Skuteczność miejscowego stosowania Huzhang Sanhuang w połączeniu ze standardową opieką pielęgniarską w leczeniu zapalenia żył wywołanego chemioterapią: randomizowane badanie kontrolowane

Podsumowanie

Niniejsze randomizowane badanie kontrolowane ocenia, czy zastosowanie miejscowej formuły Huzhang Sanhuang jako uzupełnienie standardowej opieki pielęgniarskiej poprawia ustępowanie objawów, redukcję stanu zapalnego oraz wyniki w zakresie bezpieczeństwa u pacjentów z zapaleniem żył indukowanym chemioterapią.

Streszczenie

Zapalenie żył wywołane chemioterapią (CIP) jest częstym powikłaniem dożylnej chemioterapii obwodowej, które może powodować ból, miejscowy stan zapalny, przerwanie leczenia oraz obniżenie jakości życia. W tym randomizowanym badaniu kontrolowanym oceniono skuteczność i bezpieczeństwo miejscowego stosowania preparatu Huzhang Sanhuang (HZSH) w połączeniu ze standardową opieką pielęgniarską w leczeniu CIP. Dziewięćdziesięciu czterech hospitalizowanych pacjentów z CIP (stopnia I lub wyższego) randomly przydzielono w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej miejscowy preparat HZSH oraz standardową opiekę pielęgniarską (grupa eksperymentalna, n = 47) lub 50% roztwór siarczanu magnezu w formie okładów mokrych oraz standardową opiekę pielęgniarską (grupa kontrolna, n = 47) przez 14 dni. Wcześniej określone punkty końcowe obejmowały stopień zapalenia żył, wynik bólu w wizualnej skali analogowej (VAS), poziom wysokoczułej białka C-reaktywnego (hs-CRP), interleukiny-6 (IL-6), czas ustąpienia objawów oraz wskaźniki bezpieczeństwa. Do 14. dnia pacjenci w grupie eksperymentalnej wykazali znacznie większą poprawę w zakresie nasilenia zapalenia żył niż pacjenci w grupie kontrolnej (iloraz ryzyka dla stopnia ≥ II, 0,42; 95% przedział ufności, 0,20–0,87; P = 0,012). W grupie eksperymentalnej odnotowano również istotnie większe obniżenie wyników bólu w skali VAS, poziomów hs-CRP oraz stężeń IL-6 (wszystkie P < 0,01). Analiza Kaplana–Meiera wykazała ponadto szybsze ustąpienie wielu objawów miejscowych w grupie eksperymentalnej. Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych było wysokie w obu grupach, a nie zaobserwowano poważnych zdarzeń niepożądanych ani istotnych problemów z bezpieczeństwem. Wyniki te wskazują, że miejscowe stosowanie preparatu HZSH w połączeniu ze standardową opieką pielęgniarską jest bezpieczną i skuteczną zintegrowaną interwencją pielęgniarską, która przyspiesza powrót do zdrowia, łagodzi objawy miejscowe i zmniejsza obciążenie zapalne u pacjentów z zapaleniem żył wywołanym chemioterapią.

Wprowadzenie

Zapalenie żył indukowane chemioterapią (CIP) jest jedną z najczęstszych powikłań u pacjentów z nowotworami złośliwymi otrzymujących obwodową chemioterapię dożylną¹. Choć w opiece onkologicznej coraz częściej stosuje się cewniki żylne centralne i porty implantowalne, obwodowy dostęp żylny pozostaje powszechny w krótkich cyklach chemioterapii oraz w podstawowej opiece zdrowotnej ze względu na ograniczenia kosztowe, wygodę procedury oraz specyficzne uwarunkowania naczyniowe pacjentów. W takich warunkach leki cytotoksyczne, takie jak winkrystyna, oksaliplatyna i docetaksel, mogą powodować znaczne uszkodzenia śródbłonka z powodu wysokiej osmolarności, zaburzeń pH i bezpośredniej toksyczności naczyniowej, co wywołuje miejscowe reakcje zapalne^2,3. Klinicznie CIP może objawiać się bólem, rumieniem, obrzękiem i stwardnieniem; w ciężkich przypadkach może dojść do miejscowej martwicy tkanek. Powikłania te mogą przerywać harmonogramy leczenia, opóźniać terapię przeciwnowotworową i zwiększać dyskomfort pacjenta związany z powtarzanymi nakłuciami i uszkodzeniami naczyń, co w konsekwencji obniża jakość życia⁴.

Obecna opieka pielęgniarska w przypadku CIP opiera się głównie na standardach dożylnej terapii infuzyjnej oraz rutynowej opiece wspomagającej, obejmującej uniesienie kończyny, miejscowe okłady zimne lub ciepłe oraz standaryzowane postępowanie z obwodowymi kaniulami dożylnymi⁵. Powszechne interwencje miejscowe obejmują mokre opatrunki z siarczanem magnezu, maść z polisulfanu mukopolisacharydów oraz opatrunki hydrokoloidowe^6,7. Podejścia te mają jednak ograniczenia praktyczne. Opatrunki z siarczanem magnezu mogą redukować obrzęk poprzez efekty osmotyczne, ale często wymagają częstej zmiany i mogą powodować suchość skóry lub świąd. Konwencjonalne środki miejscowe mogą w pewnym stopniu poprawić krążenie miejscowe, lecz ich skuteczność jest często ograniczona u pacjentów z wyraźnym bólem piekącym, utrzymującym się stwardnieniem lub cięższymi reakcjami zapalnymi. Dostępne dowody sugerują również, że jednoelementowe środki pielęgnacyjne lub miejscowe środki chemiczne mogą być niewystarczające do pełnego wsparcia regeneracji śródbłonka i ograniczenia powikłań naczyniowych w dalszych odcinkach, w tym ryzyka zakrzepowego^8,9. W związku z tym konieczna jest praktyczna, możliwa do zastosowania klinicznie, zintegrowana strategia pielęgnacyjna, aby zredukować stan zapalny, złagodzić ból i wspomóc miejscową regenerację naczyń¹⁰.

W tradycyjnej medycynie chińskiej (TCM), uszkodzenia naczyniowe związane z chemioterapią są powszechnie rozumiane jako stan obejmujący kumulację toksycznego ciepła i zastój krwi, gdzie kluczowymi cechami patologicznymi są miejscowe uszkodzenia naczyń oraz zaburzenia krążenia^1,12. Formuła Huzhang Sanhuang zawiera zioła takie jak Polygonum cuspidatum, Rheum palmatum, Phellodendron amurense oraz Scutellaria baicalensis i jest tradycyjnie stosowana w celu oczyszczania z ciepła, detoksykacji, aktywacji krwi, rozpraszania zastojów, redukcji obrzęków oraz uśmierzania bólu. Nowoczesne badania farmakologiczne dostarczają prawdopodobnych podstaw biologicznych dla tych efektów. Wykazano, że substancje czynne zawarte w Polygonum cuspidatum (w tym związki powiązane z resweratrolem) hamują sygnalizację zapalną i redukują uszkodzenia śródbłonka związane ze stresem oksydacyjnym, podczas gdy Rheum palmatum może wspierać miejscowe mikrokrążenie i regenerację tkanek¹³. Dodatkowo udokumentowano, że związki z Phellodendron amurense i Scutellaria baicalensis, takie jak berberyna i baikalina, wykazują działanie przeciwzapalne i przeciwdrobnoustrojowe. Stosowana miejscowo, ta ziołowa formuła może pomagać w tworzeniu zlokalizowanego przeciwzapalnego mikrośrodowiska w miejscu zmiany, unikając jednocześnie ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z niektórymi lekami podawanymi doustnie lub w formie iniekcji¹⁴.

W tym kontekście niniejsze randomizowane badanie kontrolowane zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa miejscowego stosowania receptury Huzhang Sanhuang w połączeniu ze standardową opieką pielęgniarską u pacjentów hospitalizowanych z CIP¹⁵. Pacjentów przydzielono losowo do grupy kontrolnej, otrzymującej standardową opiekę pielęgniarską oraz rutynowe leczenie miejscowe, lub do grupy eksperymentalnej, otrzymującej miejscową recepturę Huzhang Sanhuang jako uzupełnienie tej samej standardowej opieki pielęgniarskiej. Głównym oczekiwaniem było, że połączona interwencja zmniejszy nasilenie zapalenia żył oraz przyspieszy ustąpienie bólu, zaczerwienienia i obrzęku. Dzięki zastosowaniu modelu kontrolowanego i wcześniej określonych miar wyników, badanie to ma na celu dostarczenie silniejszych dowodów na korzyść zintegrowanego podejścia pielęgniarskiego w przypadku CIP oraz wsparcie standaryzowanego stosowania miejscowej opieki opartej na TCM w nowoczesnej praktyce pielęgniarstwa wspomagającego w onkologii.

