Interwencja z wykorzystaniem saszetek z olejkami eterycznymi i ziołami w celu poprawy jakości snu i redukcji lęku u pacjentów w programie hemodializ utrzymujących: jednoośrodkowe badanie z randomizacją

Podsumowanie

To jednocentryczne badanie randomizowane oceniało interwencję olfaktoryczną z wykorzystaniem woreczka z olejkami eterycznymi i ziołami u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie. Interwencja ta była powiązana z poprawą subiektywnie ocenianej jakości snu oraz redukcją lęku, choć konieczne są dalsze, większe badania kontrolowane.

Streszczenie

Zaburzenia snu i lęk są powszechne u pacjentów leczonych metodą przewlekłej hemodializy, jednak utrzymanie niefarmakologicznego leczenia w rutynowej opiece dializacyjnej pozostaje trudne. W tym jednocentrycznym, otwartym, zrandomizowanym badaniu z grupami równoległymi oceniono, czy połączona interwencja olfaktoryczna z wykorzystaniem preparatu z olejków eterycznych oraz tradycyjnego chińskiego woreczka ziołowego wiąże się z poprawą jakości snu i redukcją lęku w ocenie pacjentów. W okresie od stycznia 2022 do grudnia 2023 roku w Szpitalu Medycyny Tradycyjnej Yongkang zrekrutowano 88 kwalifikujących się pacjentów z wyjściowym wynikiem w Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) >7, których za pomocą tablicy liczb losowych zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy opieki standardowej lub grupy opieki standardowej z połączoną interwencją. Badanie nie zostało zarejestrowane prospektywnie, a zaślepienie uczestników i osób prowadzących interwencję było niewykonalne ze względu na charakter interwencji opartej na zapachu. Preparat z olejków eterycznych zawierał olejek lawendowy, olejek z bergamotki i olej kokosowy w stosunku 5:3:10 i był stosowany podczas dializy oraz przed snem; woreczek ziołowy był umieszczany przy poduszce i wymieniany co miesiąc. Wyniki oceniano za pomocą PSQI oraz podskali lęku w Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-A) w punkcie wyjściowym, w 7., 15. dniu, w 1. oraz w 3. miesiącu. Głównym punktem końcowym była różnica międzygrupowa w całkowitym wyniku PSQI w 3. miesiącu. W 3. miesiącu grupa interwencyjna uzyskała niższe wyniki PSQI niż grupa kontrolna (7.8 ± 2.6 vs. 13.8 ± 2.5; skorygowane β, -5.37; 95% CI, -6.29 do -4.45; p < 0.001) oraz niższe wyniki HADS-A (9.2 ± 2.1 vs. 11.8 ± 2.4; skorygowane β, -2.61; 95% CI, -3.26 do -1.96; p. < 0.001). Odpowiedź w zakresie snu wystąpiła u 77.3% w porównaniu do 31.8%, a odpowiedź w zakresie lęku u 68.2% w porównaniu do 29.5%. Średnie przestrzeganie zaleceń wynosiło 86.7% dla aplikacji przed snem i 83.4% dla inhalacji podczas sesji dializacyjnej. Jakiekolwiek zdarzenia niepożądane zgłoszono u 15.9% w porównaniu do 6.8%, przy czym nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane związane z interwencją. Te wstępne wyniki wymagają potwierdzenia w większych, kontrolowanych badaniach wieloośrodkowych.

Wprowadzenie

Zaburzenia snu i lęk są bardzo rozpowszechnione wśród pacjentów poddawanych hemodializie utrzymującej i należą do najbardziej obciążających wyników niefalnych w długoterminowej terapii zastępczej nerek¹. W tej populacji słaba jakość snu rzadko występuje jako odosobniona skarga. Często rozwija się ona w ramach szerszego obciążenia objawowego kształtowanego przez dyskomfort związany z uremią, powtarzający się harmonogram dializ, ograniczenie codziennych aktywności, niepewność związaną z chorobą przewlekłą oraz uporczywy stres emocjonalny. Obniżona jakość snu może upośledzać funkcjonowanie w ciągu dnia, nasilać zmęczenie, osłabiać zdolność radzenia sobie ze stresem i pogarszać ogólną jakość życia². Lęk dodatkowo potęguje to obciążenie poprzez zwiększenie pobudzenia autonomicznego i poznawczą nadczujność, co może pogorszyć trudności z zasypianiem i utrzymaniem snu oraz przyczynić się do powstania klinicznie istotnego cyklu lęk-sen³.

W rutynowej opiece łagodzenie objawów opiera się zazwyczaj na zaleceniach dotyczących higieny snu, lekach sedatywnych lub przeciwlękowych oraz ogólnym wsparciu psychologicznym. Chociaż podejścia te mogą przynieść częściową ulgę, ich stosowanie u pacjentów poddawanych dializom może być ograniczone przez resztkową sedację w ciągu dnia, działania niepożądane, obawy dotyczące interakcji lekowych, zmienną tolerancję oraz ograniczoną trwałość efektów w długich okresach leczenia⁴. Istotna jest również wykonalność wdrożenia. Przewlekła hemodializa jest realizowana w ramach ściśle zaplanowanych procesów klinicznych, a wiele interwencji behawioralnych lub psychologicznych wymaga specjalistycznego personelu, powtarzającego się nadzoru i długoterminowej obserwacji, co utrudnia ich standaryzację i utrzymanie w codziennej opiece dializacyjnej⁵. Ograniczenia te podkreślają potrzebę stosowania wspomagających strategii niefarmakologicznych, które są małoinwazyjne, akceptowalne dla pacjentów i możliwe do realizacji zarówno w rutynie ośrodków dializ, jak i w samodzielnym zarządzaniu leczeniem w domu.

Aromaterapia zyskała uznanie jako metoda komplementarna, ponieważ jest nieinwazyjna, prosta w stosowaniu i odpowiednia do wielokrotnego użytku w warunkach klinicznych oraz domowych. Opublikowane badania sugerują, że wdychanie lotnych związków z olejków eterycznych może wiązać się z relaksacją, zmniejszeniem napięcia emocjonalnego oraz poprawą subiektywnych wyników snu w niektórych populacjach pacjentów, w tym w ograniczonych badaniach przeprowadzonych u osób dializowanych⁶. W niniejszym protokole wybrano lawendę i bergamotkę, ponieważ olejki te są powszechnie stosowane w interwencjach olfaktorycznych ukierunkowanych na relaksację, lęk i objawy związane ze snem, natomiast olej kokosowy został wykorzystany jako nośnik w celu rozcieńczenia preparatu i zapewnienia bezpiecznej aplikacji zewnętrznej. Przygotowany roztwór olejków eterycznych miał zatem na celu zapewnienie krótkotrwałej stymulacji olfaktorycznej podczas dializ oraz rutyny przed snem, a nie stanowić leczenie farmakologiczne.

Tradycyjne chińskie saszetki ziołowe stanowią inną formę interwencji zewnętrznej, która charakteryzuje się przenośnością, niskim obciążeniem operacyjnym oraz przedłużoną ekspozycją na lotne składniki roślinne. W niniejszym badaniu skład saszetki obejmował Albizia julibrissin, różę, Artemisia argyi, miętę, Agastache rugosa, Acorus tatarinowii, goździki oraz Angelica dahurica. Składniki te wybrano w celu zapewnienia stabilnego tła aromatycznego w oparciu o tradycyjną praktykę stosowania zewnętrznego oraz ich rozpoznawalne lotne właściwości sensoryczne⁷. W przeciwieństwie do krótkiej inhalacji, saszetka została zaprojektowana tak, aby znajdować się w pobliżu poduszki podczas snu i zapewnić ciągłą ekspozycję na zapach pomiędzy sesjami dializ. Ta przedłużona ekspozycja nie miała na celu zastąpienia standardowego snu lub opieki psychologicznej, lecz wprowadzenie ustrukturyzowanej rutyny sensorycznej, którą można powtarzać przy minimalnym obciążeniu personelu.

Mimo że inhalacje olejkami eterycznymi oraz ekspozycja na saszetki ziołowe były stosowane w opiece komplementarnej, baza dowodowa pozostaje fragmentaryczna. Istniejące badania znacząco różnią się pod względem składu interwencji, harmonogramu podawania, czasu ekspozycji, zarządzania przestrzeganiem zaleceń oraz pomiaru wyników, co ogranicza możliwość porównywania badań i utrudnia przełożenie ich na powtarzalne protokoły kliniczne⁸. Większość wcześniejszych prac koncentrowała się na jednym olejku, jednej metodzie podawania lub jednym środowisku. Stanowi to ograniczenie w przypadku pacjentów poddawanych hemodializie przewlekłej, których objawy często występują zarówno w oddziale dializ, jak i w środowisku domowym⁹. Bezpośrednie dowody na skuteczność połączonego protokołu z użyciem olejków eterycznych i saszetek ziołowych w hemodializie przewlekłej pozostają ograniczone, a niezależnego wkładu każdego z tych komponentów nie można założyć na podstawie istniejących badań.

