Artykuł przeglądowy

Przeciwciała przeciwko interferonowi typu I w różnicowaniu zapalenia naczyń: kompleksowe badanie

DOI:

10.3791/71286

⸱

7 sierpnia 2026

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pediatrics, Division of Pediatric Rheumatology, Faculty of Medicine, Ege University, 2Department of Stem Cell Sciences, Institute of Health Sciences, Ege University, 3Department of Biotechnology, Graduate School of Natural and Applied Sciences, Ege University, 4Department of Physics, Faculty of Science, Ege University, 5Department of Molecular Medicine, Faculty of Medicine, Ege University

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Monogenne interferonopatii typu I stwierdzają bezpośredni mechanizmy powiązania pomiędzy dysregulowaną odpornością wrodzoną a naczyniozapaleniem. Rozpoznawanie charakterystycznych cech klinicznych, integracja analizy charakterystycznego sygnatury genów interferonu z testami genetycznymi oraz stosowanie ukierunkowanych terapii, takich jak inhibitory kinazy Janusa, są istotne dla dokładnej diagnozy i precyzyjnego zarządzania tymi zaburzeniami.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Interferonopatie typu I to niejednorodna grupa dziedzicznych autogennych zaburzeń zapalnych charakteryzujących się nieprawidłową sygnalizacją interferonu typu I (IFN-I) spowodowana patogennymi wariantami, które wpływają na wykrywanie kwasów nukleinowych, przetwarzanie lub ścieżki sygnalizacyjne w dół. Mutacje w genach, w tym TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, STING1 (TMEM173), PSMB8, COPA i DNASE1L3 prowadzą do uporczywej aktywacji wrodzonych ścieżek odpornościowych, szczególnie cGAS–STING, MDA5 i ścieżek receptorów Toll-podobnych, z następczym sygnałowaniem JAK–STAT i trwałym nadmiernym wyrażaniem genów stymulowanych interferonem. Przewlekła aktywność IFN-I powoduje zaburzenia czynności śródbłonka, zapalenie naczyń i uszkodzenie tkanek, zapewniając łącze mechanistyczne między interferonopatieami a zaburzeniami naczyniowymi. Klinicznie te stany przedstawiają różnorodne objawy, w tym chłodzenie, livedo reticularis, martwiczące zapalenie naczyń skóry, zapalenie tkanki tłuszczowej, chorobę międzypłucną, naczyniopatię mózgu i kłębuszkowate zapalenie nerek, często przypominające choroby autoimmunologiczne takie jak pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), poliarteritis nodosa (PAN), zapalenie naczyń z kompleksami immunologicznymi i zapalenie naczyń związane z ANCA (AAV). Trwale podwyższony sygnał genu interferonu stanowi cenny biomarker diagnostyczny, który odróżnia te zaburzenia od większości klasycznych autoimmunologicznych zapaleń naczyń i ułatwia wczesne rozpoznanie. Właściwie wykonane testy genetyczne są niezbędne do ustalenia dokładnej diagnozy, przewodnictwa w leczeniu pacjenta i uniknięcia opóźnień w terapii. Obecna recenzja podsumowuje mechanizmy molekularne łączące nieprawidłową regulację IFN-I z uszkodzeniem śródbłonka i zapaleniem naczyń, omawia kliniczny zakres i wyzwania diagnostyczne dziedzicznych interferonopatii oraz wskazuje na pojawiające się wskazane terapie, szczególnie inhibitory kinazy janusowej, które wspierają precyzyjne podejście medyczne dla chorób zapalnych napędzanych interferonem.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Interferonopatie typu I, koncepcja wprowadzona w 2011 roku, to niejednorodna grupa rzadkich monogennych autoprzeciwzapalnych zaburzeń charakteryzujących się dysregulowanym przekaźnictwem interferonu typu I (IFN-I) wynikającym z patogennych wariantów wpływających na wykrywanie, przetwarzanie kwasów nukleinowych lub szlaki regulacyjne układu odpornościowego. Mechanizmy, w tym akumulacja kwasów nukleinowych (np. niedobór TREX1), utrzymywanie się hybryd rybonukleotydów (deficyt RNASEH2), nadmierna aktywacja receptorów (IFIH1 i STING1), dysfunkcja proteasomu (PSMB8) i upośledzona regulacja ujemna (ISG15 i USP18) prowadzą do utrzymywanej produkcji IFN-I1,2. Wspólnym patogennym mechanizmem leżącym u podstaw tych zaburzeń jest nieodpowiednie rozpoznanie kwasów nukleinowych pochodzenia własnego jako ligandów wirusowych, co prowadzi do konstytutywnej aktywacji szlaku przekaźnictwa cGAS-STING-TBK1-IRF3 (Rysunek 1)3.

