Opracowanie i wewnętrzne zweryfikowanie modelu predykcyjnego dotyczącego nawrotu biochemicznego po radykalnej prostatektomii

Summary

To badanie retrospektywne opracowane i wewnętrznie zweryfikowane model predykcyjny nawrotu biochemicznego po radykalnej prostatektomii u 240 pacjentów. Faza patologiczna, przerzuty do węzłów chłonnych, pozytywne zmiany w tomografii emisyjnej pozytronów i SUV_max były niezależnymi predyktorami. Model wykazał silną dyskryminację, kalibrację i użyteczność kliniczną w stratyfikacji ryzyka pooperacyjnego.

Abstract

Niniejsze badanie miało na celu opracowanie i zweryfikowanie modelu predykcyjnego dotyczącego nawrotu biochemicznego (BCR) po radykalnej prostatektomii u pacjentów z rakiem prostaty, z uwzględnieniem parametrów klinicznych, patologicznych, zapalnych oraz parametrów obrazowania z tomografii emisyjnej pozytonów z wykorzystaniem 18F-PSMA-1007/tomografii komputerowej (PET/TK). W niniejszym retrospektywnym badaniu uwzględniano 240 pacjentów z potwierdzonym histopatologicznie rakiem gruczołu krokowego, którzy przeszli radykalną prostatektomię w okresie od czerwca 2022 do lipca 2025 roku. Nawrót biochemiczny zdefiniowano jako poziom antygenu swoistego dla prostaty (PSA) w surowicy powyżej 0,2 ng/mL w okresie pooperacyjnym. Przed operacją zebrano dane dotyczące zmiennych klinicznych, wskaźnika układu odpornościowego i zapalnego (SII), statusu zmian w badaniu PET/TK oraz maksymalnej wartości współczynnika skumulacji (SUV_max), a także wyniki pooperacyjnego ustalania stopnia zaawansowania choroby. Pacjentów podzielono na grupy z nawrotem biochemicznym (n = 64) i bez nawrotu biochemicznego (n = 176). Analizy regresji logistycznej jedno- i wielowariantowej wykazały niezależne czynniki predykcyjne nawrotu biochemicznego. Opracowano model predykcyjny wielowariantowy i weryfikowano go wewnętrznie przy użyciu podziału 70/30 na grupy treningową i walidacyjną. Wynik działania modelu oceniono przy użyciu krzywych charakterystyki operacyjnej odbiornika, powierzchni pod krzywą (AUC), kalibracji oraz analizy krzywej decyzji. Pacjenci z nawrotkiem biochemicznym wykazywali bardziej zaawansowany stopień patologiczny (pT3-4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), wyższe odsetki przerzutów do węzłów chłonnych (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), wyższy SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) oraz wyższe wartości SUV_max (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). Analiza wielowariantowa wykazała, że stopień patologiczny (OR = 36,814, p < 0,001), status węzłów chłonnych (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_max (OR = 2,732, p < 0,001) oraz zmiany dodatnie w PET (OR = 27,929, p < 0,001) są niezależnymi czynnikami predykcyjnymi nawrotu biochemicznego. Połączony model predykcyjny osiągnął doskonałą dyskryminację w grupie treningowej (AUC = 0,952) oraz grupie walidacyjnej (AUC = 0,927). Krzywe kalibracji wykazały zgodność między przewidzianymi a zaobserwowanymi wynikami, a analizy krzywej decyzji wykazały wyższą wartość kliniczną netto w porównaniu ze strategiami leczenia wszystkich pacjentów i nie leczenia żadnego pacjenta. Zintegrowany model wykazuje doskonałą dyskryminację i przydatność kliniczną, co wspiera indywidualną stratyfikację ryzyka pooperacyjnego.

Introduction

Rak prostaty pozostaje jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych dotykających mężczyzn na całym świecie, a radykalna prostatektomia stanowi kluczową opcję leczenia dla pacjentów z uogólnionną chorobą^1,2. Pomimo poprawy technik chirurgicznych i selekcji pacjentów, nawrót biochemiczny (BCR) występuje w około 20–40% przypadków, co wskazuje na trwającą lub nawracającą chorobę oraz zwiększone ryzyko przerzutów i śmiertelności^2,3. Dokładne przewidywanie BCR po prostatektomii pozostaje wyzwaniem, wymagającym bardziej skutecznych narzędzi prognostycznych, które łączą kliniczne, immunologiczne i zaawansowane parametry obrazowania, aby przewodzić postępowaniu obserwacyjnemu i leczeniu uzupełniającemu po zabiegu.