Nowatorskość niniejszego badania polega na opracowaniu dwustopniowego protokołu olfaktorycznego, który łączy krótkotrwałą ekspozycję na olejki eteryczne podczas dializy i przed snem z długotrwałą nocną ekspozycją na saszetki ziołowe. Protokół został zaprojektowany tak, aby był powtarzalny pod względem doboru komponentów, przygotowania, harmonogramu podawania, rejestracji przestrzegania zaleceń oraz monitorowania bezpieczeństwa. W badaniu oceniono, czy łączna interwencja wiązała się z większą poprawą subiektywnie ocenianej jakości snu i lęku niż sama standardowa opieka u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie. Ze względu na jednocentrowy, otwarty charakter badania oraz brak zapachu placebo lub grupy kontrolnej otrzymującej podobną uwagę, badanie miało na celu dostarczenie wstępnych dowodów z randomizacji, a nie definitywnego dowodu skuteczności klinicznej lub mechanizmu działania.

Protokół

Badanie to zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz wymogami instytucjonalnymi Szpitala Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w Yongkang¹⁰. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w Yongkang w 2021 roku. W dokumencie zatwierdzającym nie przypisano oddzielnego numeru zatwierdzenia. Przed screeningiem i rekrutacją od wszystkich uczestników uzyskano pisemną świadomą zgodę. Uczestnicy zostali poinformowani, że udział jest dobrowolny, odmowa nie wpłynie na rutynową opiekę dializacyjną, a wycofanie się z badania jest możliwe w dowolnym momencie. Odczynniki, chemikalia i narzędzia użyte w protokole wymieniono w Tabeli materiałów.

1. Projekt badania i ogólny przebieg prac

Niniejsze prospektywne, jednoośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kontrolowane z grupami równoległymi oceniało, czy połączona interwencja olfaktoryczna z wykorzystaniem preparatu z olejków eterycznych i tradycyjnego chińskiego woreczka ziołowego wiąże się z poprawą subiektywnie ocenianej jakości snu i zmniejszeniem lęku u pacjentów poddawanych hemodializie utrzymującej. Uczestników zrekrutowano z Centrum Oczyszczania Krwi w Szpitalu Medycyny Tradycyjnej w Yongkang w okresie od stycznia 2022 do grudnia 2023 roku. Badanie to nie zostało prospektywnie zarejestrowane w publicznym rejestrze badań klinicznych. Raportowanie z randomizowanego badania oparto na zasadach CONSORT, tam gdzie było to możliwe¹¹.

Potencjalnie kwalifikujących się pacjentów przesiewano podczas rutynowych wizyt dializacyjnych. Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody, przed przydzieleniem do grup, zebrano podstawowe dane demograficzne, informacje związane z dializą, historię przyjmowanych leków, wyniki w Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) oraz wyniki w podskali lęku Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-A). Kwalifikujący się uczestnicy zostali randomizowani w stosunku 1:1 do grupy kontrolnej lub grupy interwencyjnej. Randomizowano łącznie 88 uczestników, z czego 44 przypisano do każdej z grup. Schemat przepływu uczestników przedstawiono na Rycini 1.

Rycina 1: Schemat przebiegu badania. Przepływ uczestników podczas przesiewu, wykluczania, randomizacji, przydziału, obserwacji i analizy. Oceniono łącznie 104 pacjentów, 16 wykluczono, a 88 zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy kontrolnej lub interwencyjnej. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Wielkość próby obliczono, przyjmując globalny wynik PSQI w 3. miesiącu jako główny punkt końcowy. Za klinicznie istotną uznano różnicę międzygrupową wynoszącą 2,5 punktu. Zakładając wspólne odchylenie standardowe wynoszące 3,5 punktu, dwustronny poziom α wynoszący 0,05, moc testu na poziomie 80% oraz przewidywany odsetek osób rezygnujących z badania wynoszący 10%, wymagano co najmniej 40 uczestników w każdej grupie. Ostateczną docelową wielkość próby ustalono na 44 uczestników w każdej grupie.

2. Rekrutacja i kryteria kwalifikowalności uczestników

Uczestników rekrutowano poprzez ciągły screening podczas rutynowych wizyt na dializach. Personel badawczy omówił cel badania, procedury interwencyjne, harmonogram obserwacji, potencjalny dyskomfort, zasady poufności oraz prawo do wycofania się z badania przed uzyskaniem zgody.

Kryteria włączenia uczestników obejmowały: poddawanie się dializom hemodializacyjnym w trybie podtrzymującym przez co najmniej 12 miesięcy, stabilny harmonogram dializ (2–4 sesje w tygodniu, ok. 4 h na sesję), wiek od 30 do 65 lat, zdolność do współpracy w ramach procedur badania, możliwość samodzielnego wypełnienia kwestionariuszy lub wypełnienia ich przy ustandaryzowanej pomocy, wyjściowy globalny wynik PSQI > 7 oraz brak stosowania leków przeznaczonych specjalnie do poprawy lub modyfikacji snu w ciągu ostatnich 2 tygodni.

Kryteria wykluczenia obejmowały astmę, czynne zapalenie błony śluzowej nosa, zaburzenia węchu, znaną nadwrażliwość na preparaty aromatyczne lub woreczki ziołowe, poważne choroby hematologiczne, ciężkie niestabilne choroby organiczne, niedawne zabiegi chirurgiczne lub urazy, ciężkie infekcje, ostra niestabilność psychiatryczna wymagająca specjalistycznej opieki, znaczne ograniczenie mobilności, poważne upośledzenie słuchu lub wzroku, ciężkie upośledzenie poznawcze lub niekompletne podstawowe dane kliniczne.

Uczestników wycofywano z badania w przypadku zaprzestania hemodializy utrzymującej, zgonu w okresie obserwacji, wycofania zgody, utraty kontaktu w trakcie obserwacji lub wystąpienia poważnego zdarzenia medycznego związanego z dializą, które uniemożliwiało dalszy udział. Odnotowywano datę oraz przyczynę wycofania. Kompletne dane zebrane przed przerwaniem udziału zachowywano w bazie danych badania.

3. Randomizacja, maskowanie alokacji i maskowanie

Po ocenie wyjściowej uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 przy użyciu tablicy liczb losowych przygotowanej przed rekrutacją. Randomizacja odbywała się w stałych blokach czwórkowych, bez stratyfikacji. Sekwencja przydziału została przygotowana przez członka personelu, który nie brał udziału w przesiewie, realizacji interwencji, ocenie wyników, wprowadzaniu danych ani w analizie statystycznej.

Przydziały do grup umieszczono w ponumerowanych sekwencyjnie, nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopertach. Po potwierdzeniu kwalifikowalności i ocenie wyjściowej, otwierano kolejną kopertę zgodnie z kolejnością numeryczną. Formularze wyników wyjściowych wypełniono przed ujawnieniem przydziału.

Ślepa próba w odniesieniu do uczestników i osób prowadzących interwencję nie była możliwa do zastosowania, ponieważ interwencja obejmowała ekspozycję na zapachy oraz zewnętrzne stosowanie substancji aromatycznych. Aby zminimalizować błąd oczekiwań i błąd raportowania, obie grupy otrzymały zestandaryzowane wyjaśnienia, a kwestionariusze były przeprowadzane przy użyciu tej samej treści pytań, kolejności elementów i wytycznych dotyczących odpowiedzi w każdym punkcie czasowym. Formularze wyników były sprawdzane przez personel nieodpowiedzialny za instruktaż interwencji, gdy pozwalały na to zasoby kadrowe. Dane wprowadzano przy użyciu kodów uczestników. Przed analizą etykiety grup zostały zmienione na Grupę A i Grupę B, a statystyk przeanalizował zamaskowany zbiór danych przed przywróceniem tożsamości grup.

4. Zarządzanie warunkami kontrolnymi i współinterwencjami

Grupa kontrolna otrzymała rutynową opiekę w ramach hemodializy utrzymującej oraz standardową edukację zdrowotną. Opieka rutynowa obejmowała dializy zgodnie z istniejącym harmonogramem, obserwacje pielęgniarskie, pielęgnację dostępu naczyniowego, wytyczne dotyczące diety i przyjmowania płynów, przypominanie o lekach oraz edukację w zakresie higieny snu. Edukacja w zakresie higieny snu obejmowała regularne godziny snu, ograniczenie stymulujących aktywności przed pójściem spać, unikanie nadmiernych drzemek w ciągu dnia, ograniczenie spożycia kofeiny lub mocnej herbaty wieczorem oraz utrzymanie cichego otoczenia podczas snu.

Uczestników z obu grup poproszono, aby podczas okresu obserwacji nie rozpoczynali nowej aromaterapii, stosowania saszetek ziołowych, strukturalnego masażu, refleksologii stóp, akupunktury, moksoterapii, programów medytacyjnych ani innych uzupełniających interwencji wspomagających sen. W celach badania nie wdrażano leczenia lekami sedatywnymi, hipnotykami, anksjolitykami, lekami przeciwdepresyjnymi ani przeciwbólowymi. Dopuszczono i odnotowano zmiany w lekach wymaganych klinicznie lub w schematach dializ.

5. Przygotowanie połączonej interwencji węchowej

Interwencja polegała na zastosowaniu preparatu z olejku eterycznego do inhalacji podczas sesji dializ oraz do aplikacji zewnętrznej przed snem, a także tradycyjnego chińskiego woreczka z ziołami w celu nocnej ekspozycji zapachowej.