Protokół

Przed rozpoczęciem rekrutacji uczestników uzyskano zgodę Komisji Etycznej Drugiego Szpitala Afiliowanego Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Nankinie (Drugiego Prowincjonalnego Szpitala Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w Jiangsu) (nr zgody 2025SEZKY-03-02). Wszystkie procedury badania zostały przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Każdemu kwalifikującemu się uczestnikowi wyjaśniono cel badania, procedury, potencjalne korzyści oraz możliwe ryzyko, a przed włączeniem do badania uzyskano pisemną zgodę świadomą.

1. Zapewnienie poufności danych uczestników

1. Przypisanie kodów identyfikacyjnych badania
   1. Niezwłocznie po rekrutacji przypisz każdemu uczestnikowi unikalny kod identyfikacyjny badania. Przypisanego kodu należy używać przez cały okres trwania badania.
   2. Wpisuj kod identyfikacyjny badania we wszystkich formularzach raportu przypadku, zapisach interwencji, dokumentacji laboratoryjnej oraz bazach danych badania. Nie wpisuj imion i nazwisk uczestników do zbioru danych przeznaczonych do analizy.
2. Zabezpieczenie danych osobowych
   1. Przechowuj imiona i nazwiska uczestników, dane kontaktowe, numery identyfikacyjne szpitala oraz formularze zgody oddzielnie od zakodowanych danych badawczych. Powiąż dane osobowe z kodem identyfikacyjnym badania wyłącznie za pomocą zabezpieczonej listy kodów uczestników.
   2. Ogranicz dostęp do danych osobowych wyłącznie do upoważnionego personelu badawczego. Dokumentację papierową przechowuj w zamykanych szafach, a dokumentację elektroniczną zabezpiecz hasłami i kontrolą dostępu.
   3. Nie ujawniaj danych umożliwiających identyfikację uczestników w raportach z badania, wynikach statystycznych, prezentacjach ani publikacjach. Podczas raportowania wyników badania stosuj dane zakodowane lub zagregowane.
3. Prospektywna dokumentacja zdarzeń w badaniu
   1. Dokumentuj każde odstępstwo od protokołu w momencie jego wystąpienia. Zapisz datę, charakter, przyczynę, podjęte działania naprawcze oraz wpływ na udział w badaniu.
   2. Wycofanie każdego uczestnika dokumentuj prospektywnie w formularzu raportu przypadku i dzienniku badania. Zapisz datę i przyczynę wycofania bez zmieniania wcześniej zebranych danych.
   3. Wszystkie zdarzenia niepożądane zapisuj w formularzach raportu przypadku i dokumentacji pielęgniarskiej. Dokumentuj moment wystąpienia, nasilenie, czas trwania, sposób postępowania, wynik oraz oceniony związek z interwencją badawczą.

2. Projekt badania i rekrutacja uczestników

1. Projekt badania
   1. Przeprowadzić prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne w jednym ośrodku w Drugim Szpitalu Afiliacyjnym Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Nanjing od stycznia 2025 do grudnia 2025 roku. Porównać miejscowe stosowanie formuły Huzhang Sanhuang wraz ze standardową opieką pielęgniarską z okładami z 50% siarczanu magnezu wraz z tą samą standardową opieką pielęgniarską.
   2. Wprowadzić przypisaną interwencję niezwłocznie po potwierdzeniu zapalenia żył wywołanego chemioterapią (CIP) i zakończeniu oceny wyjściowej. Kontynuować leczenie przez 14 kolejnych dni i przeprowadzić oceny wyników w dniu 0, dniu 7 oraz dniu 14.
   3. Zidentyfikować hospitalizowanych pacjentów, u których rozwinęło się CIP po obwodowej chemioterapii dożylnej, podczas rutynowych obchodów w trakcie wlewów chemioterapeutycznych i terapii dożylnej. Ocenić kwalifikację każdego pacjenta do udziału w badaniu.
   4. Wyjaśnić cele badania, procedury, ryzyka i korzyści każdemu kwalifikującemu się uczestnikowi. Uzyskać pisemną świadomą zgodę przed włączeniem do badania.
   5. Zebrać dane demograficzne, informacje o stanie leczenia nowotworu, stopień zapalenia żył, wynik oceny bólu w wizualnej skali analogowej (VAS) oraz pomiary biomarkerów zapalnych przed randomizacją.
2. Przesiew uczestników
   1. Obliczyć wielkość próby w oparciu o główny punkt końcowy, zdefiniowany jako odsetek uczestników z utrzymującym się zapaleniem żył stopnia II lub wyższego w dniu 14. Przyjąć częstość występowania zdarzeń na poziomie 45% w grupie kontrolnej i 15% w grupie eksperymentalnej, przy dwustronnym poziomie istotności α = 0,05 i mocy statystycznej 80%.
   2. Wymagać co najmniej 36 uczestników w każdej grupie terapeutycznej na podstawie obliczeń wielkości próby. Zwiększyć docelową wielkość próby o około 20%, aby zrekompensować przewidywane rezygnacje lub odstępstwa od protokołu, i włączyć do badania 94 uczestników (po 47 na grupę).
   3. Włączyć osoby dorosłe w wieku 18 lat lub starsze, u których rozwinęło się zapalenie żył stopnia I lub wyższego w miejscu wprowadzenia obwodowego cewnika dożylnego podczas chemioterapii. Potwierdzić, że każdy uczestnik jest przytomny, zdolny do zgłaszania objawów i zdolny do przejścia zaplanowanych ocen kontrolnych.
   4. Uzyskać pisemną świadomą zgodę od każdego kwalifikującego się uczestnika przed włączeniem do badania. Przypisać każdemu uczestnikowi unikalny numer identyfikacyjny badania.
   5. Wykluczyć pacjentów z udokumentowaną alergią na którykolwiek z preparatów miejscowych, ciężkim zapaleniem skóry kontaktowej, owrzodzeniem lub infekcją skóry w miejscu leczenia, ciężką egzemy lub rozległym miejscowym uszkodzeniem skóry. Wykluczyć pacjentów z ciężką infekcją systemową, niestabilną niewydolnością narządową, zaburzeniami poznawczymi, trudnościami w komunikacji lub stosującymi równocześnie miejscowe leczenie, które mogłoby wpłynąć na wyniki badania.
   6. Wycofać uczestników, którzy cofnięli zgodę, pominęli więcej niż 20% zaplanowanych aplikacji miejscowych lub stosowali zabronione leki miejscowe w trakcie badania. Wycofać uczestników, u których rozwinęły się ciężkie miejscowe reakcje skórne wymagające zaprzestania leczenia lub którzy nie mogą przejść oceny kontrolnej z powodu przeniesienia lub wypisania ze szpitala.
   7. Zapisywać przyczynę, datę i moment każdego wycofania w dokumentacji badania. Dokumentować wszystkie odstępstwa od protokołu i zdarzenia niepożądane przed zakończeniem badania.

3. Randomizacja, ukrywanie alokacji i zaślepianie

1. Randomizacja i maskowanie alokacji
   1. Poproś niezależnego badacza, który nie bierze udziału w rekrutacji uczestników, dostarczaniu interwencji ani ocenie wyników, o wygenerowanie komputerowej sekwencji losowej alokacji przed zapisaniem uczestników. Przydziel uczestników do grupy eksperymentalnej lub kontrolnej w stosunku 1:1.
   2. Umieść każde przydzielenie do leczenia w kolejno numerowanej, nieprzezroczystej, zapieczętowanej kopercie. Szczelnie zaklej każdą kopertę przed rozpoczęciem rekrutacji uczestników.
   3. Poproś przeszkolone pielęgniarki badawcze o przeprowadzenie przesiewu potencjalnych uczestników zgodnie z kryteriami kwalifikacji. Potwierdź kwalifikację i uzyskaj pisemną świadomą zgodę przed zapisaniem do badania.
   4. Zbierz wszystkie wyjściowe dane demograficzne i kliniczne przed ujawnieniem alokacji leczenia. Zweryfikuj, czy wszystkie wymagane oceny wyjściowe zostały zakończone.
   5. Poproś koordynatora badania o otwarcie kolejnej numerowanej koperty dopiero po zapisaniu uczestnika i zakończeniu oceny wyjściowej. Odnotuj numer koperty i przydzielone leczenie w dokumentacji badania.
   6. Przekaż informację o przydzielonym leczeniu pielęgniarce wykonującej interwencję natychmiast po otwarciu koperty z alokacją. Rozpocznij przydzieloną interwencję zgodnie z harmonogramem badania.
   7. Zapisz datę alokacji, kolejny numer koperty, przydzieloną grupę leczenia oraz odpowiedzialny personel badawczy w dokumentacji badania.
2. Maskowanie i kontrola błędów systematycznych
   1. Wyznacz różnych członków personelu badawczego do przeprowadzania interwencji miejscowych oraz do oceny wyników. Uniemożliw uczestnikom oceny wyników udział w podawaniu leczenia.
   2. Używaj identycznych formularzy oceny i zestandaryzowanych procedur ewaluacyjnych podczas wszystkich zaplanowanych wizyt badawczych. Zastosuj te same kryteria oceny dla obu grup leczenia.
   3. W miarę możliwości utrzymuj osoby oceniające wyniki w nieświadomości co do alokacji leczenia uczestników. Unikaj omawiania przydziału do grup leczenia podczas oceny wyników.
   4. Przed analizą statystyczną zastąp grupy leczenia zakodowanymi identyfikatorami. Utrzymuj kod leczenia w tajemnicy do czasu zakończenia głównych analiz statystycznych.
   5. Przeprowadź wszystkie oceny skuteczności i bezpieczeństwa zgodnie z wcześniej zdefiniowanym protokołem. Zapisuj wszystkie obserwacje natychmiast po każdej ocenie, bez odwoływania się do poprzednich wyników.
      UWAGA: Nie stosuj maskowania u uczestników, ponieważ formuła Huzhang Sanhuang i opatrunek z 50% siarczanu magnezu różnią się wyglądem, teksturą i zapachem. Ogranicz maskowanie do oceny wyników i analizy statystycznej, jeśli jest to możliwe.