Zapalenie i odpowiedzi immunologiczne odgrywają istotne role w progresji i nawrocie nowotworu. Układowy wskaźnik zapalenia immunologicznego (SII), nowy biomarker zapalny obliczany na podstawie liczby neutrofili, limfocytów i płytek krwi obwodowej, wykazał znaczenie prognostyczne w różnych nowotworach^4,5,6. Ponadto 18F-PSMA-1007 tomografia emisyjna pozytonów/tomografia komputerowa (PET/CT), oparta na antygenie błonowym specyficznym dla prostaty metoda obrazowania, wykazała obiecujące wyniki w wcześniejszym wykrywaniu nawrotu choroby w porównaniu z konwencjonalnymi metodami obrazowania^7,8, potencjalnie zwiększając prognozę po zabiegu. To zintegrowane podejście wykracza poza konwencjonalne modele kliniczno-patologiczne, włączając zarówno układowe biomarkery zapalne, jak i zaawansowane parametry obrazowania molekularnego. W przeciwieństwie do uznanych narzędzi stratyfikacji ryzyka, takich jak wynik CAPRA-S czy klasyfikacja D'Amico, które opierają się głównie na początkowych parametrach kliniczno-patologicznych, zaproponowane podejście integruje dynamiczne układowe wskaźniki zapalne z wynikami funkcjonalnego obrazowania molekularnego.

Jednakże wartość kliniczna integracji markerów zapalnych, takich jak SII, patologicznego ustawienia nowotworu oraz zaawansowanych metod obrazowania, w tym 18F-PSMA-1007 PET/CT, w przewidywaniu nawrotu raka prostaty pozostaje niejasna. Dlatego niniejsze badanie miało na celu skonstruowanie i wewnętrzną walidację kompleksowego modelu predykcyjnego nawrotu biochemicznego po radykalnej prostatektomii poprzez łączenie tych czynników w celu poprawy stratyfikacji ryzyka, optymalizacji postępowania pacjenta po zabiegu oraz ułatwienia wczesnych strategii interwencyjnych. Klinicznie, model ten ma pomagać klinicystom w dostosowywaniu indywidualnych protokołów obserwacyjnych i identyfikacji kandydatów o wysokim ryzyku, którzy mogą skorzystać na wczesnych interwencjach uzupełniających lub intensywniejszym nadzorze.

Protocol

Ten protokół badania został przejrzały i zatwierdzony przez Komitet Etyczny Pierwszego Szpitala Akademickiego Xinjiang Medical University zgodnie z Deklaracją Helsińską (Numer zgody: 230608-7). Ze względu na wyłączne użycie anonimizowanych danych pacjentów, które nie stanowiły potencjalnego zagrożenia ani wpływu na opiekę nad pacjentem, zgoda na udział w tej retrospektywnej analizie została uznana za niepotrzebną.

Projekt badania i selekcja pacjentów
Niniejsze retrospektywne badanie objęło 240 pacjentów z potwierdzonym histopatologicznie rakiem gruczołu krokowego, którzy przeszli radykalną prostatektomię w okresie od czerwca 2022 do lipca 2025. Pacjenci zostali zidentyfikowani poprzez systematyczne przeszukiwanie elektronicznego systemu zapisów medycznych w Pierwszym Szpitalu Akademickim Xinjiang Medical University. Zastosowano metodę pobierania prób kolejnych pacjentów, aby zminimalizować stronniczość w doborze. Pacjentów podzielono na grupę BCR (n = 64) i grupę nie-BCR (n = 176) na podstawie poziomu psa surowicowego w badaniach pooperacyjnych, przy czym BCR definiowano jako poziom psa surowicowego ≥0.2 ng/mL potwierdzony przez dwa kolejne pomiary. Kryteria dołączenia do badania były następujące: (1) potwierdzony histopatologicznie rak gruczołu krokowego; (2) przeprowadzona radykalna prostatektomia; oraz (3) dostępność kompletnych danych klinicznych, patologicznych i obrazowych. Kryteria te zostały zastosowane niezależnie przez dwóch doświadczonych badaczy (Yubin Li i Qizhou Zhang). Wszelkie różnice zdań dotyczące kwalifikacji pacjentów były rozwiązywane poprzez dyskusję lub konsultację z trzecim starszym badaczem. Kryteria wykluczenia były następujące: (1) wynik Gleasona mniejszy niż 7; (2) przyjęcie terapii hormonalnej, chemioterapii lub radioterapii przedoperacyjnej lub niekompletne akta medyczne; oraz (3) przyjęcie terapii neoadyuwantowej, w tym terapii deprywacji androgenowej, chemioterapii lub radioterapii, przed PET/CT lub operacją. Kryteria wykluczenia były stosowane sekwencyjnie. Pacjenci, którzy otrzymali terapię neoadyuwantową lub przedoperacyjną, zostali wykluczeni jako pierwsi, następnie pacjenci z wynikiem Gleasona mniejszym niż 7, a wreszcie ci z brakującymi kluczowymi punktami danych. W przypadku pacjentów spełniających wiele kryteriów wykluczenia, główny powód wykluczenia był dokumentowany. Pacjenci z brakującymi lub niekompletnymi danymi klinicznymi, patologicznymi lub obrazowymi zostali wykluczeni z ostatecznej analizy, aby zapewnić pewność modelu predykcyjnego. Ze względu na retrospektywny charakter badania nie zastosowano żadnych metod uzupełniania danych.