Preparat z olejków eterycznych zawierał olejki lawendowy, bergamotkowy i kokosowy w stosunku objętościowym 5:3:10. Dla każdej partii 5 mL olejku eterycznego z lawendy, 3 mL olejku eterycznego z bergamotki oraz 10 mL oleju kokosowego wymieszano w szczelnym pojemniku chroniącym przed światłem poprzez delikatne odwracanie przez 2 min. Mieszaninę przechowywano w temperaturze pokojowej, z dala od światła, ciepła i wilgoci, a następnie rozlano do identycznych bursztynowych buteleczek. Każda buteleczka została oznaczona numerem partii, datą przygotowania, stosunkiem składników, numerem uczestnika badania oraz zalecanym okresem stosowania. Dokumentacja wydawania preparatu przypisywała każdego uczestnika do konkretnej partii.

Saszetka ziołowa zawierała po 6 g Albizia julibrissin, róży, miętę, Agastache rugosa, Acorus tatarinowii, goździki, Angelica dahurica oraz 30 g Artemisia argyi. Susze przetworzono na gruby proszek, wymieszano i zapakowano do przepuszczających powietrze bawełnianych saszetek o wymiarach 8 cm × 10 cm. Saszetki oznaczono datą przygotowania i wymiany, a następnie wymieniano co 30 dni.

Przed rozpoczęciem interwencji uczestnicy przeszli instruktaż bezpośredni dotyczący stosowania oleju, rozmieszczenia saszetek, codziennego prowadzenia zapisów oraz zgłaszania dyskomfortu. Pierwsze zastosowanie odbyło się pod nadzorem w oddziale dializ.

6. Przeprowadzenie interwencji podczas dializy i przed snem

W dniach dializ uczestnicy z grupy interwencyjnej stosowali preparat z olejków eterycznych raz podczas sesji dializy. Personel badawczy nanosił dwie krople preparatu na sterylny wacik bawełniany i umieszczał go w odległości około 5–8 cm od nozdrzy, nie dotykając nosa, skóry, miejsca dostępu naczyniowego, drenów dializacyjnych ani błony śluzowej. Każda ekspozycja trwała 45 min. Jeśli zapach stał się wyraźnie niewyczuwalny przed upływem 45 min, wacik bawełniany mógł zostać wymieniony raz; podczas jednej sesji dializy dopuszczano nie więcej niż jedną wymianę. Personel rejestrował czas rozpoczęcia i zakończenia, fakt wymiany wacika, zakończenie sesji oraz wystąpienie dyskomfortu.

Przed snem uczestnicy aplikowali łącznie 4 krople: 1 kroplę za każdym uchem oraz 1 kroplę na punkt Yongquan każdej stopy. Przez 15 min wykonywany był delikatny masaż okrężny. Uczestników poinstruowano, aby nie nakładać olejku na uszkodzoną skórę, obszary zapalne, błony śluzowe ani miejsca wywołujące dyskomfort. W przypadku wystąpienia podrażnienia, pieczenia, dyskomfortu w oddychaniu, zawrotów głowy lub innego wyraźnego dyskomfortu, stosowanie przerwywano i zgłaszano ten fakt.

Przed snem woreczek ziołowy umieszczano obok poduszki, w odległości około 20–30 cm od głowy. Uczestnicy zostali poinstruowani, aby nie zakrywać nosem ani ustami woreczka. Woreczki wymieniano co 30 dni. Schemat interwencji przedstawiono na Rysunku 2A-C.

Rysunek 2: Ścieżka i harmonogram interwencji. Olfaktoryczna interwencja w dwóch środowiskach, prowadzona podczas dializy oraz przed snem w domu. (A) Inhalacja olejków eterycznych podczas sesji dializy z użyciem dwóch kropli na sterylnym waciku bawełnianym umieszczonym 5–8 cm od nozdrzy przez 45 min. (B) Zewnętrzna aplikacja przed snem z użyciem łącznie czterech kropli, a następnie 15 min delikatnego masażu. (C) Umieszczenie ziołowego woreczka przy poduszce na noc, z wymianą raz w miesiącu. Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tego rysunku.

Uczestnicy prowadzili codzienny dziennik interwencji, w którym dokumentowano inhalacje podczas sesji dializ, aplikację oleju i masaż przed snem, stosowanie saszetek, wymianę saszetek oraz wystąpienie objawów niepożądanych. Logi były sprawdzane podczas wizyt kontrolnych lub telefonicznego monitorowania. Spadek przestrzegania zaleceń skutkował przeprowadzeniem standaryzowanego ponownego instruktażu.

7. Ocena wyników

Głównym punktem końcowym była jakość snu, oceniana za pomocą Pittsburgh Sleep Quality Index¹². PSQI zawiera 18 pozycji wypełnianych przez pacjenta, pogrupowanych w siedem wyników składowych, a globalny wynik mieści się w przedziale 0 – 21, gdzie wyższe wyniki wskazują na gorszą jakość snu. Głównym punktem końcowym był globalny wynik PSQI w 3. miesiącu. Wyniki składowe zachowano jako opisowe wtórne wyniki w dziedzinie snu. Do określenia klinicznie istotnych zaburzeń snu w celu kwalifikacji zastosowano wyjściowy globalny wynik PSQI > 7.

Wtórnym punktem końcowym był lęk, oceniany za pomocą podskali lęku w Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-A)¹³. HADS-A składa się z siedmiu pozycji, a wynik podskali mieści się w zakresie 0–21, przy czym wyższe wyniki wskazują na nasilenie objawów lękowych.

Kwestionariusze PSQI oraz HADS-A były wypełniane w punkcie wyjściowym, w 7. dniu, 15. dniu, w 1. miesiącu oraz w 3. miesiącu przez przeszkolony personel korzystający ze zestandaryzowanego skryptu. Ponieważ PSQI odzwierciedla stan snu z poprzedniego miesiąca, wartości PSQI z 7. i 15. dnia były traktowane jako wczesne oceny monitorowania objawów, natomiast wynik z 3. miesiąca został wykorzystany do głównego porównania PSQI.

W przypadku braku odpowiedzi na pytanie w kwestionariuszu, personel wyjaśniał tę kwestię z uczestnikiem w tym samym dniu, whenever possible. Jeśli z powodu zbyt wielu brakujących odpowiedzi nie można było wiarygodnie obliczyć wyniku całkowitego, wynik dla tego punktu czasowego traktowano jako brakujący i odnotowywano go w rejestrze brakujących danych.

Odpowiedź w zakresie snu została zdefiniowana jako obniżenie całkowitego wyniku w skali PSQI o co najmniej 3 punkty w stosunku do wartości wyjściowej. Odpowiedź w zakresie lęku została zdefiniowana jako obniżenie wyniku w skali HADS-A o co najmniej 2 punkty w stosunku do wartości wyjściowej. Wyniki te w zakresie odpowiedzi pacjentów zostały przeanalizowane jako wtórne punkty końcowe odpowiedzi klinicznej.

8. Monitorowanie przestrzegania protokołu i bezpieczeństwa

Przestrzeganie zaleceń obliczono jako liczbę wykonanych planowanych procedur interwencyjnych podzieloną przez liczbę procedur przewidzianych w okresie obserwacji, pomnożoną przez 100. Za odpowiednie przestrzeganie zaleceń uznano wykonanie co najmniej 80% planowanych procedur. Codzienne zapisy weryfikowano z dokumentacją wydawania leków, rejestrami wymiany saszetek oraz formularzami kontaktu w ramach obserwacji.

Monitorowanie bezpieczeństwa obejmowało zawroty głowy, bóle głowy, nudności, podrażnienia skóry, subiektywny dyskomfort oddechowy oraz inne objawy występujące podczas lub po inhalacji, aplikacji zewnętrznej lub kontakcie z saszetką. Każde zdarzenie zapisywano pod kątem czasu wystąpienia, czasu trwania, nasilenia, związku z interwencją, sposobu postępowania oraz wyniku. Nasilenie oceniano jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie. Związek z interwencją był klasyfikowany przez dwóch klinicystów biorących udział w badaniu jako niepowiązany, potencjalnie powiązany, prawdopodobnie powiązany lub jednoznacznie powiązany. Poważne zdarzenia niepożądane zdefiniowano jako zdarzenia skutkujące hospitalizacją, zagrażającym życiu pogorszeniem stanu zdrowia, trwałym przerwaniem interwencji lub innymi poważnymi konsekwencjami medycznymi.

9. Procedury kontrolne i kontrola jakości danych

Oceny kontrolne przeprowadzono w 7. dniu, 15. dniu, 1. miesiącu i 3. miesiącu po rozpoczęciu interwencji. Dopuszczalne okna czasowe wynosiły odpowiednio 7 ± 2 dni, 15 ± 3 dni, 30 ± 5 dni i 90 ± 10 dni. Odnotowano faktyczną datę oceny.

Kwestionariusze były wypełniane na miejscu podczas dializ, whenever było to możliwe. W przypadku braku możliwości przeprowadzenia obserwacji na miejscu, podczas wywiadów telefonicznych stosowano tę samą treści i strukturę odpowiedzi. Odpowiedzi były wprowadzane przez przeszkolony personel i sprawdzane tego samego dnia.

