Reprodukowalny protokół oceny biochemiczno-koagulacyjnej przy przyjęciu w celu rozpoznania zespołu niewydolności wielonarządowej w ostrym zapaleniu trzustki

Podsumowanie

W niniejszym opracowaniu przedstawiamy protokół dotyczący zestawiania kohorty, harmonizacji laboratoryjnej, opracowania modelu z regularyzacją (karą), walidacji oraz konstruowania skali punktowej do stosowania przy łóżku pacjenta w celu wczesnej stratyfikacji ryzyka wystąpienia zespołu wielonarządowej niewydolności w przebiegu ostrego zapalenia trzustki.

Streszczenie

Wczesne rozpoznanie zespołu niewydolności wielonarządowej w ostrym zapaleniu trzustki pozostaje trudne, ponieważ pogorszenie funkcji narządów może wystąpić przed zakończeniem konwencjonalnych ocen ciężkości stanu pacjenta. Niniejszy artykuł opisuje powtarzalny protokół opracowania, walidacji i zastosowania przy przyjęciu do szpitala złożonego wskaźnika biochemiczno-ukrzewnego, opartego na rutynowych badaniach laboratoryjnych wykonanych w ciągu 24 h od przyjęcia. Zespół niewydolności wielonarządowej wybrano jako główny punkt końcowy, ponieważ odzwierciedla on klinicznie istotną dysfunkcję obejmującą więcej niż jeden układ narządowy i bezpośrednio warunkuje intensywność wczesnego monitorowania, planowanie eskalacji leczenia oraz przydział zasobów intensywnej terapii. Protokół obejmuje tworzenie wieloośrodkowej kohorty, weryfikację kryteriów kwalifikacji, rozstrzyganie punktów końcowych, harmonizację jednostek laboratoryjnych, przetwarzanie brakujących danych, skalowanie predyktorów, opracowanie modelu regresji z regularyzacją (penalized regression), walidację na zbiorze testowym, konstrukcję wskaźnika, porównanie z uznanymi skalami ciężkości oraz analizy wrażliwości. Ciągłe zmienne laboratoryjne są zachowywane podczas opracowywania modelu, aby zminimalizować utratę informacji, natomiast interpretowalne klinicznie kategorie są stosowane wyłącznie przy przekształcaniu końcowego modelu w praktyczny wskaźnik przyłóżkowy. Punkty kontrolne procedury obejmują potwierdzenie złożenia kohorty, progi brakujących danych, zablokowane reguły wstępnego przetwarzania, wyniki wyboru modelu, wyniki walidacji oraz końcową interpretację wskaźnika. Dzięki takiemu schematowi pracy rutynowo mierzone markery biochemiczne i ukrzewne mogą zostać zintegrowane w ustrukturyzowane narzędzie stratyfikacji ryzyka przy przyjęciu w przypadku zespołu niewydolności wielonarządowej powiązanego z ostrym zapaleniem trzustki. Wskaźnik ten ma na celu wspieranie ściślejszej obserwacji, powtarzalnej oceny laboratoryjnej i przygotowania do wdrożenia terapii wspomagania narządów, jednak powinien on uzupełniać, a nie zastępować ocenę kliniczną lub uznane systemy oceny ciężkości stanu pacjenta.

Wprowadzenie

Ostre zapalenie trzustki to częsty nagły przypadek gastroenterologiczny, którego przebieg kliniczny obejmuje spektrum od łagodnego, samoistnie ustępującego stanu zapalnego po gwałtownie postępującą chorobę powikłaną niewydolnością narządową. Obecna ocena ciężkości stanu pacjenta opiera się zazwyczaj na zrewidowanej klasyfikacji z Atlanty, która definiuje stopień ciężkości choroby na podstawie powikłań miejscowych, powikłań ogólnoustrojowych oraz obecności i czasu trwania niewydolności narządowej¹. W początkowym okresie hospitalizacji stosuje się również przyłóżkowe systemy punktowe w celu wsparcia oceny ryzyka i decyzji o intensyfikacji leczenia. Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis wykorzystuje pięć zmiennych dostępnych w ciągu pierwszych 24 h i został opracowany w celu oszacowania ryzyka śmiertelności wewnątrzszpitalnej². Aktualne wytyczne kliniczne nadal podkreślają znaczenie wczesnego rozpoznania ciężkiej postaci choroby, powtarzalnej oceny stanu pacjenta, odpowiedniej płynoterapii, planowania wsparcia narządowego oraz terminowego zwiększenia poziomu opieki³.

Wczesna ocena ryzyka pozostaje trudna w rutynowej praktyce. Odpowiedź zapalna w ostrym zapaleniu trzustki zmienia się szybko, a niektóre tradycyjne systemy punktowe wymagają wielokrotnych pomiarów, zmiennych fizjologicznych ewoluujących po przyjęciu do szpitala lub wyników obrazowania, które mogą nie być dostępne podczas pierwszej wizyty klinicznej⁴. W konsekwencji klasyfikacja ryzyka może różnić się w zależności od czasu pobrania próbek, lokalnego przepływu pracy oraz ścieżki leczenia. Niepewności te mogą prowadzić do niepotrzebnego intensywnego monitorowania lub interwencji u pacjentów niskiego ryzyka, podczas gdy pacjenci, których stan szybko się pogarsza, mogą doświadczyć opóźnionej eskalacji leczenia. Niedawny przegląd metod przewidywania ciężkości przebiegu ostrego zapalenia trzustki wskazał, że skuteczność skal klinicznych i poszczególnych biomarkerów różni się w zależności od populacji pacjentów, rozkładu ciężkości choroby oraz okna oceny⁵.

Większość niedawnych badań nad predykcją próbowała wykorzystać zmienne zebrane w ciągu 24 h od przyjęcia do szpitala, często przyjmując trwałą niewydolność narządową lub ciężkie ostre zapalenie trzustawki jako wynik docelowy. Takie podejście jest przydatne klinicznie, jednak wiele opublikowanych modeli pozostaje ograniczonych przez jednocentryczny projekt, niepełną walidację oraz niewystarczający opis metod preprocessingu i obsługi brakujących danych⁶. Przejrzyste raportowanie jest szczególnie istotne w przypadku modeli predykcyjnych, ponieważ kryteria kwalifikacji, definicje predyktorów, wielkość próby, sposób postępowania z brakującymi danymi, decyzje dotyczące budowy modelu oraz procedury walidacyjne bezpośrednio wpływają na powtarzalność i interpretację kliniczną⁷. Aby metoda oparta na danych z momentu przyjęcia była użyteczna w różnych placówkach, powinna opierać się na rutynowo dostępnych badaniach, definiować procedury konwersji jednostek, wyjaśniać sposób harmonizacji wartości laboratoryjnych oraz określać, w jaki sposób traktowane są niepełne wartości predyktorów przed dopasowaniem modelu.

Nieprawidłowości biochemiczne i krzepnięcia krwi mają istotne znaczenie dla wczesnego pogorszenia stanu pacjenta w ostrym zapaleniu trzustki. Aktywacja zapalna, uszkodzenie śródbłonka, hemokoncentracja, hipoperfuzja nerek oraz zaburzenia mikrokrążenia mogą wystąpić wczesnym etapie i przyczyniać się do dysfunkcji narządów. Aktywacja krzepnięcia jest ściśle powiązana ze stanem zapalnym, a koagulopatia towarzysząca ostremu zapaleniu trzustki została opisana jako element progresji w stronę utrwalonej niewydolności narządowej i niekorzystnych wyników⁸. Wykazano również, że poziom D-dimerów w momencie przyjęcia jest markerem związanym z niewydolnością narządową, powikłaniami miejscowymi, koniecznością przyjęcia na oddział intensywnej terapii oraz śmiertelnością w ostrym zapaleniu trzustki⁹. Jednak wskaźniki krzepnięcia są często interpretowane oddzielnie, a nie w połączeniu z rutynowymi zmiennymi biochemicznymi w ramach ustrukturyzowanego procesu przyjęcia pacjenta.

Zespół wielonarządowej niewydolności wybrano jako główny punkt końcowy w niniejszym protokole, ponieważ reprezentuje on klinicznie istotną dysfunkcję obejmującą więcej niż jeden układ narządowy. Utrzymująca się niewydolność narządowa pozostaje kluczowym elementem klasyfikacji stopnia ciężkości ostrego zapalenia trzustki, jednak zespół wielonarządowej niewydolności jest bliższy praktycznemu pytaniu stawianemu przy przyjęciu: czy pacjent prawdopodobnie będzie wymagał ściślejszego nadzoru, powtarzalnej oceny laboratoryjnej, przygotowania do wsparcia narządowego lub zasobów intensywnej terapii. Punkt końcowy ten pozwala również na ocenę sygnałów biochemicznych i krzepnięcia w odniesieniu do szerszego wzorca systemowego pogorszenia stanu zdrowia, a nie tylko pojedynczego wyniku opartego na funkcji jednego narządu.

Artykuł do tej metody opisuje powtarzalny protokół punktacji biochemiczno-koagulacyjnej przy przyjęciu, służący do wczesnej stratyfikacji ryzyka zespołu wielonarządowej niewydolności w ostrym zapaleniu trzustki. Protokół wykorzystuje rutynowe zmienne laboratoryjne uzyskane w ciągu 24 h od przyjęcia, standaryzuje harmonizację jednostek i sposób postępowania z brakującymi danymi, stosuje rozwój modelu z penalizacją oraz przekłada końcowy model na klinicznie interpretowalny wynik złożony. Celem nie jest zastąpienie oceny klinicznej ani uznanych schematów oceny ciężkości stanu pacjenta, lecz zapewnienie przejrzystego, replikowalnego przepływu pracy, który pomoże placówkom w organizacji laboratoryjnych danych przy przyjęciu w formie praktycznych informacji o ryzyku.

Protokół

Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyki Badań Biomedycznych z Udziałem Ludzi w First People’s Hospital of Jiashan, Jiashan Hospital Affiliated to Jiaxing University (nr zatwierdzenia 2026 Research Approval No. 005; nr akceptacji LW2026004; data zatwierdzenia: 13 stycznia 2026 r.). Wymóg uzyskania indywidualnej świadomej zgody został zniesiony, ponieważ w tym badaniu retrospektywnym wykorzystano zanonimizowane dane kliniczne. Przed analizą usunięto bezpośrednie identyfikatory, w tym imię i nazwisko, szpitalny numer identyfikacyjny, numer telefonu, adres oraz krajowy numer identyfikacyjny. Przetwarzanie danych odbywało się zgodnie z instytucyjnymi wymogami ochrony danych oraz Deklaracją Helsińską¹⁰.

Projekt badania i dobór wieloośrodkowej kohorty
W tym retrospektywnym wieloośrodkowym badaniu kohortowym wykorzystano biochemiczne i koagulologiczne dane przy przyjęciu do szpitala w celu opracowania powtarzalnego schematu punktacji do wczesnej stratyfikacji ryzyka zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS) w ostrym zapaleniu trzustki (AP). AP zdefiniowano jako wystąpienie co najmniej dwóch z następujących kryteriów: typowy ból brzucha, poziom amylazy lub lipazy w surowicy co najmniej trzykrotnie przekraczający górną granicę normy lub wyniki badań obrazowych zgodne z AP. Okres bazowy zdefiniowano jako pierwsze 24 h po przyjęciu do szpitala. Dla każdego predyktora laboratoryjnego wykorzystano pierwszą kwalifikującą się wartość w tym oknie czasowym. Wartości uzyskane po pierwszym udokumentowanym wystąpieniu MODS nie były wykorzystywane do konstrukcji predyktorów.