4. Procedury interwencji miejscowej

1. Ogólne ramy interwencji
   1. Zapewnić wszystkim uczestnikom taką samą standardową opiekę pielęgniarską przez cały czas trwania badania. Różnicować jedynie przypisane leczenie miejscowe pomiędzy dwiema grupami.
   2. Rozpocząć przypisane leczenie miejscowe natychmiast po potwierdzeniu zapalenia żył indukowanego chemioterapią stopnia I lub wyższego i zakończeniu oceny wyjściowej. Kontynuować leczenie przez 14 kolejnych dni.
   3. Stosować przypisane leczenie miejscowe dwa razy dziennie, raz rano i raz wieczorem, o w przybliżeniu stałych porach każdego dnia. Jeśli jest to klinicznie możliwe, zachować odstęp około 12 h między dwiema aplikacjami. Przeprowadzać oceny wyników w dniu 0, dniu 7 i dniu 14 przed poranną aplikacją.
   4. Znormalizować sposób podawania leczenia wszystkim uczestnikom, stosując te same zdefiniowane procedury przygotowania skóry, stopnia pokrycia lekiem, mocowania opatrunku, dokumentacji i monitorowania bezpieczeństwa. Zachować grubość aplikacji pasty Huzhang Sanhuang na poziomie około 2 mm, rozszerzając oba leczenia miejscowe o około 1 cm poza widoczną krawędź zmiany i pozostawiać każdy opatrunek na 4 h. Rejestrować rzeczywiste godziny aplikacji i usuwania po każdym zabiegu.
2. Przygotowanie formuły Huzhang Sanhuang
   1. Odważyć po 10 g Polygonum cuspidatum (Huzhang), Rheum palmatum (Dahuang), Phellodendron amurense (Huangbai) oraz Scutellaria baicalensis (Huangqin). Zweryfikować każde zioło zgodnie z Farmakopeą Chińską przed przygotowaniem.
   2. Przed użyciem odnotować dostawcę, numer partii, wynik uwierzytelnienia oraz certyfikat jakości dla każdego składnika ziołowego.
   3. Dodać 40 mL oczyszczonej wody do mieszaniny ziołowej przy stosunku surowego zioła do wody 1:10 (w/v). Moczyć mieszaninę przez 30 min przed ekstrakcją.
   4. Podgrzać namoczoną mieszaninę ziołową do łagodnego wrzenia (około 95–10 °C). Kontynuować odwarzanie przez 30 min.
   5. Przefiltrować odwar przez odpowiedni filtr. Zagęścić filtrat w temperaturze 70–80 °C, aż do uzyskania jednorodnej, półstałej pasty odpowiedniej do aplikacji miejscowej.
   6. Sprawdzić, czy pasta ma jednolity wygląd i czy nie wykazuje widocznych zanieczyszczeń ani rozwarstwienia faz. Potwierdzić, że pasta ma spójną półstałą konsystencję odpowiednią do aplikacji miejscowej.
   7. Przenieść pastę do sterylnych, szczelnych pojemników. Przechowywać preparat w temperaturze 2–8 °C i przygotowywać nową partię co 48 h.
   8. Nanieść około 0,20 g/cm² pasty ziołowej, aby uzyskać warstwę o grubości około 2 mm. Rozszerzyć aplikację o około 1 cm poza widoczną krawędź zmiany.
3. Podawanie formuły Huzhang Sanhuang (grupa eksperymentalna)
   1. Obejrzeć dotkniętą skórę przed każdą aplikacją. Ocenić rumień, obrzęk, ból, grudki, pęcherze, wysięk i świąd.
   2. Delikatnie oczyścić miejsce zabiegu sterylną solą fizjologiczną. Osuszyć skórę sterylną gazą przed nałożeniem pasty ziołowej.
   3. Równomiernie rozprowadzić pastę Huzhang Sanhuang na obszarze zapalnym do grubości około 2 mm. Rozszerzyć aplikację o około 1 cm poza widoczną krawędź zmiany.
      UWAGA: Podczas aplikacji nie uciskać bezpośrednio zapalnej żyły. Zapewnić całkowite pokrycie dotkniętego obszaru.
   4. Przykryć leczony obszar sterylną gazą. Przymocować opatrunek za pomocą hipoalergicznej taśmy, nie stosując kompresji.
   5. Pozostawić preparat miejscowy na 4 h. Zdjąć opatrunek po zakończeniu okresu zabiegu.
   6. Usunąć pozostałości pasty ziołowej sterylną solą fizjologiczną. Delikatnie osuszyć skórę sterylną gazą.
   7. Powtarzać aplikację dwa razy dziennie przez 14 kolejnych dni. Podawać leczenie o w przybliżeniu tej samej porze każdego dnia.
   8. Po każdej aplikacji odnotować czas aplikacji, zakończenie zabiegu, tolerancję skóry oraz odchylenia od protokołu. Bezzwłocznie zgłaszać wszelkie klinicznie istotne reakcje miejscowe.
4. Podawanie leczenia kontrolnego
   1. Obejrzeć, oczyścić i osuszyć dotknięty obszar, stosując tę samą procedurę, co w grupie eksperymentalnej.
   2. Dokładnie nasączyć sterylną gazę 50% roztworem siarczanu magnezu. Usunąć nadmiar roztworu przed aplikacją.
   3. Położyć nasączoną gazę na obszarze zapalnym. Rozszerzyć opatrunek o około 1 cm poza krawędź zmiany.
   4. Przykryć mokry opatrunek suchą sterylną gazą. Przymocować opatrunek za pomocą hipoalergicznej taśmy bez kompresji.
   5. Pozostawić opatrunek na 4 h. Zdjąć opatrunek po zakończeniu zaplanowanego okresu zabiegu.
   6. Po zdjęciu opatrunku delikatnie oczyścić skórę sterylną solą fizjologiczną. Osuszyć obszar sterylną gazą.
   7. Powtarzać zabieg dwa razy dziennie przez 14 kolejnych dni. Zachować ten sam harmonogram leczenia, co w grupie eksperymentalnej.
   8. Po każdej aplikacji odnotować zakończenie zabiegu, tolerancję opatrunku, miejscowe reakcje skórne oraz odchylenia od protokołu. Stosować identyczne procedury dokumentacji dla obu grup leczniczych.

5. Standardowa opieka pielęgniarska

1. Przeszkolenie personelu pielęgniarskiego
   1. Przeszkolić wszystkie uczestniczące pielęgniarki przed włączeniem pierwszego uczestnika, korzystając z tego samego protokołu pisemnego i znormalizowanej demonstracji. Przejrzeć kryteria oceny zapalenia żył, przygotowanie skóry, zakres leczenia, nakładanie i zdejmowanie opatrunku, wymóg 4-godzinnej retencji, monitorowanie bezpieczeństwa, zgłaszanie zdarzeń niepożądanych oraz procedury dokumentacji.
   2. Wymagać od każdej uczestniczącej pielęgniarki wykonania procedur związanych z badaniem pod nadzorem przed samodzielnym podaniem leku w ramach badania. Potwierdzić kompetencje proceduralne przy użyciu tej samej, wcześniej zdefiniowanej listy kontrolnej leczenia i skorygować wszelkie odchylenia przed zezwoleniem na samodzielną opiekę nad uczestnikiem.
2. Zapewnienie standardowej opieki pielęgniarskiej
   1. Kontrolować miejsce wprowadzenia obwodowego cewnika dożylnego podczas każdej zmiany pielęgniarskiej. Ocenić ból, rumień, obrzęk, stwardnienie, uczucie pieczenia oraz drożność cewnika, stosując znormalizowane kryteria oceny zapalenia żył¹⁶.
   2. Monitorować uczestników pod kątem nasilenia zapalenia żył, podejrzenia pozanaczyniowego podania leku, miejscowej infekcji lub innych powikłań związanych z infuzją. Niezwłocznie zgłaszać klinicznie istotne pogorszenie stanu zdrowia do odpowiedzialnego badacza lub lekarza prowadzącego.
   3. Instruować uczestników, aby chronili dotkniętą kończynę i unikali ucisku, drapania lub niepotrzebnego manipulowania przy zapalonym obszarze. Zalecić uczestnikom natychmiastowe zgłaszanie nasilenia bólu, obrzęku, zaczerwienienia, pojawienia się pęcherzy, wysięku lub innych nowych objawów.
   4. Rejestrować stopień zapalenia żył, interwencje pielęgniarskie, tolerancję uczestnika oraz klinicznie istotne znaleziska podczas każdej zaplanowanej oceny. Stosować identyczne procedury pielęgniarskie w obu grupach terapeutycznych przez cały czas trwania badania.