Zbieranie danych klinicznych i patologicznych
Dane kliniczne bazowe, w tym wiek pacjenta, wynik Gleasona, poziom psa surowicowego przedoperacyjnego, stan patologiczny guza, zajęcie węzłów chłonnych i szczegóły pooperacyjnego nadzoru, zostały retrospektywnie wyciągnięte z elektronicznych zapisów medycznych. Ekstrakcja danych była przeprowadzana poprzez ręczną analizę elektronicznych zapisów medycznych przez dwóch niezależnych badaczy za pomocą standaryzowanego formularza zbierania danych, aby zapewnić spójność. Wszelkie rozbieżności między dwoma badaczami były rozwiązywane poprzez konsensus lub konsultację z trzecim starszym badaczem, który przeglądał oryginalne zapisy medyczne. Patologiczne stadium guza było klasyfikowane zgodnie z 8. wydanie systemu TNM Amerykańskiego Komitetu Wspólnego ds. Raka. Dane dotyczące stadiowania pochodziły bezpośrednio z oryginalnych raportów z badań patologicznych po operacji wydanych przez dział patologii szpitala. Aby zapewnić dokładność, wszystkie raporty patologiczne i reprezentatywne slajdy były ponownie przeglądane przez doświadczonego uropatologa, który był nieświadomy wyników obrazowania i wyników klinicznych.

Systemowy wskaźnik odpowiedzi immunologiczno-zapalnej (SII)
Przezoperacyjne próbki krwi obwodowej zostały pobrane od wszystkich pacjentów. Próbki krwi były pobieranie poprzez nakłucie żyły w ciągu 7 dni przed operacją. Wszyscy pacjenci musieli przestrzegać postu przez co najmniej 8 godzin przed pobraniem próbek, aby zapewnić stabilność bazalną. Parametry laboratoryjne, w tym liczby neutrofili, limfocytów i płytek krwi, były przetwarzane i analizowane w jednej centralnej laboratorium klinicznym w naszej instytucji za pomocą standaryzowanych automatycznych analizatorów hematologicznych. SII był obliczany według poniższego równania:

Optymalna wartość progowa SII została określona za pomocą analizy cechy odbiornika (ROC) i indeksu Youdena. Wartość progowa była oparta na danych i wyprowadzona z całego zestawu danych za pomocą pakietu "pROC" w oprogramowaniu do analizy statystycznej R (wersja 4.2.2). Analiza ROC została przeprowadzona w celu zmaksymalizowania łącznej czułości i swoistości, a wynikowa progowa wartość była używana do klasyfikowania pacjentów w grupy o wysokim i niskim SII.

Protokół i analiza obrazowania PET/CT z 18F-PSMA-1007
Wszyscy pacjenci przeszli przedoperacyjne badania obrazowe z PET/CT z 18F-PSMA-1007 w ciągu czterech tygodni przed opera

Results

Cechy początkowe
Pacjenci z nawrotami BCR wykazywali znacznie bardziej zaawansowane patologiczne etapy nowotworowe (pT3-4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), wyższe wskaźniki przerzutów do węzłów chłonnych (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), podwyższone wartości SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) oraz wyższe maksymalne wartości standardyzowanego wychwytu (SUV_max) w obrazach PET/CT (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001) w porównaniu z pacjentami bez BCR. Zmiany dodatnie w PET były również znacznie częstsze w grupie BCR niż w grupie bez BCR (73,4% vs. 14,8%, p < 0,001). Natomiast wiek i wskaźnik Gleasona nie różniły się istotnie między dwoma grupami (Tabela 1).