Kolejno następujące hospitalizacje z powodu AP w ośrodkach uczestniczących w okresie od 1 stycznia 2023 r. do 20 grudnia 2025 r. były analizowane przy użyciu jednolitego rejestru przesiewowego, listy kontrolnej kwalifikacji, słownika danych oraz formularza rozstrzygania punktów końcowych. W rejestrze przesiewowym odnotowano całkowitą liczbę analizowanych przyjęć, przyjęcia powielone, wykluczenia ze względu na niepotwierdzone AP, wiek poniżej 18 lat, przewlekłe zapalenie trzustki, zapalenie trzustki związane z nowotworem trzustki, niewiarygodny czas przyjęcia, brak danych laboratoryjnych z 24 h, niekompletne rekordy punktów końcowych oraz ostateczną kohortę analityczną. Zablokowany rejestr przesiewowy posłużył do wygenerowania Rysunku 1. Liczba pacjentów na Rysunku 1 została zweryfikowana z końcowym zbiorem danych analitycznych przed przeprowadzeniem analizy.

Po ustaleniu kohorty analitycznej, pacjenci zostali przydzieleni do kohorty rozwojowej oraz do niezależnej kohorty walidacyjnej w stosunku 7:3. Podział został przeprowadzony w programie R wersja 4.3.2 przy użyciu pakietu caret wersja 6.0-94, z ustalonym ziarnem losowym 20260420. Przeprowadzono próbkowanie warstwowe według stanu MODS oraz ośrodka. Jeśli rozkład ośrodków różnił się o więcej niż 5 punktów procentowych między kohortami, zastosowano połączone warstwy ośrodek-MODS. Przydział do kohort został zapisany przed dopasowaniem modelu i nie był później modyfikowany. Reguły wstępnego przetwarzania, ustawienia imputacji, strojenie modelu, szacowanie współczynników, konstrukcja wyniku oraz wybór wartości odcięcia zostały opracowane wyłącznie na podstawie kohorty rozwojowej. Niezależna kohorta walidacyjna została wykorzystana wyłącznie do oceny ustalonego modelu.

Kryteria kwalifikacji i procedury rekrutacji
Kwalifikowalni pacjenci byli osobami dorosłymi w wieku 18 lat lub starszymi z potwierdzonym AP, możliwym do ustalenia czasem przyjęcia do szpitala, co najmniej jednym panelem badań biochemicznych lub układu krzepnięcia wykonanym w ciągu 24 h od przyjęcia oraz pełną dokumentacją szpitalną służącą do oceny punktów końcowych. Pacjenci byli wykluczani, jeśli nie można było potwierdzić AP, w przypadku wystąpienia przewlekłego zapalenia trzustki lub zapalenia trzustki związanego z nowotworem trzustki, bądź gdy nie można było wiarygodnie odtworzyć czasu pierwszego przyjęcia do szpitala. Przypadki pacjentów przekazanych z innych placówek wykluczano, gdy czas pierwszego przyjęcia, czas pierwszego pobrania materiału do badań laboratoryjnych lub wczesny stan dysfunkcji narządów nie były możliwe do ustalenia pomiędzy instytucjami. W przypadku wielokrotnych przyjęć tego samego pacjenta w okresie badania, uwzględniano jedynie pierwszą kwalifikowalną hospitalizację. Dla każdego wykluczonego przypadku odnotowano jeden główny powód wykluczenia.

Wyniki i rozstrzyganie punktów końcowych
Głównym punktem końcowym był szpitalny zespół niewydolności wielonarządowej (MODS), zdefiniowany jako dysfunkcja dwóch lub więcej układów narządowych podczas hospitalizacji. Dysfunkcję narządową oceniano na podstawie zapisów z zakresu układu oddechowego, sercowo-naczyniowego, nerek, wątroby, krzepnięcia oraz zapisów neurologicznych w elektronicznej dokumentacji medycznej. Te same wcześniej określone kryteria dla układów narządowych zastosowano we wszystkich ośrodkach przed opracowaniem modelu, a operacyjne kryteria wykorzystane do rozstrzygania punktów końcowych podsumowano w Tabeli uzupełniającej 1.

Dwoje przeszkolonych recenzentów niezależnie oceniło każdy zanonimizowany rekord, wykorzystując notatki z przyjęcia, notatki z przebiegu leczenia, dokumentację oddziału intensywnej terapii, dokumentację zabiegów, raporty laboratoryjne, zapisy parametrów życiowych oraz wypisy ze szpitala. Formularz oceny zawierał kod badania pacjenta, zajęty układ organów, rekord źródłowy, datę i godzinę wystąpienia objawów, potwierdzającą wartość laboratoryjną lub fizjologiczną, decyzję recenzenta oraz końcowy status rozstrzygnięcia. Zgodność między recenzentami uznawano za ostateczną. Rozbieżności były rozstrzygane przez trzeciego, starszego recenzenta. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przyjęcie na oddział intensywnej terapii, inwazyjną lub nieinwazyjną wentylację mechaniczną, terapię zastępcza nerek, śmiertelność wewnątrzszpitalną, zainfekowaną martwicę lub procedurę drenażu oraz długość pobytu w szpitalu. Długość pobytu obliczano jako datę wypisu pomniejszoną o datę przyjęcia plus 1 dzień.

Potencjalne predyktory w momencie przyjęcia
Wybór potencjalnych predyktorów ograniczono do rutynowych zmiennych dostępnych w ciągu 24 h od przyjęcia. W przypadku wielokrotnych badań wykonanych w oknie 24 h, zachowano pierwszą kwalifikującą się wartość. Zmienne biochemiczne obejmowały liczbę białych krwinek, białko C-reaktywne, prokalcytoninę (jeśli była dostępna), mleczany, glukozę, wapń całkowity, azot moczowy we krwi, kreatyninę, aminotransferazę alaninową, bilirubinę całkowitą, albuminy oraz dehydrogenazę mleczanową. Zmienne krzepnięcia obejmowały liczbę płytek krwi, czas protrombinowy, międzynarodowo znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego (INR), czas częściowej tromboplastyny aktywowanej, fibrynogen oraz D-dimery.

Podstawowe zmienne kliniczne zostały zebrane w celu opisu składu przypadków oraz obliczenia wyników referencyjnych. Zmienne te obejmowały wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, czas od wystąpienia objawów do przyjęcia do szpitala, etiologię AP, status palenia tytoniu, przebyte zapalenie trzustki, choroby współistniejące, tętno w momencie przyjęcia, średnioarteryjne ciśnienie tętnicze, status zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, wynik wskaźnika BISI (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis), wynik w skali APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) oraz wynik w skali SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). W przypadkach, gdy dostępne były zarówno czas protrombinowy, jak i międzynarodowy wskaźnik INR czasu protrombinowego, do modelowania wykorzystano międzynarodowy wskaźnik INR czasu protrombinowego, natomiast czas protrombinowy zachowano do raportowania opisowego. Plik ekstrakcyjny zawierał jeden wiersz na każdą hospitalizację i obejmował kod ośrodka, kod pacjenta w badaniu, czas przyjęcia, czas pobrania próbek, wartość surową, jednostkę surową, wartość zharmonizowaną, jednostkę zharmonizowaną, tabelę źródłową oraz flagę brakujących danych.

Harmonizacja laboratoryjna pomiędzy ośrodkami
Wszystkie zmienne laboratoryjne przed analizą przeliczono na uprzednio określone jednostki docelowe: liczba białych krwinek i liczba płytek krwi, 10⁹/L; białko C-reaktywne, mg/L; prokalcytonina, ng/mL; mleczany, glukoza, wapń całkowity i azot mocznika we krwi, mmol/L; kreatynina i bilirubina całkowita, µmol/L; aminotransferaza alaninowa i dehydrogenaza mleczanowa, U/L; albuminy i fibrynogen, g/L; czas protrombinowy i czas aktywowanej częściowej tromboplastyny, sekundy; wskaźnik INR (międzynarodowy wskaźnik standaryzowany czasu protrombinowego), stosunek bezwymiarowy; oraz D-dimery, mg/L ekwiwalentnych jednostek fibrynogenu. Wartości D-dimerów podane w µg/mL ekwiwalentnych jednostek fibrynogenu przeliczono na mg/L ekwiwalentnych jednostek fibrynogenu przy użyciu przelicznika liczbowego 1:1. Wartości D-dimerów podane w jednostkach D-dimerów przeliczono tylko wtedy, gdy lokalne laboratorium dostarczyło zwalidowany czynnik konwersji. Wartości bez zwalidowanego czynnika konwersji traktowano jako brakujące w modelu.

Przed połączeniem danych przeanalizowano jednostki raportowania, zakresy referencyjne, zapisy z analiz oraz uwagi dotyczące analizatorów z każdego ośrodka. Plik harmonizacji zawierał oryginalną jednostkę, jednostkę docelową, regułę konwersji oraz osobę odpowiedzialną za weryfikację konwersji. W analizie podstawowej wartości laboratoryjne nie były normalizowane względem zakresów referencyjnych poszczególnych ośrodków, ponieważ wynik miał opierać się na bezwzględnych wartościach klinicznych. Kod ośrodka zachowano podczas imputacji i analizy wrażliwości. Oznaczono wartości ujemne w testach nieprzyjmujących wyników ujemnych, jednostki niekompatybilne, znaczniki czasu spoza okna 24 h oraz wartości niepoparte zapisami źródłowymi. Wartość korygowano tylko wtedy, gdy zapis źródłowy potwierdzał błąd transkrypcji lub błąd konwersji jednostek; w przeciwnym razie traktowano ją jako brakującą.

Przetwarzanie wstępne danych i postępowanie z brakującymi danymi
Przed dopasowaniem modelu podsumowano braki danych w podziale na zmienne, ośrodki oraz status MODS. Potencjalne predyktory wykluczano z opracowywania modelu, jeśli całkowity odsetek braków przekroczył 30% lub jeśli braki przekroczyły 50% w którymkolwiek pojedynczym ośrodku. Pacjentów wykluczano z zestawu danych do modelowania, jeśli brakowało ponad 40% potencjalnych predyktorów lub jeśli nie można było rozstrzygnąć wyniku podstawowego.

Predyktory ciągłe poddano winsoryzacji na poziomach 1. i 99. percentyla oszacowanych w kohorcie rozwojowej. Te same progi zastosowano w kohorcie walidacyjnej (hold-out). Progi nie były ponownie szacowane w danych walidacyjnych. Zmienne o skośności większej niż 2 po winsoryzacji przekształcono za pomocą logarytmu naturalnego; w przypadku zmiennych, które mogły zawierać zero, zastosowano log(x + 0,01). Predyktory ciągłe zestandaryzowano, wykorzystując średnią i odchylenie standardowe kohorty rozwojowej, a te same parametry zastosowano do danych walidacyjnych.