6. Ocena wyników i pomiary

1. Oceń wszystkie punkty końcowe badania w punkcie wyjścia (dzień 0), w dniu 7. oraz w dniu 14. Każdą ocenę przeprowadź przed poranną aplikacją miejscową, korzystając ze zestandaryzowanych formularzy oceny.
2. Oceń stopień nasilenia zapalenia żył
   1. Oceń stopień nasilenia zapalenia żył, stosując zdefiniowaną klasyfikację Grade 0–IV. Przed przypisaniem stopnia zapalenia żył oceń ból, rumień, obrzęk, uczucie pieczenia, twardzienie oraz wysięk¹⁷.
   2. Ustal, czy u uczestników w dniu 14. występuje utrzymujące się zapalenie żył stopnia II lub wyższego. Zapisuj stopnie zapalenia żył podczas każdej zaplanowanej oceny.
3. Poproś uczestników o ocenę bólu za pomocą 10-cm wizualnej skali analogowej (VAS), gdzie 0 oznacza brak bólu, a 10 najsilniejszy możliwy do wyobrażenia ból. Zapisuj wynik VAS podczas każdej zaplanowanej oceny.
4. Zmierz biomarkery stanu zapalnego
   1. Pobierz próbki krwi żylnej na czczo między godziną 06:0 a 08:0 w punkcie wyjścia (dzień 0) oraz w dniu 14., stosując tę samą procedurę pobierania w obu punktach czasowych. Oznacz każdą próbkę kodem identyfikacyjnym uczestnika badania oraz godziną pobrania, a następnie niezwłocznie przekaż próbki do laboratorium centralnego.
   2. Pozostaw pobrane próbki krwi do skrzepnięcia w temperaturze pokojowej przez około 30 min. Wszystkie próbki przetwórz w ciągu 2 h od pobrania. Wirować próbki z prędkością 1,50 × g przez 10 min w temperaturze 4 °C, używając chłodzonej wirówki laboratoryjnej.
   3. Oddziel surowicę natychmiast po wirowaniu i sprawdź każdą próbkę pod kątem hemolizy, lipemii lub innych widocznych nieprawidłowości, które mogłyby zakłócić analizę. Przeanalizuj oddzieloną surowicę w dniu pobrania; nie poddawaj próbek długoterminowemu mrożeniu ani wielokrotnym cyklom zamrażania i rozmrażania.
   4. Zmierz stężenie interleukiny-6 (IL-6) za pomocą testu immunochemicznego z emisją światła (electrochemiluminescence immunoassay) zgodnie z instrukcjami producenta. Wykonaj pomiar wysokoczułego białka C-reaktywnego (hs-CRP), stosując zwalidowany test rutynowo używany w laboratorium centralnym.
   5. Stosuj te same procedury pobierania, przetwarzania i analizy dla próbek z punktu wyjścia i z dnia 14. Przeprowadź kalibrację urządzenia oraz wewnętrzną kontrolę jakości zgodnie z instrukcjami producenta i standardowymi procedurami operacyjnymi laboratorium centralnego. Zapisuj wyniki biomarkerów tylko wtedy, gdy odpowiadająca im seria analityczna spełnia zdefiniowane laboratoryjne kryteria kontroli jakości.
5. Oblicz liczbę dni od rozpoczęcia leczenia do momentu, w którym ból zmniejszy się do wyniku VAS ≤1, a rumień i obrzęk ustaną lub pozostaną łagodne bez progresji przez co najmniej 24 h. Zapisuj czas do ustąpienia objawów dla każdego uczestnika.
6. Oceń wyniki punktowe syndromów Tradycyjnej Medycyny Chińskiej (TCM) podczas każdej zaplanowanej oceny, korzystając z zdefiniowanych kryteriów punktacji. Oblicz wynik całkowity dla każdego uczestnika.
7. Oblicz indeks skuteczności na podstawie zmian w całkowitym wyniku punktowym syndromu TCM. Zaklasyfikuj odpowiedzi na leczenie, korzystając z zdefiniowanych kategorii skuteczności, i oblicz całkowity wskaźnik skuteczności.
8. Zestandaryzuj ocenę wyników
   1. Przeszkol obu oceniających przed rekrutacją uczestników, korzystając zdefiniowanych kryteriów zapalenia żył Grade 0-IV oraz kryteriów punktacji syndromów TCM. Przejrzyj definicje bólu, rumienia, obrzęku, uczucia pieczenia, twardzienia i wysięku, aby ustalić spójną interpretację każdej kategorii stopnia nasilenia.
   2. Poproś dwóch przeszkolonych oceniających o niezależną ocenę stopnia zapalenia żył i punktacji syndromu TCM przy użyciu identycznych zestandaryzowanych formularzy oceny. Jeśli to możliwe, zachowaj tę samą parę oceniających podczas wszystkich zaplanowanych ocen. W miarę możliwości nie informuj oceniających o przydziale do grup leczenia.
   3. Rozstrzygaj rozbieżne oceny poprzez dyskusję i konsensus. Jeśli nie uda się osiągnąć konsensusu, poproś o rozstrzygnięcie starszego badacza, który nie bierze udziału w podawaniu leczenia. Zapisuj końcowy wynik po rozstrzygnięciu w formularzu raportu przypadku.

7. Gromadzenie danych i kontrola jakości

1. Gromadzenie danych badania
   1. Zbierz bazowe informacje demograficzne i kliniczne bezpośrednio po włączeniu uczestnika do badania i przed randomizacją. Odnotuj charakterystykę uczestników, status leczenia nowotworu, stopień zapalenia żył, wynik w skali bólu VAS, poziomy biomarkerów zapalnych, wynik zespołu TCM oraz inne istotne zmienne kliniczne, korzystając ze zestandaryzowanych formularzy raportu przypadku.
   2. Przeprowadź oceny kontrolne w 7. i 14. dniu zgodnie z harmonogramem badania. Podczas każdej oceny odnotuj zakończenie leczenia, wskaźniki efektów, obserwacje pielęgniarskie, zdarzenia niepożądane oraz odchylenia od protokołu.
2. Zarządzanie danymi badania
   1. Wprowadź wszystkie dane z badania do elektronicznej bazy danych, stosując niezależne podwójne wprowadzanie danych. Porównaj oba zestawy danych i rozstrzygnij rozbieżności poprzez przegląd oryginalnej dokumentacji źródłowej.
   2. Przejrzyj wypełnione formularze raportu przypadku pod kątem kompletności i spójności przed wprowadzeniem do bazy danych. Niezwłocznie koryguj zidentyfikowane błędy i dokumentuj wszystkie modyfikacje zgodnie z procedurami zarządzania danymi badania.
3. Utrzymanie jakości danych
   1. Regularnie przeglądaj dokumentację badania w celu zidentyfikowania brakujących, niespójnych lub nieprawdopodobnych danych. Weryfikuj wątpliwe wpisy w oparciu o oryginalne formularze raportu przypadku i dokumentację pielęgniarską.
   2. Rozstrzygnij wszystkie nierozwiązane zapytania dotyczące danych przed zablokowaniem bazy danych. Sfinalizuj zweryfikowany zestaw danych przed rozpoczęciem analizy statystycznej.

8. Monitorowanie bezpieczeństwa

1. Monitorowanie bezpieczeństwa leczenia
   1. Oględziny obszaru leczonego należy przeprowadzać przed każdą aplikacją miejscową oraz podczas każdej zaplanowanej oceny. Należy ocenić występowanie rumienia, obrzęku, pęcherzy, zapalenia skóry, wysięku, świądu, bólu oraz innych miejscowych reakcji skórnych.
   2. Należy udokumentować czas wystąpienia, nasilenie, czas trwania, sposób postępowania, wynik oraz związek każdego zdarzenia niepożądanego z interwencją badawczą. Wszystkie ustalenia należy odnotować w formularzu raportu przypadku.
2. Postępowanie w przypadku zdarzeń niepożądanych
   1. Zdarzenia niepożądane należy sklasyfikować jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie zgodnie z przyjętymi kryteriami badania. Zdarzenia istotne klinicznie należy przekazać do oceny niezależnemu badaczowi.
   2. Należy przerwać przypisane leczenie miejscowe w przypadku wystąpienia silnego podrażnienia, podejrzenia infekcji, reakcji alergicznej lub innej istotnej klinicznie nietolerancji. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną i udokumentować przyczynę przerwania leczenia.
3. Ponowna ocena miejsca leczenia po zakończeniu 14-dniowej interwencji. Należy udokumentować wszelkie utrzymujące się lub opóźnione reakcje niepożądane przed zakończeniem badania.