Cechy	Grupa nawrotów BCR (n = 64)	Grupa bez nawrotów (n = 176)	Test statystyczny	Wartość P
Wiek (lata), mediana (zakres)	68 (56-78)	67 (55-79)	U = 5034	0,208
PSA przedoperacyjne (ng/mL), średnia ± SD	14,24 ± 6,253	16,20 ± 5,502	t = 2,216	0,029
Wskaźnik Gleasona, n (%)			χ² = 6,346	0,175
7 (3+4)	4 (6,3)	30 (17,0)
7 (4+3)	15 (23,4)	38 (21,6)
8 (4+4)	19 (29,7)	37 (21,0)
9 (4+5)	10 (15,6)	35 (19,9)
10 (5+5)	16 (25,0)	36 (20,5)
Etapy patologicznego nowotworu, n (%)			χ² = 40,607	<0,001
pT2	2 (3,1)	84 (47,7)
pT3-4	62 (96,9)	92 (52,3)
Stan węzłów chłonnych, n (%)			χ² = 17,818	<0,001
Dodatni	38 (59,4)	52 (29,5)
Ujemny	26 (40,6)	124 (70,5)
SII	682,45 ± 118,23	637,08 ± 92,40	t = 3,112	0,002
PET/CT SUVmax	6,59 ± 1,34	4,92 ± 1,49	t = 8,303	<0,001
Zmiany dodatnie w PET, n (%)			χ² = 76,317	<0,001
Dodatnie	47 (73,4)	26 (14,8)
Ujemne	17 (26,6)	150 (85,2)
Czas obserwacji (miesiące), mediana (zakres)	11 (10-19)	13 (8-19)	U = 5422,5	0,66

Tabela 1: Cechy kliniczne, patologiczne, zapalne i obrazowe początkowe pacjentów z i bez BCR. Ciągłe zmienne są przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe (SD) lub mediana (zakres), w zależności od potrzeb, podczas gdy zmienne kategorialne są przedstawione jako liczba (%). Porównania grup przeprowadzono za pomocą testu Studenta t, testu Manna-Whitney U lub testu chi-kwadrat (χ²), w zależności od potrzeb. Skróty: BCR, biochemiczny nawrót; PSA, antygen swoisty dla prostaty; SII, wskaźnik zapalenia układowego i immunologicznego; SUV_max, maksymalna wartość standardyzowanego wychwytu; PET, tomografia emisyjna pozytonów.

Analiza regresji logistycznej jedno- i wielowarstwowej nawrotów biochemicznych

Discussion

W niniejszym badaniu pomyślnie opracowałeśmy kompleksowy model predykcyjny dotyczący nawrotu biochemicznego po radykalnej prostatektomii u pacjentów z rakiem prostaty, integrując indeks zapalenia systemowego, stadium patologicznego guza, stan węzłów chłonnych oraz wyniki przedoperacyjnego skanu PET/TK z 18F-PSMA-1007. Model wykazał doskonałą wydajność dyskryminacyjną, ze współczynnikiem AUC wynoszącym 0,95, co podkreśla korzyści płynące z łączenia wielu markerów biologicznych i obrazowości w celu precyzyjnego stratyfikacji ryzyka. Stadium patologiczne guza okazało się potężnym i niezależnym predyktorem nawrotu biochemicznego. Pacjenci z zaawansowanymi stadia guza (pT3b i pT4) wykazywali znacznie wyższe wskaźniki nawrotu, co jest zgodne z literaturą, która uznaje stadium guza za kluczowy czynnik prognostyczny^1,2. Wyższe stadium guza koreluje z rozszerzeniem poza kapsułę i inwazją na najądrza, które obydwa zostały powiązane z niekorzystnymi wynikami onkologicznymi³. Potwierdza to potrzebę starannej nadzoru pooperacyjnego i rozważenia wczesnych terapii adjuwantowych u pacjentów z wysokim ryzykiem cech patologicznych⁹.