Kliniczny spektrum interferonopatii odzwierciedla tę trwałą aktywację wrodzonej odporności i różni się w zależności od leżącego u podstaw defektu genetycznego. W zespole Aicardi-Goutières (AGS) patogenne warianty w TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, LSM11 i RNU7-1 prowadzą do defektów metabolizmu kwasów nukleinowych lub przetwarzania pre-mRNA histonów zależnego od replikacji, co sprzyja akumulacji kwasów nukleinowych i miażdżycy naczyń mózgowych1. Korelacje genotyp-fenotyp dodatkowo ilustrują tę niejednorodność: mutacje STING1, COPA i PSMB8 przeważnie powodują miażdżycę małych naczyń; mutacje TREX1, ADAR1 i RNASEH2 są mocno związane z miażdżycą naczyń mózgowych; warianty DNASE1L3, DNASE1 i DNASE2 predysponują do pokrzywki lub tocznia rumieniowatego układowego (SLE)-podobnego zapalenia naczyń; podczas gdy niedobory ISG15 i USP18 są związane z martwiczymi zmianami skórnymi i objawami neurologicznymi4,5,6,7. Ponadto warianty STAT4 i SAMHD1 zostały powiązane z wywołaną interferonem-α zapaleniem śródbłonka i miażdżycą naczyń mózgowych, podczas gdy mutacje zyskujące funkcję STAT1 i STAT2 wykazują nakładającą się aktywację IFN-I i są zatem uważane za część szerszej grupy interferonopatii typu I1,5,8,9,10,11,12,13,14.

Z reumatologicznego punktu widzenia interferonopatie często objawiają się martwicowatym zapaleniem naczyń skóry, obojętnością, livedo reticularis, zapaleniem tkanki tłuszczowej, międzymiąższowa choroba płuc i miażdżyca naczyń mózgowych. Te objawy często przypominają choroby autoimmunologiczne, szczególnie zapalenie naczyń związane z ANCA (AAV) i SLE. Wczesne martwicowe zapalenie naczyń zostało zatem zaproponowane jako "sygnał alarmowy interferonu"5. Takie nakładanie się kliniczne może prowadzić do opóźnionej diagnozy i przedłużonej ekspozycji na nieskuteczne terapie immunosupresyjne, szczególnie u pacjentów dziecięcych. W związku z tym wskaźnik interferonu wyprowadzony z ekspresji genów stymulowanych interferonem (ISG) stał się cenny biomarkerem do identyfikacji interferonopatii i wspierania diagnozy różnicowej6.

Mimo tych klinicznych podobieństw, istotne patogenne różnice odróżniają interferonopatie od klasycznego autoimmunologicznego zapalenia naczyń. Porównawcze badania transkryptomowe wykazały utrzymywaną nadekspresję genów regulowanych przez interferon, w tym IFI27, IFI44L, ISG15, MX1 i OAS1, w interferonopatie, podczas gdy AAV charakteryzuje się przede wszystkim tworzeniem pułapek neutrofilowych (NET) i ścieżkami zapalnymi pośredniczonymi przez granulocyty6,15,16,17. Chociaż uogólnione aktywowanie IFN-I nie jest uważane za pierwotny czynnik klasycznego AAV, ostatnie badania sugerują, że tkankowo specyficzne sygnatury interferonu mogą przyczyniać się do niejednorodności chorobowej, szczególnie w maziakowatej poliangitidzie, gdzie zwiększona aktywność IFN-I była związana z zwłóknieniem nerek i niekorzystnymi wynikami15,16. Obserwacje te podkreślają znaczenie odróżniania monogennych interferonopatii od autoimmunologicznego zapalenia naczyń, aby ułatwić dokładną diagnozę i odpowiednie leczenie pacjentów.