9. Analiza statystyczna

1. Przygotowanie zbioru danych badania
   1. Przeprowadzenie głównej analizy skuteczności zgodnie z zasadą intention-to-treat. Przeprowadzenie analiz wspomagających z wykorzystaniem populacji per-protocol oraz ocena bezpieczeństwa u wszystkich uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia miejscowego.
   2. Przedstawienie zmiennych ciągłych jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana (rozstęp międzykwartylowy), w zależności od charakteru danych. Przedstawienie zmiennych kategorycznych w formie częstości i procentów.
2. Porównanie zmiennych ciągłych przy użyciu testu t dla prób niezależnych lub testu U Manna–Whitneya, w zależności od charakteru danych. Porównanie zmiennych kategorycznych przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera.
3. Porównanie odsetka uczestników z utrzymującym się zapaleniem żył stopnia II lub wyższego w 14. dniu pomiędzy grupami terapeutycznymi. Raportowanie oszacowań efektu wraz z 95% przedziałami ufności i odpowiadającymi im wartościami P.
4. Porównanie wyników oceny bólu w skali VAS, stężeń hs-CRP, stężeń IL-6, wyników w skali zespołu TCM oraz skuteczności klinicznej pomiędzy grupami przy użyciu odpowiednich parametrycznych lub nieparametrycznych testów statystycznych. Analiza czasu do ustąpienia objawów z wykorzystaniem analizy przeżycia Kaplana–Meiera z testem log-rank.
5. Przeprowadzenie analiz dodatkowych
   1. Korekta o klinicznie istotne zmienne wyjściowe w razie potrzeby przy użyciu wieloczynnikowych modeli regresji¹⁸. Uwzględnienie wstępnie określonych zmiennych, takich jak stopień zapalenia żył przy wejściu, miejsce punkcji oraz drażniące działanie leku chemioterapeutycznego, jeśli jest to właściwe¹⁹. Raportowanie skorygowanych oszacowań efektu z 95% przedziałami ufności.
   2. Porównanie wyników analiz intention-to-treat oraz per-protocol w celu oceny wiarygodności wyników badania.
6. Postępowanie z brakującymi danymi i istotnością statystyczną
   1. Postępowanie z brakującymi danymi dotyczącymi wyników zgodnie z przyjętym planem analizy statystycznej. Przeprowadzenie analizy wrażliwości w przypadku wystąpienia brakujących danych.
   2. Wszystkie analizy statystyczne wykonane z użyciem programu SPSS Statistics wersja 26.0. Zastosowanie dwustronnych testów statystycznych i uznanie wartości P < 0.05 za istotne statystycznie.

Wyniki

Łącznie 94 uczestników przydzielono losowo w równych grupach do grupy eksperymentalnej i kontrolnej (po 47 uczestników w grupie). Przesiew uczestników, randomizacja, obserwacja i analiza zostały podsumowane na Rysunku 1. Zestandaryzowany przebieg interwencji, obejmujący leczenie miejscowe, standardową opiekę pielęgniarską, zaplanowane oceny oraz monitorowanie bezpieczeństwa, przedstawiono na Rysunku 2. Wyjściowy stopień zapalenia żył, wynik bólu w wizualnej skali analogowej (VAS), poziom wysokoczułej białka C-reaktywnego (hs-CRP), interleukiny-6 (IL-6) oraz wynik zespołu Tradycyjnej Medycyny Chińskiej (TCM) były porównywalne między grupami (wszystkie P > 0,05; Tabela 1).

Stopień nasilenia zapalenia żył uległ stopniowej poprawie w obu grupach; jednak u uczestników otrzymujących formułę Huzhang Sanhuang odnotowano większą poprawę, a większa część z nich osiągnęła stopień 0–I podczas obserwacji (Rysunek 3; Tabela 2). W 7. dniu trwałe zapalenie żył stopnia ≥II zaobserwowano u 25,5% osób w grupie badawczej i u 4,7% w grupie kontrolnej (RR, 0,57; 95% CI, 0,32–1,02; P = 0,052). Do 14. dnia częstość występowania spadła odpowiednio do 17,0% i 40,4% (RR, 0,42; 95% CI, 0,20–0,87; P = 0,012; Tabela 2). Pełny rozkład stopni zapalenia żył w 7. i 14. dniu przedstawiono w Tabeli 2, co wykazuje, że trwałe zapalenie żył stopnia ≥II, wskazujące na suboptymalną odpowiedź na leczenie, występowało rzadziej w grupie badawczej.

Intensywność bólu zmniejszała się w trakcie interwencji w obu grupach, przy czym w grupie eksperymentalnej odnotowano istotnie większą poprawę (Rysunek 4). Średnie wyniki w skali VAS były istotnie niższe w grupie eksperymentalnej niż w grupie kontrolnej zarówno w 7. dniu (2,8 ± 0,9 vs 3,6 ± 1,0; P < 0,01), jak i w 14. dniu (1,4 ± 0,7 vs 2,2 ± 0,8; P < 0,01; Tabela 3).

Biomarkery stanu zapalnego uległy również wyraźniejszemu obniżeniu po zastosowaniu formuły Huzhang Sanhuang (Rycina 5). W 14. dniu średnie stężenia hs-CRP wynosiły 8,7 ± 3,1 mg/L w grupie badawczej i 1,7 ± 3,4 mg/L w grupie kontrolnej (P < 0,01). Średnie stężenia IL-6 wynosiły odpowiednio 4,9 ± 1,8 pg/mL oraz 6,1 ± 2,0 pg/mL (P = 0,03; Tabela 3).

Analizy Kaplana–Meiera wykazały szybszy ustąpienie rumienia, obrzęku, uczucia pieczenia, stwardnienia w formie sznura, bólu oraz złożonego punktu końcowego objawów w grupie eksperymentalnej (Rycina 6; Tabela 4). Mediany czasu remisji były krótsze dla rumienia (4,8 vs. 6,7 dnia), obrzęku (5,8 vs. 8,1 dnia), uczucia pieczenia (3,6 vs. 5,4 dnia), stwardnienia w formie sznura (7,2 vs. 10,1 dnia) oraz bólu (3,8 vs. 6,1 dnia). Współczynniki hazardu konsekwentnie wskazywały na korzyść z interwencji eksperymentalnej (HR, 1,48–1,71; wszystkie P < 0,05). Zintegrowane efekty leczenia w odniesieniu do nasilenia zapalenia żył, bólu, biomarkerów zapalnych i ustąpienia objawów zostały podsumowane w Tabeli 3.

W obu grupach odnotowano obniżenie wyników punktowych zespołów TCM do 14. dnia, przy czym w grupie eksperymentalnej zaobserwowano większą poprawę w zakresie rumienia, obrzęku, uczucia pieczenia, bólu lub tkliwości, stwardnienia w postaci sznura oraz całkowitego wyniku punktowego zespołu (Tabela 5A). Grupa eksperymentalna wykazała również wyższy odsetek przypadków wyleczonych i znacząco skutecznych, co przełożyło się na numerycznie wyższy całkowity wskaźnik skuteczności niż w grupie kontrolnej (95,7% vs. 85,1%; RR, 1,12; 95% CI, 0,98–1,29; P = 0,080) (Tabela 5B). Wyniki te były spójne z poprawą zintegrowanych efektów skuteczności podsumowanych w Tabeli 3.

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa i wdrożenia przedstawiono w Tabeli 6 oraz na Rysunku 7. Nie zaobserwowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. Lokalne zdarzenia niepożądane występowały rzadko i w stopniu porównywalnym między grupami (10,6% vs 12,8%; P = 1,0). Zgłoszone zdarzenia miały charakter głównie łagodny i odwracalny, obejmowały świąd, osutkę lub rumień, uczucie pieczenia lub kłucia, a sporadycznie kontaktowe zapalenie skóry lub pęcherze.

Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych pozostało na wysokim poziomie w obu grupach, osiągając 95,6% ± 4,8% w grupie eksperymentalnej i 92,4% ± 5,9% w grupie kontrolnej (P = 0,05; Tabela 6; Rysunek 7). Wysoki poziom przestrzegania zaleceń (≥90%) osiągnęło 89,4% uczestników w grupie eksperymentalnej i 78,7% w grupie kontrolnej (P = 0,260). Wyniki te wskazują, że interwencja była wdrażana konsekwentnie, przy doskonałym przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych i braku dowodów na klinicznie istotną nietolerancję miejscową.