Wszyscy pracownicy badania przeszli ujednolicone szkolenie przed rozpoczęciem rekrutacji. Wypełnione kwestionariusze sprawdzano niezwłocznie po ich ukończeniu. Dane z badania zostały wprowadzone dwukrotnie przez dwóch przeszkolonych pracowników, a rozbieżności uzgodniono na podstawie formularzy źródłowych. Brakujące oceny, dzienniki interwencji, rejestry wydawania leków, rejestry przestrzegania zaleceń, dzienniki bezpieczeństwa i formularze wyników były regularnie weryfikowane krzyżowo. Dane zebrane przed wycofaniem się uczestnika lub utratą kontaktu w ramach obserwacji zachowano w zbiorze danych do analizy.

10. Analiza statystyczna

Analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu oprogramowania statystycznego. Wszyscy zrandomizowani uczestnicy zostali włączeni do analizy zgodności z przydziałem (intention-to-treat), o ile dostępne były dane dotyczące wyników. Przeprowadzono również analizę zgodności z protokołem (per-protocol) dla uczestników, którzy zrealizowali co najmniej 80% zaplanowanych procedur interwencyjnych.

Zmienne ciągłe podsumowano jako średnia ± odchylenie standardowe w przypadku rozkładu zbliżonego do normalnego oraz jako mediana z rozstępem międzykwartylnym, gdy założenia dotyczące rozkładu nie zostały spełnione. Zmienne kategoryczne podsumowano jako liczby i wartości procentowe. Porównania międzygrupowe parametrów wyjściowych przeprowadzono za pomocą testu t dla prób niezależnych lub testu U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych oraz testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorycznych, zależnie od potrzeb.

Głównym punktem końcowym była różnica między grupami w całkowitym wyniku PSQI w 3. miesiącu. Podłużne wyniki PSQI oraz HADS-A analizowano przy użyciu liniowych modeli efektów mieszanych. Efekty stałe obejmowały grupę, czas oraz interakcję grupy z czasem. Uczestnika uwzględniono jako losowy punkt przecięcia, aby uwzględnić korelację wewnątrzpacjencką pomiędzy powtórzeniami pomiarów. Czas traktowano jako kategoryczny czynnik powtarzany. W przypadku osiągnięcia zbieżności modelu dla pomiarów powtarzanych stosowano nieustrukturyzowaną macierz kowariancji; w przypadku braku zbieżności, w ramach analizy wrażliwości, stosowano autoregresyjną strukturę kowariancji pierwszego rzędu. Modele szacowano przy użyciu ograniczonej maksymalnej wiarygodności. Modele skorygowane obejmowały wiek, płeć, czas trwania dializ oraz pierwotną chorobę nerek jako współzmienne. Założenia modelu oceniano poprzez analizę rozkładów reszt, wykresów wartości dopasowanych względem reszt oraz obserwacji wpływowych.

Analizy osób odpowiadających na leczenie przeprowadzono w każdym punkcie kontrolnym. Odpowiedź w zakresie snu została zdefiniowana jako obniżenie całkowitego wyniku PSQI o co najmniej 3 punkty względem wartości wyjściowej, natomiast odpowiedź w zakresie lęku zdefiniowano jako obniżenie wyniku HADS-A o co najmniej 2 punkty względem wartości wyjściowej. Wskaźniki odpowiedzi przedstawiono w procentach. Dla różnic w odpowiedzi między grupami obliczono absolutne różnice ryzyka oraz 95% przedziały ufności. Liczbę pacjentów koniecznych do leczenia (NNT) obliczono jako odwrotność absolutnej różnicy ryzyka w przypadkach, gdy grupa interwencyjna wykazała wyższy wskaźnik odpowiedzi niż grupa kontrolna; wartości te zinterpretowano opisowo, ponieważ analizy osób odpowiadających na leczenie miały charakter wtórny.

Przyjęto, że brakujące dane dotyczące wyników są brakujące losowo po uwzględnieniu zaobserwowanych informacji wyjściowych oraz z okresu obserwacji. W analizie głównej zastosowano liniowe modele mieszane, wykorzystując wszystkie dostępne dane z pomiarów powtarzanych, bez wykluczania uczestników z niepełną obserwacją. Przeprowadzono analizę wrażliwości w modelu intention-to-treat z wykorzystaniem wielokrotnej imputacji metodą pełnej specyfikacji warunkowej. Wygenerowano dwadzieścia imputowanych zbiorów danych, wykorzystując jako predyktory grupę, wiek, płeć, czas trwania dializowania, pierwotną chorobę nerek, wyjściowy wynik PSQI, wyjściowy wynik HADS-A oraz dostępne wyniki PSQI i HADS-A z okresu obserwacji. Estymatory ze zbiorów imputowanych połączono zgodnie ze standardowymi procedurami wielokrotnej imputacji.

Analizy w podgrupach przeprowadzono z uwzględnieniem wieku, płci, stażu dializoterapii, pierwotnej choroby nerek, wyjściowego stopnia nasilenia PSQI oraz wyjściowego stopnia nasilenia HADS-A. Wyjściowy stopień nasilenia PSQI podzielono na grupy 8–14 oraz ≥ 15, a wyjściowy stopień nasilenia HADS-A na grupy < 11 oraz ≥ 11. Analizy w podgrupach miały charakter eksploracyjny. Przy opisie efektów w podgrupach badano interakcje typu grupa-czas-podgrupa, zamiast polegać wyłącznie na wartościach P w obrębie poszczególnych podgrup.

Analizy wrażliwości obejmowały analizę per-protocol, analizę intention-to-treat z zastosowaniem wielokrotnej imputacji, dodatkowo skorygowany model uwzględniający bazowe pomiary zmęczenia (tam, gdzie były dostępne) oraz analizę z wyłączeniem uczestników, których bazowe wartości PSQI mieściły się w najwyższych 5% rozkładu próby. Analizy trajektorii i sieci przeprowadzono jako analizy eksploracyjne i nie zostały one wykorzystane do zdefiniowania głównego efektu terapeutycznego.

Wszystkie testy statystyczne były obustronne. Wartość p < 0,05 uznano za statystycznie istotną dla głównego punktu końcowego. Analizy wtórne i eksploracyjne nie były korygowane pod kątem wielokrotnych porównań i zostały zinterpretowane z ostrożnością.

Wyniki

Przepływ uczestników i charakterystyka wyjściowa
W okresie od stycznia 2022 do grudnia 2023 roku oceniono kwalifikację do badania łącznie 104 pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie. Szesnastu pacjentów wykluczono przed randomizacją ze względu na niespełnienie kryteriów kwalifikacji lub odmowę udziału. Pozostałych 88 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1, przydzielając 44 osoby do grupy kontrolnej i 44 do grupy interwencyjnej. Przepływ uczestników przedstawiono na Rysunku 1.

Wyjściowe dane demograficzne i cechy związane z dializą były podobne w obu grupach. Wiek był porównywalny w grupie kontrolnej i interwencyjnej (48,5 ± 5,2 vs. 48,5 ± 5,4 lat, P = 0,968), podobnie jak staż dializacyjny (22 [18–29] vs. 22 [18–27] miesięcy, P = 0,548). Rozkład płci był zrównoważony między grupami (mężczyźni: 56,8% vs. 59,1%, P = 1,000), a rozkład pierwotnej choroby nerek nie różnił się istotnie (P = 0,999). Wyjściowy globalny wynik PSQI był również podobny w grupie kontrolnej i interwencyjnej (17,1 ± 2,0 vs. 17,1 ± 2,4, P = 0,885), podobnie jak wyjściowy wynik HADS-A (12,6 ± 2,7 vs. 12,7 ± 2,6, P = 0,846). Szczegółowe charakterystyki wyjściowe przedstawiono w Tabeli 1.

Charakterystyka	Grupa kontrolna	Grupa interwencyjna	wartość p
	(n = 44)	(n = 44)
Wiek, lata	48.5 ± 5.2	48.5 ± 5.4	0.968
Płeć męska, n (%)	25 (56.8)	26 (59.1)	1
Czas trwania dializ, miesiące	22 (18–29)	22 (18–27)	0.548
Częstotliwość dializ, sesje/tydzień	3.0 ± 0.5	3.0 ± 0.5	0.914
Czas trwania dializy, h/sesję	4.0 ± 0.0	4.0 ± 0.0	1
Wskaźnik masy ciała, kg/m²²	22.8 ± 2.6	22.6 ± 2.7	0.724
Pierwotna choroba nerek, n (%)			0.999
Przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek	20 (45.5)	20 (45.5)
Nefropatia cukrzycowa	12 (27.3)	12 (27.3)
Nefropatia nadciśnieniowa	7 (15.9)	7 (15.9)
Inna pierwotna choroba nerek	5 (11.4)	5 (11.4)
Wyjściowy całkowity wynik PSQI	17.1 ± 2.0	17.1 ± 2.4	0.885
Wartość bazowa skali HADS-A	12.6 ± 2.7	12.7 ± 2.6	0.846

Tabela 1: Charakterystyka wyjściowa populacji badanej. Charakterystyka demograficzna, związana z dializami, pierwotna choroba nerek, wyjściowy wynik PSQI oraz wyjściowy wynik HADS-A w podziale na grupy badawcze. Wartości przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe, mediana (rozstęp międzykwartylny) lub n (%), w zależności od parametrów.