Rola przedoperacyjnego skanu PET/TK z 18F-PSMA-1007 w naszym modelu predykcyjnym jest szczególnie godna uwagi. Pacjenci z wyższymi wartościami SUV_max i dodatnimi skanami PET/TK mieli znacznie większe ryzyko nawrotu biochemicznego. Te wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi wyższą czułość i swoistość obrazowania PET z użyciem antygenu błonowego specyficznego dla prostaty (PSMA) w wykrywaniu nawrotów okołoregionalnych i odległych w porównaniu z konwencjonalnymi modalnościami obrazowania^10,11. Metaanaliza Albertsa i wsp. dodatkowo wspiera stosowanie znaczników PET z PSMA, wskazując na to, że wyższe wartości SUV_max są mocno związane z agresywną biologią choroby⁷. Warto zauważyć, że próg SUV_max w naszym badaniu (5,46) był bardzo zbliżony do tych zgłoszonych w wcześniejszych badaniach wieloośrodkowych, co wzmacnia jego walidność zewnętrzną. Dodatkowo, pojawiające się badania wykazały przydatność PET/TK z PSMA w monitorowaniu odpowiedzi na terapię neoadjuwantową u pacjentów z rakiem prostaty^12,13. Jednak nasza kohort była ograniczona do pacjentów, którzy nie przeszli żadnego przedoperacyjnego leczenia ogólnoustrojowego, co pozwoliło nam na ocenę natywnej wartości predykcyjnej PET/TK i markerów zapalnych przed interwencją terapeutyczną. Chociaż PET/TK z 18F-PSMA-1007 oferuje lepszą wrażliwość obrazowania, nadal nie jest szeroko dostępny we wszystkich systemach opieki zdrowotnej, szczególnie w krajach o ograniczonych zasobach. Aby zbadać potencjalną adaptowalność naszego modelu, przeprowadziliśmy analizę eksploratywną, stosując uproszczony model, który uwzględniał tylko indeks zapalenia systemowego i stadium patologiczne guza. Chociaż wydajność predykcyjna (AUC) tego skróconego modelu była niższa niż pełny model, zachował on umiarkowaną moc dyskryminacyjną. To stwierdzenie sugeruje, że uproszczone podejście może nadal pomóc w podstawowej stratyfikacji ryzyka pooperacyjnego, gdy PET z PSMA nie jest dostępne. Przyszłe badania mogą skupić się na optymalizacji takich uproszczonych modeli lub integracji innych powszechnie dostępnych biomarkerów dla szerszej użyteczności klinicznej.

Markery zapalenia układowego, takie jak indeks zapalenia systemowego, odzwierciedlają interakcję między odpornością organizmu a promocją zapalenia przez nowotwór. Podwyższone poziomy indeksu zapalenia systemowego były związane z wyższym ryzykiem nawrotu w naszej kohorcie, co jest zgodne z wcześniejszymi metaanalizą podkreślającą jego wartość predykcyjną wśród nowotworów układu moczowo-płciowego^4,6. Chociaż indeks zapalenia systemowego nie osiągnął istotności statystycznej w analizie wielowariacyjnej, wniesł on przyrost wartości do połączonego modelu, podkreślając jego potencjalną rolę jako dodatkowego biomarkera. Warto zauważyć, że Li i wsp. oraz Lolli i wsp. wcześniej wykazali związek między podwyższonym indeksem zapalenia systemowego a złą przeżywalnością w raku pęcherza i przerzutach do sterczy prostaty⁵. Ponadto wybraliśmy indeks zapalenia systemowego zamiast innych markerów hematologicznych, takich jak stosunek neutrofilów do limfocytów (NLR) lub stosunek płytek do limfocytów (PLR), ponieważ indeks zapalenia systemowego uwzględnia trzy składniki odpowiedzi immunologicznej—neutrofile, limfocyty i płytki—dając szerszy widok na odpowiedź zapalną i immunologiczną organizmu. Kilka porównawczych badań i metaanaliz wykazało, że indeks zapalenia systemowego ma lepszą wartość predykcyjną niż NLR i PLR w różnych guzach stałych, w tym w raku prostaty^6,14,15. Co więcej, indeks zapalenia systemowego wykazał wię

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracer używany do PET/TK w obrazowaniu zmian nowotworowych prostaty
Advantage Workstation software	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Wersja 4.7	Używany do przetwarzania obrazu PET/TK, definicji regionu zainteresowania i ilościowego określania SUVmax
Analizator krwi	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Używany do pomiaru liczby neutrofilów, limfocytów i płytek krwi w celu obliczenia SII
PET/CT scanner	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	Używany do akwizycji obrazu PET/TK całego ciała
Oprogramowanie do analizy ROI/obrazu	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Advantage Workstation software (wersja 4.7)	Używany do przeglądania obrazu i ilościowej analizy zmian
Środowisko programistyczne R	R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria	Wersja 4.2.2	Używany do analizy statystycznej, analizy ROC i kalibracji modelu
Statystyczne oprogramowanie SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Wersja 26.0	Używany do analizy statystycznej