Analiza wielowymiarowa wykazała, że przydział do grupy eksperymentalnej pozostawał niezależnie powiązany z większą szansą na poprawę stanu zapalenia żył po skorygowaniu o wcześniej określone współzmienne (skorygowany OR, 2,64; 95% CI, 1,21–5,74; P = 0,015; Tabela 7). Analiza wrażliwości przyniosła podobne wyniki (skorygowany OR, 2,31; 95% CI, 1,08–4,96; P = 0,032), co potwierdza stabilność efektu terapeutycznego. Stopień zapalenia żył w punkcie wyjściowym ≥II był niezależnie powiązany z niższym prawdopodobieństwem poprawy, natomiast wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, cukrzyca, status palenia tytoniu, wyjściowy wynik w skali VAS, drażnienie wywołane chemioterapią, rozmiar cewnika, czas wlewu oraz historia wcześniejszych zapaleń żył nie były istotnie powiązane z odpowiedzią na leczenie (Tabela 7).

Rycina 1Schemat blokowy CONSORT przedstawiający rekrutację uczestników, randomizację, obserwację oraz zbiory analizowane. Schemat blokowy przedstawiający proces przesiewowy, ocenę kwalifikowalności, randomizację (1:1), przydział do grup, obserwację oraz populacje analizowane w badaniu. Diagram określa liczbę uczestników w grupie eksperymentalnej (miejscowe stosowanie receptury Huzhang Sanhuang plus standardowa opieka pielęgniarska) i grupie kontrolnej (mokry opatrunek z 50% siarczanu magnezu plus standardowa opieka pielęgniarska) oraz określa populacje do analizy zgodnie z intencją leczenia (ITT), zgodnie z protokołem oraz analizy bezpieczeństwa. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.

Rysunek 2Znormalizowany schemat interwencji w zakresie miejscowego stosowania formuły Huzhang Sanhuang w ramach pakietu opieki pielęgniarskiej. Schemat proceduralny ścieżki interwencji, obejmujący ocenę wyjściową, przydział do grup, leczenie miejscowe, standaryzowaną opiekę pielęgniarską, zaplanowane oceny oraz monitorowanie bezpieczeństwa i przestrzegania zaleceń. Grupa eksperymentalna otrzymała miejscowo preparat Huzhang Sanhuang, a grupa kontrolna mokre opatrunki z 50% siarczanem magnezu; w obu przypadkach opatrunki wykraczały o 1 cm poza margines zmiany, były utrzymywane przez 4 h podczas każdej aplikacji i stosowane dwa razy dziennie przez 14 dni. Oceny przeprowadzono w dniu 0, dniu 7 oraz dniu 14. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rysunek 3Rozkład stopni zapalenia żył (0–IV) w punkcie wyjścia, w 7. oraz 14. dniu w grupach eksperymentalnej i kontrolnej. (A) Grupa eksperymentalna. Rozkład stopni zapalenia żył (0–IV) w punkcie wyjścia, w 7. i 14. dniu. (B) Grupa kontrolna. Rozkład stopni zapalenia żył (0–IV) w punkcie wyjściowym, w 7. i 14. dniu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ilustracji.

Rycina 4Trajektorie czasowe natężenia bólu (VAS) w trakcie leczenia (dzień 0, dzień 7 i dzień 14) w podziale na grupy. Podłużna wizualizacja wyników natężenia bólu pomierzonych za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS, 0–10). Rysunek przedstawia redukcję bólu w obrębie grup w czasie oraz rozbieżność trajektorii bólu między grupami, przy czym w grupie eksperymentalnej odnotowano szybszą i większą ulgę w bólu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rycina 5Zmiany przed i po interwencji w poziomach biomarkerów stanu zapalnego (hs-CRP i IL-6) w grupach eksperymentalnej i kontrolnej (dzień 0 vs dzień 14). Wizualizacja sparowana lub zgrupowana poziomów hs-CRP i IL-6 w punkcie wyjściowym oraz po zakończeniu leczenia. Rysunek przedstawia redukcję biomarkerów w obu grupach, przy czym w grupie eksperymentalnej spadek jest większy, co potwierdza przeciwzapalne działanie interwencji. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rycina 6Krzywe Kaplana-Meiera czasu do ustąpienia objawów w zależności od grupy. Wykresy Kaplana-Meiera przedstawiające czas do ustąpienia rumienia, obrzęku, uczucia pieczenia, sznurowatego stwardnienia, bólu oraz złożonego punktu końcowego objawów w grupach badawczej i kontrolnej. Krzywe porównano za pomocą testu log-rank; wcześniejsze rozdzielenie się krzywych wskazuje na szybszą remisję objawów w grupie badawczej. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rycina 7Profil bezpieczeństwa, tolerancja i wyniki przestrzegania zaleceń w zakresie terapii miejscowej w obu grupach. Podsumowująca wizualizacja wyników dotyczących bezpieczeństwa i przebiegu procesu. (A) Średnia przestrzegalność zaleceń dotyczących miejscowego stosowania preparatów, przedstawiona opisowo. (B) Wyniki dotyczące bezpieczeństwa i przestrzegania schematu leczenia, w tym częstość występowania miejscowych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem miejscowym, przerwanie terapii z powodu nietolerancji oraz odsetek uczestników wykazujących wysoką przestrzegalność (≥90%), przedstawiono w formie ryzyk względnych (RR) wraz z 95% przedziałami ufności (CI). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Tabela 1: Wyjściowe cechy demograficzne i kliniczne uczestników w grupach eksperymentalnej i kontrolnej. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD), a zmienne kategoryczne przedstawiono jako liczbę (%). Porównania międzygrupowe przeprowadzono przy użyciu testu dla prób niezależnych t test dla zmiennych ciągłych oraz test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera dla zmiennych kategorycznych, w zależności od potrzeb. P wartości są obustronne. Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Tabela 2: Zmiany stopnia nasilenia zapalenia żył w czasie oraz zaplanowane porównania międzygrupowe. (ARozkład stopni zapalenia żył (0–IV) w punkcie wyjściowym (dzień 0), w 7. oraz 14. dniu w grupie badawczej i kontrolnej, wraz z odsetkiem uczestników z umiarkowanym lub ciężkim zapaleniem żył (stopień ≥II).B) Porównania międzygrupowe ogólnych rozkładów stopni zapalenia żył z użyciem testu U Manna–Whitneya oraz porównania częstości występowania zapalenia żył stopnia ≥II z użyciem ryzyk względnych (RR) z 95% przedziałami ufności (CI). Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Tabela 3: Zintegrowane podsumowanie głównych i wtórnych punktów końcowych skuteczności w punkcie wyjściowym, w 7. oraz 14. dniu. Wyniki obejmują stopień nasilenia zapalenia żył, intensywność bólu, biomarkery stanu zapalnego, czas ustąpienia objawów, wyniki punktowe zespołów TCM oraz skuteczność kliniczną. Szacunki efektu przedstawiono jako ryzyka względne (RR), różnice średnich (MD), współczynniki hazardu (HR) lub porównania testem U Manna–Whitneya, w zależności od zastosowania, wraz z odpowiadającymi im 95% przedziałami ufności (CI) oraz P wartości Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Tabela 4: Czas do ustąpienia poszczególnych objawów zapalenia żył oraz całkowitego ustąpienia objawów złożonych. Mediana czasu do ustąpienia objawów została przedstawiona wraz z rozstępem międzykwartylnym (IQR). Porównania międzygrupowe przeprowadzono z wykorzystaniem modeli proporcjonalnych hazardów Coxa i podsumowano jako współczynniki hazardu (HR) z 95-procentowymi przedziałami ufności (CI). P Wartości uzyskano na podstawie testów log-rank. Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Tabela 5: Składniki oceny zespołu w tradycyjnej medycynie chińskiej (TCM) i wyniki skuteczności klinicznej. (A) Średnie wyniki punktowe komponentów zespołów TCM w punkcie wyjściowym oraz w 14. dniu w grupie doświadczalnej i kontrolnej, wraz z porównaniami międzygrupowymi w 14. dniu. (B) Kategorie skuteczności klinicznej w oparciu o procentową redukcję całkowitej punktacji zespołu TCM oraz porównanie ogólnej skuteczności leczenia między grupami. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± SD i zmienne kategoryczne jako liczba (%). Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Tabela 6: Bezpieczeństwo, tolerancja, przestrzeganie protokołu, odchylenia od protokołu oraz leczenie towarzyszące w okresie trwania badania. Lokalne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, przerwania terapii, wyniki dotyczące przestrzegania zaleceń, odstępstwa od protokołu oraz stosowanie terapii towarzyszącej przedstawiono jako liczebności (%) lub średnie ± SD. Porównania międzygrupowe podsumowano przy użyciu ryzyk względnych (RR) lub różnic średnich (MD) wraz z 95% przedziałami ufności (CI) oraz odpowiadającymi im P wartości Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Tabela 7: Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej odpowiedzi na leczenie w 14. dniu. Przedstawiono skorygowane ilorazy szans (OR) wraz z 95% przedziałami ufności (CI) dla głównych analiz wrażliwości w populacji ITT (intention-to-treat) oraz PP (per-protocol). Odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako stopień zapalenia żył 0–I w 14. dniu, natomiast utrzymujący się stopień ≥II zaklasyfikowano jako brak odpowiedzi. Zmienne towarzyszące obejmowały określone a priori demograficzne i kliniczne cechy wyjściowe. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Dyskusja