Wielokrotna imputacja została przeprowadzona za pomocą łańcuchowych równań w programie R z wykorzystaniem pakietu mice w wersji 3.16.0. Wygenerowano dwadzieścia imputowanych zbiorów danych, wykonując 20 iteracji dla każdego zbioru. W przypadku zmiennych ciągłych zastosowano dopasowanie średnich predykcyjnych (predictive mean matching), dla zmiennych binarnych regresję logistyczną, a dla nominalnych zmiennych kategorycznych wielomianową regresję logistyczną. Model imputacji obejmował potencjalne predyktory, kod ośrodka, wskaźnik kohorty oraz status MODS w celu opracowania modelu. Wyniki walidacji nie były wykorzystywane do modyfikacji reguł wstępnego przetwarzania, kwalifikowalności zmiennych ani progów. Szacunki regresji, jeśli zostały podane, łączono zgodnie z regułami Rubina. Metryki predykcji obliczano w ramach każdego imputowanego zbioru danych, a następnie podsumowano jako szacunki połączone lub mediany wraz z zakresami. Z góry określono dwie analizy wrażliwości: analizę przypadków kompletnych z wykorzystaniem pacjentów bez brakujących predyktorów modelu końcowego oraz analizę wartości bazowych z zastosowaniem najgorszego kwalifikowalnego wyniku laboratoryjnego w ciągu 24 h zamiast wartości najwcześniejszej.

Analiza statystyczna i opracowanie modelu
Charakterystyka wyjściowa została podsumowana oddzielnie dla kohorty rozwojowej oraz kohorty walidacyjnej. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana z rozstępem międzykwartylowym, a zmienne kategoryczne jako n (%). Biochemiczne i krzepnięce parametry przy przyjęciu porównano pomiędzy pacjentami z MODS i bez MODS. W przypadku zmiennych ciągłych zastosowano test t Studenta lub test sum rang Wilcoxona, natomiast dla zmiennych kategorycznych test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera. Wartości P miały charakter opisowy i nie były wykorzystywane samodzielnie do wyboru predyktorów.

Opracowanie modelu ograniczono do kohorty rozwojowej. W celu zminimalizowania nadmiernego dopasowania (overfitting) przy ograniczonej liczbie zdarzeń i skorelowanych predyktorach laboratoryjnych zastosowano ukarany regresję logistyczną jako główny model. Model dopasowano w programie R w wersji 4.3.2 z użyciem pakietu glmnet w wersji 4.1-8 z rodziną dwumianową (binomial family), zestandaryzowanymi predyktorami oraz penalizacją metodą LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), określoną przez alpha = 1. Do dostrojenia kary wykorzystano dziesięciokrotną walidację krzyżową powtórzoną 10 razy, przy ustalonym ziarnie losowości (random seed) 20260420. Parametr kary wybrano zgodnie z regułą jednego błędu standardowego. Zapisano ścieżkę współczynników, wartości błędu walidacji krzyżowej, wybrany parametr kary oraz zachowane predyktory. Schemat analizy przedstawiono na Rysunku 2. Oprogramowanie, pakiety statystyczne, systemy baz danych i platformy laboratoryjne wykorzystane w protokole wymieniono w Tabeli materiałów.

Regresja logistyczna bez kary nie była stosowana jako główny model wnioskowania po selekcji z nałożeniem kary. W przypadku raportowania ilorazów szans w celu interpretacji klinicznej, zostały one oznaczone jako opisowe szacunki po selekcji. Dyskryminację oszacowano za pomocą pola pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC), a 95% przedziały ufności obliczono metodą DeLonga w pakiecie pROC w wersji 1.18.5. Kalibrację oceniono za pomocą punktu przecięcia kalibracji, nachylenia kalibracji, wyniku Briera oraz wykresów kalibracji. W kohorcie rozwojowej zastosowano resamping bootstrapowy z 1 000 powtórzeniami w celu oszacowania wydajności skorygowanej o optymizm. Analiza krzywych decyzyjnych nie została zachowana w zrewidowanym zestawie analiz; w związku z tym z manuskryptu usunięto twierdzenia dotyczące klinicznej korzyści netto.

Wyprowadzenie i interpretacja wyniku
Punktowy złożony wynik biochemiczno-koagulacyjny dla przyjęć został wyprowadzony z zablokowanych współczynników modelu z karą. Podczas dopasowywania modelu stosowano zmienne ciągłe. Progi kategoryzowane wprowadzono dopiero po sfinalizowaniu modelu, aby umożliwić obliczenia przy łóżku pacjenta. Progi wybrano zgodnie z ustalonymi klinicznymi zakresami referencyjnymi, powszechnie stosowanymi progami nieprawidłowości laboratoryjnych lub punktami odcięcia opartymi na współczynnikach, określonymi w kohorcie rozwojowej przed walidacją. Progi nie były optymalizowane w kohorcie walidacyjnej.

Punkty całkowite przypisano zgodnie z kierunkiem i względną wielkością zablokowanych współczynników. Wyższa liczba punktów wskazywała na bardziej niekorzystne profile laboratoryjne. Całkowity wynik obliczono poprzez zsumowanie punktów z zachowanych komponentów. Wstępnie określone kategorie ryzyka wykorzystano wyłącznie do stratyfikacji ryzyka; nie służyły one do definiowania MODS. Wynik miał na celu zidentyfikowanie pacjentów, którzy mogą wymagać ściślejszej obserwacji, powtórnej oceny laboratoryjnej lub przygotowania do procedur wsparcia narządowego. Nie był on stosowany jako samodzielna reguła diagnostyczna, wyzwalacz przeciwzakrzepowy ani zamiennik ponownej oceny klinicznej.

Walidacja na zbiorze testowym i benchmarking
Zablokowane reguły preprocessingu, struktura imputacji, progi winsoryzacji, parametry standaryzacji, współczynniki modelu, reguły punktacji oraz z góry określone wartości odcięcia zostały zastosowane do kohorty walidacyjnej (hold-out). Nie przeprowadzono dalszego przesiewu predyktorów, ponownego dopasowania modelu, rekalibracji współczynników ani optymalizacji progów. Efektywność walidacji podsumowano za pomocą dyskryminacji, kalibracji, wyniku Briera, czułości, swoistości, dodatniej wartości predykcyjnej oraz ujemnej wartości predykcyjnej.

Ustanowione narzędzia oceny ciężkości stanu pacjenta obliczono z tego samego okna przyjęcia, w którym dane były dostępne, w tym Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, wynik Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, wynik Sequential Organ Failure Assessment, wynik Ranson, Harmless Acute Pancreatitis Score oraz kryteria zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej. W porównaniach zastosowano ten sam punkt końcowy, populację analizowaną oraz schemat walidacji. Sparowane porównania powierzchni pod krzywą przeprowadzono przy użyciu testów DeLonga.

Wszystkie wykresy walidacyjne oraz wykresy z podziałem na warstwy wyników zostały wygenerowane z zablokowanego zbioru danych analitycznych. Przed przygotowaniem rycin sprawdzono wielkość próby w każdym panelu ryciny w odniesieniu do końcowej kohorty analitycznej, kohorty rozwojowej, odseparowanej kohorty walidacyjnej lub wcześniej określonej warstwy wyników. Metody wizualizacji przeznaczonych dla wysokowymiarowych danych omicznych, ekologicznych danych licznych lub analiz różnicowej obfitości nie były stosowane w przypadku rutynowych danych z laboratorium klinicznego.

Wyniki

Charakterystyka kohorty i porównywalność wyjściowa
Do końcowej kohorty analitycznej włączono łącznie 300 pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki. Zgodnie z wcześniej określonym warstwowym podziałem w stosunku 7:3, 210 pacjentów przydzielono do kohorty rozwojowej, a 90 pacjentów do odseparowanej kohorty walidacyjnej. Wszyscy włączeni pacjenci posiadali kwalifikujące się pomiary biochemiczne i krzepnięcia w ciągu 24 h od przyjęcia do szpitala.

Charakterystyka wyjściowa została przedstawiona w Tabeli 1. Kohorta rozwojowa oraz kohorta walidacyjna były podobne pod względem wieku (54,0 lat ± 16,4 lat vs 5,3 lat ± 15,2 lat, P = 0,486), rozkładu płci (mężczyźni: 61,9% vs 61,1%, P = 0,898), wskaźnika masy ciała (25,0 [2,6–27,9] kg/m² vs 24,7 [2,2–27,5] kg/m², P = 0,293), czasu od wystąpienia objawów do przyjęcia (13,2 [7,1–2,6] h vs 12,8 [6,8–21,7] h, P = 0,612) oraz etiologii ostrego zapalenia trzustki (P = 0,931). Choroby współistniejące, parametry życiowe przy przyjęciu, status zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, wynik w skali Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, wynik w skali Sequential Organ Failure Assessment oraz wymienione biochemiczne i krzepnięcie zmienne przy przyjęciu były również zrównoważone między obiema kohortami. Porównania te potwierdziły, że podział na grupę walidacyjną nie wprowadził klinicznie istotnej dysproporcji wyjściowej.

Profil biochemiczny i koagulacyjny przy przyjęciu w zależności od statusu MODS
Spośród 30 pacjentów u 50 rozwinął się zespół wielonarządowej niewydolności (MODS) podczas hospitalizacji, a u 250 nie. Profile biochemiczne i koagulacyjne przy przyjęciu w zależności od statusu MODS podsumowano w Tabeli 2. W porównaniu z pacjentami bez MODS, pacjenci, u których rozwinął się MODS, mieli wyższą liczbę białych krwinek (14.4 × 10⁹/L ± 5.2 × 10⁹/L vs 12.3 × 10⁹/L ± 4.6 ×10⁹/L, P = 0.08), stosunek neutrofili do limfocytów (13.4 [9.1–21.3] vs 9.0 [5.9–14.2], P < 0.01), poziom białka C-reaktywnego (138.6 [86.9–26.7] mg/L vs 61.4 [29.2–123.8] mg/L, P < 0.01), prokalcytoniny (1.25 [0.56–3.28] ng/mL vs 0.43 [0.18–1.02] ng/mL, P < 0.01), mleczanów (2.7 [2.0–4.0] mmol/L vs 1.7 [1.2–2.4] mmol/L, P = 0.04) oraz glukozy (1.2 [8.9–15.1] mmol/L vs 8.9 [7.3–1.4] mmol/L, P = 0.010).

