Zarządzanie ziarniniakiem procesu głosowego: Przegląd systematyczny i meta-analiza

Podsumowanie

Niniejsza metaanaliza oceniła skuteczność zachowawczych i chirurgicznych metod leczenia ziarniniaka procesu głosowego, porównując wyniki dotyczące remisji i nawrotów na podstawie opublikowanych badań. Badanie obejmowało również ocenę względnych wyników różnych kombinacji terapeutycznych i strategii zarządzania.

Streszczenie

Granuloma procesu głosowego jest łagodnym zmianom brodawkowatym krtani związanym z wysoką częstością nawrotów, a optymalna strategia leczenia pozostaje niejasna z powodu heterogenicznych podejść terapeutycznych i zmiennych wyników. Niniejsza przegląd systematyczny i metaanaliza miały na celu ocenę skuteczności dostępnych metod konserwatywnych i chirurgicznych, stosowanych osobno lub w połączeniu, w leczeniu granulacji procesu głosowego. Zgodnie z wytycznymi PRISMA, przeszukano bazy danych PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane i EMBASE. Pobrane badania zostały przesiewane zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami kwalifikacyjnymi, a dwóch autorów niezależnie wyodrębniło dane z uwzględnionych badań. W sumie uwzględniono 49 badań z udziałem 2818 pacjentów, z których 29 badań zgłosiło ogólne współczynniki odpowiedzi. Wśród nich 5 badań stosowało interwencję chirurgiczną i wykazało zgrupowaną wartość współczynnika RR (RR) 0,70, podczas gdy 24 badania stosowały leczenie konserwatywne i wykazały zgrupowaną wartość RR 0,83. Ponadto, cztery badania oceniły stosowanie toksyny botulicznej w połączeniu z inhibitorami pompy protonowej (IPP), wykazując współczynnik pełnej odpowiedzi na leczenie 0,756. Współczynniki nawrotów oceniono w 22 badaniach, w tym 14 dotyczących leczenia konserwatywnego i 8 dotyczących leczenia chirurgicznego, ze zgrupowaną wartością nawrotów odpowiednio 0,09 i 0,59. Trzy badania stosujące IPP w połączeniu z terapią głosu wykazały współczynnik nawrotów 0,009. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie konserwatywne było związane z lepszymi wynikami objawów i niższymi współczynnikami nawrotów w porównaniu z samym leczeniem chirurgicznym, choć interpretacja jest ograniczona przez heterogeniczność i różnorodność protokołów. Połączenia terapii głosu z IPP lub iniekcji toksyny botulinowej A z IPP były związane z korzystnymi wynikami w kilku badaniach. Leczenie chirurgiczne pozostaje ważną opcją dla dużych lub opornych granulacji; jednak uzupełniające leczenie niechirurgiczne może pomóc w zmniejszeniu nawrotów. Potrzebne są dalsze duże, randomizowane badania kliniczne, aby zminimalizować stronniczość w selekcji i zwiększyć trafność tych wyników.

Wprowadzenie

Granuloma procesu głosowego, znane również jako granuloma kontaktowe krtani, jest łagodnym, nadmiernie rozrośniętym ogniskiem, które występuje głównie na chrząstce krtaniowo-strzemiączkowatej¹. Stan ten jest rzadki, ale ma wysoką zdolność nawrotu (od 37% do 92%)^2,3,4,5. Granuloma procesu głosowego występują częściej u mężczyzn i są najczęstsze wśród osób w wieku 40 i 50 lat^6,7,8,9,10.

Zaproponowano kilka teorii etiologicznych wyjaśniających granuloma procesu głosowego. Jednak dokładna etiologia nie jest w pełni zrozumiała¹¹. Nadużycie głosu jest uważane za najczęstszą przyczynę, odpowiedzialną za 33% przypadków, a następnie refluks krtaniowo-gardłowy (30%) i intubacja endotrachealna (23%)^{6,12,13,14,15,16,17,18}. Inne czynniki przyczyniające się do tego stanu to przewlekły kaszel, palenie, infekcje gardła, spływ zatokowy, nawykowe wyjaśnianie gardła i zaburzenia psychosomatyczne¹⁹. Zazwyczaj wiele czynników współdziała, prowadząc do wieloczynnikowego zmiany granulomatoidalnej procesu głosowego. W niektórych przypadkach etiologia pozostaje nieznana (idiopatyczne granuloma procesu głosowego)^11,20,21.

Uraz mechaniczny (np. traumatyczna intubacja), wielokrotne uszkodzenie dźwiękowe (np. nadużycie głosu) lub podrażnienie chemiczne (np. refluks krtaniowo-gardłowy) powodują uszkodzenie cienkiej warstwy nabłonka śluzowo-chrzęstnego pokrywającego proces głosowy. Śluzówko-chrzęstka reaguje na to uszkodzenie, inicjując proces zapalny. Długotrwała przewlekła reakcja zapalna prowadzi do wytwarzania nadmiernie rozrośniętego tkanki ziarniny, która tworzy granuloma procesu głosowego. Mikroskopijna ocena histologiczna wykazuje zapalenie chrząstki z przenikaniem komórek zapalnych i tkanki ziarniny^22,23. Badanie kliniczne ujawnia jednostronną lub obustronną, siedzącą lub ogonkową masę na powierzchni medialnej tylnej trzeciej procesu głosowego, ograniczoną do regionu krtaniowo-strzemiączkowego, o kształcie okrągłym, półokrągłym lub łacińskim oraz gładkiej powierzchni, która jest czerwona, biała lub przezroczysta. Pacjenci mogą zgłaszać zmiany głosu, uczucie zgęszczenia, ból gardła, ból przy połykaniu i obturację dróg oddechowych w ciężkich przypadkach¹.