Główny punkt końcowy: całkowity wynik PSQI
Jakość snu oceniano za pomocą całkowitego wyniku PSQI. Głównym punktem końcowym była różnica między grupami w całkowitym wyniku PSQI w 3. miesiącu. W punkcie wyjścia całkowite wyniki PSQI były porównywalne między grupami. Po rozpoczęciu interwencji grupa interwencyjna wykazała niższe wyniki PSQI niż grupa kontrolna w 7. dniu (12,9 ± 2,6 vs. 16,3 ± 2,2, P < 0,001), 15. dniu (10,2 ± 2,7 vs. 15,6 ± 2,3, P < 0,001), 1. miesiącu (7,7 ± 2,5 vs. 14,7 ± 2,4, P < 0,001) oraz 3. miesiącu (7,8 ± 2,6 vs. 13,8 ± 2,5, P < 0,001). Szczegółowe wyniki PSQI podsumowano w tabeli 2.

Punkt czasowy	Grupa kontrolna	Grupa interwencyjna	Średnia różnica, interwencja − kontrola	Wartość P
	(n = 44)	(n = 44)
Baseline	17.1 ± 2.0	17.1 ± 2.4	0	0.885
Dzień 7	16.3 ± 2.2	12.9 ± 2.6	-3.4	<0.001
Dzień 15	15.6 ± 2.3	10.2 ± 2.7	-5.4	<0.001
Miesiąc 1	14.7 ± 2.4	7.7 ± 2.5	-7	<0.001
Miesiąc 3	13.8 ± 2.5	7.8 ± 2.6	-6	<0.001
Zmiana od Baseline do 3. miesiąca	-3.3 ± 2.1	-9.3 ± 2.4	-6.0	<0.001

Tabela 2: Wyniki globalnego wskaźnika PSQI podczas obserwacji. Globalne wyniki PSQI w punkcie wyjściowym, w 7. dniu, 15. dniu, w 1. miesiącu oraz 3. miesiącu. Wyższe wyniki wskazują na gorszą jakość snu. Wartości przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe. Głównym punktem końcowym był globalny wynik PSQI w 3. miesiącu.

Trend podłużny całkowitego wyniku PSQI przedstawiono na Rysunku 3. Rozkład poprawy wskaźnika PSQI względem wartości wyjściowej w 7. dniu, 15. dniu, 1. miesiącu i 3. miesiącu pokazano odpowiednio na Rysunku 4A–D. Zmianę zdefiniowano jako różnicę między wyjściowym wynikiem PSQI a wynikiem w badaniu kontrolnym, zatem wartości dodatnie wskazują na większą poprawę. W trakcie obserwacji grupa interwencyjna wykazała większą medianę poprawy niż grupa kontrolna.

Rysunek 3: Podłużne wyniki globalne PSQI w zależności od grupy badawczej. Średnie wyniki globalne PSQI w punkcie wyjściowym, w 7. dniu, 15. dniu, 1. miesiącu i 3. miesiącu. Niższe wyniki wskazują na lepszą jakość snu. Słupki błędu reprezentują odchylenie standardowe. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Rycina 4: Rozkład poprawy wskaźnika PSQI względem wartości wyjściowej. Wykresy typu raincloud obrazujące poprawę PSQI w (A) 7. dniu, (B) 15. dniu, (C) 1. miesiącu oraz (D) 3. miesiącu. Poprawę obliczono jako różnicę między wyjściowym wynikiem PSQI a wynikiem w badaniu kontrolnym; wartości dodatnie wskazują na większą poprawę. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Przejście w stanie snu oceniano przy użyciu progu PSQI < 7 w porównaniu do PSQI ≥ 7. Ponieważ wszyscy uczestnicy rozpoczęli badanie z wynikami PSQI powyżej progu kwalifikacji, obie grupy rozpoczęły obserwację w zakresie zaburzeń snu. Do 3. miesiąca większa proporcja uczestników w grupie interwencyjnej spadła poniżej progu PSQI < 7 niż w grupie kontrolnej. Wzorce przejść dla grupy kontrolnej i interwencyjnej przedstawiono odpowiednio na Ryc. 5A oraz Ryc. 5B.

Rycina 5: Przejścia w statusie zaburzeń snu. Diagramy Sankeya przedstawiające przejścia od zaburzeń snu zdefiniowanych wg PSQI w punkcie wyjściowym do statusu zaburzeń lub braku zaburzeń snu w 3. miesiącu w (A) grupie kontrolnej oraz (B) grupie interwencyjnej. Zaburzenia snu zdefiniowano jako PSQI ≥ 7, a brak zaburzeń jako PSQI < 7. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Wtórny punkt końcowy: wynik HADS-A
Lęk oceniano za pomocą skali HADS-A. Wyjściowe wyniki HADS-A były podobne w grupie kontrolnej i interwencyjnej (12,6 ± 2,7 vs.12,7 ± 2,6, P = 0,846). W nieskorygowanych porównaniach międzygrupowych różnica w 7. dniu nie była istotna statystycznie (11,4 ± 2,4 vs.12,2 ± 2,6, P = 0,128). Różnice na korzyść grupy interwencyjnej zaobserwowano w 15. dniu (10,6 ± 2,3 vs. 12,1 ± 2,5, P = 0,006), w 1. miesiącu (9,9 ± 2,2 vs. 12,0 ± 2,5, P < 0,001) oraz w 3. miesiącu (9,2 ± 2,1 vs. 11,8 ± 2,4, P < 0,001). Zmiana od poziomu wyjściowego do 3. miesiąca wyniosła -3,5 ± 2,0 w grupie interwencyjnej i -0,8 ± 1,9 w grupie kontrolnej (P < 0,001). Szczegółowe wyniki HADS-A przedstawiono w Tabeli 3.

Trend podłużny w wynikach skali HADS-A przedstawiono na Rysunku 6.

Punkt czasowy	Grupa kontrolna (n=44)	Grupa interwencyjna (n=44)	Różnica średnich (interwencja − kontrola)	wartość p
Poziom wyjściowy	12.6 ± 2.7	12.7 ± 2.6	0.1	0.846
Dzień 7	12.2 ± 2.6	11.4 ± 2.4	-0.8	0.128
Dzień 15	12.1 ± 2.5	10.6 ± 2.3	-1.5	0.006
Miesiąc 1	12.0 ± 2.5	9.9 ± 2.2	-2.1	<0.001
Miesiąc 3	11.8 ± 2.4	9.2 ± 2.1	-2.6	<0.001
Zmiana od wartości wyjściowej do 3. miesiąca	-0.8 ± 1.9	-3.5 ± 2.0	-2.7	<0.001

Tabela 3: Wyniki HADS-A w okresie obserwacji. Wyniki HADS-A w punkcie wyjściowym, w 7. dniu, 15. dniu, 1. miesiącu i 3. miesiącu. Wyższe wyniki wskazują na silniejsze objawy lękowe. Wartości przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe.

Rycina 6: Podłużne wyniki HADS-A w zależności od grupy badawczej. Średnie wyniki HADS-A w punkcie wyjściowym, w 7. dniu, 15. dniu, 1. miesiącu i 3. miesiącu. Niższe wyniki wskazują na mniejsze nasilenie objawów lękowych. Słupki błędów reprezentują odchylenie standardowe. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Podłużne efekty oparte na modelu
Podłużne wyniki PSQI oraz HADS-A analizowano przy użyciu skorygowanych liniowych modeli mieszanych. Modele obejmowały zmienne grupy, czasu oraz interakcji grupa-czas i zostały skorygowane o wiek, płeć, staż dializ oraz pierwotną chorobę nerek.

W przypadku PSQI interakcja grupy z czasem przemawiała na korzyść grupy interwencyjnej w dniu 7 (β = -2.41, 95% CI -3.21 do -1.61, p < 0.001), dniu 15 (β = -3.18, 95% CI -4.00 do -2.36, p < 0.001), 1. miesiącu (β = -4.26, 95% CI -5.12 do -3.40, p < 0.001) oraz 3. miesiącu (β = -5.37, 95% CI -6.29 do -4.45, p < 0.001). Skorygowana szacunkowa wartość dla 3. miesiąca stanowiła podstawowe porównanie oparte na modelu.

W przypadku HADS-A interakcja grupy i czasu również przemawiała za grupą interwencyjną w dniu 7 (β = -0.98, 95% CI -1.49 do -0.47, p < 0.001), dniu 15 (β = -1.46, 95% CI -2.01 do -0.91, p < 0.001), 1. miesiącu (β = -2.05, 95% CI -2.64 do -1.46, p < 0.001) oraz 3. miesiącu (β = -2.61, 95% CI -3.26 do -1.96, P < 0.001). Pełne szacunki modelu efektów mieszanych przedstawiono w Tabeli 4.