W grupie MODS odnotowano również niższy poziom wapnia (1.96 mmol/L ± 0.21 mmol/L vs 2.06 mmol/L ± 0.17 mmol/L, P = 0.013) i albumin (32.5 g/L ± 5.6 g/L vs 35.9 g/L ± 4.8 g/L, P < 0.01), a także wyższy poziom azotu mocznika we krwi (9.4 [7.4–13.2] mmol/L vs 6.6 [5.1–8.9] mmol/L, P < 0.01), kreatyniny (108.9 [84.7–163.4] µmol/L vs 7.1 [62.4–97.6] µmol/L, P < 0.001), bilirubiny całkowitej (2.1 [14.2–38.9] µmol/L vs 18.6 [12.3–31.7] µmol/L, P = 0.038) oraz dehydrogenazy mleczanowej (372.4 [289.8–512.3] U/L vs 254.6 [203.2–329.1] U/L, P < 0.01). Czas protrombinowy, międzynarodowy wskaźnik INR, czas częściowej tromboplastyny aktywowanej oraz poziom D-dimerów były również wyższe w grupie MODS. Liczba płytek krwi (P = 0.096) i poziom fibrynogenu (P = 0.268) nie różniły się istotnie między grupami. Porównania te miały charakter opisowy i nie były wykorzystywane samodzielnie do wyboru predyktorów.

Wczesne wzorce wyników i trendy związane z punktacją
Surowe wyniki kliniczne w zależności od statusu zespołu niewydolności wielonarządowej przedstawiono na Rysunku 3. Pacjenci, u których rozwinął się zespół niewydolności wielonarządowej, mieli dłuższy czas pobytu w szpitalu niż pacjenci, u których zespół ten nie wystąpił (Rysunek 3A). Odnotowano u nich również wyższy odsetek przyjęć na oddział intensywnej terapii (Rysunek 3B), konieczności wentylacji mechanicznej (Rysunek 3C), terapii wymiany nerek (Rysunek 3D), wystąpienia martwicy zakażonej lub konieczności wykonania procedur drenażu (Rysunek 3E) oraz śmiertelności wewnątrzszpitalnej (Rysunek 3F). Wszystkie panele zostały wygenerowane na podstawie zamkniętej kohorty analitycznej obejmującej 30 pacjentów.

Obserwowane wyniki kliniczne w obrębie wcześniej określonych warstw złożonego wyniku punktowego przedstawiono na Ryc. 4. Częstość występowania zespołu niewydolności wielonarządowej rosła progresywnie w grupach niskiego, umiarkowanego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka (Ryc. 4A). Podobne uporządkowane wzrosty zaobserwowano w przypadku przyjęć na oddział intensywnej terapii (Ryc. 4B), śmiertelności wewnątrzszpitalnej (Ryc. 4C) oraz martwicy zakaźnej lub procedur drenażu (Ryc. 4D). Długość pobytu w szpitalu również wzrastała w czterech warstwach punktowych (Ryc. 4E). Gradienty były najbardziej wyraźne dla częstości występowania zespołu niewydolności wielonarządowej oraz przyjęć na oddział intensywnej terapii. Wszystkie panele zostały wygenerowane z zamkniętego zbioru danych analitycznych przy użyciu wcześniej określonych kategorii punktowych.

Rozkład punktowej oceny złożonej w zaktualizowanych kategoriach ciężkości według klasyfikacji z Atlanty przedstawiono na Rysunku 5. Mediana ocen złożonych wzrastała stopniowo w przypadku ostrego zapalenia trzustki o przebiegu łagodnym, umiarkowanie ciężkim i ciężkim, co wskazuje na zgodność między biochemiczno-koagulacyjną oceną przy przyjęciu a ustalonymi kategoriami ciężkości klinicznej. Rysunek 5 został wygenerowany na podstawie tej samej zamkniętej kohorty analitycznej obejmującej 30 pacjentów. Nie stosowano wizualizacji za pomocą ordynacji, analizy różnicowej obfitości, wykresu wulkanicznego, wartości q, odległości Braya–Curtisa ani analizy głównych współrzędnych.

Opracowanie modelu z regularyzacją i wyselekcjonowane predyktory
Opracowanie modelu z regularyzacją przeprowadzono wyłącznie w kohorcie rozwojowej. Trajektorie współczynników potencjalnych predyktorów przyjęcia przedstawiono na Rysunku 6A, a krzywą powtarzalnej 10-krotnej walidacji krzyżowej wykorzystaną do wyboru parametru kary przedstawiono na Rysunku 6B. Przy parametrze kary wybranym zgodnie z regułą jednego błędu standardowego, regularyzacja metodą LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) wyselekcjonowała dziewięć predyktorów przyjęcia: albuminy, azot krwi mocznika, kreatyniny, wapnia, dehydrogenazy mleczanowej, czasu protrombinowego – międzynarodowego wskaźnika INR, D-dimerów, liczbę płytek krwi oraz glukozy.

Zachowane predyktory oraz opisowe szacunki po selekcji przedstawiono w Tabeli 3. Szacunki te podano w celu ułatwienia interpretacji klinicznej i nie traktowano ich jako wnioskowania konfirmacyjnego po selekcji z karą. Kierunek powiązań był spójny klinicznie: niższy poziom albumin, wyższy poziom azotu mocznika we krwi, wyższa kreatynina, niższy poziom wapnia, wyższa dehydrogenaza mleczanowa, wyższy wskaźnik INR (międzynarodowo znormalizowany stosunek czasu protrombinowego), wyższy poziom D-dimerów, niższa liczba płytek krwi oraz wyższy poziom glukozy wiązały się ze zwiększonym ryzykiem MODS. Opisowe szacunki po selekcji były następujące: dla albumin na każde obniżenie o 5 g/L, iloraz szans 1,29 (95% przedział ufności 1,13–1,47); dla azotu mocznika we krwi na każdy wzrost o 1 mmol/L, iloraz szans 1,12 (1,06–1,18); dla kreatyniny na każdy wzrost o 10 µmol/L, iloraz szans 1,05 (1,02–1,09); dla wapnia na każde obniżenie o 0,1 mmol/L, iloraz szans 1,18 (1,07–1,30); dla dehydrogenazy mleczanowej na każdy wzrost o 10 U/L, iloraz szans 1,21 (1,07–1,37); dla wskaźnika INR na każdy wzrost o 0,1, iloraz szans 1,14 (1,05–1,25); dla D-dimerów na każdy wzrost o 1,0 mg/L ekwiwalentów fibrynogenu, iloraz szans 1,09 (1,02–1,17); dla liczby płytek krwi na każde obniżenie o 50 × 10⁹/L, iloraz szans 1,16 (1,01–1,34); oraz dla glukozy na każdy wzrost o 1 mmol/L, iloraz szans 1,05 (1,0–1,10).

Konstrukcja punktowego wyniku złożonego
Zasady wykorzystane do konstrukcji punktowego biochemiczno-koagulacyjnego wyniku złożonego przy przyjęciu przedstawiono w Tabeli 4. Wynik został wyprowadzony z współczynników zablokowanego modelu z karą i przełożony na kategorie interpretowalne klinicznie w celu obliczeń przy łóżku pacjenta. Osiem zmiennych – albuminy, azotu mocznika we krwi, kreatyniny, wapnia, dehydrogenazy mleczanowej, czasu protrombinowego, międzynarodowego wskaźnika INR, D-dimerów oraz liczby płytek krwi – zostało uwzględnionych jako podstawowe komponenty wyniku. Glukozę pozostawiono jako opcjonalny modyfikator, ponieważ jej wkład był mniejszy niż w przypadku podstawowych zmiennych biochemicznych i koagulacyjnych, mimo że kierunek jej związku z zespołem wielonarządowej niewydolności pozostał zgodny z zablokowanym modelem.

Nomogram obejmujący wszystkie dziewięć predyktorów zachowanych w zablokowanym modelu z karą przedstawiono na Rysunku 7. Nomogram umożliwia indywidualną ocenę prawdopodobieństwa wystąpienia zespołu niewydolności wielonarządowej na podstawie wartości albuminy, azotu mocznika we krwi, kreatyniny, wapnia, dehydrogenazy mleczanowej, czasu protrombinowego i międzynarodowego wskaźnika INR, D-dimerów, liczby płytek krwi oraz glukozy w momencie przyjęcia. Został on włączony jako pomoc interpretacyjna, podczas gdy punktowa ocena złożona pozostała głównym praktycznym narzędziem przyłóżkowym, ponieważ można ją obliczyć bezpośrednio z rutynowo dostępnych pomiarów laboratoryjnych przy przyjęciu.

Wydajność modelu i walidacja wewnętrzna
Wydajność modelu w kohortach rozwojowej i walidacyjnej (hold-out) przedstawiono w Tabeli 5. Ukarany model logistyczny z członem kary osiągnął pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) wynoszące 0,873 (95% przedział ufności 0,820–0,926) w kohorcie rozwojowej oraz 0,836 (0,751–0,921) w kohorcie walidacyjnej. Wynik Briera wyniósł 0,17 w kohorcie rozwojowej i 0,139 w kohorcie walidacyjnej. Przesunięcie i nachylenie kalibracji wyniosły odpowiednio 0,04 (−0,08–0,16) i 0,97 (0,79–1,18) w kohorcie rozwojowej oraz 0,08 (−0,14–0,30) i 0,91 (0,68–1,15) w kohorcie walidacyjnej.

Przy wcześniej określonym progu przewidywanego ryzyka wynoszącym 0,18, model wykazał czułość i swoistość na poziomie odpowiednio 0,82 i 0,77 w kohorcie rozwojowej oraz 0,75 i 0,74 w kohorcie walidacyjnej (hold-out). Dodatnia i ujemna wartość predykcyjna wyniosły odpowiednio 0,39 i 0,96 w kohorcie rozwojowej oraz 0,39 i 0,93 w kohorcie walidacyjnej. Punktowa ocena złożona wykazała niższą zdolność dyskryminacji niż zablokowany model z regularyzacją (penalized model), ale zachowała przydatność w badaniach przesiewowych, z wartościami pola pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC ROC) wynoszącymi 0,823 w kohorcie rozwojowej i 0,783 w kohorcie walidacyjnej. Przy wcześniej określonym progu ≥8 punktów, ocena ta wykazała ujemną wartość predykcyjną wynoszącą odpowiednio 0,93 i 0,91 w kohortach rozwojowej i walidacyjnej.

Porównanie z uznanymi skalami ciężkości przebiegu
Porównania z uznanymi narzędziami oceny ciężkości przebiegu przedstawiono w Tabeli 6. Model biochemiczno-koagulacyjny ustalony przy przyjęciu wykazał wyższą dyskryminację niż skala Ransona, Harmless Acute Pancreatitis Score oraz kryteria zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej w obu kohortach. W kohorcie rozwojowej model nie różnił się istotnie od skali Sequential Organ Failure Assessment w teście DeLonga (P = 0.12), ale wykazał wyższą dyskryminację niż skala Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (P = 0.03), skala Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis (P = 0.01), skala Ransona (P < 0.01), Harmless Acute Pancreatitis Score (P < 0.01) oraz kryteria zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (P < 0.01). W kohorcie walidacyjnej różnice nie były istotne w porównaniu ze skalą Sequential Organ Failure Assessment (P = 0.34), skalą Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (P = 0.08) lub skalą Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis (P = 0.05), ale pozostały istotne w odniesieniu do skali Ransona (P = 0.02), Harmless Acute Pancreatitis Score (P = 0.01) oraz kryteriów zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (P = 0.02).