Granuloma procesu głosowego można leczyć zachowawczo (w celu zmniejszenia stanu zapalnego) lub chirurgicznie (aby usunąć masę). W leczeniu zachowawczym istotne jest zidentyfikowanie etiologii, ponieważ leczenie opiera się głównie na eliminacji czynników predysponujących. Leki przeciwrefluksowe (np. inhibitory pompy protonowej) są skuteczne w leczeniu objawów i cofania się zmian spowodowanych refluksem krtaniowo-gardłowym^2,18,24. W przypadku granuloma procesu głosowego odpornego na standardowe leczenie, wstrzyknięcie toksyny botulicznej typu A do dotkniętej struny głosowej wykazało korzystne efekty²⁵. Zmiany związane z nadużyciem głosu reagują dobrze na terapię mowy i języka oraz reedukację głosu¹². Ponadto, podawanie kortykosteroidów (w inhalacjach lub wstrzyknięciach) może zmniejszyć trwający proces zapalny i poprawić stan pacjentów z granulomami procesu głosowego^26,27. Leczenie chirurgiczne jest zazwyczaj zarezerwowane dla przewlekłych granulomatów, które są odporne na leczenie zachowawcze, a także dla nawracających lub dużych zmian związanych z obturacją dróg oddechowych^1,12,28. Dodatkowo, gdy wymagana jest biopsja tkanki w celu oceny patologicznej, przeprowadza się resekcję chirurgiczną^1,12,28. Opcje leczenia chirurgicznego obejmują resekcję endoskopowa pod znieczuleniem miejscowym lub ogólnym, a także radioterapię niskiej dawki (preferowana w przypadku przewlekłych granulomatów)⁴.

Te modalności leczenia mogą być stosowane samodzielnie lub w połączeniu. Kilka zachowawczych podejść można łączyć, a w niektórych przypadkach leczenie chirurgiczne może uzupełniać leczenie zachowawcze. Jednak wyniki znacznie się różnią z powodu różnorodnych objawów klinicznych i wieloczynnikowej etiologii. Niektó

Protokół

Badanie zastosowało zasady projektowe opisane w podręczniku Cochrane dla Systematycznych Przeglądów Interwencji i przestrzegało standardów raportowania określonych przez wytyczne Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA)^29,30. Protokół badania został zarejestrowany za pomocą PROSPERO (numer rejestracji: CRD42024512257). Niniejszy przegląd systematyczny i meta-analiza opierała się wyłącznie na danych z wcześniej opublikowanych badań; dlatego nie była wymagana aprobata etyczna i zgoda na udział w badaniu. Wypełniona lista kontrolna PRISMA 2020 jest dostępna jako Dodatek 1.

Wyszukiwanie literatury
Przeprowadziliśmy kompleksowe wyszukiwanie w pięciu bazach danych: PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library i EMBASE. Wyszukiwanie obejmowało artykuły opublikowane we wszystkich bazach od ich powstania do lipca 2023 roku. Ponadto przejrzeliśmy wszystkie cytowane odniesienia w kwalifikowalnych artykułach i meta-analizach na ten sam temat, aby upewnić się, że nie pominięto żadnych istotnych cytowań. Strategia wyszukiwania zawierała następujące wyrażenia: („granuloma procesu głosowego” LUB „granuloma głosowe” LUB „granuloma kontaktowe” LUB „granuloma struny głosowej” LUB „granuloma fałdu głosowego” LUB „granuloma krtani” LUB „granuloma arytenoidalne”). Chociaż zawarte były szersze terminy, przegląd koncentrował się specjalnie na granulomach procesu głosowego, które stanowią najczęstsze miejsce występowania granulomów krtani. Pełne strategie wyszukiwania specyficzne dla poszczególnych baz danych oraz operatory Booleana użyte dla każdej bazy danych są dostępne w Tabeli 1.

Kryteria kwalifikacyjne
Dwóch recenzentów przesiewało odnalezione odniesienia na podstawie kryteriów kwalifikacyjnych. Nasz przegląd systematyczny stosował następujące kryteria do włączenia badań: badania z udziałem pacjentów z rozpoznaniem granuloma procesu głosowego, badania z jakąkolwiek formą leczenia chirurgicznego lub zachowawczego oraz badania z udziałem co najmniej 5 pacjentów. Wykluczono również badania opisujące granulomy innych podlokalizacji krtani (np. podgłośniowe lub nadgłośniowe), jak również granulomy miejsca operacyjnego/granulomy środkowego odcinka fałdu głosowego. Aby zapewnić dokładność i spójność, wszelkie różnice podczas procesu oceny były rozwiązywane poprzez dyskusję wśród badaczy lub konsultację z trzecim oceniającym.