Niniejsza recenzja podsumowuje mechanizmy molekularne łączące dysregulację IFN-I z zapaleniem naczyń, omawia spektrum genotyp-fenotyp i reumatologiczne objawy monogennych interferonopatii oraz wskazuje na aktualne podejścia diagnostyczne i now

Przegląd i perspektywa

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Do przeprowadzenia tej narracyjnej recenzji przeprowadzono kompleksowe wyszukiwanie literatury w PubMed/MEDLINE, Web of Science, Scopus, Embase i Google Scholar w latach 2014–2026. Ponadto przeszukano Directory of Open Access Journals (DOAJ), aby zidentyfikować odpowiednie publikacje dostępne na zasadach open access.

Strategia wyszukiwania łączyła terminy Medical Subject Headings (MeSH) i słowa kluczowe, w tym, między innymi: „type I interferonopathy”, „interferon signature”, „cGAS–STING pathway”, „STING1”, „TREX1”, „RNASEH2”, „Aicardi–Goutières syndrome”, „SAVI”, „PRAAS”, „CANDLE”, „COPA syndrome”, „DNASE1L3”, „ANCA-associated vasculitis”, „microscopic polyangiitis”, „systemic lupus erythematosus”, „vasculopathy”, „endotheliopathy” i „JAK inhibitors”. Zastosowano operatory Boolean (AND/OR), aby udoskonalić kombinacje wyszukiwania.

Wyszukiwanie literatury, przesiewanie i dobór badań przeprowadzali niezależnie trzej autorzy. Potencjalne różnice zdań dotyczące kwalifikacji badania lub jego istotności rozwiązano poprzez dyskusję i osiągnięcie konsensusu wśród autorów. Ostateczną selekcję referencji i ogólną zawartość naukową przeglądu następnie oceniło trzech starszych supervisorów, aby zapewnić naukowe dokładność, kompletność i spójność.

Badania nad chorobami monogennymi związanymi z IFN-em uwzględniono, jeśli zostały opublikowane w języku angielskim, obejmowały uczestników ludzkich i dotyczyły warunków zdefiniowanych w pytaniu badawczym. Zakres dat publikacji wynosił od 2014 do 2026. Wykluczono artykuły, które nie pasowały do koncepcyjnego ramowania badania. Wykluczono również przeglądy nienaukowe i artykuły opinii.

Kliniczne i patofizjologiczne różnice między interferonopatiami typu I a autoimmunologicznymi zaburzeniami naczyniowymi