Głównym wnioskiem metodologicznym niniejszego badania jest fakt, że miejscowe stosowanie formuły Huzhang Sanhuang może zostać w sposób powtarzalny włączone do ustandaryzowanej ścieżki pielęgnacyjnej w leczeniu zapalenia żył wywołanego chemioterapią²⁰. Pomyślną implementację tej metody najlepiej obrazują zgodne ze sobą poprawy w zakresie nasilenia zapalenia żył, bólu, ustępowania objawów, biomarkerów zapalnych, przestrzegania zaleceń terapeutycznych oraz bezpieczeństwa. W niniejszym badaniu uczestnicy otrzymujący formułę Huzhang Sanhuang wykazali niższą częstość występowania utrzymującego się zapalenia żył stopnia ≥II w 14. dniu, szybsze ustępowanie objawów, większe redukcje natężenia bólu oraz niższe stężenia hs-CRP i IL-6 w porównaniu z osobami otrzymującymi konwencjonalne leczenie miejscowe. Korzyści te osiągnięto przy zachowaniu wysokiej przestrzegalności leczenia i niskiej częstości występowania miejscowych zdarzeń niepożądanych.

Oprócz istotności statystycznej, zaobserwowane efekty leczenia mogą mieć znaczenie kliniczne. Redukcja wyniku bólu w skali VAS o 0,8 punktu stanowi umiarkowaną, lecz potencjalnie istotną poprawę komfortu pacjenta, natomiast spadki poziomu hs-CRP i IL-6 sugerują złagodzenie miejscowej odpowiedzi zapalnej. Co ważniejsze, skrócenie czasu remisji objawów o około 1,8–2,9 dnia może zmniejszyć dyskomfort pacjentów i ułatwić nieprzerwaną chemioterapię dożylną obwodową.

Kilka kroków proceduralnych ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia powtarzalności. Preparat do stosowania miejscowego należy nakładać równomiernie na widoczny obszar zapalny, rozszerzając aplikację o około 1 cm poza margines zmiany. Należy zachować stałą grubość warstwy preparatu, pozostawić każdy opatrunek na 4 h i stosować leczenie dwa razy dziennie przez 14 kolejnych dni. Należy ustandaryzować ocenę miejsca wkłucia, pielęgnację cewnika, monitorowanie objawów, edukację pacjenta oraz ocenę wyników w obu grupach badawczych. Zmienność w przygotowaniu ziołowym, stopniu pokrycia aplikacją, czasie utrzymania opatrunku lub procedurach pielęgniarskich może zmniejszyć spójność leczenia i utrudnić interpretację efektu interwencji²¹.

Rozwiązywanie problemów powinno koncentrować się przede wszystkim na miejscowej tolerancji i przestrzeganiu protokołu. Podczas każdej zmiany opatrunku należy badać miejsce aplikacji pod kątem nasilenia rumienia, świądu, grudek, wysięku, pęcherzy, zwiększonego bólu lub oznak infekcji. Należy przerwać leczenie miejscowe i zorganizować ocenę kliniczną w przypadku wystąpienia wyraźnego podrażnienia lub podejrzenia infekcji, a pominięcia aplikacji lub inne odstępstwa od protokołu należy bezzwłocznie udokumentować. Utrzymujące się zapalenie żył stopnia ≥II mimo leczenia należy uznać za odpowiedź suboptymalną, wymagającą ponownej oceny klinicznej, a nie automatycznej kontynuacji wyłącznie terapii miejscowej.

W porównaniu z konwencjonalnym leczeniem miejscowym z wykorzystaniem mokrych opatrunków z 50% siarczanu magnezu, schemat Huzhang Sanhuang doprowadził do szybszego ustąpienia objawów oraz większej poprawy w wielu parametrach klinicznych i zapalnych. Wcześniejsze badania randomizowane wykazały również, że miejscowe stosowanie oleju sezamowego może zmniejszyć nasilenie bólu w zapaleniu żył wywołanym chemioterapią², co potwierdza potencjalną rolę miejscowych terapii komplementarnych²³. W przeciwieństwie do tych podejść, koncentrujących się głównie na objawach, obecny schemat wykazał spójne korzyści w zakresie nasilenia zapalenia żył, bólu, biomarkerów zapalnych i ustąpienia objawów. Niemniej jednak, pomyślne wdrożenie wymaga standaryzacji preparatów ziołowych, spójności partii, odpowiednich warunków przechowywania oraz procedur aplikacji, aby zapewnić powtarzalność.

Metoda ta oferuje również kilka praktycznych zalet. Jest nieinwazyjna, może być łatwo włączona do rutynowej opieki pielęgniarskiej i nie wymaga oddzielnej ścieżki leczenia. Harmonogram aplikacji dwa razy dziennie zaowocował wysokim stopniem przestrzegania zaleceń terapeutycznych, co wskazuje, że protokół ten jest wykonalny w przypadku pacjentów hospitalizowanych, którzy otrzymują powtarzalną chemioterapię dożylnie obwodowo. Szybsza poprawa w zakresie bólu, rumienia, obrzęku i twardości przypominającej sznur może również zmniejszyć dyskomfort pacjenta i ograniczyć potrzebę niezaplanowanych interwencji pielęgniarskich.

Przy stosowaniu tej metody należy wziąć pod uwagę kilka ograniczeń. Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku przy umiarkowanej wielkości próby. Maskowanie uczestników nie było możliwe, ponieważ preparaty do stosowania miejscowego różniły się wyglądem i zapachem, a obserwacja ograniczała się do wyników krótkoterminowych. Ponadto u niektórych uczestników w 14. dniu nadal występowało zapalenie żył stopnia ≥ II, co sugeruje, że interwencja może być mniej skuteczna w przypadkach cięższych lub uporczywych. Badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej, aby określić, czy skuteczność leczenia różniła się w zależności od podrażnień wywołanych chemioterapią, charakterystyki cewnika lub indywidualnej wrażliwości skóry.

Przyszłe badania wieloośrodkowe powinny zwalidować protokół przygotowania i aplikacji przy użyciu ustandaryzowanych kryteriów jakości partii oraz dłuższych okresów obserwacji. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z uporczywym zapaleniem żył wysokiego stopnia, opóźnionym ustąpieniem objawów lub miejscową nietolerancją. Ogólnie rzecz biorąc, miejscowe stosowanie formuły Huzhang Sanhuang wydaje się praktycznym i powtarzalnym uzupełnieniem standardowej opieki pielęgniarskiej, a jej skuteczność zależy od spójnego przygotowania, znormalizowanej aplikacji, systematycznego monitorowania bezpieczeństwa oraz terminowej ponownej oceny w przypadku suboptimalnych reakcji.

W tym prospektywnym, zrandomizowanym badaniu kontrolowanym z udziałem 94 uczestników, miejscowe stosowanie formuły Huzhang Sanhuang w połączeniu ze standaryzowaną opieką pielęgniarską wykazało lepsze wyniki kliniczne w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem miejscowym stosowanym w ramach tej samej ścieżki opieki pielęgniarskiej w zapaleniu żył wywołanym chemioterapią. Interwencja ta wiązała się z większą poprawą stopnia nasilenia zapalenia żył, szybszym uśmierzeniem bólu, krótszym czasem ustąpienia objawów oraz większymi redukcjami stężeń hs-CRP i IL-6. Przyniosła ona również większą poprawę w punktacji zespołów TCM, liczbowo wyższy ogólny wskaźnik skuteczności, wysoką przestrzegalność leczenia oraz korzystny profil bezpieczeństwa.