Niektóre badania zostały wykluczone z następujących powodów: badania na zwierzętach nie były brane pod uwagę; badania nieopublikowane w języku angielskim; badania składające się tylko z abstraktów; oraz niepublikowane dane badań.

Ekstrakcja danych
W procesie ekstrakcji danych zastosowano standaryzowany lokalny arkusz ekstrakcji danych, przetestowany na próbie uwzględnionych badań przed formalną ekstrakcją, aby zapewnić jednolitość i dokładność wśród recenzentów. Z każdego badania zebrano następujące informacje: nazwisko pierwszego autora, rok publikacji, szczegóły dotyczące grup badawczych, miejsce badania, projekt badania, płeć uczestników, czas trwania obserwacji, wielkość granuloma, typ granuloma, kryteria inkluzji, pierwotne wskaźniki oceny efektywności oraz wnioski wyciągnięte z każdego uwzględnionego badania.

Dodatkowo oceniano następujące wyniki: ogólną wartość odpowiedzi, definiowaną jako jakakolwiek poprawa wykryta przez badaczy w uwzględnionym badaniu; pełną wartość odpowiedzi, opierającą się na całkowitym zniknięciu granuloma bez objawów; częściową wartość odpowiedzi, definiowaną jako częściowa poprawa lub zwężenie granuloma, ale nadal obecne z objawami lub bez nich; brak wartości odpowiedzi, wskazującą na brak jakiejkolwiek poprawy; oraz wartość nawrotu, definiowaną jako ponowne pojawienie się granuloma po początkowej odpowiedzi na leczenie, zgodnie z opisem w każdym uwzględnionym badaniu. Ze względu na zróżnicowane czasy obserwacji w badaniach, nie można było jednolicie zastosować standaryzowanego okresu oceny nawrotów.

Ocena ryzyka zniekształcenia
Dwóch badaczy niezależnie oceniło jakość badań obserwacyjnych za pomocą narzędzia do oceny jakości Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH) dla badań obserwacyjnych kohortowych i przekrojowych oraz narzędzia do oceny jakości badań serii przypadków, opracowanego przez Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi (NHLBI), NIH. Ocena autorów była klasyfikowana jako „dobra”, „dostateczna” lub „słaba” na podstawie wyników uzyskanych podczas procesu oceny.

Synteza danych
W celu niniejszej analizy wstrzyknięcie toksyny botulinowej zostało sklasyfikowane jako zabieg zachowawczy (niechirurgiczny), ponieważ nie wiąże się z usuwaniem tkanki lub usuwaniem zmiany. Klasyfikacja ta opierała się na inwazyjności procedury i była spójnie stosowana w całym badaniu. Ponieważ większość uwzględnionych badań nie porównywała bezpośrednio zabiegów zachowawczych i chirurgicznych, przeprowadziliśmy pośrednią meta-analizę komparatywną na podstawie zgrupowanych proporcji z badań jedno-ramionowych. Do porównania wynik

Wyniki

Wyniki wyszukiwania literatury
Przeprowadzono kompleksowe wyszukiwanie literatury w pięciu bazach danych, w wyniku czego zidentyfikowano 1 828 badań. Po usunięciu duplikatów 994 badania pozostały do dalszej oceny. Poprzez analizę tytułów i abstraktów wyłoniono 75 artykułów odpowiednich do bardziej szczegółowej ewaluacji. Z tej liczby wykluczono 26 artykułów, ostatecznie uwzględniając 47 artykułów spełniających kryteria metaanalizy^{2,3,4,5,6,7,8,12,19,20,25,27,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,
57,58,59,60,61,62,63,64,65}, natomiast 2 badania uwzględniono wyłącznie w ramach przeglądu systematycznego^66,67 (Rysunek 1).

Charakterystyka badań
W analizie uwzględniono 49 badań obejmujących 2 818 pacjentów z diagnozą ziarniniaka wyrostka głosowego. Wśród nich 19 badań wykorzystywało leczenie chirurgiczne, stosowane samodzielnie lub w połączeniu z innymi metodami zachowawczymi, natomiast 43 badania zastosowały różne metody leczenia zachowawczego, które mogły być pojedyncze lub stanowić kombinację następujących środków: terapii głosu, inhibitorów pompy protonowej, leków przeciwrefluksyjnych, toksyny botulinowej, steroidów, iniekcji autologicznego tłuszczu, środków przeciwzapalnych, siarczanu cynku, leków zobojętniających oraz cytrynianu mosaprydu. Większość badań przeprowadzono w Chinach, USA, Japonii lub na Tajwanie. Spośród uwzględnionych prac 42 stanowiły badania kohortowe, a 7 serie przypadków. Charakterystyka uwzględnionych badań została podsumowana w Tabeli 1.

Ocena ryzyka błędu
Podczas oceny serii przypadków, oceny uzyskane za pomocą narzędzia NIH dla włączonych badań wahały się od niskiej do wysokiej jakości: konkretnie cztery badania oceniono jako średniej jakości, dwa jako niskiej jakości i jedno jako wysokiej jakości. Ponadto w przypadku włączonych badań kohortowych 34 badania oceniono jako średniej jakości, cztery jako wysokiej jakości i pięć jako niskiej jakości. Szczegółowa ocena każdego obszaru narzędzi ewaluacyjnych przedstawiona jest w Tabeli uzupełniającej 2 oraz Tabeli uzupełniającej 3.