Stratyfikacja ryzyka na podstawie punktowej skali ocen
Wyniki stratyfikacji ryzyka przedstawiono w Tabeli 7. Pacjentów podzielono na grupy o niskiej (0–4 punkty), umiarkowanej (5–8 punktów), wysokiej (9–12 punktów) i bardzo wysokiej (≥13 punktów) punktacji. Częstość występowania MODS wzrosła z 3,5% (4/15) w grupie niskiego ryzyka do 8,9% (9/101), 3,3% (20/60) i 70,8% (17/24) odpowiednio w grupach ryzyka umiarkowanego, wysokiego i bardzo wysokiego. Odsetek przyjęć na oddział intensywnej terapii wzrósł z 8,7% do 23,8%, 60,0% i 83,3% w czterech kolejnych grupach. Śmiertelność wewnątrzszpitalna wzrosła z 0,9% do 2,0%, 10,0% i 25,0%, a częstość występowania martwicy zakażonej lub drenażu wzrosła z 2,6% do 8,9%, 23,3% i 33,3%. Mediana czasu pobytu w szpitalu wzrosła z 7,6 (5,2–10,4) dni w grupie niskiego ryzyka do 1,4 (8,0–16,5), 18,6 (13,0–26,8) i 24,9 (17,5–37,2) dni w grupach o wyższym ryzyku.

Analizy wrażliwości
Analizy wrażliwości zostały podsumowane w Tabeli uzupełniającej 2. Analizy te oceniały, czy główne wnioski były zależne od sposobu traktowania brakujących danych lub przypisywania wartości wyjściowych. W analizie przypadków kompletnych zachowane predyktory oraz kierunek powiązań były spójne z główną analizą imputowaną. Dyskryminacja zmieniła się jedynie nieznacznie, a pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC ROC) wyniosło 0,861 w kohorcie rozwojowej i 0,821 w zewnętrznej kohorcie walidacyjnej. W analizie wrażliwości wartości wyjściowych, w której zamiast pierwszej wartości zastosowano najgorszą kwalifikującą się wartość laboratoryjną w ciągu pierwszych 24 h, model wykazał wartości pola pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika na poziomie 0,879 w kohorcie rozwojowej i 0,829 w zewnętrznej kohorcie walidacyjnej. Częstość występowania MODS w stratyfikacji według wyników pozostała uporządkowana w grupach niskiego, pośredniego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka w obu analizach wrażliwości. Wyniki te wskazują, że przyjęty schemat biochemiczno-koagulacyjny przy przyjęciu nie uległ istotnej zmianie w wyniku zastosowania zaplanowanych alternatywnych metod wstępnego przetwarzania danych.

Dostępność danych:
Zanonimizowany zestaw danych wykorzystany do odtworzenia głównych analiz, wraz ze słownikiem danych, tabelą konwersji jednostek oraz skryptami analitycznymi, został złożony w serwisie Figshare pod unikalnym identyfikatorem danych https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32565768.v1. Bezpośrednie identyfikatory pacjentów zostały usunięte przed złożeniem danych, a identyfikatory ośrodków zakodowano zgodnie z instytucjonalnymi wymogami ochrony danych. Repozytorium zawiera pliki niezbędne do odtworzenia opisu kohorty, preprocessingu predyktorów, opracowania modelu, konstrukcji punktacji, walidacji na zbiorze testowym, analiz porównawczych, analizy wrażliwości oraz wyników przedstawionych na rysunkach w niniejszym manuskrypcie.

Rycina 1Przesiew pacjentów i przydział do kohort. Schemat blokowy przedstawia kolejne przyjęcia z powodu ostrego zapalenia trzustawki poddane badaniu w ośrodkach uczestniczących, przyczyny wykluczenia, końcową kohortę analityczną oraz stratyfikowany podział w stosunku 7:3 na kohortę rozwojową i kohortę walidacyjną (hold-out). Kohorta rozwojowa obejmowała 210 pacjentów, a kohorta walidacyjna 90 pacjentów. Skrót MODS oznacza zespół wielonarządowej niewydolności. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rysunek 2Powtarzalny schemat analityczny opracowywania biochemiczno-koagulacyjnego wskaźnika przyjęcia do szpitala. Schemat podsumowuje procesy tworzenia kohorty, badania kwalifikowalności, rozstrzygania punktów końcowych, ekstrakcji zmiennych przy przyjęciu, harmonizacji jednostek laboratoryjnych, obsługi brakujących danych, wstępnego przetwarzania predyktorów, opracowania modelu z regularyzacją (karą), konstrukcji punktowego systemu oceny oraz zamkniętej walidacji na kohorcie testowej. Wszystkie reguły wstępnego przetwarzania, współczynniki modelu, procedury konstrukcji punktacji oraz definicje wartości odcięcia zostały ustalone w kohorcie rozwojowej przed przeprowadzeniem oceny w kohorcie walidacyjnej. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ilustracji.

Rycina 3Surowe wyniki kliniczne w zależności od stanu zespołu niewydolności wielonarządowej. (A) Długość pobytu w szpitalu u pacjentów bez i z zespołem wielonarządowej niewydolności. (B) Wskaźniki przyjęć na oddział intensywnej terapii w zależności od stanu zespołu niewydolności wielonarządowej. (C) Częstość stosowania wentylacji mechanicznej w zależności od stanu zespołu dysfunkcji wielu narządów. (D) Wskaźniki stosowania terapii zastępczej nerek w zależności od statusu zespołu dysfunkcji wielonarządowej. (E) Częstość występowania zakażonej martwicy lub procedur drenażu w zależności od statusu zespołu dysfunkcji wielonarządowej. (F) Wskaźniki śmiertelności wewnątrzszpitalnej w zależności od stanu zespołu dysfunkcji wielu narządów. Wszystkie panele zostały wygenerowane z zamkniętej kohorty analitycznej obejmującej 30 pacjentów. MODS oznacza zespół dysfunkcji wielu narządów; ICU – oddział intensywnej terapii. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Rysunek 4Obserwowane wskaźniki zdarzeń w warstwach zbiorczego wyniku punktowego. (A) Częstość występowania zespołu niewydolności wielonarządowej w grupach niskiego, umiarkowanego, wysokiego oraz bardzo wysokiego ryzyka. (B) Wskaźniki przyjęć na oddział intensywnej terapii w czterech grupach punktowych. (C) Wskaźniki śmiertelności wewnątrzszpitalnej w czterech warstwach punktowych. (D) Częstość występowania martwicy zakażonej lub procedur drenażowych w czterech warstwach punktowych. (E) Długość pobytu w szpitalu w czterech warstwach punktowych. Wszystkie panele zostały wygenerowane zablokowanego zbioru danych analitycznych przy użyciu uprzednio określonych kategorii punktowych: niskiego ryzyka (0–4 punkty), umiarkowanego ryzyka (5–8 punktów), wysokiego ryzyka (9–12 punktów) oraz bardzo wysokiego ryzyka (≥13 punktów). MODS oznacza zespół dysfunkcji wielu narządów; ICU – oddział intensywnej terapii. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rysunek 5Rozkład punktowej oceny złożonej w zrewidowanych kategoriach ciężkości według kryteriów z Atlanty. Przedstawiono rozkład wyników złożonych dla pacjentów z łagodnym, umiarkowanie ciężkim i ciężkim ostrym zapaleniem trzustki. Wyniki złożone przesuwały się stopniowo w górę w trzech kategoriach ciężkości, co wskazuje na zgodność między biochemiczno-koagulacyjną punktacją przyjęcia a zrewidowaną klasyfikacją ciężkości wg Atlanty. Rysunek został wygenerowany na podstawie zamkniętej kohorty analitycznej obejmującej 30 pacjentów. AP oznacza ostre zapalenie trzustki. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rysunek 6Opracowanie modelu z regularyzacją w kohorcie rozwojowej. (A) Trajektorie współczynników operatora najmniejszego skurczu i selekcji (LASSO) dla biochemicznych i koagulologicznych predyktorów przyjęcia do szpitala. (B) Do wyboru parametru kary wykorzystano wyniki powtórzonej 10-krotnej walidacji krzyżowej. Zastosowano regułę jednego błędu standardowego w celu uzyskania oszczędnego, zablokowanego modelu do konstrukcji punktacji i walidacji na zbiorze testowym. LASSO oznacza operator najmniejszego bezwzględnego kurczenia i selekcji (least absolute shrinkage and selection operator); PT-INR – czas protrombinowy z międzynarodowym współczynnikiem standaryzowanym. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rycina 7Nomogram oparty na zablokowanym modelu predykcyjnym do zindywidualizowanej oceny ryzyka. Nomogram uwzględnia dziewięć predyktorów przyjęcia zachowanych w zablokowanym modelu z karą: albuminy, azot przemiany mocznika we krwi, kreatyniny, wapnia, dehydrogenazy mleczanowej, międzynarodowy standaryzowany wskaźnik czasu protrombinowego, D-dimery, liczbę płytek krwi oraz glukozę. Każdy predyktor przypisuje punkty do wyniku całkowitego, który odpowiada szacowanemu prawdopodobieństwu wystąpienia zespołu wielonarządowej niewydolności. Nomogram został dołączony jako pomoc interpretacyjna, podczas gdy punktowa ocena złożona pozostała głównym praktycznym narzędziem przyłóżkowym. MODS oznacza zespół wielonarządowej niewydolności; PT-INR – międzynarodowy standaryzowany wskaźnik czasu protrombinowego; FEU – jednostki równoważne fibrynogenu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Zmienna	Kohorta rozwojowa n=210	Kohorta walidacyjna typu hold-out n=90	wartość p
Wiek, lata	54.0 ± 16.4	55.3 ± 15.2	0.486
Płeć męska, n (%)	130 (61.9)	55 (61.1)	0.898
Wskaźnik masy ciała, kg/m²	25.0 (22.6–27.9)	24.7 (22.2–27.5)	0.293
Czas od wystąpienia objawów do przyjęcia, h	13.2 (7.1–22.6)	12.8 (6.8–21.7)	0.612
Etiologia, n (%)			0.931
Żółciowy	89 (42.4)	38 (42.2)
Hipertriglicerydemia	65 (31.0)	29 (32.2)
Związane z alkoholem	19 (9.0)	8 (8.9)
Idiopatyczny	25 (11.9)	11 (12.2)
Inne	12 (5.7)	4 (4.4)
Przebyte zapalenie trzustki, n (%)	31 (14.8)	12 (13.3)	0.742
Historia palenia, n (%)	58 (27.6)	24 (26.7)	0.868
Cukrzyca, n (%)	37 (17.6)	17 (18.9)	0.795
Nadciśnienie tętnicze, n (%)	62 (29.5)	28 (31.1)	0.784
Przewlekła choroba nerek, n (%)	8 (3.8)	4 (4.4)	0.797
Tętno przy przyjęciu, uderzenia/min	92.4 ± 15.8	93.1 ± 16.2	0.726
Średnie ciśnienie tętnicze, mmHg	88.6 ± 12.4	87.9 ± 11.8	0.65
Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, n (%)	72 (34.3)	30 (33.3)	0.871
skala BISAP (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis)	1.0 (0.0–2.0)	1.0 (0.0–2.0)	0.842
skala Sequential Organ Failure Assessment	1.0 (0.0–2.0)	1.0 (0.0–2.0)	0.796
wynik Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II	7.0 (5.0–10.0)	7.0 (5.0–10.0)	0.884
Zespół wielonarządowej niewydolności, n (%)	35 (16.7)	15 (16.7)	1
Liczba białych krwinek, ×10⁹/L	12.8 ± 4.7	12.9 ± 4.9	0.865
białko C-reaktywne, mg/L	70.6 (32.8–141.5)	72.4 (35.1–145.9)	0.778
Glukoza, mmol/L	9.1 (7.4–11.8)	9.0 (7.2–11.6)	0.691
Wapń całkowity, mmol/L	2.05 ± 0.18	2.04 ± 0.19	0.672
Azot mocznika we krwi, mmol/L	6.9 (5.2–9.4)	7.1 (5.3–9.6)	0.584
Kreatynina, μmol/L	80.2 (64.5–104.8)	81.1 (65.1–106.2)	0.731
Albumina, g/L	35.2 ± 5.1	35.0 ± 5.0	0.754
Dehydrogenaza mleczanowa, U/L	270.8 (212.5–356.7)	275.6 (216.2–361.4)	0.637
Czas protrombinowy – międzynarodowy wskaźnik standaryzowany (INR)	1.09 (1.02–1.18)	1.10 (1.03–1.19)	0.694
D-dimery, mg/L ekwiwalentów fibrynogenu	1.84 (0.92–3.82)	1.91 (0.95–3.96)	0.744
Liczba płytek krwi, ×10⁹/L	203.6 ± 68.4	201.8 ± 66.9	0.836