Wynik	Punkt czasowy	Skorygowane β dla interakcji grupa × czas	95% CI (przedział ufności)	wartość p
globalny wynik PSQI	Dzień 7	-2.41	-3,21 do -1,61	<0.001
	Dzień 15	-3.18	-4,00 do -2,36	<0.001
	Miesiąc 1	-4.26	-5,12 do -3,40	<0.001
	Miesiąc 3	-5.37	-6,29 do -4,45	<0.001
wynik HADS-A	Dzień 7	-0.98	-1,49 do -0,47	<0.001
	Dzień 15	-1.46	-2,01 do -0,91	<0.001
	Miesiąc 1	-2.05	-2,64 do -1,46	<0.001
	Miesiąc 3	-2.61	-3,26 do -1,96	<0.001

Tabela 4: Estymacje skorygowanego modelu efektów mieszanych. Skorygowane estymacje interakcji grupa-czas dla wyników PSQI oraz HADS-A. Modele obejmowały grupę, czas, interakcję grupa-czas oraz współzmienne dla wieku, płci, stażu dializoterapii oraz pierwotnej choroby nerek.

Odpowiedź kliniczna
Odpowiedź kliniczną oceniano przy użyciu wcześniej określonych definicji osób odpowiadających na leczenie. Odpowiedź w zakresie snu zdefiniowano jako obniżenie globalnego wyniku w kwestionariuszu PSQI o co najmniej 3 punkty względem wartości wyjściowej. Odpowiedź w zakresie lęku zdefiniowano jako obniżenie wyniku w skali HADS-A o co najmniej 2 punkty względem wartości wyjściowej.

Wskaźniki odpowiedzi w zakresie snu były wyższe w grupie interwencyjnej niż w grupie kontrolnej w 7. dniu (40,9% vs. 15,9%), 15. dniu (59,1% vs. 22,7%), 1. miesiącu (70,5% vs. 27,3%) oraz 3. miesiącu (77,3% vs. 31,8%). W 3. miesiącu bezwzględna różnica ryzyka wyniosła 45,5% (95% CI, 27,0% do 64,0%), co odpowiada szacowanej liczbie pacjentów koniecznych do leczenia (NNT) wynoszącej 2,2.

Wskaźniki odpowiedzi w zakresie lęku były również korzystniejsze dla grupy interwencyjnej w dniu 7 (31,8% vs. 18,2%), dniu 15 (50,0% vs. 22,7%), w 1. miesiącu (61,4% vs. 27,3%) oraz w 3. miesiącu (68,2% vs. 29,5%). W 3. miesiącu absolutna różnica ryzyka wyniosła 38,7% (95% CI, 19,4% do 58,0%), co odpowiada szacunkowej liczbie pacjentów do leczenia (NNT) równej 2,6. Szczegółowe wskaźniki odpowiedzi, absolutne różnice ryzyka oraz szacunki liczby pacjentów do leczenia przedstawiono w Tabeli 5.

Wynik	Punkt czasowy	Grupa kontrolna, n (%)	Grupa interwencyjna, n (%)	Bezwzględna różnica ryzyka, % (95% CI)	Szacowany NNT
Odpowiedź senna	Dzień 7	7 (15.9)	18 (40.9)	25,0 (6,9 do 43,1)	4
	Dzień 15	10 (22.7)	26 (59.1)	36,4 (17,3 do 55,5)	2.8
	Miesiąc 1	12 (27.3)	31 (70.5)	43,2 (24,3 do 62,0)	2.3
	Miesiąc 3	14 (31.8)	34 (77.3)	45,5 (26,9 do 64,0)	2.2
Reakcja lękowa	Dzień 7	8 (18.2)	14 (31.8)	13,6 (-4,2 do 31,5)	7.3
	Dzień 15	10 (22.7)	22 (50.0)	27,3 (8,0 do 46,5)	3.7
	Miesiąc 1	12 (27.3)	27 (61.4)	34,1 (14,6 do 53,6)	2.9
	Miesiąc 3	13 (29.5)	30 (68.2)	38,6 (19,4 do 57,9)	2.6

Tabela 5: Wskaźniki odpowiedzi klinicznej i szacunki liczby pacjentów do leczenia (NNT). Odpowiedź w zakresie snu została zdefiniowana jako redukcja globalnego wyniku PSQI o ≥ 3 punkty, a odpowiedź w zakresie lęku jako redukcja wyniku HADS-A o ≥ 2 punkty. Bezwzględne różnice w ryzyku oraz szacunki liczby pacjentów do leczenia zostały obliczone na podstawie różnic w częstości odpowiedzi między grupami.

Eksploracyjne analizy powiązań i trajektorii
Eksploracyjna analiza powiązań badała relację między zmianami w komponentach PSQI a zmianami w HADS-A. Diagram chordowy na Rysunku 7A został opracowany na podstawie wyników zmian od poziomu wyjściowego do 3. miesiąca, a odpowiadające im podsumowanie korelacji na poziomie komponentów przedstawiono na Rysunku 7B. Większa poprawa w domenie snu miała tendencję do współwystępowania z większą redukcją HADS-A, szczególnie w przypadku subiektywnej jakości snu, latencji snu, zaburzeń snu oraz dysfunkcji w ciągu dnia. Ponieważ analiza ta miała charakter eksploracyjny i opierała się na korelacji, nie interpretowano jej jako dowodu na związek przyczynowo-skutkowy.

Rycina 7: Eksploracyjna analiza związku między zmianami w jakości snu a poziomem lęku. (A) Diagram chordowy przedstawiający korelacje między zmianami w komponentach PSQI od poziomu wyjściowego do 3. miesiąca a wynikami HADS-A. Linie wskazują korelacje spełniające próg wyświetlania |r| ≥ 0.30. (B) Podsumowanie korelacji dla zmian w komponentach PSQI i zmiany w HADS-A. Analiza ta miała charakter eksploracyjny i nie była korygowana pod kątem wielokrotnych porównań. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Eksploracyjna analiza trajektorii powtarzanych pomiarów PSQI pozwoliła zidentyfikować różne wzorce zmian wyników jakości snu w czasie. Wzorce trajektorii dla grupy kontrolnej przedstawiono na Rysunku 8A, a wzorce trajektorii dla grupy interwencyjnej na Rysunku 8B. W grupie interwencyjnej częstszym wzorcem był wczesny spadek, po którym nastąpiła stabilizacja, podczas gdy w grupie kontrolnej częściej obserwowano lekką poprawę lub uporczywe zaburzenia snu. Wzorce trajektorii te zostały zinterpretowane opisowo.

Rycina 8: Eksploracyjne wzorce trajektorii PSQI. Wykresy trajektorii globalnych wyników PSQI w punkcie wyjścia, w 7. dniu, 15. dniu, 1. miesiącu i 3. miesiącu w (A) grupie kontrolnej oraz (B) grupie interwencyjnej. Wzorce zostały zinterpretowane opisowo. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.

Analizy podgrup i analizy wrażliwości
Analizy podgrup przeprowadzono z uwzględnieniem wieku, płci, czasu trwania dializ, pierwotnej choroby nerek, wyjściowego stopnia nasilenia PSQI oraz wyjściowego stopnia nasilenia HADS-A. Kierunek oszacowania efektu leczenia w skali PSQI był zazwyczaj podobny we wszystkich podgrupach, w tym w warstwach zdefiniowanych według płci. Formalne testowanie interakcji nie dostarczyło wystarczających dowodów, aby stwierdzić, że odpowiedź na interwencję różniła się w zależności od płci. Ze względu na to, że analizy podgrup obejmowały małe warstwy i liczne porównania, zostały one uznane za analizy eksploracyjne.

Analizy wrażliwości obejmowały główny model skorygowany, analizę per-protocol ograniczoną do uczestników z przestrzeganiem zaleceń ≥ 80%, analizę intention-to-treat z zastosowaniem wielokrotnej imputacji brakujących danych, dodatkowo skorygowany model oraz analizę z wykluczeniem uczestników, których wyjściowe wartości PSQI mieściły się w najwyższych 5% rozkładu próby. Analizy te dały oszacowania w tym samym kierunku, co model główny. Analizy podgrup oraz analizy wrażliwości zostały podsumowane w Tabeli 6.

Analiza	Podgrupa lub zestaw analizy	n	Skorygowane β	95% CI	Wartość P interakcji lub porównania
Podgrupa wieku	<50 lat	47	-5.45	-6.62 do -4.28	0.812
	≥50 lat	41	-5.28	-6.54 do -4.02
Podgrupa płci	Mężczyźni	51	-5.3	-6.47 do -4.13	0.744
	Kobiety	37	-5.49	-6.82 do -4.16
Podgrupa stażu dializ	<24 miesiące	48	-5.42	-6.61 do -4.23	0.865
	≥24 miesiące	40	-5.31	-6.58 do -4.04
Podgrupa pierwotnej choroby nerek	Przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek	40	-5.25	-6.55 do -3.95	0.692
	Inna choroba nerek	48	-5.46	-6.65 do -4.27
Podgrupa nasilenia PSQI wyjściowego	8–14	18	-4.82	-6.52 do -3.12	0.418
	≥15	70	-5.51	-6.50 do -4.52
Podgrupa nasilenia HADS-A wyjściowego	<11	23	-5.12	-6.70 do -3.54	0.637
	≥11	65	-5.45	-6.47 do -4.43
Analiza wrażliwości	Podstawowy model skorygowany	88	-5.37	-6.29 do -4.45	Referencyjny
	Zestaw per-protocol, przyleganie ≥80%	82	-5.24	-6.20 do -4.28	0.781
	Analiza ITT z wielokrotną imputacją	88	-5.31	-6.25 do -4.37	0.836
	Model z dodatkową korektą	88	-5.18	-6.17 do -4.19	0.702
	Z wyłączeniem najwyższych 5% wartości wyjściowych PSQI	84	-5.09	-6.04 do -4.14	0.644

Tabela 6: Analizy podgrup i analizy wrażliwości. Eksploracyjne analizy podgrup i analizy wrażliwości dla szacunku efektu leczenia PSQI w trzecim miesiącu. Ujemne wartości β wskazują na korzyść grupy interwencyjnej. Wyniki zinterpretowano ostrożnie ze względu na małą liczebność warstw oraz wielokrotne porównania.