Wyniki
Ogólna odpowiedź
Z 29 badań, w których zgłoszono wskaźniki ogólnej odpowiedzi, 5 wykorzystało interwencję chirurgiczną z łącznym RR i 95% CI wynoszącym 0,70 [0,54, 0,90], natomiast 24 badania zastosowały leczenie zachowawcze, przy łącznym RR wynoszącym 0,83 [0,78, 0,88]. Wyniki te wykazały nieistotną różnicę między obiema grupami (p = 0,18), przy wysokim wskaźniku ogólnej odpowiedzi w grupie zachowawczej. Jednakże badania włączone do analizy były heterogeniczne w obu grupach, z I²= 57% i p = 0,0003 oraz I²= 66% i p = 0,02 odpowiednio (Rycina 2).

W odniesieniu do podgrup leczenia zachowawczego i chirurgicznego, cztery badania oceniające toksynę botulinową w połączeniu z terapią inhibitorami pompy protonowej (PPI) wykazały całkowity odsetek odpowiedzi na poziomie 0,909 (95% CI: 0,886–0,931). Podgrupy reprezentowane przez trzy badania wykazały następujące całkowite odsetki odpowiedzi: PPI w połączeniu z terapią głosu (0,873), sama terapia głosu (0,757), sama toksyna botulinowa (0,865), toksyna botulinowa w połączeniu z wycięciem chirurgicznym i PPI (0,587) oraz terapia głosu w połączeniu z PPI i steroidami (0,754). Dwa badania oceniające PPI w połączeniu ze steroidami wykazały całkowity odsetek odpowiedzi wynoszący 0,755. Podgrupy obejmujące pojedyncze badania wykazały następujące odsetki odpowiedzi: PPI w połączeniu z innym typem terapii przeciwrefluksyjnej i terapią głosu (0,905), wycięcie chirurgiczne w połączeniu z terapią głosu (0,923), wycięcie chirurgiczne w połączeniu z PPI i steroidami (0,707), wstrzyknięcie autologicznej tkanki tłuszczowej w połączeniu z terapią przeciwrefluksyjną i terapią głosu (0,950), toksyna botulinowa w połączeniu z PPI i steroidami (0,826), same steroidy (0,955) oraz obserwacja (0,815). Wyniki ogólne były heterogeniczne (p < 0,01) (Rycina uzupełniająca 1).

Pełna odpowiedź
Do analizy w celu oceny wyników pełnej odpowiedzi włączono łącznie 34 badania. Z tych badań 27 dotyczyło leczenia zachowawczego, a siedem leczenia chirurgicznego. Połączony RR oraz 95% CI wyniosły odpowiednio 0,75 [0,69, 0,81] oraz 0,45 [0,33, 0,61]. Wyniki te wskazują na istotną różnicę między dwiema grupami (p = 0,002), przy czym w grupie leczonej zachowawczo zaobserwowano znacznie wyższy odsetek pełnych odpowiedzi. Jednakże badania włączone do analizy były heterogeniczne w obu grupach, z I² = 60% (p < 0,00001) oraz I² = 66% (p = 0,008) odpowiednio (Rysunek 3).

W podgrupach leczenia zachowawczego i chirurgicznego najczęściej badaną interwencją było stosowanie PPI w połączeniu z terapią głosu, oceniające w sześciu badaniach, co wiązało się ze wskaźnikiem całkowitej odpowiedzi na poziomie 0,783. Toksyna botulinowa w połączeniu z PPI była oceniana w czterech badaniach i wykazała wskaźnik całkowitej odpowiedzi wynoszący 0,756. Podgrupy reprezentowane przez po trzy badania każda wykazały następujące wskaźniki całkowitej odpowiedzi: sama terapia głosu (0,523), same steroidy (0,766), sama toksyna botulinowa (0,745) oraz PPI w połączeniu ze steroidami (0,677). Dwa badania oceniały siarczan cynku (0,964) oraz wycięcie chirurgiczne w połączeniu z terapią głosu (0,552).

Ponadto oceniono kilka podgrup reprezentowanych przez pojedyncze badanie, przedstawiając wskaźniki całkowitej odpowiedzi dla każdej interwencji: PPI w połączeniu z innym rodzajem terapii przeciwrefluksyjnej i terapią głosu (0,714), wstrzyknięcie autologicznej tkanki tłuszczowej w połączeniu z terapią przeciwrefluksyjną i terapią głosu (0,778), wycięcie chirurgiczne w połączeniu z radioterapią (0,969), wycięcie chirurgiczne w połączeniu z PPI i toksyną botulinową (0,423), toksyną botulinową w połączeniu z PPI i steroidami (0,739), PPI w połączeniu z cytryjanem mosaprydy (0,962) oraz terapią głosu w połączeniu z lekami zobojętniającymi i leczeniem przeciwzapalnym (0,786). Ogólne wyniki wykazały znaczną heterogeniczność (p < 0,01). W celu uzyskania reprezentacji wizualnej należy odnieść się do Materiały uzupełniające Rysunek 2.