Tabela 1: Charakterystyka wyjściowa pacjentów w kohortach opracowania i walidacji zewnętrznej (hold-out).Porównano demograficzne, kliniczne, biochemiczne oraz krzepnięcia zmienne wyjściowe, a także wskaźniki ciężkości stanu między kohortami opracowania i walidacji zewnętrznej. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana (rozstęp międzykwartylowy), a zmienne kategoryczne jako n (%). Wartości P wykorzystano do porównań opisowych między kohortami.

Zmienna	Grupa bez MODS n = 250	Grupa MODS n = 50	Wartość P
Liczba białych krwinek, ×10⁹/L	12.3 ± 4.6	14.4 ± 5.2	0.08
Stosunek neutrofili do limfocytów	9.0 (5.9–14.2)	13.4 (9.1–21.3)	<0.01
Białko C-reaktywne, mg/L	61.4 (29.2–123.8)	138.6 (86.9–26.7)	<0.01
Prokalcytonina, ng/mL	0.43 (0.18–1.02)	1.25 (0.56–3.28)	<0.01
Mleczany, mmol/L	1.7 (1.2–2.4)	2.7 (2.0–4.0)	0.04
Glukoza, mmol/L	8.9 (7.3–1.4)	1.2 (8.9–15.1)	0.01
Wapń całkowity, mmol/L	2.06 ± 0.17	1.96 ± 0.21	0.013
Azot mocznika we krwi, mmol/L	6.6 (5.1–8.9)	9.4 (7.4–13.2)	<0.01
Kreatynina, μmol/L	77.1 (62.4–97.6)	108.9 (84.7–163.4)	<0.01
Aminotransferaza alaninowa, U/L	46.2 (25.6–93.8)	58.7 (31.5–119.4)	0.084
Bilirubina całkowita, μmol/L	18.6 (12.3–31.7)	22.1 (14.2–38.9)	0.038
Albumina, g/L	35.9 ± 4.8	32.5 ± 5.6	<0.01
Dehydrogenaza mleczanowa, U/L	254.6 (203.2–329.1)	372.4 (289.8–512.3)	<0.01
Liczba płytek krwi, ×10⁹/L	207.4 ± 67.2	190.3 ± 72.5	0.096
Czas protrombinowy, s	12.7 (1.8–13.9)	14.1 (12.9–15.7)	0.02
Wskaźnik INR czasu protrombinowego	1.08 (1.02–1.16)	1.2 (1.10–1.38)	0.002
Czas częściowej protromboplastyny aktywowanej, s	31.8 (28.4–36.5)	36.9 (31.7–42.8)	0.06
Fibrynogen, g/L	4.12 ± 1.18	4.31 ± 1.29	0.268
D-dimery, mg/L w jednostkach ekwiwalentu fibrynogenu	1.48 (0.78–3.16)	4.62 (2.10–8.95)	<0.01

Tabela 2: Biochemiczne i krzepliwości profile przy przyjęciu w zależności od statusu zespołu wielonarządowej niewydolności. Wskaźniki laboratoryjne reprezentują najwcześniejszy kwalifikowalny pomiar uzyskany w ciągu 24 h po przyjęciu do szpitala. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana (rozstęp międzykwartylny). Wartości P są opisowymi porównaniami między pacjentami, u których rozwinął się zespół wielonarządowej niewydolności, a tymi, u których nie wystąpił. Porównania te zostały wykorzystane do scharakteryzowania różnic przy przyjęciu i nie służyły samodzielnie do wyboru predyktorów.

Predyktor zachowany w modelu zablokowanym	Kierunek związany z wyższym ryzykiem MODS	Skalowana jednostka do interpretacji	Opisowy iloraz szans	95% przedział ufności	Modelowanie roli
Albumina	Niższa wartość	Na każde obniżenie o 5 g/L	1.29	1.13–1.47	Kluczowy komponent wyniku
Azot moczowy we krwi	Wyższa wartość	Na każdy wzrost o 1 mmol/L	1.12	1.06–1.18	Podstawowy komponent wyniku
Kreatynina	Wyższa wartość	Na każdą 10 μmol/L zwiększyć	1.05	1.02–1.09	Główny komponent oceny
Wapń całkowity	Niższa wartość	Na każde zmniejszenie o 0,1 mmol/L	1.18	1.07–1.30	Kluczowy komponent oceny
Dehydrogenaza mleczanowa	Wyższa wartość	Na każde zwiększenie o 10 U/L	1.21	1.07–1.37	Kluczowy element oceny
Czas protrombinowy – międzynarodowy wskaźnik standaryzowany	Wyższa wartość	Na każde zwiększenie o 0,1	1.14	1.05–1.25	Kluczowy komponent oceny
D-dimery	Wyższa wartość	Na każdy wzrost o 1,0 mg/L jednostek równoważnych fibrynogenu	1.09	1.02–1.17	Kluczowy element oceny
Liczba płytek krwi	Niższa wartość	na każdy spadek o 50 × 10⁹/L	1.16	1.01–1.34	Podstawowy komponent oceny
Glukoza	Wyższa wartość	Na każdy wzrost o 1 mmol/L	1.05	1.00–1.10	Opcjonalny modyfikator

Tabela 3: Predyktory zachowane w zablokowanym modelu z karą oraz opisowe szacunki po selekcji.Tabela przedstawia predyktory zachowane w zablokowanym modelu regresji logistycznej z karą LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) oraz opisowe szacunki po selekcji służące do interpretacji klinicznej. Ilorazy szans (odds ratios) przedstawiono dla wskazanych jednostek przeskalowanych. Szacunki te nie są traktowane jako wnioskowanie potwierdzające po selekcji z karą.

Komponent oceny	Kategoria	Przyznane punkty
Albumina, g/L	≥38	0
	34–37.9	1
	30–33.9	2
	<30	3
Azot mocznika we krwi, mmol/L	<6.5	0
	6.5–8.9	1
	9.0–12.9	2
	≥13.0	3
Kreatynina, μmol/L	<80	0
	80–109	1
	110–169	2
	≥170	3
Wapń całkowity, mmol/L	≥2.10	0
	2.00–2.09	1
	1.90–1.99	2
	<1.90	3
Dehydrogenaza mleczanowa, U/L	<250	0
	250–349	1
	350–499	2
	≥500	3
Czas protrombinowy – międzynarodowy wskaźnik skorygowany (INR)	<1.10	0
	1.10–1.19	1
	1.20–1.39	2
	≥1.40	3
D-dimery, mg/l ekwiwalentów fibrynogenu	<1.0	0
	1.0–2.9	1
	3.0–5.9	2
	≥6.0	3
Liczba płytek krwi, ×10⁹/L	≥200	0
	150–199	1
	100–149	2
	<100	3
Glukoza, mmol/L	<10.0	0
	≥10.0	1

Tabela 4: Konstrukcja złożonego wyniku biochemiczno-koagulacyjnego przy przyjęciu.

Punktowa ocena złożona została wyprowadzona z zablokowanego modelu z karą i przełożona na klinicznie interpretowalne kategorie przyłóżkowe. Punkty przydzielano zgodnie z kierunkiem i względnym wkładem zachowanych predyktorów. Całkowita liczba punktów jest obliczana poprzez zsumowanie wszystkich zachowanych komponentów oceny. Poziom glukozy został zachowany jako opcjonalny modyfikator, ponieważ jego powiązanie było słabsze niż w przypadku podstawowych komponentów biochemiczno-koagulacyjnych, lecz pozostawało spójne pod względem kierunku ze zwiększonym ryzykiem.

Narzędzie	Kohorta	AUC	wynik Briera	Punkt przecięcia kalibracyjnego	Nachylenie krzywej kalibracyjnej	Wartość odcięcia	Czułość	Specyficzność	PPV	NPV
		(95% CI)		(95% CI)	(95% CI)
Zablokowany model z karą	Kohorta rozwojowa	0.873 (0.820–0.926)	0.117	0,04 (−0,08 do 0,16)	0.97 (0.79–1.18)	Przewidywane ryzyko ≥0,18	0.82	0.77	0.39	0.96
Zablokowany model z karą	Kohorta walidacyjna typu hold-out	0.836 (0.751–0.921)	0.139	0,08 (−0,14 do 0,30)	0.91 (0.68–1.15)	Przewidywane ryzyko ≥0,18	0.75	0.74	0.39	0.93
Punktowy wynik złożony	Kohorta rozwojowa	0.823 (0.758–0.888)	0.132	Nie dotyczy	Nie dotyczy	≥8 punktów	0.76	0.72	0.35	0.93
Punktowy wynik złożony	Kohorta walidacyjna odseparowana	0.783 (0.684–0.882)	0.151	Nie dotyczy	Nie dotyczy	≥8 punktów	0.7	0.69	0.31	0.91

Tabela 5: Skuteczność zablokowanego modelu z regularyzacją karą oraz punktowej oceny złożonej. Przedstawiono dyskryminację, kalibrację i skuteczność opartą na progu dla kohorty rozwojowej oraz walidacyjnej (hold-out). Dyskryminacja jest raportowana jako powierzchnia pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) wraz z 95% przedziałem ufności. Kalibracja jest podsumowana za pomocą wyniku Briera, punktu przecięcia kalibracji oraz nachylenia kalibracji. Metryki progowe są raportowane dla wcześniej określonych wartości odcięcia: przewidywane ryzyko ≥0,18 dla zablokowanego modelu z regularyzacją karą oraz ocena ≥8 punktów dla punktowej oceny złożonej.

