Opracowanie i wewnętrzne zweryfikowanie modelu przewidywania nawrotu biochemicznego po radykalnej prostatektomii

Podsumowanie

To badanie retrospektywne opracowane i wewnętrznie zweryfikowane model przewidywania nawrotu biochemicznego po radykalnej prostatektomii u 240 pacjentów. Faza patologiczna, przerzuty do węzłów chłonnych, pozytywne w badaniu PET zmiany i SUV_max były niezależnymi predyktorami. Model wykazał silną dyskryminację, kalibrację i przydatność kliniczną do stratyfikacji ryzyka pooperacyjnego.

Streszczenie

Niniejsze badanie miało na celu opracowanie i zweryfikowanie modelu predykcyjnego nawrotu biochemicznego (BCR) po radykalnej prostatektomii u pacjentów z rakiem prostaty, z uwzględnieniem parametrów klinicznych, patologicznych, zapalnych oraz wyników skanu PET/TK z 18F-PSMA-1007. Niniejsze retrospektywne badanie objęło 240 pacjentów z potwierdzonym histopatologicznie rakiem gruczołu krokowego, którzy przeszli radykalną prostatektomię w okresie od czerwca 2022 do lipca 2025. Nawrót biochemiczny został zdefiniowany jako poziom antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w surowicy powyżej 0,2 ng/mL po operacji. Przedoperacyjne zmienne kliniczne, wskaźnik układu odpornościowego i zapalnego (SII), status zmian w PET/TK oraz maksymalna wartość standardowego wychwytu (SUV_max) zostały zebrane wraz z postoperacyjnym ustaleniem stopnia zaawansowania patologicznego. Pacjentów podzielono na grupy z nawrotu BCR (n = 64) i bez nawrotu BCR (n = 176). Analizy regresji logistycznej uniwariantowej i multiwariantowej wykazały niezależne czynniki predykcyjne BCR. Opracowano i przeprowadzono wewnętrzną walidację wielowariacyjnego modelu predykcyjnego przy użyciu podziału na zbiór treningowy i walidacyjny w proporcji 70/30. Skuteczność modelu oceniono na podstawie krzywych charakterystyki operacyjnej odbiornika, powierzchni pod krzywą (AUC), kalibracji i analizy krzywej decyzji. Pacjenci z nawrotu BCR wykazywali bardziej zaawansowany stopień patologiczny (pT3-4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), wyższe wskaźniki przerzutów do węzłów chłonnych (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), wyższy SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) oraz wyższe wartości SUV_max (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). Analiza multiwariantowa wykazała, że stopień patologiczny (OR = 36,814, p < 0,001), status węzłów chłonnych (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_max (OR = 2,732, p < 0,001) oraz zmiany pozytywne w PET (OR = 27,929, p < 0,001) są niezależnymi czynnikami predykcyjnymi BCR. Złożony model predykcyjny osiągnął doskonałą dyskryminację w zbiorach treningowym (AUC = 0,952) i walidacyjnym (AUC = 0,927). Krzywe kalibracji wykazały zgodność między przewidywanymi a obserwowanymi wynikami, a analizy krzywej decyzji wykazały wyższą netto korzyść kliniczną w porównaniu z strategiami leczenia wszystkich pacjentów i leczenia nikogo. Zintegrowany model wykazuje doskonałą dyskryminację i przydatność kliniczna, wspierając indywidualną stratyfikację ryzyka po zabiegu.

Wprowadzenie

Rak prostaty pozostaje jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych mężczyzn na całym świecie, a radykalna prostatektomia jest kluczową opcją leczenia dla pacjentów z chorobą uogólnioną^1,2. Pomimo poprawy technik chirurgicznych i doboru pacjentów, biochemiczne nawrót (BCR) występuje w około 20–40% przypadków, co wskazuje na uporczywą lub nawracającą chorobę oraz zwiększone ryzyko przerzutów i śmiertelności^2,3. Dokładne przewidywanie BCR po prostatektomii pozostaje wyzwaniem, co wymaga bardziej skutecznych narzędzi prognostycznych łączących parametry kliniczne, immunologiczne i zaawansowane parametry obrazowania w celu wyznaczenia postępowania obserwacyjnego i leczenia uzupełniającego.