Interferonopatie typu I reprezentują genetycznie zdefiniowaną i mechanistycznie odrębną grupę autozapalnych zaburzeń, które często objawiają się fenotypowo jako zapalenie naczyń naśladujące klasyczne choroby autoimmunologiczne, w tym pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego, toczeń rumieniowaty układowy, poliarteritis nodosa, zapalenie naczyń z udziałem zespołów immunologicznych i ANCA-skojarzone zapalenie naczyń. Jednakże, w przeciwieństwie do konwencjonalnych autoimmunologicznych zapaleń naczyń, te stany są napędzane przez monogenne defekty w czuciu kwasów nukleinowych, funkcji proteasomu, szlakach stresu w retikulum endoplazmatycznym lub mechanizmach regulacji interferonu, co prowadzi do przewlekłego i konstytutywnego aktywowania sygnalizacji IFN-I18. Reumatologiczne objawy zapalenia naczyń interferonopatii są wyraźnie odrębne od klasycznych chorób autoimmunologicznych, takich jak ANCA-skojarzone zapalenie naczyń i toczeń rumieniowaty układowy, ponieważ pochodzą z monogennych mechanizmów, w tym dysregulacji czucia kwasów nukleinowych, dysfunkcji proteasomu, stresu retikulum endoplazmatycznego (ER) i bezpośredniego uszkodzenia śródbłonka. W przypadku vaskulopatii związanej z STING, która rozwija się u niemowląt (SAVI), mutacje STING1 prowadzą do martwiczego zapalenia naczyń skóry i zwłóknienia płuc; w przypadku autoimmunologicznego zespołu zapalenia naczyń związanego z proteasoma (PRAAS), mutacje PSMB8 prowadzą do zapalenia tkanki tłuszczowej i zapalenia skóry związanego z lipodystrofiami; w przypadku zespołu COPA, dominującymi objawami są ANCA-dodatnia lub ujemna mała naczyniówka, choroba międzymiąższowa płuc i szerokie spektrum autoprzeciwciał (w tym czynnik reumatoidalny), które często prowadzą do mylnej diagnozy jako młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (JIA); a w przypadku zespołu Aicardi–Goutières, mutacje powodują vaskulopatię mózgową i progresywne uszkodzenie układu nerwowego. Skutki wtórnego, trwałego występowania genów stymulowanych przez interferon (ISG), aktywacji śródbłonka, przekształcania się w stan prokoagulacyjny i uszkodzenia mikrokrążenia definiują unikalną endotelopatię związaną z interferonem, która leży u podstaw ich objawów naczyniowych. Narastające dowody transkryptomikowe i molekularne pokazują, że interferonopatii i ANCA-skojarzone zapalenie naczyń rozwijają się wzdłuż odrębnych immunologicznych osi. Interferonopatie charakteryzują się trwałym sygnałem typu I interferonu (IFN-I), utrzymywaną ekspresją genów stymulowanych przez interferon (ISG) i inflamacją napędzaną przez zakażone komórki dendrytyczne i monocyty, podczas gdy ANCA-skojarzone zapalenie naczyń jest przede wszystkim związane z patologią granulocytów i tworzeniem pułapek neutrofilowych (NETosis)6. W związku z tym, ogólnoustrojowa aktywność IFN-I nie jest uniwersalnym czynnikiem napędzającym klasyczne autoimmunologiczne zapalenie naczyń, a brak korelacji między ogólnoustrojowymi reakcjami na interferon a aktywnością choroby jest kluczową cechą rozróżniającą ANCA-skojarzone zapalenie naczyń. Niemniej jednak, w przypadku mikroskopijnej poliarteritis, zwiększona sygnatura IFN-I jest związana z zwłóknieniem nerek i gorszym rokowaniem15,16. Podobne rozważania dotyczą różnicowej diagnozy z toczniem rumieniowatym układowym, w którym sygnatura interferonu jest również wyraźna, ale występuje bez monogenicznych defektów,

Wnioski

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Z klinicznego punktu widzenia, wczesne początkowe ANCA-negatywne atypowe lub lekooporne zapalenie naczyń, szczególnie w przypadku towarzyszących mu objawów przypominających schorzenia odmrożeniowe, zwapnień w jądrach podstawy, otyłości miejscowej lub choroby międzypęcherzkowej płuc, powinno zwrócić uwagę na możliwość interferonopatii. Wdrożenie strategii testów genetycznych, w tym sekwencjonowania całego eksomu lub docelowych paneli genów interferonopatii, wraz z ilościową oceną wskaźnika interferonu (IFN), może ułatwić wcześniejsze rozpoznanie i pomóc zmniejszyć niepotrzebne narażenie na nieskuteczne lub niespecyficzne terapie immunosupresyjne.

Terapeutycznie, obserwowany kliniczny efekt stosowania inhibitorów kinazy Janus (JAK) dostarcza pośrednich dowodów na rzecz wkładu sygnalizacji IFN-I w patogenezę choroby. Jednakże, obecne dane są ograniczone, a pytania dotyczące długoterminowej skuteczności, bezpieczeństwa i optymalnych strategii leczenia wciąż nie zostały rozwiązane. Rozwijające się podejścia, w tym selektywne inhibitory JAK1, antagonisty STING, modulatory proteasomu i inhibitory odwrotnej transkryptazy, wykazały potencjał w badaniach przedklinicznych lub wczesnych badaniach klinicznych, ale wymagają dalszych badań, zanim ich rola w rutynowej praktyce klinicznej zostanie określona. Ponadto, postępy w sekwencjonowaniu RNA pojedynczych komórek i transkryptomikach przestrzennych mogą poprawić nasze zrozumienie dla tkankowych odpowiedzi interferonowych i relacji genotyp-fenotyp.