Narzędzie predykcyjne	AUC w grupie rozwojowej	Wartość p DeLonga względem modelu zablokowanego	AUC w walidacji zewnętrznej	Wartość p DeLonga względem modelu zablokowanego
	(95% CI)	(Grupa rozwojowa)	(95% CI)	(Walidacja)
Zablokowany model biochemiczno-koagulacyjny	0.873 (0.820–0.926)	Referencyjny	0.836 (0.751–0.921)	Referencyjny
Skala Sequential Organ Failure Assessment	0.842 (0.780–0.904)	0.12	0.810 (0.712–0.908)	0.34
Skala Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II	0.812 (0.74–0.80)	0.03	0.790 (0.682–0.898)	0.08
Skala Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis	0.795 (0.724–0.86)	0.01	0.765 (0.648–0.82)	0.05
Skala Ransona	0.742 (0.61–0.823)	<0.01	0.701 (0.57–0.825)	0.02
Skala Harmless Acute Pancreatitis Score	0.701 (0.618–0.784)	<0.01	0.68 (0.560–0.816)	0.01
Kryteria zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej	0.684 (0.598–0.70)	<0.01	0.672 (0.541–0.803)	0.02

Tabela 6: Porównanie referencyjne z uznanymi narzędziami oceny ciężkości stanu. Model biochemiczno-koagulacyjny przy przyjęciu do szpitala został porównany z uznanymi narzędziami oceny ciężkości ostrego zapalenia trzustawki lub niewydolności narządowej, obliczonymi dla tego samego okna czasowego przy przyjęciu, o ile dane były dostępne. Wartości pola pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC-ROC) wraz z 95% przedziałami ufności przedstawiono dla kohorty rozwojowej i walidacyjnej. Parzyste testy DeLonga służą do porównania każdego narzędzia referencyjnego z ustalonym modelem biochemiczno-koagulacyjnym w obrębie każdej kohorty.

Kategoria ryzyka	Zakres punktowy	Pacjenci, n	Występowanie MODS, n (%)	Przyjęcie na OIT, n	Wentylacja mechaniczna, n (%)	Terapia nerkozastępcza, n (%)	Śmiertelność wewnątrzszpitalna, n (%)	Zakażona martwica lub drenaż, n (%)	Długość pobytu, dni
				(%)
Niskie ryzyko	0–4	15	4 (3.5)	10 (8.7)	3 (2.6)	1 (0.9)	1 (0.9)	3 (2.6)	7.6 (5.2–10.4)
Ryzyko pośrednie	5–8	101	9 (8.9)	24 (23.8)	9 (8.9)	4 (4.0)	2 (2.0)	9 (8.9)	1.4 (8.0–16.5)
Wysokie ryzyko	9–12	60	20 (3.3)	36 (60.0)	18 (30.0)	10 (16.7)	6 (10.0)	14 (23.3)	18.6 (13.0–26.8)
Bardzo wysokie ryzyko	≥13	24	17 (70.8)	20 (83.3)	13 (54.2)	7 (29.2)	6 (25.0)	8 (3.3)	24.9 (17.5–37.2)

Tabela 7: Stratyfikacja ryzyka na podstawie punktowej oceny złożonej. Pacjenci zostali podzieleni na grupy niskiego, pośredniego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka w zależności od całkowitej liczby punktów. Przedstawiono częstość występowania zespołu niewydolności wielonarządowej oraz kluczowe wyniki kliniczne w poszczególnych warstwach punktowych. Wyniki kategoryczne przedstawiono jako n (%), a czas pobytu w szpitalu jako medianę (rozstęp międzykwartylowy).

Tabela uzupełniająca 1: Kryteria operacyjne dla rozstrzygania punktu końcowego zespołu wielonarządowej niewydolności.Tabela definiuje z góry określone kryteria dla układów narządowych stosowane do rozstrzygania niewydolności oddechowej, sercowo-naczyniowej, nerkowej, wątrobowej, krzepnięcia oraz neurologicznej. Ostateczny punkt końcowy przypisywano w przypadku wystąpienia niewydolności dwóch lub więcej układów narządowych w trakcie hospitalizacji. Każdy przypadek był niezależnie oceniany przez dwóch przeszkolonych recenzentów, a rozbieżności rozstrzygał trzeci, starszy recenzent.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 2: Analizy wrażliwości dla obsługi brakujących danych i przypisywania wartości bazowych. Tabela podsumowuje główną analizę imputowaną oraz zaplanowane analizy wrażliwości, w tym analizę przypadków kompletnych, przypisanie najgorszej wartości bazowej w ciągu pierwszych 24 h oraz sprawdzanie wydajności skorygowanej o ośrodek. Analizy oceniają, czy dyskryminacja modelu, wynik Briera, wzorzec zachowanych predyktorów oraz gradienty ryzyka stratyfikowane według wyników uległy istotnym zmianom w zależności od wybranych alternatyw przetwarzania wstępnego.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Dyskusja

Zespoły niewydolności wielonarządowej (MODS) związane z ostrym zapaleniem trzustki mogą rozwinąć się w krótkim czasie po przyjęciu do szpitala, szczególnie u pacjentów z wczesnym zapaleniem systemicznym, uszkodzeniem śródbłonka, zaburzoną perfuzją tkankową i niestabilnością metaboliczną. Niniejszy protokół został opracowany z uwzględnieniem tego okna przyjęcia, ponieważ pierwsze 24 h często decydują o tym, czy pacjent pozostanie pod rutynową obserwacją na oddziale, czy wymaga dokładniejszej oceny, zwiększonego monitorowania lub przygotowania do procedur wspierania narządów. Wyniki wykazały, że rutynowo dostępne zmienne biochemiczne i krzepnięcia, po przetworzeniu w zamkniętym i powtarzalnym procesie modelowania, mogą zostać zorganizowane w interpretowalną punktację do wczesnej stratyfikacji ryzyka MODS w ostrym zapaleniu trzustki¹¹. Podejście to jest zgodne z rzeczywistością kliniczną, w której pojedyncze biomarkery lub opóźnione klasyfikacje ciężkości stanu mogą nie w pełni oddawać wzorzec wczesnego pogorszenia systemowego obserwowanego w wysokim ryzyku ostrego zapalenia trzustki¹².

Biologiczne uzasadnienie łączenia zmiennych biochemicznych i krzepnięcia jest klinicznie prawdopodobne. Ciężkie ostre zapalenie trzustki nie jest napędzane przez jedną, odizolowaną ścieżkę; systemowy stan zapalny, aktywacja śródbłonka, przeciek kapilarny, hipoperfuzja nerek, aktywacja krzepnięcia i zaburzenia mikrokrażenia mogą wzajemnie się potęgować podczas wczesnego pogorszenia stanu zdrowia. Zachowane predyktory biochemiczne odzwierciedlały ten wieloosiowy proces. Niższy poziom albuminy może wskazywać na związany ze stanem zapalnym przeciek naczyniowy i zmniejszoną rezerwę fizjologiczną, natomiast wyższy poziom azotu moczowego we krwi i kreatyniny jest spójny z hipowolemią, hipoperfuzją nerek lub wczesnym uszkodzeniem nerek. Niższy poziom wapnia, wyższa aktywność dehydrogenazy mleczanowej i wyższy poziom glukozy mogą odzwierciedlać stres metaboliczny, uszkodzenie tkanek i cięższe systemowe zaburzenia zapalne¹³. Predyktory krzepnięcia dostarczyły uzupełniającego sygnału: wydłużony czas protrombinowy-międzynarodowy wskaźnik INR, podwyższony poziom D-dimerów oraz niższa liczba płytek krwi mogą wskazywać na aktywację krzepnięcia, obrót fibryny, zużycie płytek krwi i upośledzenie mikrokrażenia, zanim całkowicie rozwinie się jawna niewydolność narządowa¹⁴. Stopniowy wzrost zapadalności na MODS i wtórnych punktów końcowych w poszczególnych warstwach punktowych sugeruje zatem, że skala ta uchwyciła klinicznie spójny wzorzec wczesnego systemowego pogorszenia stanu zdrowia, a nie odizolowane nieprawidłowości laboratoryjne.

Kluczowym wkładem metodologicznym niniejszego badania jest nacisk na powtarzalność. Zaktualizowany protokół ustalił okno przyjęcia, wykorzystał najwcześniejszą kwalifikującą się wartość laboratoryjną w ciągu 24 h, zastosował jawne zasady harmonizacji jednostek, zdefiniował progi braków danych, ustandaryzował wstępne przetwarzanie oraz ograniczył dostrajanie modelu do kohorty rozwojowej. Kroki te mają bezpośredni wpływ na to, czy wynik może zostać powtórzony w różnych instytucjach. Na przykład raportowanie poziomu D-dimerów różni się między laboratoriami, a jednostek równoważnych fibrynogenowi nie można zakładać, gdy lokalne raporty używają jednostek D-dimerów bez zwalidowanego współczynnika konwersji. Podobnie braki wartości laboratoryjnych mogą odzwierciedlać lokalne ścieżki diagnostyczne, a nie losowy brak danych¹⁵. W związku z tym kilka kroków protokołu ma krytyczne znaczenie: zasada bazowa 24 h musi być stosowana konsekwentnie, wartości laboratoryjne po wystąpieniu MODS nie mogą być używane do konstrukcji predyktorów, rozstrzyganie punktów końcowych powinno odbywać się zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami dla układów narządowych, wartości laboratoryjne muszą zostać przeliczone na wspólne jednostki docelowe przed agregacją, a kohorta walidacyjna wyłączona z analizy nie może być wykorzystywana do selekcji cech, rekalibracji współczynników ani dostrajania punktów odcięcia¹⁶.

Przepływ pracy może zostać zmodyfikowany w zależności od specyfiki danej instytucji, jednak takie modyfikacje powinny pozostać wcześniej określone. Jeśli zmienna kandydująca wykazuje nadmierną liczbę brakujących danych z powodu braku rutynowych pomiarów przy przyjęciu, powinna ona zostać wykluczona z opracowywania modelu zamiast być imputowana powyżej dopuszczalnego progu. Jeśli jednostki D-dimerów nie mogą zostać ujednolicone do jednostek ekwiwalentnych do fibrynogenu, wartość tę należy uznać za niemożliwą do ujednolicenia, zamiast konwertować ją w oparciu o niepoparte dowodami założenie. Jeśli lokalne laboratoria korzystają z różnych platform analitycznych, analiza podstawowa może zachować bezwzględne wartości kliniczne, podczas gdy analizy wrażliwości będą obejmować kod ośrodka lub platformę analityczną jako czynniki korygujące. Jeśli liczba zdarzeń MODS jest mniejsza od oczekiwanej, strategia modelowania powinna preferować silniejszą redukcję (shrinkage), mniejszą liczbę zachowanych predyktorów lub prostszą strukturę punktacji, zamiast rozszerzać model w celu dopasowania go do niestabilnych sygnałów¹⁷. Praktyczne rozwiązywanie problemów powinno również obejmować sprawdzenie, czy testy krzepliwości są rutynowo zlecane przy przyjęciu, czy rozkłady predyktorów różnią się nieoczekiwanie między ośrodkami, czy progi walidacji nie zostały przypadkowo ponownie dostrojone oraz czy każdy panel rysunku jest zgodny z zablokowanym zbiorem danych analitycznych¹⁸.