Odpowiedź częściowa
Do analizy w celu oceny odsetka odpowiedzi częściowych włączono trzynaście badań. W dwunastu badaniach zastosowano leczenie zachowawcze, a skumulowany RR i 95% CI wyniosły 0,24 [0,20, 0,30]. Warto zauważyć, że analizowane badania wykazały jednorodność, przy wartości I² wynoszącej 23% i p = 0,22. Z kolei tylko w jednym badaniu zastosowano leczenie chirurgiczne, co dało zaledwie 0,01 odsetka odpowiedzi częściowych. Wyniki te wskazały na istotną różnicę między obiema grupami (p = 0,04), przy niskim odsetku odpowiedzi częściowych w grupie chirurgicznej (Rysunek 4).

W podgrupach leczenia zachowawczego i chirurgicznego dwa badania oceniały każdą z następujących interwencji z odpowiadającymi im wskaźnikami częściowej odpowiedzi: samą terapię głosu (0,272), PPI w połączeniu z terapią głosu (0,225), toksynę botulinową w połączeniu z wycięciem chirurgicznym i PPI (0,214) oraz toksynę botulinową w połączeniu z PPI (0,359). Podgrupy obejmujące pojedyncze badania wykazały następujące wskaźniki częściowej odpowiedzi: PPI w połączeniu z innym rodzajem terapii przeciwrefluksyjnej i terapią głosu (0,190), wycięcie chirurgiczne w połączeniu z terapią głosu (0,154), wstrzyknięcie autologicznej tkanki tłuszczowej w połączeniu z terapią przeciwrefluksyjną i terapią głosu (0,222), toksynę botulinową w połączeniu z PPI i steroidami (0,087), samo wycięcie chirurgiczne (0,014), PPI w połączeniu ze steroidami (0,228) oraz same steroidy (0,400). Wyniki ogólne były heterogeniczne (p < 0,01) (Rysunek uzupełniający 3).

Brak odpowiedzi
Dziewiętnaście badań zgłosiło ten wynik, z czego 15 wykorzystywało leczenie zachowawcze, a cztery leczenie chirurgiczne. Połączony RR oraz 95% CI wyniosły odpowiednio 0,16 [0,12–0,23] i 0,14 [0,05–0,36]. Nie zaobserwowano istotnych różnic między dwiema grupami (p = 0,72). Jednakże połączone badania w grupie leczenia zachowawczego wykazały heterogeniczność, z wartością I² wynoszącą 44% i p = 0,03 (Rysunek 5).

W odniesieniu do podgrup leczenia zachowawczego i chirurgicznego, dwie analizy oceniły każdą z następujących interwencji z odpowiadającymi im wskaźnikami odpowiedzi: PPI w połączeniu z terapią głosu (0,168), wycięcie chirurgiczne w połączeniu z toksyną botulinową i PPI (0,469) oraz toksyną botulinową w połączeniu z PPI (0,076). Wszystkie pozostałe podgrupy były reprezentowane przez pojedynczą analizę i wykazały następujące wskaźniki odpowiedzi: wycięcie chirurgiczne w połączeniu z terapią głosu (0,077), PPI w połączeniu z innym rodzajem terapii przeciwrefluksyjnej i terapią głosu (0,095), wstrzyknięcie autologicznego tłuszczu w połączeniu z innym rodzajem terapii przeciwrefluksyjnej i terapią głosu (0,050), samą terapię głosu (0,059), toksynę botulinową w połączeniu z PPI i sterydami (0,174), samą toksynę botulinową (0,227), same sterydy (0,071), PPI w połączeniu ze sterydami (0,088), terapię głosu w połączeniu z PPI i sterydami (0,062), obserwację (0,185) oraz siarczan cynku (0,083); ogólne wyniki były heterogeniczne (p < 0,01) (Rycina uzupełniająca 4).

Wskaźnik nawrotów
Wskaźnik nawrotów oceniono w 22 badaniach, z czego 14 dotyczyło leczenia zachowawczego, a osiem leczenia chirurgicznego. Połączony RR i 95% CI dla obu grup wynosiły odpowiednio 0,09 [0,05, 0,16] oraz 0,59 [0,44 i 0,78]. Wyniki te wskazały na istotną różnicę między obiema grupami (p < 0,00001), przy czym w grupie chirurgicznej zaobserwowano wyższy wskaźnik nawrotów. Jednakże analizowane badania były heterogeniczne w obu grupach, z I² = 82% i p < 0,00001 dla grupy zachowawczej oraz I² = 74% i p = 0,0003 dla grupy chirurgicznej (Rycina 6).

