku	Ośrodek badania	Lokalny zestaw dokumentów	Zstandaryzowany zbiór danych dotyczących kwalifikowalności, charakterystyki wyjściowej, szczegółów złamań, historii leczenia, statusu obserwacji, zdarzeń niepożądanych i wyników.
Analizator biochemiczny	Roche Diagnostics	cobas 8000 modular analyzer series, cobas c 702 module	Pomiar stężenia wapnia, albumin, fosforanów, kreatyniny, fosfatazy alkalicznej i innych rutynowych wskaźników biochemicznych w surowicy.
Lista kontrolna edukacji przy wypisie	Ośrodek badania	Lokalny zestaw dokumentów	Zstandaryzowany zapis edukacji w zakresie leków, instrukcji podawania, objawów ostrzegawczych, planu uzupełniania recept i harmonogramu wizyt kontrolnych.
Oprogramowanie do analizy DXA	GE HealthCare	enCORE software platform	Definiowanie obszarów zainteresowania (ROI), obliczanie BMD i seryjne porównanie wyników DXA.
Densytometr kostny DXA	GE HealthCare	Lunar iDXA	Pomiar gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej i w obrębie całej nasady biodrowej w punkcie wyjściowym, po 12 miesiącach i 24 miesiącach.
Zewnętrzna dokumentacja uzupełniania leków	Zewnętrzne szpitale / apteki ogólnodostępne	Nie dotyczy	Weryfikacja zewnętrznych recept, paragonów z aptek, opakowań leków lub zapisów uzupełniania leków dostarczonych przez opiekuna.
Lista kontrolna ryzyka tolerancji żołądkowo-jelitowej	Ośrodek badania	Lokalny zestaw dokumentów	Dokumentacja objawów żołądkowo-jelitowych, historii chorób żołądkowo-jelitowych, zdolności połykania, możliwości utrzymania pozycji pionowej, leków zwiększających ryzyko żołądkowo-jelitowe, zaparć i polipragmazji.
Szpitalny system elektronicznej dokumentacji medycznej	Szpital badawczy	Lokalny instytucjonalny EMR/HIS	Ekstrakcja danych o przyjęciu, danych chirurgicznych, wyników laboratoryjnych, recept przy wypisie, dokumentacji ambulatoryjnej i zdarzeń związanych z hospitalizacją.
Szpitalny system wydawania leków	Szpital badawczy	Lokalny instytucjonalny system informacji aptecznej	Ekstrakcja recept przy wypisie, dat uzupełniania leków w trybie ambulatoryjnym, ilości wydanej i informacji o zapasie leków do obliczenia PDC.
Analizator immunoenzymatyczny	Beckman Coulter	Access 2 Immunoassay System	Platforma pomiarowa dla 25-hydroksywitaminy D w surowicy.
Arkusz przestrzegania zaleceń terapeutycznych	Ośrodek badania	Lokalny szablon arkusza kalkulacyjnego	Obliczanie PDC, przerw w uzupełnianiu leków, czasu trwania przerwy, statusu trwałości leczenia oraz analiza wrażliwości dla rozszerzonych źródeł danych.
Bezpieczna platforma przechwytywania danych	REDCap Consortium / szpital badawczy	REDCap lub lokalny instytucjonalny EDC	Wprowadzanie danych, ścieżka audytu, dostęp oparty na rolach, rozwiązywanie zapytań i eksport zbioru danych do analizy.
Oprogramowanie statystyczne	IBM	IBM SPSS Statistics 27.0	Statystyka opisowa, porównania wyjściowe i analizy kontroli jakości, w przypadku zastosowania.
Oprogramowanie statystyczne	R Foundation for Statistical Computing	R, wersja zapisana w dzienniku analiz	Analiza regresji, modele mieszane, krzywe Kaplan–Meiera, modele Coxa, modele ryzyk konkurencyjnych, wielokrotna imputacja i analizy wrażliwości.
Ustrukturyzowany skrypt obserwacji	Ośrodek badania	Lokalny zestaw dokumentów	Obserwacja telefoniczna lub kliniczna po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach, 6 miesiącach, 12 miesiącach, 18 miesiącach i 24 miesiącach.
Rejestr zdarzeń i odpowiedzi	Ośrodek badania	Lokalny zestaw dokumentów	Dokumentacja nietolerancji żołądkowo-jelitowej, pominięcia uzupełnienia leku, przerwy w leczeniu, ponownej oceny schematu, decyzji o zmianie leku i działań korygujących.