Wyniki należy interpretować w kontekście kilku ograniczeń. Kohorta walidacyjna (hold-out) została wywiedziona z tego samego retrospektywnego zbioru danych wieloośrodkowych, zatem stanowi ona wewnętrzną walidację hold-out, a nie niezależną walidację zewnętrzną. Liczba zdarzeń była ograniczona, co zwiększyło ryzyko niestabilności w zakresie utrzymania predyktorów, nawet przy zastosowaniu modelowania z karą. Opisowe ilorazy szans po selekcji zostały zawarte wyłącznie w celu wsparcia interpretacji klinicznej i nie powinny być traktowane jako wnioskowanie potwierdzające. Niektóre komponenty punktów końcowych były zależne od jakości dokumentacji w elektronicznej dokumentacji medycznej, a niezmierzone różnice w praktyce klinicznej na poziomie ośrodków mogły wpłynąć na decyzje dotyczące wsparcia narządowego. Analiza krzywej decyzyjnej nie została utrzymana w zrewidowanym zestawie analiz; w związku z tym w manuskrypcie nie wysuwa się roszczeń co do klinicznej korzyści netto w różnych prawdopodobieństwach progowych¹⁹. Wynik punktowy nie powinien również zastępować uznanej oceny ciężkości stanu, powtarzanych badań klinicznych, obrazowania wskazanego w danej sytuacji ani oceny klinicznej lekarza. Niskie wyniki mogą wspierać rutynową obserwację i standardową ponowną ocenę, lecz nie wykluczają one późniejszego pogorszenia stanu zdrowia; wyższe wyniki należy interpretować jako sygnał do ściślejszego monitorowania, powtarzania badań laboratoryjnych i wcześniejszego przygotowania do procedur wsparcia narządowego, a nie jako sztywne wytyczne terapeutyczne²⁰.

Podsumowując, niniejsze badanie przedstawia odtwarzalny schemat punktacji biochemiczno-koagulacyjnej przy przyjęciu, służący do wczesnej stratyfikacji ryzyka wystąpienia MODS w ostrym zapaleniu trzustki. Zablokowany model z karą oraz punktowa skala wykazały spójną dyskryminację i uporządkowane gradienty ryzyka w kohortach rozwojowej i walidacyjnej, podczas gdy analizy wrażliwości sugerowały, że główne wnioski nie uległy istotnym zmianom po zastosowaniu z góry określonych alternatyw dla brakujących danych lub wartości bazowych. Główna wartość tego podejścia polega na zorganizowaniu rutynowo dostępnych danych laboratoryjnych z momentu przyjęcia w interpretowalny, wczesny sygnał ryzyka, który może wspierać triage, dostosowywać intensywność monitorowania i przygotowywać do wdrożenia procedur wspierania narządów²¹. Przyszłe prace powinny priorytetowo traktować prospektywną walidację zewnętrzną w szpitalach korzystających z różnych platform laboratoryjnych, ocenę kalibracji w czasie rzeczywistym, porównanie z elektronicznymi kalkulatorami ryzyka opartymi na tym samym zablokowanym modelu oraz ocenę, czy ścieżki monitorowania kierowane wynikami punktacji redukują opóźnienia w eskalacji leczenia bez zwiększania niepotrzebnego wykorzystania opieki intensywnej²².

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Nazwa	Nazwa firmy	Numer katalogowy / URL	Komentarze
oprogramowanie statystyczne R	R Foundation for Statistical Computing	Wersja 4.3.2 https://www.r-project.org/	Środowisko obliczeń statystycznych wykorzystane do wstępnego przetwarzania danych, opracowania modelu, walidacji oraz generowania rycin.
pakiet R caret	CRAN / Max Kuhn	Wersja 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret	Wykorzystywane do stratyfikowanego podziału danych na zbiór rozwojowy i walidacyjny w proporcji 7:3 przy użyciu funkcji createDataPartition.
pakiet R glmnet	Autorzy CRAN / glmnet	Wersja 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet	Stosowane do regresji logistycznej z karą LASSO z rozkładem dwumianowym i alpha = 1.
pakiet R mice	Projekt CRAN / amices	Wersja 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice	Wykorzystano do wielokrotnej imputacji za pomocą łańcuchowych równań z zastosowaniem 20 imputowanych zbiorów danych i 20 iteracji.
pakiet pROC w języku R	autorzy CRAN / pROC	Wersja 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC	Stosowane do analizy ROC, szacowania AUC, wyznaczania przedziałów ufności oraz porównań metodą DeLonga.
seria modułowych analizatorów cobas 8000	Roche Diagnostics	05641446001 / SYS_128 Seria analizatorów cobas 8000 zintegrowany system do badań immunochemicznych i klinicznej chemii zoptymalizowane wyniki, zautomatyzowany przepływ pracy i najwyższa wydajność W dzisiejszych czasach laboratoria diagnostyczne muszą radzić sobie z rosnącym zapotrzebowaniem na badania przy jednoczesnej konieczności skrócenia czasu oczekiwania na wynik i utrzymania najwyższej jakości. Seria analizatorów cobas 8000 została zaprojektowana tak, aby sprostać tym wymaganiom, oferując zintegrowane rozwiązanie do immunochemii i chemii klinicznej, które maksymalizuje wydajność i minimalizuje błędy. Kluczowe korzyści: Większa wydajność i przepustowość: System cobas 8000 integruje moduły do badań immunochemicznych i chemicznych, co pozwala na jednoczesne przetwarzanie ogromnej liczby próbek. Dzięki temu laboratoria mogą zwiększyć swoją przepustowość bez konieczności rozbudowy powierzchni roboczej. Zoptymalizowany przepływ pracy: Automatyzacja procesów ładowania próbek, zarządzania odczynnikami i raportowania wyników redukuje ręczne interwencje, co znacząco obniża ryzyko błędów przedanalitycznych i analitycznych. Szerokie menu testowe: Dostęp do kompleksowego portfolio testów Roche, obejmującego markery kardiologiczne, endokrynologiczne, nowotworowe oraz szeroki zakres parametrów biochemicznych, co pozwala na realizację większości badań w ramach jednego systemu. Niezawodna precyzja i jakość: Zaawansowane technologie detekcji i rygorystyczne systemy kontroli jakości zapewniają powtarzalne i dokładne wyniki, niezbędne do postawienia prawidłowej diagnozy i monitorowania stanu pacjenta. Zintegrowane zarządzanie danymi: Pełna kompatybilność z systemami informatycznymi laboratorium (LIS), co umożliwia płynny przesył danych, automatyczną walidację wyników i szybkie przekazywanie informacji do lekarzy prowadzących. Zastosowania: Seria cobas 8000 jest idealnym rozwiązaniem dla dużych laboratoriów szpitalnych oraz centrów diagnostycznych o wysokim wolumenie badań, które dążą do optymalizacji kosztów operacyjnych przy jednoczesnym podniesieniu standardów opieki nad pacjentem.	Analizy biochemiczne i immunochemiczne. Przed przesłaniem należy zweryfikować model analizatora oraz informacje katalogowe z dokumentacją laboratorium uczestniczącego.
Automatyczny analizator hematologiczny XN-1000	Sysmex Corporation	Model XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000	Zmienne morfologii krwi, w tym liczba leukocytów i płytek krwi. Zweryfikować z dokumentacją laboratorium uczestniczącego przed przesłaniem.
Automatyczny analizator krzepliwości krwi CS-5100	Sysmex Corporation	Model CS-5100 Sysmex CS-5100 Nowy standard w automatyzacji hemostazy Zoptymalizuj swój przepływ pracy dzięki zaawansowanej automatyzacji, niezawodności i precyzji. System CS-5100 to zautomatyzowany analizator hemostazy, który łączy w sobie wydajność i precyzję, aby sprostać wymaganiom współczesnych laboratoriów. Dzięki zaawansowanej technologii zapewnia szybkie i dokładne wyniki, optymalizując procesy diagnostyczne w obszarze krzepliwości krwi. Kluczowe korzyści: Zwiększona wydajność: Zautomatyzowany proces obsługi próbek skraca czas oczekiwania na wynik (TAT) i minimalizuje ryzyko błędów przedanalitycznych. Bezpieczeństwo i precyzja: System zapewnia najwyższą dokładność pomiarów, co przekłada się na bezpieczniejszą diagnostykę i terapię pacjentów. Intuicyjna obsługa: Nowoczesny interfejs użytkownika ułatwia zarządzanie analizatorem i monitorowanie procesów laboratoryjnych. Elastyczność konfiguracji: Możliwość dostosowania systemu do specyficznych potrzeb laboratorium, niezależnie od jego wielkości i liczby wykonywanych badań. Zastosowania: System CS-5100 jest przeznaczony do rutynowego badania hemostazy, w tym pomiaru czasu protrombinowego (PT), czasu aktywowanej częściowej tromboplastyny (aPTT), poziomu fibrynogenu oraz innych kluczowych parametrów krzepliwości. Wybierz Sysmex CS-5100, aby wprowadzić swoje laboratorium na wyższy poziom automatyzacji i zapewnić najwyższą jakość opieki nad pacjentem.	Parametry krzepnięcia, w tym PT, APTT, fibrynogen i D-dimery. Przed przesłaniem zweryfikować z zapisami laboratorium uczestniczącego.
analizator gazometrii krwi ABL90 FLEX PLUS	Radiometer Medical ApS	Model ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/pl/produkty/badanie-gazometrii/analizator-gazometrii-krwi-abl90-flex-plus	Pomiar poziomu mleczanu, jeśli korzystano z tej platformy. Przed przesłaniem należy zweryfikować dane z dokumentacją uczestniczącego laboratorium.
System elektronicznej dokumentacji medycznej	Szpitale uczestniczące	Specyficzne dla instytucji; nie dotyczy	Służy do pobierania notatek z przyjęcia, notatek z przebiegu leczenia, dokumentacji z oddziału intensywnej terapii, procedur, parametrów życiowych oraz dokumentacji wypisowej. W miejsce tego opisu należy wpisać rzeczywistego dostawcę i nazwę systemu, jeśli są one znane.
Laboratoryjny system informatyczny	Szpitale uczestniczące	Specyficzne dla instytucji; nie dotyczy	Służy do pobierania znaczników czasu z laboratorium, wartości surowych, jednostek i danych zharmonizowanych. W przypadku dostępności należy zastąpić właściwą nazwą dostawcy i systemu.
Formularz oceny punktów końcowych	Zespół badawczy	Niestandardowy dokument badania; nie dotyczy	Znormalizowany formularz stosowany przez dwóch recenzentów oraz trzeciego, starszego recenzenta w celu rozstrzygnięcia statusu i momentu wystąpienia MODS.
Słownik danych i tabela konwersji jednostek	Zespół badawczy	Niestandardowy dokument badania; nie dotyczy	Definiuje nazwy zmiennych, jednostki docelowe, reguły konwersji, flagi brakujących danych, kody ośrodków oraz formaty gotowe do analizy.