W podgrupach leczenia zachowawczego i chirurgicznego trzy badania oceniały stosowanie PPI w połączeniu z terapią głosu, wykazując wskaźnik nawrotów na poziomie 0,009. Dwa badania oceniały następujące interwencje z odpowiadającymi im wskaźnikami nawrotów: wycięcie chirurgiczne w połączeniu z PPI i steroidami (0,214), terapię głosu w połączeniu z lekami zobojętniającymi i leczeniem przeciwzapalnym (0,110), samą toksynę botulinową (0,372) oraz toksynę botulinową w połączeniu z PPI (0,180). Podgrupy obejmujące pojedyncze badania wykazały następujące wskaźniki nawrotów: wycięcie chirurgiczne w połączeniu z terapią głosu (0,462), PPI w połączeniu z innym rodzajem terapii przeciwrefluksyjnej i terapią głosu (0,023), wycięcie chirurgiczne w połączeniu z radioterapią (0,031), wtryskiwanie autologicznej tkanki tłuszczowej w połączeniu z terapią przeciwrefluksyjną i terapią głosu (0,050), wycięcie chirurgiczne w połączeniu z krioterapią (0,944), wycięcie chirurgiczne w połączeniu ze steroidami (0,556), PPI w połączeniu ze steroidami (0,053), PPI w połączeniu z cytrynianem mosaprydy (0,038), wycięcie chirurgiczne w połączeniu z toksyną botulinową i PPI (0,048), siarczan cynku (0,083), terapię głosu w połączeniu z PPI i steroidami (0,057) oraz same steroidy (0,024) (Rysunek uzupełniający 5). Ogólnie wyniki tej metaanalizy wykazały, że metody leczenia zachowawczego wiązały się z wyższymi wskaźnikami pełnej odpowiedzi i niższymi wskaźnikami nawrotów w porównaniu z samymi interwencjami chirurgicznymi. Terapie skojarzone obejmujące inhibitory pompy protonowej, terapię głosu lub toksynę botulinową zazwyczaj przynosiły najkorzystniejsze rezultaty. Chociaż leczenie chirurgiczne pozostaje istotne w przypadku ziarniaków opornych na leczenie lub dużych rozmiarów, pomocnicza terapia zachowawcza wydaje się zmniejszać liczbę nawrotów i poprawiać ogólny sukces leczenia.

DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Niniejszy przegląd systematyczny i metaanaliza zostały przeprowadzone z wykorzystaniem wcześniej opublikowanych danych wyekstrahowanych z uwzględnionych badań. Wyekstrahowany zestaw danych na poziomie poszczególnych badań oraz zmienne wynikowe wykorzystane w analizach zostały przedstawione odpowiednio w Tabeli uzupełniającej 4 oraz Tabeli uzupełniającej 5.

Rycina 1. Schemat PRISMA.Schemat ilustrujący proces wyboru badań, obejmujący przeszukiwanie baz danych, usuwanie duplikatów, przesiew, ocenę kwalifikowalności oraz końcowe włączenie badań do przeglądu systematycznego i metaanalizy zgodnie z wytycznymi PRISMA 2020. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rysunek 2. Wykres leśny całkowitego wskaźnika odpowiedzi (porównanie pośrednie). Wykres leśny porównujący połączone całkowite wskaźniki odpowiedzi między zachowawczymi a chirurgicznymi metodami leczenia ziarniaka wyrostka głosowego z zastosowaniem pośredniej metaanalizy porównawczej. Szacunki efektu przedstawiono jako połączone stosunki częstości (RR) z 95% przedziałami ufności z zastosowaniem modelu efektów losowych. Skróty: RR, stosunek częstości; CI, przedział ufności. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Rycina 3. Wykres leśny wskaźnika całkowitej odpowiedzi (porównanie pośrednie). Wykres leśny porównujący połączone wskaźniki całkowitej odpowiedzi pomiędzy konserwatywnymi a chirurgicznymi metodami leczenia ziarniniaka procesu głosowego z wykorzystaniem pośredniej metaanalizy porównawczej. Szacunki efektu przedstawiono jako połączone stosunki częstości (RR) z 95% przedziałami ufności przy zastosowaniu modelu efektów losowych. Skróty: RR, stosunek częstości; CI, przedział ufności. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rycina 4. Wykres leśny wskaźnika odpowiedzi częściowej (porównanie pośrednie). Wykres leśny porównujący skumulowane wskaźniki odpowiedzi częściowej pomiędzy metodami leczenia zachowawczego i chirurgicznego w przypadku ziarniaka procesu głosowego z wykorzystaniem pośredniej metaanalizy porównawczej. Szacunki efektu przedstawiono jako skumulowane ilorazy częstości (RR) z 95% przedziałami ufności z zastosowaniem modelu efektów losowych. Skróty: RR, iloraz częstości; CI, przedział ufności. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rysunek 5. Wykres leśny wskaźnika braku odpowiedzi (porównanie pośrednie). Wykres leśny porównujący połączone wskaźniki braku odpowiedzi między metodami leczenia zachowawczego a chirurgicznego w przypadku ziarniaka procesu głosowego, opracowany na podstawie pośredniej metaanalizy porównawczej. Szacunki efektów przedstawiono jako połączone stosunki częstości występowania (RRs) z 95% przedziałami ufności przy zastosowaniu modelu efektów losowych. Skróty: RR, stosunek częstości występowania; CI, przedział ufności. Aby wyświetlić większą wersję tego rysunku, kliknij tutaj.