Zapalenie i reakcje odpornościowe odgrywają istotną rolę w progresji i nawrocie nowotworu. Ogólnoustrojowy wskaźnik zapalenia immunologicznego (SII), nowy biomarker zapalny obliczany na podstawie obwodowych wskaźników neutrofili, limfocytów i płytek krwi, wykazał znaczenie prognostyczne w różnych rakach^4,5,6. Ponadto, tomografia emisyjna pozytonów/tomografia komputerowa (PET/TK) z 18F-PSMA-1007, oparta na antygenie błonowym specyficznym dla prostaty metoda obrazowania, wykazała obiecujące wyniki w wcześniejszym wykrywaniu nawrotu choroby w porównaniu z konwencjonalnymi metodami obrazowania^7,8, co potencjalnie poprawia prognozę po operacji. To podejście integracyjne wykracza poza konwencjonalne modele kliniczno-patologiczne, łącząc zarówno ogólnoustrojowe biomarkery zapalne, jak i zaawansowane parametry obrazowania molekularnego. W przeciwieństwie do uznanych narzędzi stratyfikacji ryzyka, takich jak wynik CAPRA-S lub klasyfikacja D’Amico, które opierają się głównie na podstawowych parametrach kliniczno-patologicznych, proponowane podejście integruje dynamiczne ogólnoustrojowe wskaźniki zapalne z funkcjonalnymi wynikami obrazowania molekularnego.

Jednakże, wartość kliniczną integracji markerów zapalnych, takich jak SII, patologicznego stadium nowotworu i zaawansowanych metod obrazowania, w tym PET/TK z 18F-PSMA-1007, w przewidywaniu nawrotu raka prostaty, nie ustalono. Dlatego niniejsze badanie miało na celu skonstruowanie i wewnętrzne zweryfikowanie kompleksowego modelu predykcyjnego nawrotu biochemicznego po radykalnej prostatektomii poprzez połączenie tych czynników w celu poprawy stratyfikacji ryzyka, optymalizacji postępowania pacjentów po operacji i ułatwienia strategii wczesnego interwencji. Klinicznie, model ten ma pomóc klinikom w dostosowywaniu spersonalizowanych protokołów obserwacji i identyfikacji kandydatów o wysokim ryzyku, którzy mogą skorzystać z wczesnych interwencji uzupełniających lub intensywniejszego nadzoru.

Protokół

Ten protokół badań został przejrzany i zatwierdzony przez Komitet Etyczny Pierwszego Szpitala Afiliacyjnego Xinjiang Medical University zgodnie z Deklaracją Helsińską (Numer zatwierdzenia: 230608-7). Ze względu na wyłączne wykorzystanie anonimizowanych danych pacjentów, które nie stwarzały żadnego potencjalnego zagrożenia ani wpływu na opiekę nad pacjentami, zgoda świadoma została uchylona w przypadku tego retrospektywnego badania.

Projekt badania i selekcja pacjentów
Niniejsze retrospektywne badanie obejmowało 240 pacjentów z potwierdzonym histopatologicznie rakiem gruczołu krokowego, którzy przeszli radykalną prostatektomię między czerwcem 2022 a lipcem 2025. Pacjenci zostali zidentyfikowani poprzez systematyczne przeszukanie elektronicznego systemu zapisów medycznych w Pierwszym Szpitalu Afiliacyjnym Xinjiang Medical University. Stosowano metodę pobierania prób kolejnych, aby zminimalizować stronniczość w doborze. Pacjentów podzielono na grupę BCR (n = 64) i grupę bez BCR (n = 176) w oparciu o poziom antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) w surowicy po operacji, przy czym BCR definiowano jako poziom PSA w surowicy ≥0.2 ng/mL potwierdzony przez dwa kolejne pomiary. Kryteria dołączenia do badania brzmiały następująco: (1) potwierdzony histopatologicznie rak gruczołu krokowego; (2) przeprowadzona radykalna prostatektomia; oraz (3) dostępność pełnych danych klinicznych, patologicznych i obrazowych. Te kryteria były stosowane niezależnie przez dwóch doświadczonych badaczy (Yubin Li i Qizhou Zhang). Wszelkie spory dotyczące kwalifikacji pacjentów rozwiązywano poprzez dyskusję lub konsultację z trzecim starszym badaczem. Kryteria wykluczenia brzmiały następująco: (1) wynik Gleasona poniżej 7; (2) przyjęcie terapii hormonalnej, chemioterapii lub radioterapii przedoperacyjnej, lub niekompletne dokumenty medyczne; oraz (3) przyjęcie terapii neoadjuwantowej, w tym terapii pozbawiającej androgeny, chemioterapii lub radioterapii, przed PET/CT lub operacją. Kryteria wykluczenia stosowano sekwencyjnie. Najpierw wykluczono pacjentów, którzy przyjęli terapię neoadjuwantową lub przedoperacyjną, następnie tych z wynikiem Gleasona poniżej 7, a na końcu tych z brakującymi kluczowymi punktami danych. W przypadku pacjentów spełniających wiele kryteriów wykluczenia, za dokumentowano główny powód wykluczenia. Pacjenci z brakującymi lub niekompletnymi danymi klinicznymi, patologicznymi lub obrazowymi zostali wykluczeni z ostatecznej analizy, aby zapewnić solidność modelu predykcyjnego. Ze względu na retrospektywny charakter badania nie stosowano żadnych metod uzupełniania danych.