Podsumowując, monogenne interferonopatii typu I rozszerzają obecne zrozumienie zapaleń naczyń poprzez podkreślenie genetycznie napędzanych, pośredniczych mechanizmów interferonowych zapaleń naczyń. Lepsze rozpoznawanie tych zaburzeń w praktyce reumatologicznej może poprawić dokładność rozpoznania, przekazać informacje na temat indywidualnych decyzji terapeutycznych i wspierać dalszy rozwój podejść medycyny precyzyjnej.

figure-results-1
Rysunek 1: Przegląd szlaku sygnałowego cGAS–STING. Podwójnie strunowy DNA (dsDNA), powstały podczas infekcji patogenami lub stresu komórkowego, aktywuje cytozolowy cykliczny GMP-AMP syntazę (cGAS) poprzez dimeryzację zależną od dsDNA, co prowadzi do syntezy 2′3′-cyklicznego GMP-AMP (2′3′-cGAMP). cGAMP wiąże się z dimerowymi stymulatorami genów interferonu (STING) zlokalizowanymi na błonie retikulum endoplazmatycznego (ER), indukując zmiany konformacyjne, które promują oligomeryzację STING, odłączenie od białek zakotwiczających, takich jak 1 stromalna interakcyjna cząsteczka (STIM1), interakcję z czynnikami transportowymi i pakowanie do koperty białkowej kompleksu II (COPII). STING jest następnie transportowany przez międzykomórkę ER-Golgi (ERGIC) do narządka Golgiego, gdzie rekrutuje białko kinazy TANK-wiązania 1 (TBK1). TBK1 ulega autofosforylacji, fosforyluje STING w Ser366 i aktywuje czynnik regulacji interferonu 3 (IRF3). Fosforylowany IRF3 dimeryzuje i przemieszcza się do jądra, indukując transkrypcję interferonów typu I (IFN-I), genów stymulowanych interferonem (ISG), prozapalnych cytokin, chemokin i pro-apoptotycznych genów. Równolegle, sygnalizacja STING aktywuje ścieżkę NF-κB i promuje niekanoniczną autofagię, prowadząc do tworzenia LC3-dodatnich autofagosomów. Ostatecznie, STING jest transportowany do lizosomu w celu degradacji. W warunkach podstawowych, transport STING jest regulowany przez transport wsteczny z narządka Golgiego do ER za pośrednictwem kompleksu białkowego pokrywowego I (COPI), proces ułatwiany przez interakcję między STING a SURF4, utrzymując w ten sposób homeostazę sygnalizacji3,28. Rysunek podsumowuje kluczowe molekularne zdarzenia regulujące aktywację cGAS–STING, transport wewnątrzkomórkowy, sygnał poniżej i zatrzymanie sygnału. Skróty: cGAS = cykliczny GMP-AMP syntaza; cGAMP = cykliczny GMP-AMP; COPI = kompleks białkowy pokrywowy I; COPII = kompleks białkowy pokrywowy II; dsDNA = podwójnie strunowy DNA; ER = retikulum endoplazmatyczne; ERGIC = międzykomórka ER-Golgi; IFN-I = interferony typu I; IRF3 = czynnik regulacji interferonu 3; ISG = geny stymulowane interferonem; LC3 = białko 1 łańcucha lekkie skojarzone z mikrotubulami; NF-κB = czynnik jądrowy kappa B; STIM1 = 1 stromalna interakcyjna cząsteczka; STING = stymulator genów interferonu; SURF4 = białko locus Surfeit 4; TBK1 = białko kinazy TANK-wiązania 1. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

ChorobaGen(y)DziedziczenieNajbardziej typowe objawy kliniczne
Deficyt ADAR1

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy deklarują, że nie mają żadnych konfliktów interesów.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy dziękują wszystkim badaczom, których opublikowane badania przyczyniły się do obecnego rozumienia interferonopatii typu I. Na przygotowanie tego przeglądu nie otrzymano żadnego konkretnego finansowania. Rysunek 1 został stworzony przez autorów za pomocą BioRender.com i Gemini (Google) jako narzędzi do wizualizacji. Rysunek jest oryginalnym schematem i nie jest adaptacją wcześniej opublikowanego rysunku.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

MedycynaNumer 234Numer 234Warto pustaNumerszlak cGAS STINGendoteliopatiasygnatura interferonowainhibitory JAKinterferonopatia typu Inaczyniopatia

Powiązane artykuły