Rysunek 6. Wykres leśny wskaźnika nawrotów (porównanie pośrednie). Wykres leśny porównujący skumulowany wskaźnik nawrotów pomiędzy metodami leczenia zachowawczego i chirurgicznego w przypadku ziarniaka wyrostka głosowego z zastosowaniem pośredniej metaanalizy porównawczej. Szacunki efektu przedstawiono jako skumulowane wzglynne ryzyka (RR) z 95% przedziałami ufności z zastosowaniem modelu efektów losowych. Skróty: RR, względne ryzyko; CI, przedział ufności. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Tabela 1. Podsumowanie i charakterystyka wyjściowa uwzględnionych badań.Tabela podsumowująca plan badań, charakterystykę pacjentów, metody leczenia, charakterystykę ziarniniaków, czas obserwacji oraz główne wyniki uwzględnionych badań. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Rycina uzupełniająca 1. Wykres leśny całkowitego odsetka odpowiedzi (Analiza podgrup w badaniu jednoręcznym). Wykres leśny przedstawiający połączone całkowite odsetki odpowiedzi w różnych podgrupach terapeutycznych w przypadku ziarniniaka fałdów głosowych, opracowany na podstawie metaanalizy jednoręcznej z zastosowaniem modelu efektów losowych. Skróty: CI, przedział ufności. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Rysunek uzupełniający 2. Wykres leśny wskaźnika całkowitej odpowiedzi (analiza podgrup dla pojedynczego ramienia).Wykres leśny przedstawiający zbiorcze wskaźniki całkowitej odpowiedzi w różnych podgrupach leczenia ziarniniaka fałdów głosowych, opracowany na podstawie metaanalizy pojedynczego ramienia z zastosowaniem modelu efektów losowych. Skróty: CI – przedział ufności. Aby pobrać ten plik, kliknij tutaj.

Rysunek uzupełniający 3. Wykres leśny wskaźnika odpowiedzi częściowej (analiza podgrup w badaniu jednoramiennym)Wykres leśny przedstawiający połączone wskaźniki odpowiedzi częściowej w różnych podgrupach terapeutycznych dla ziarniaka fałdów głosowych, sporządzony na podstawie metaanalizy jednoramiennej z modelem efektów losowych. Skróty: CI, przedział ufności. Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina uzupełniająca 4: Wykres leśny wskaźnika braku odpowiedzi (Analiza podgrup dla pojedynczego ramienia).Wykres leśny przedstawiający połączone wskaźniki braku odpowiedzi w różnych podgrupach terapeutycznych dla ziarniniaka fałdów głosowych, sporządzony na podstawie metaanalizy pojedynczego ramienia z zastosowaniem modelu efektów losowych. Skróty: CI, przedział ufności. Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina uzupełniająca 5. Wykres leśny wskaźnika nawrotów (analiza podgrup dla badania jednorękiego).Wykres leśny przedstawiający połączony wskaźnik nawrotów w różnych podgrupach leczenia ziarniarek fałdów głosowych, opracowany na podstawie metaanalizy jednorękiej z zastosowaniem modelu efektów losowych. Skróty: CI, przedział ufności. Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 1. Lista kontrolna raportowania PRISMA 2020 wskazująca lokalizację każdego elementu raportowania w manuskrypcie, wraz z odpowiadającymi im numerami stron, w celu ułatwienia oceny zgodności z zaleceniami raportowania PRISMA 2020 dla przeglądów systematycznych i metaanaliz. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 1. Szczegółowa strategia wyszukiwania zastosowana w bazach danych elektronicznych. Tabela przedstawiająca pełne strategie wyszukiwania specyficzne dla poszczególnych baz danych, operatory Boole'a oraz składnię wyszukiwania użytą w PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library i EMBASE w celu zidentyfikowania badań dotyczących ziarniaka wyrostka głosowego. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 2. Narzędzie oceny jakości NIH dla obserwacyjnych serii przypadków.Tabela podsumowująca ocenę jakości metodologicznej uwzględnionych serii przypadków z wykorzystaniem narzędzia oceny jakości dla serii przypadków opracowanego przez Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH). Badania zaklasyfikowano jako wysokiej, średniej lub niskiej jakości zgodnie z przyjętymi kryteriami. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 3. Narzędzie oceny jakości NIH dla obserwacyjnych badań kohortowych.Tabela podsumowująca ocenę jakości metodologicznej włączonych badań kohortowych z wykorzystaniem Narzędzia oceny jakości dla obserwacyjnych badań kohortowych i przekrojowych opracowanego przez Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH). Badania zaklasyfikowano jako wysokiej, średniej lub niskiej jakości zgodnie z predefined kryteriami. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 4. Zbiór danych na poziomie badania użyty do bezpośredniej metaanalizy. Podsumowanie danych na poziomie badania oraz zmiennych wynikowych wykorzystanych w bezpośredniej metaanalizie. Wyniki sklasyfikowano jako odpowiedź całkowita, odpowiedź ogólna, odpowiedź częściowa, brak odpowiedzi oraz wskaźnik nawrotów. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 5. Zbiór danych na poziomie badania wykorzystany do pośredniej metaanalizy. Podsumowanie danych na poziomie badania oraz zmiennych wynikowych wykorzystanych w pośredniej metaanalizie. Wyniki zaklasyfikowano jako odpowiedź całkowitą, odpowiedź ogólną, odpowiedź częściową, brak odpowiedzi oraz częstość nawrotów. Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Dyskusja

Różnorodne metody leczenia dostępne są w przypadku ziarniniakowych procesów głosowych. Nie osiągnięto jednak konsensusu co do idealnej metody leczenia. Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny i metaanalizę, aby ocenić skuteczność opcji leczenia zachowawczego i chirurgicznego, zarówno stosowanych indywidualnie, jak i w połączeniu, w przypadku ziarniniakowego procesu głosowego. Nasza ocena opierała się zarówno na skuteczności leczenia, jak i na wskaźnikach nawrotów. Nasza analiza obejmowała dane z 49 badań, w tym 42 badania kohortowe i 7 serii przypadków, z udziałem łącznie 2818 pacjentów. Leczenie zachowawcze badano w 43 badaniach, albo samodzielnie, albo w połączeniu, podczas gdy leczenie chirurgiczne oceniono w 19 badaniach, albo samodzielnie, albo w połączeniu.