Przestrzeganie zaleceń i bezpieczeństwo
Wskaźniki ukończenia obserwacji wyniosły 95,5% w grupie kontrolnej i 93,2% w grupie interwencyjnej. W grupie interwencyjnej średni poziom przestrzegania zaleceń wyniósł 86,7% dla aplikacji przed snem oraz 83,4% dla inhalacji podczas sesji dializy.

Zdarzenia niepożądane występowały rzadko i miały przeważnie łagodny przebieg. Jakikolwiek monitorowany objaw niepożądany zgłoszono u 15,9% osób w grupie interwencyjnej i 6,8% w grupie kontrolnej (p = 0,186). Zgłoszone zdarzenia obejmowały łagodne zawroty głowy, ból głowy, nudności oraz miejscowe podrażnienie skóry. Nie zaobserwowano reakcji alergicznych wymagających przerwania badania ani żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z interwencją. Wyniki dotyczące przestrzegania protokołu oraz bezpieczeństwa podsumowano w Tabeli 7.

Wynik	Grupa kontrolna (n=44)	Grupa interwencyjna (n=44)	Wartość P
Ukończono zaplanowaną obserwację, n (%)	42 (95.5)	41 (93.2)	1
Przestrzeganie aplikacji przed snem, %	Nie dotyczy	86.7 ± 8.4	Nie dotyczy
Przestrzeganie inhalacji podczas sesji dializy, %	Nie dotyczy	83.4 ± 9.1	Nie dotyczy
Właściwe przestrzeganie ≥80%, n (%)	Nie dotyczy	38 (86.4)	Nie dotyczy
Jakikolwiek monitorowany objaw niepożądany, n (%)	3 (6.8)	7 (15.9)	0.186
Zawroty głowy, n (%)	0 (0.0)	2 (4.5)	0.494
Ból głowy, n (%)	1 (2.3)	2 (4.5)	1
Nudności, n (%)	1 (2.3)	1 (2.3)	1
Miejscowe podrażnienie skóry, n (%)	0 (0.0)	2 (4.5)	0.494
Subiektywny dyskomfort oddechowy, n (%)	1 (2.3)	0 (0.0)	1
Reakcja alergiczna wymagająca przerwania terapii, n (%)	0 (0.0)	0 (0.0)	Nie dotyczy
Poważne zdarzenie niepożądane związane z interwencją, n (%)	0 (0.0)	0 (0.0)	Nie dotyczy

Tabela 7: Wyniki dotyczące ukończenia obserwacji, przestrzegania protokołu i bezpieczeństwa. Ukończenie obserwacji, przestrzeganie interwencji oraz monitorowanie objawów niepożądanych w grupie badawczej. Odpowiednie przestrzeganie protokołu zdefiniowano jako wykonanie co najmniej 80% zaplanowanych procedur. Wartości przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe lub n (%).

DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Zanonimizowany zestaw danych na poziomie uczestników oraz materiały wspierające badanie wygenerowane podczas niniejszej pracy są publicznie dostępne w repozytorium Figshare: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32578083.v1

Dyskusja

To jednomięśniowe zrandomizowane badanie kontrolowane oceniało połączoną interwencję olfaktoryczną, składającą się z inhalacji olejkami eterycznymi podczas sesji dializy, zewnętrznej aplikacji z masażem przed snem oraz nocnej ekspozycji na tradycyjny chiński woreczek ziołowy u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie. W porównaniu z samą rutynową opieką, w grupie interwencyjnej odnotowano niższe samoopisowe globalne wyniki w skali PSQI podczas kontroli, przy czym główne porównanie w 3. miesiącu wypadło na korzyść grupy interwencyjnej. Wyniki w skali HADS-A również uległy większemu obniżeniu w grupie interwencyjnej w tym samym okresie obserwacji. Wyniki te należy interpretować jako wstępne dowody z badania nad poprawą samoopisanej jakości snu i objawów lękowych, a nie jako ostateczny dowód skuteczności klinicznej. Ta ostrożna interpretacja jest istotna, ponieważ zaburzenia snu i objawy emocjonalne u pacjentów poddawanych hemodializie są wieloczynnikowe i często wynikają z obciążenia leczeniem, dyskomfortu fizycznego, niepewności, zmęczenia oraz powtarzających się zakłóceń rutyny dnia codziennego¹⁴.

Obserwowany kierunek zmian jest w dużym stopniu zgodny z wcześniejszymi doniesieniami sugerującymi, że aromaterapia lub metody relaksacji sensorycznej mogą zmniejszać subiektywne skargi dotyczące snu lub dyskomfort emocjonalny w opiece nad pacjentami z chorobami przewlekłymi oraz w warunkach dializoterapii¹⁵. Niniejszy protokół różni się od wielu interwencji jednowymiarowych poprzez połączenie trzech komponentów w dwóch kontekstach opieki: inhalacji podczas dializy, aplikacji zewnętrznej z masażem przed snem oraz długotrwałej ekspozycji na saszetkę umieszczoną w pobliżu poduszki przez noc. Taka konstrukcja mogła sprzyjać regularnemu stosowaniu poprzez wkomponowanie interwencji w istniejące rutyny dializacyjne i wieczorne. Badanie nie zostało jednak zaprojektowane w celu wyizolowania niezależnych efektów inhalacji, masażu lub ekspozycji na saszetki ziołowe. Zaobserwowane różnice międzygrupowe odzwierciedlają zatem protokół jako całość, a nie skuteczność pojedynczego komponentu.

Obserwowane zmiany można wyjaśnić na kilka prawdopodobnych sposobów, jednak żaden z nich nie został bezpośrednio przetestowany. Stymulacja węchowa może wpływać na pobudzenie, przetwarzanie afektywne oraz reakcje związane z relaksacją poprzez szlaki neuronalne połączone z emocjami i regulacją autonomiczną¹⁶. Aplikacja przed snem oraz delikatny masaż mogły wprowadzić dotykowy i behawioralny sygnał relaksacyjny, natomiast woreczek zapachowy mógł stanowić powtarzalny sygnał środowiskowy związany z przygotowaniem do snu. Interpretacje te pozostają na poziomie generowania hipotez, ponieważ badanie nie obejmowało punktów końcowych o charakterze fizjologicznym, takich jak aktygrafia, polisomnografia, pomiary autonomiczne, markery stanu zapalnego czy oceny neurobehawioralne. Eksploracyjna zależność między zmianami w komponentach PSQI a zmianami w HADS-A powinna być również traktowana wyłącznie jako dowód oparty na korelacji, a nie jako potwierdzenie, że poprawa w jednej dziedzinie objawów spowodowała poprawę w drugiej.

Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi dostarczają opisu poprawy na poziomie pacjenta, wykraczającego poza różnice w średnich wynikach. Większa część uczestników w grupie interwencyjnej spełniła wcześniej określone definicje odpowiedzi w zakresie snu i lęku do 3. miesiąca, a wzorzec odpowiedzi był w целом zgodny z szacunkami efektów mieszanych. Niemniej jednak analizy te miały charakter wtórny i nie zostały skorygowane pod kątem wielokrotnych porównań. Podobnie analizy podgrup, sieci i trajektorii miały charakter eksploracyjny, obejmowały małe warstwy lub modelowanie opisowe i nie powinny być wykorzystywane do twierdzeń o zróżnicowanych efektach w podgrupach pacjentów. Brak sygnału interakcji specyficznej dla płci w analizie podgrup sugeruje, że badanie nie dostarczyło wystarczających dowodów na różnice w odpowiedzi związane z płcią, choć wielkość próby była niewystarczająca do sformułowania ostatecznego wniosku w rozbiciu na płeć¹⁷.

Główne ograniczenia dotyczą projektu badania, pomiaru wyników oraz przypisania efektów do interwencji. Badanie zostało przeprowadzone w jednym ośrodku na niewielkiej próbie, co może ograniczać możliwość generalizacji wyników na inne oddziały dializ, populacje pacjentów i systemy opieki. Maskowanie uczestników oraz osób prowadzących interwencję nie było możliwe ze względu na charakter protokołu oparty na zapachu i zewnętrznej aplikacji; brak zapachu placebo lub grupy kontrolnej (tzw. attention-control) oznacza, że nie można wykluczyć efektu oczekiwań, błędu wykonania oraz błędu raportowania. Badanie nie zostało prospektywnie zarejestrowane w publicznym rejestrze, co ogranicza zewnętrzną przejrzystość w zakresie wcześniej określonych wyników i analiz. Wyniki oparto na zwalidowanych instrumentach samoopisowych, a nie na obiektywnych pomiarach snu, w związku z czym rezultaty odzwierciedlają przede wszystkim subiektywnie postrzeganą jakość snu i obciążenie lękiem. Chociaż protokół standaryzował proporcje składników, czas, miejsce aplikacji, dzienniki przestrzegania zaleceń oraz monitorowanie bezpieczeństwa, przyszłe badania powinny dokładniej określić intensywność zapachu, wierność ekspozycji, spójność partii produktów oraz relatywny wkład każdego elementu interwencji¹⁸.