Zbieranie danych klinicznych i patologicznych
Podstawowe dane kliniczne, w tym wiek pacjenta, wynik Gleasona, poziom PSA w surowicy przedoperacyjnej, stopień rozsiewu guza patologicznego, zajęcie węzłów chłonnych i szczegóły pooperacyjnego nadzoru, zostały retrospektywnie wyodrębnione z elektronicznych zapisów medycznych. Ekstrakcja danych przeprowadzona została poprzez ręczne przeglądanie elektronicznych zapisów medycznych przez dwóch niezależnych badaczy przy użyciu standaryzowanego formularza zbierania danych, aby zapewnić spójność. Wszelkie różnice między dwoma badaczami rozwiązywano poprzez osiągnięcie konsensusu lub konsultację z trzecim starszym badaczem, który przeglądał oryginalne zapisy medyczne. Stopniowanie guza patologicznego klasyfikowano zgodnie z 8. wydanie systemu stopniowania TNM American Joint Committee on Cancer. Dane dotyczące stopniowania uzyskano bezpośrednio z oryginalnych raportów z patologii pooperacyjnej wydawanych przez dział patologii szpitala. Aby zapewnić dokładność, wszystkie raporty patologiczne i reprezentatywne slajdy ponownie przejrzał doświadczony uropatologia, który nie miał dostępu do wyników obrazowania i wyników klinicznych.

Systemowy wskaźnik odpowiedzi immunologiczno-zapalnej (SII)
Przezoperacyjne próbki krwi obwodowej pobrane zostały od wszystkich pacjentów. Próbki krwi pobrane zostały poprzez nakłucie żyły w ciągu 7 dni przed operacją. Wszyscy pacjenci byli zobowiązani do postu przez co najmniej 8 godzin przed pobraniem próbek, aby zapewnić stabilność wskaźników początkowych. Parametry laboratoryjne, w tym liczba neutrofili, limfocytów i płytek krwi, przetwarzane i analizowane były w jednym centralnym laboratorium klinicznym w naszej instytucji przy użyciu standaryzowanych automatycznych analizatorów hematologicznych. SII obliczano według następującego równania:

Optymalna wartość progowa dla SII wyznaczona została za pomocą analizy receiver operating characteristic (ROC) i indeksu Youdena. Wartość progowa była oparta na danych i wyznaczona na podstawie całego zestawu danych za pomocą pakietu “pROC” w oprogramowaniu do analizy statystycznej R (wersja 4.2.2). Analiza ROC przeprowadzona została, aby zmaksymalizować łączną czułość i swoistość, a wynikowa progowa wartość została użyta do sklasyfikowania pacjentów w grupy o wysokim i niskim SII.

Protokół i analiza obrazowania PET/CT z 18F-PSMA-1007
Wszyscy pacjenci przeszli przedoperacyjne badania obrazujące z PET/CT z 18F-PSMA-1007 w cią

Wyniki

Cechy bazowe
Pacjenci z nawrotami BCR wykazywali znacznie bardziej zaawansowane patologiczne stopnie rozległości guza (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), wyższe wskaźniki przerzutów do węzłów chłonnych (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), podwyższone wartości SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) oraz wyższe maksymalne wartości wskaźnika standardowego wychwytu (SUV_max) w obrazach PET/CT (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001) w porównaniu z pa...

Dyskusja

W niniejszym badaniu z powodzeniem opracowałeśmy kompleksowy model predykcyjny nawrotu biochemicznego po radykalnej prostatektomii u pacjentów z rakiem prostaty, integrując indeks zapalenia surowicowego, stopień patologiczny guza, stan węzłów chłonnych i wyniki przedoperacyjnych badań PET/TK z użyciem 18F-PSMA-1007. Model wykazał doskonałą zdolność różnicowania, ze wskaźnikiem AUC 0,95, co podkreśla korzyści płynące z łączenia wielu markerów biologicznych i obrazowych dla precyzyjnej stratyfikacji ryzyka. Stopień patolog...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracer używany do obrazowania PET/TK zmian rakowych prostaty
Oprogramowanie Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Wersja 4.7	Używane do przetwarzania obrazów PET/TK, definicji obszaru zainteresowania i ilościowej oceny SUVmax
Analizator krwi	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Używany do pomiaru liczby neutrofilów, limfocytów i płytek krwi w celu obliczenia SII
Skanner PET/TK	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	Używany do pozyskiwania pełnych obrazów PET/TK całego ciała
Oprogramowanie do analizy ROI/obrazu	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Oprogramowanie Advantage Workstation (wersja 4.7)	Używane do przeglądu obrazów i ilościowej analizy zmian
Środowisko programistyczne R	R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria	Wersja 4.2.2	Używane do analizy statystycznej, analizy ROC i kalibracji modelu
Statystyczne oprogramowanie SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Wersja 26.0	Używane do analizy statystycznej