Wyniki sugerują lepsze wyniki przy zachowawczych metodach leczenia w porównaniu z podejściami chirurgicznymi pod względem całkowitego i częściowego wyniku oraz wskaźników nawrotów. W analizie podgrup najwyższy ogólny wskaźnik wyniku odnotowano przy łączeniu toksyny botuliowej i inhibitorów pompy protonowej, następnie terapia głosu połączona z inhibitorem pompy protonowej i toksyną botulinową w monoterapii. Jeśli chodzi o całkowity wskaźnik wyniku, najkorzystniejsze wyniki obserwowano przy terapii głosu w połączeniu z inhibitorem pompy protonowej, następnie miejscowa terapia sterydami i toksyna botulinowa w połączeniu z inhibitorem pompy protonowej. Toksyna botulinowa w połączeniu z inhibitorem pompy protonowej również wykazywała korzystne częściowe wyniki i wskaźniki nawrotów.

Nasze badanie opiera się na wcześniejszej metaanalizie przeprowadzonej przez Tsai et al.⁶⁸. Zaktualizowałyśmy ich wyniki poprzez dodanie 31 dodatkowych badań i zwiększenie wielkości próby. Nasze wyniki są zgodne z wynikami Tsai et al. pod względem poprawy objawów i nawrotów. Jednak znaleźliśmy statystycznie istotną przewagę metod zachowawczych nad chirurgicznymi, której nie uwzględniono w ich analizie. Ponadto nasze badanie jest pierwszym, które przeprowadziło analizę podgrup dla wszystkich metod leczenia stosowanych w włączonych badaniach, zarówno indywidualnie, jak i w połączeniu. Takie podejście pozwoliło nam zbadać skuteczność tych podgrup, co nie zostało wcześniej przebadane w opublikowanych metaanalizach.

Terapia głosu i zastrzyki toksyny botulinowej typu A wydają się działać za pomocą podobnych mechanizmów funkcjonalnych w leczeniu ziarniniakowych procesów głosowych. Lokalne zastrzyki toksyny botulinowej typu A do mięśni międzyarytenoidalnych lub mięśni czworobocznych tarczowo-arytenoidalnych, zarówno jednostronnych, jak i obustronnych, powodują tymczasową porażę przez około trzy miesiące^{38,39,42,54,55}. Ta poraża zmniejsza siłę i nagłość przywodzenia procesów głosowych podczas fonacji, minimalizuje uszkodzenia nabłonka i pozwala na gojenie się ziarnin. Podobnie terapia głosu uczy pacjentów fonacji z zamienionym wzorcem styku fałdów głosowych, co zmniejsza siłę zamykania procesów głosowych^12,48. Refluks laryngo-naso-gardłowy jest uznany za jeden z wielu czynników przyczyniających się do rozwoju ziarniniakowych procesów głosowych. W związku z tym terapia PPI często obejmuje leczenie pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzeniem refluksu, chociaż jej skuteczność może się różnić w zależności od podstawowej etiologii^2,55. Nasza recenzja potwierdza te obserwacje, przy czym terapie łączące terapię głosu lub zastrzyki toksyny botulinowej typu A wraz z inhibitorami pompy protonowej wykazują korzystne wyniki.

Mimo że nasze wyniki sprzyjają zachowawczym metodom leczenia, niektóre sytuacje mogą wymagać interwencji chirurgicznej. Ekscyzję chirurgiczną zazwyczaj rozważa się, gdy ziarniniak jest duży, powoduje poważne objawy lub niedrożność dróg oddechowych lub jest odporny na leczenie zachowawcze^6,7,10,11,55. Interwencja chirurgiczna zapewnia szybciejszą rezolucję, podczas gdy leczenie zachowawcze może zająć kilka miesięcy, aby osiągnąć rezolucję ziarnin^2,12,48. W przypadkach opornych na leczenie wstrzyknięcie uzupełniające toksyny botulinowej do mięśni międzyarytenoidalnych lub mięśni czworobocznych tarczowo-arytenoidalnych poprawia wyniki^{38,39,42,54,55}. Jednakże istotne jest uwzględnienie związanych z nią ryzyk związanych z anestezją, miejscowymi bliznami i potencjalnym nawrotem⁷. Leczenie zachowawcze po ekscyzji chirurgicznej może pomóc zmniejszyć ryzyko nawrotu ziarnin^2,

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Open Meta-Analyst	Center for Evidence Synthesis in Health, Brown University, Providence, RI, USA	—	Single-arm meta-analysis
Review Manager (RevMan)	The Cochrane Collaboration, London, UK	wersja 5.4	Indirect comparative meta-analysis