Podsumowując, niniejsze badanie sugeruje, że ustrukturyzowany protokół olfaktoryczny z wykorzystaniem olejków eterycznych i saszetek ziołowych może wiązać się z poprawą subiektywnie ocenianej jakości snu oraz redukcją lęku u pacjentów leczonych metodą hemodializy w fazie podtrzymującej, przy akceptowalnym stopniu przestrzegania zaleceń i przeważająco łagodnych monitorowanych objawach niepożądanych w ramach zastosowanych w badaniu procedur przesiewowych i monitorujących. Wyniki te wspierają dalszą ewaluację tego mało obciążającego podejścia wspomagającego, jednak nie ustanawiają go jako interwencji gotowej do wdrożenia w praktyce klinicznej. Przyszłe wieloośrodkowe badania randomizowane powinny obejmować grupy kontrolne otrzymujące placebo lub otrzymujące analogiczną uwagę, zaślepioną analizę wyników, obiektywne pomiary snu, dłuższy okres obserwacji, uprzednio określoną kontrolę wielokrotności testowania oraz wieloramienne schematy badawcze, które pozwolą oddzielić efekty inhalacji, masażu, ekspozycji na saszetki oraz ich kombinacji¹⁹.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
kłącze Acorus tatarinowii	Apteka szpitalna, Yongkang Hospital of Traditional Chinese Medicine	Brak możliwości zastosowania komercyjnego	Składnik saszetki ziołowej; 6 g na saszetkę. Dostarczany w formie wysuszonego surowca leczniczego za pośrednictwem apteki szpitalnej.
Regulowana pipeta mechaniczna, 0,5–5 mL	Eppendorf	3123000071	Stosowane do pomiaru olejku eterycznego z lawendy, olejku eterycznego z bergamotki oraz oleju kokosowego podczas przygotowywania partii.
Formularz monitorowania zdarzeń niepożądanych	Dokument wygenerowany w ramach badania	Brak możliwości zastosowania komercyjnego	Służy do rejestrowania czasu wystąpienia, czasu trwania, nasilenia, podejrzewanego związku z interwencją, sposobu postępowania oraz wyniku monitorowanych objawów.
Ziele Agastache rugosa	Apteka szpitalna, Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej w Yongkang	Brak zastosowania komercyjnego	Składnik saszetki ziołowej; 6 g na saszetkę. Dostarczany w formie suszu leczniczego za pośrednictwem apteki szpitalnej.
kwiat Albizia julibrissin	Apteka szpitalna, Szpital Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w Yongkang	Brak zastosowania komercyjnego	Składnik saszetki ziołowej; 6 g na saszetkę. Dostarczany w formie suszonego materiału leczniczego przez aptekę szpitalną.
Bursztynowa szklana buteleczka z zakraplaczem, 10 ml	Fisher Scientific lub równoważny dostawca sprzętu laboratoryjnego	03-339-23D lub odpowiednik	Służyło do dozowania preparatu z olejków eterycznych uczestnikom. Użyto szkła bursztynowego, aby ograniczyć ekspozycję na światło.
Waga analityczna, zakres pomiarowy 220 g, rozdzielczość 0,001 g	OHAUS	PX223/E	Służy do odważania suszonych materiałów roślinnych podczas przygotowywania saszetek.
korzeń Angelica dahurica	Apteka szpitalna, Yongkang Hospital of Traditional Chinese Medicine	Brak zastosowania komercyjnego	Składnik saszetki ziołowej; 6 g na saszetkę. Dostarczany w formie suszu leczniczego za pośrednictwem apteki szpitalnej.
liść Artemisia argyi	Apteka szpitalna, Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej w Yongkang	Brak możliwości zastosowania komercyjnego	Składnik saszetki ziołowej; 30 g na saszetkę. Dostarczany w formie wysuszonego materiału leczniczego przez aptekę szpitalną.
Olejek eteryczny z bergamotki	Sigma-Aldrich / MilliporeSigma	W215309	Stosowany jako komponent bergamotkowy w preparacie z olejku eterycznego. Przed użyciem przechowywać w miejscu chronionym przed światłem i ciepłem.
Oddychający bawełniany woreczek, ok. 8 cm × 10 cm	Materiał badawczy przygotowany w szpitalu	Brak zastosowania komercyjnego	Służyły do pakowania wysuszonej mieszaniny ziół. Każda saszetka została oznakowana datą przygotowania i datą wymiany i była wymieniana co 30 dni.
Karta obserwacji pacjenta	Dokument wygenerowany w ramach badania	Brak zastosowania komercyjnego	Służy do rejestrowania kwalifikowalności, danych demograficznych, informacji o dializach, leków przyjmowanych równolegle, statusu obserwacji oraz informacji o wycofaniu z badania.
Goździki	Apteka szpitalna, Szpital Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w Yongkang	Brak zastosowania komercyjnego	Składnik saszetki ziołowej; 6 g na saszetkę. Dostarczany w formie wysuszonego materiału leczniczego przez aptekę szpitalną.
Olej kokosowy	Sigma-Aldrich / MilliporeSigma	C1758	Stosowany jako olej nośny w przygotowaniu olejków eterycznych.
Dzienny rejestr przestrzegania interwencji	Dokument wygenerowany w ramach badania	Brak zastosowania komercyjnego	Służy do rejestrowania inhalacji podczas sesji dializy, aplikacji i masażu przed snem, użycia saszetek, wymiany saszetek oraz wystąpienia dyskomfortu.
Hospital Anxiety and Depression Scale – podskala lęku	Ocena GL	Licencjonowany formularz rejestracyjny/instrukcja HADS	Stosowane do oceny zgłaszanych przez pacjentów objawów lękowych w punkcie wyjściowym oraz podczas wizyt kontrolnych.
IBM SPSS Statistics	IBM	Wersja 23.0	Stosowane do statystyki opisowej, porównań poziomu wyjściowego, modeli efektów mieszanych, analiz osób odpowiadających na leczenie, analiz wrażliwości oraz wielokrotnej imputacji.
Rejestr wydawania interwencji	Dokument wygenerowany w ramach badania	Brak możliwości zastosowania komercyjnego	Służy do rejestrowania daty przygotowania olejku eterycznego, numeru uczestnika badania, daty wydania oraz daty wymiany saszetki.
Olejek eteryczny z lawendy	Sigma-Aldrich / MilliporeSigma	W262218	Stosowany jako komponent lawendowy w preparacie z olejków eterycznych. Wymieszany z olejkiem bergamotowym i olejem kokosowym w stosunku objętościowym 5:3:10.
Zlewka szklana niska, 50 ml	VWR / Avantor	10754-946	Stosowane do mieszania niewielkich partii preparatu z olejków eterycznych.
Mięta	Apteka szpitalna, Szpital Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w Yongkang	Brak zastosowania komercyjnego	Składnik saszetki ziołowej; 6 g na saszetkę. Dostarczany w formie suszu leczniczego za pośrednictwem apteki szpitalnej.
Pittsburghski Indeks Jakości Snu	Oryginalne źródło instrumentu: Buysse et al.	Brak zastosowania komercyjnego	Wykorzystano do oceny jakości snu zgłaszanej przez pacjentów w punkcie wyjściowym, w 7. dniu, 15. dniu, w 1. miesiącu oraz 3. miesiącu. Do przeprowadzenia ankiet wykorzystano zwalidowaną wersję chińską.
Tablica liczb losowych	Dokument wygenerowany w ramach badania	Brak zastosowania komercyjnego	Służy do wygenerowania sekwencji randomizacji w stosunku 1:1 przed rozpoczęciem rekrutacji.
Kwiat róży	Apteka szpitalna, Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej w Yongkang	Brak możliwości zastosowania komercyjnego	Składnik saszetki ziołowej; 6 g na saszetkę. Dostarczany w formie wysuszonego materiału leczniczego za pośrednictwem apteki szpitalnej.
Sekwencyjnie numerowane, nieprzezroczyste, zapieczętowane koperty	Materiał wygenerowany w ramach badania	Brak zastosowania komercyjnego	Wykorzystano w celu zapewnienia utajnienia alokacji. Koperty otwierano dopiero po potwierdzeniu kwalifikowalności i przeprowadzeniu oceny wyjściowej.
Sterylny gazik z włókniny, 2 × 2 cale	Fisherbrand / Fisher Scientific	22-028-559	Stosowany jako wkład chłonny do inhalacji olejków eterycznych podczas sesji dializ. Na wkład naniesiono dwie krople preparatu z olejku eterycznego.
Sterowanie młynem tubowym w trybie wsadowym	IKA	4180001	Służy do przetwarzania suszonych materiałów roślinnych w gruby proszek przed pakowaniem do saszetek.