Wyniki te potwierdzają, że stosowanie miejscowej formuły Huzhang Sanhuang stanowi wykonalne uzupełnienie standardowej opieki pielęgniarskiej w przypadku zapalenia żył wywołanego chemioterapią. Schemat ten reprezentuje praktyczne, dobrze tolerowane i klinicznie istotne podejście do poprawy kontroli objawów i przyspieszenia rekonwalescencji w ramach opieki wspomagającej w onkologii. Wskazane jest przeprowadzenie dodatkowych badań wieloośrodkowych w celu potwierdzenia możliwości generalizacji tych wyników oraz optymalizacji strategii doboru pacjentów i wdrażania tej metody.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
sito filtracyjne ze stali nierdzewnej o oczkach 100-mesh	Apteka Szpitalna, Drugi Szpital Filiacyjny Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Nankinie	HZSH-FLT-100	Służy do filtrowania odwaru przed zagęszczeniem. Dla każdej partii preparatu należy stosować tę samą specyfikację sita o oczkach 10 mesh.
50% roztwór siarczanu magnezu	Apteka Szpitalna, Drugi Szpital Filialny Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Nanjing	HZSH-MGSO4-2025-01 (symulowana partia wewnętrzna)	Interwencja kontrolna. Przygotować jako roztwór o stężeniu 50% m/v; nasączyć sterylną gazę, pokryć widoczną zmianę wraz z 1-cm marginesem, pozostawić na 4 h i stosować dwa razy dziennie przez 14 dni.
Karty obserwacji pacjenta, dzienniki interwencji i listy kontrolne pielęgniarskie	Zespół badawczy, Drugi Szpital Filiacyjny Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Nankinie	HZSH-CIP-CRF-V1.0	Formularze specyficzne dla badania, wykorzystywane do rejestracji przesiewowej, randomizacji, aplikacji miejscowych, wykonania zestawu działań pielęgniarskich, przestrzegania protokołu, odchyleń od protokołu, wyników oraz zdarzeń niepożądanych.
Chińska Farmakopea	Komisja Farmakopei Chińskiej	Wydanie 2020, Część I	Wzorzec odniesienia do uwierzytelniania i oceny jakości Polygonum cuspidatum, Rheum palmatum, Phellodendron amurense i Scutellaria baicalensis.
Cyfrowy przyrząd do pomiaru temperatury	Testosteron SE & Co. KGaA	testo 925, 0563 0925	Służy do monitorowania temperatury odwaru przy wartości około 95°C–100 °C oraz stężenie i temperatura wynosząca 70–80 °C.
Elektroniczna waga analityczna	Mettler-Toledo International Inc.	ME204E	Służy do odważenia 100 g każdego surowca roślinnego oraz do weryfikacji końcowej masy zagęszczonej pasty. Rozdzielczość: 0,1 mg.
Analizator i test białka C-reaktywnego o wysokiej czułości	Roche Diagnostics	Tina-quant Cardiac hs-CRP III, 0918240190; cobas c 702	Służy do pomiaru hs-CRP w żylnej krwi na czczo w dniu 0. i dniu 14. W miarę możliwości należy używać tego samego analizatora i serii odczynników.
Przewodnik pomiarowy dotyczący aplikacji pasty miejscowej Huzhang Sanhuang	Zespół badawczy, Drugi Szpital Filiacyjny Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Nankinie	HZSH-AG-01	Ustandaryzowany przewodnik dotyczący aplikacji około 0,20 g/cm²² w postaci warstwy o grubości około 2 mm, pokrywającej widoczny obszar zapalny oraz wykraczającej o 1 cm poza margines zmiany.
Hipoalergiczna papierowa taśma chirurgiczna	3M Company	3M Micropore 1530-1, 2,5 cm × 9,1 m	Służy do mocowania sterylnej gazy bez wywierania nacisku podczas aplikacji miejscowych, zarówno w grupie eksperymentalnej, jak i kontrolnej.
IBM SPSS Statistics	IBM Corporation	Wersja 26.0	Oprogramowanie statystyczne wykorzystane do zaplanowanych analiz, w tym testy chi-kwadrat/dokładne testy Fishera, testy t, testy nieparametryczne, liniowe modele mieszane, Kaplan–Analiza Kaplana-Meiera/log-rank, regresja Coxa i regresja logistyczna.
Oznaczanie i analizator interleukiny-6	Roche Diagnostics	Elecsys IL-6, 07027532190; cobas e 801	Służy do pomiaru poziomu IL-6 w żylnej krwi na czczo w dniu 0. i dniu 14. W miarę możliwości należy używać tego samego analizatora i serii odczynników.
Obwodowy kaniulowany dostęp żylny, 2G	Becton, Dickinson and Company	BD Insyte Autoguard 22G × 1,0 cal, 381423	Obwodowy naczyniowy cewnik do długotrwałego utrzymywania w żyle stosowany do podawania chemioterapii; zarejestrować miejsce wprowadzenia, stronę kaniulacji oraz czas utrzymywania cewnika.
Obwodowy kaniulowany dostęp żylny, 24G	Becton, Dickinson and Company	BD Insyte-N Autoguard 24G × 0,56 cala, 38141	Obwodowy kaniulowany dostęp żylny stosowany do podawania chemioterapii; należy odnotować miejsce wprowadzenia, stronę kaniulacji oraz czas utrzymywania cewnika.
Lodówka apteczna	Qingdao Haier Biomedical Co., Ltd.	HYC-310	Przechowywać przygotowaną pastę Huzhang Sanhuang w temperaturze 2°C–8 °CKażdą partię należy zużyć w ciągu 48 h i przygotowywać nową partię co 2 dni.
kora Phellodendron amurense (Huangbai)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Symulowana partia HB2025015	Należy użyć 10 g na jedną partię preparatu. Autentykację przeprowadzić zgodnie z Farmakopeą Chińską; zapisać dostawcę, numer partii, wynik autentykacji oraz certyfikat analizy.
Kłącze i korzeń *Polygonum cuspidatum* (Huzhang)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Symulowana partia HZ2025012	Należy użyć 100 g na partię preparacji. Autentykację przeprowadzić zgodnie z Farmakopeą Chińską; zapisać dostawcę, numer partii, wynik autentykacji oraz certyfikat analizy.
System wody oczyszczonej	Merck KGaA	Milli-Q IQ 700	Do każdej 40-gramowej mieszaniny ziół należy dostarczyć 40 ml wody oczyszczonej, co odpowiada stosunkowi surowca do wody 1:10 (m/v).
Korzeń i kłącze *Rheum palmatum* (Dahuang)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Symulowana partia DH2025010	Należy użyć 10 g na jedną partię preparacji. Autentykację należy przeprowadzić zgodnie z Farmakopeą Chińską; należy odnotować dostawcę, numer partii, wynik autentykacji oraz certyfikat analizy.
Korzeń Scutellaria baicalensis (Huangqin)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Symulowana partia HQ2025018	Używać 10 g na partię preparatu. Przeprowadzić uwierzytelnienie zgodnie z Farmakopeą Chińską; odnotować dostawcę, numer partii, wynik uwierzytelnienia oraz certyfikat analizy.
Szczelna butelka do przechowywania z szerokim wlotem, 50 ml	Thermo Fisher Scientific	butelka Nalgene HDPE, 2114-0016	Służą do przechowywania skoncentrowanej pasty Huzhang Sanhuang. Każdą butelkę należy opisać, podając datę przygotowania, numer partii, temperaturę przechowywania oraz termin ważności.
Sterylny tampon gazowy, 10 cm × 10 cm, 8-warstwowa	Winner Medical Co., Ltd.	Symulowany kod produktu WN-GS1010-8	Służy do przykrycia pasty Huzhang Sanhuang oraz do przygotowania mokrego opatrunku z 50% siarczanu magnezu.
Sterylna sól fizjologiczna, chlorek sodu 0,9%, 50 ml	Baxter Healthcare Corporation	pojemnik VIAFLEX, symulowany materiał referencyjny 2B1323Q	Stosowane do oczyszczania objętej zmianami skóry przed aplikacją miejscową oraz po zdjęciu opatrunku.
Aparat do zagęszczania z kontrolą temperatury	Zakład Instrumentów Biochemicznych Shanghai Yarong	rotacyjny odparowacz RE-52AA	Służy do zagęszczenia odfiltrowanego odwaru w temperaturze 70°C–80 °C do około 1 0 g jednorodnej pasty, co odpowiada około 0,40 g surowca roślinnego/g pasty.
Formularz oceny punktowej zespołów w tradycyjnej medycynie chińskiej	Zespół badawczy, Drugi Szpital Filiacyjny Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Nankinie	HZSH-TCM-01	Znormalizowany formularz obejmujący miejscowe zaczerwienienie/rumień, obrzęk, uczucie pieczenia, ból/tkliwość oraz stwardnienie o charakterze sznurowatym; każdy element oceniany jest w skali od 0 do 3.
Linijka wizualnej skali analogowej	Zespół badawczy, Drugi Szpital Filiacyjny Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Nankinie	HZSH-VAS-01, skala 10 cm	Stosowane do oceny natężenia bólu w skali od 0 (brak bólu) do 10 (najsilniejszy możliwy ból) w dniu 0, dniu 7 i dniu 14.
Aparat do sporządzania wywarów wodnych	Beijing Donghuayuan Medical Equipment Co., Ltd.	YJX20/1+1D	Wykorzystano do namaczania 40 g mieszanki ziół w 40 ml oczyszczonej wody przez 30 min, a następnie odgotowano przy delikatnym wrzeniu (około 95–100 °C) przez 30 min.