Mechanizmy regulacyjne interleukiny-1 i jej ukierunkowane strategie terapeutyczne w osteoartritis: Zaktualizowane przeglądy

Fengrui Liu; Gaige Wu; Pengcui Li; Yuanyu Zhang; Xiaochun Wei

doi:10.3791/71378

Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł przeglądowy

Mechanizmy regulacyjne interleukiny-1 i jej ukierunkowane strategie terapeutyczne w osteoartritis: Zaktualizowane przeglądy

168 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/71378

⸱

3 lipca 2026

Fengrui Liu¹^,²^,³ , Gaige Wu²^,³ , Pengcui Li²^,³ , Yuanyu Zhang²^,³ , Xiaochun Wei²^,³

¹The First Hospital of Shanxi Medical University, ²The Second Hospital of Shanxi Medical University, ³Key Laboratory of Bone and Soft Tissue Injury Repair

W tym artykule

Podsumowanie

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest chorobą zwyrodnieniową stawów wywoływaną częściowo przez zapalenie pośredniczone przez IL-1β. IL-1β promuje degradację chrząstki poprzez ścieżki NF-κB, MAPK i Wnt. Chociaż terapie przeciw-IL-1 wykazują silne przedkliniczne działanie chrząstkochronne, skuteczność kliniczna pozostaje niekonsekwentna ze względu na niejednorodność choroby zwyrodnieniowej stawów i złożone interakcje cytokin, co ogranicza skuteczność terapeutyczną strategii terapeutycznych opartych na jednym targecie.

Streszczenie

Choroba zwyrodnieniowa stawów (OA) jest rozpowszechnioną chorobą zwyrodnieniową stawów i jedną z głównych przyczyn przewlekłych bólów i niepełnosprawności w starzejącej się populacji globalnej. Jej patogeneza charakteryzuje się postępującą degeneracją chrząstki stawowej, towarzyszącym zapaleniem błony maziowej i nieprawidłowym przebudowywaniem kości podstawnej chrząstki. Mimo że dokładna etiologia jest wieloczynnikowa i nie została w pełni wyjaśniona, przewlekłe, niskie stężenie stanu zapalnego jest rozpoznane jako kluczowy czynnik napędzający progresję choroby. To zapalne środowisko zakłóca homeostazę równowagi między procesami anabolicznymi i katabolicznymi w tkance stawowej. Złożona sieć cytokin i chemokin podtrzymuje ten patologiczny stan, przy czym interleukina-1 (IL-1) pojawia się jako kluczowy mediator. IL-1, szczególnie IL-1β, wywiera potężne działanie kataboliczne poprzez promowanie ekspresji enzymów degradujących matryks (np. MMP, ADAMTS), jednocześnie hamując syntezę istotnych składników matryksu pozakomórkowego, takich jak kolagen typu II i agrekan. Ta dwojaka aktywność przyspiesza rozkład chrząstki i podkopuje jej zdolność do naprawy, co identyfikuje sygnał IL-1 jako obiecujące, ale klinicznie ograniczone, terapeutyczne celowanie. Ten przegląd szczegółowo opisuje centralną rolę IL-1 w patofizjologii OA i analizuje jego kluczowe ścieżki sygnałowe, w tym aktywację NF-κB i MAPK. Ponadto zapewnia pełny podsumowanie i krytyczną ocenę obecnych i nowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na ścieżkę IL-1, ocenia ich potencjał do modyfikacji progresji choroby i łagodzenia objawów.

Wprowadzenie

Choroba zwyrodnieniowa stawów (OA) jest powszechną chorobą zwyrodnieniową stawów wśród osób w średnim wieku i osób starszych na całym świecie i jest jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności, obciążając zarówno jednostki, jak i społeczeństwo. OA charakteryzuje się postępującym zniszczeniem chrząstki, zapaleniem błony maziowej i remodelacją kości podstawnej¹. Coraz więcej dowodów sugeruje, że OA wiąże się z różnymi czynnikami ryzyka, w tym cechami demograficznymi, wrażliwością genetyczną, wiekiem, otyłością, dietą i osobistymi czynnikami immunologicznymi. Jest również znacząco związana z nieprawidłowym obciążeniem stawów i urazami²^,³^,⁴^,⁵^,⁶. Obecne strategie leczenia OA polegają głównie na terapiach farmakologicznych i fizykalnych mających na celu złagodzenie bólu i sztywności oraz zachowanie ruchliwości funkcjonalnej. Jednak główne terapie kliniczne, w tym NLPZ i fizjoterapia, tylko łagodzą objawy kliniczne, a nie odwracają nieodwracalnych patologicznych uszkodzeń chrząstki stawowej, a żadne dojrzałe leki modyfikujące przebieg OA (DMOAD) nie zostały zatwierdzone do szerokiego stosowania klinicznego⁶^,⁷. W rezultacie ostatecznym wynikiem dla wielu osób z ciężkimi przypadkami pozostaje zabieg wymiany stawu¹^,⁸^,⁹.

Poprzednie badania sugerują, że nieprawidłowe obciążenie mechaniczne jest najważniejszym czynnikiem ryzyka prowadzącym do zniszczenia chrząstki¹⁰. Nieprawidłowe obciążenie mechaniczne powoduje mikro-uszkodzenia chondrocytów i dodatkowo aktywuje kaskadę zapalną pośredniczoną przez IL-1β, tworząc dwukierunkowy pętli regulacyjnej między uszkodzeniem mechanicznym a zapaleniem w OA¹¹^,¹². Ostatnie badania wykazały, że czynniki zapalne odgrywają kluczową rolę w patologicznych zmianach OA, będąc ściśle związanymi z postępującą destrukcją błony maziowej i chrząstki⁴^,¹³^,¹⁴^,¹⁵. Chondrocyty, poddane nieprawidłowym bodźcom, wydziela duże ilości czynników zapalnych, takich jak IL-1 i czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α), które z kolei stymulują wydzielanie enzymów hydrolitycznych, w tym metaloproteinaz macierzy (MMP). MMP mają specyficzną zdolność do degradacji kolagenu typu II, prowadząc do zniszczenia chrząstki i zakłócając równowagę między procesami anabolicznymi i katabolicznymi w chondrocytach¹⁶^,¹⁷. We wczesnych stadiach OA, chrząstka aktywnie próbuje się samo-naprawić; jednak czynniki zapalne mogą zmienić normalną funkcję błony maziowej, chrząstki i kości podstawnej, znacząco upośledzając ich zdolność naprawczą. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia komponentów macierzy zewnątrzkomórkowej i zawartości wody w chrząstce, powodując zmiany strukturalne w stawie, takie jak zwężenie przestrzeni stawowej, stwardnienie kości podstawnej i tworzenie kolców kostnych. Klinicznie objawia się to bólem, deformacją i znacznym ograniczeniem ruchomości¹⁸.

Mimo licznych badań, dokładna etiologia i patogeneza OA pozostają niejasne. Powszechnie uważa się, że cytokiny zapalne i związane z nimi szlaki sygnałowe odgrywają kluczową rolę w rozwoju i postępowaniu OA¹⁹^,²⁰^,²¹. Do najważniejszych cytokin zapalnych należą IL-1, TNF-α i IL-6²², a inne mniejsze cytokiny, w tym IL-15, IL-17, IL-18 i IL-21, również biorą udział w postępowaniu choroby jako wtórnych czynników zapalnych²³^,²⁴, przy czym IL-1 jest szeroko badana zarówno w modelach OA in vitro, jak i in vivo. IL-1β charakteryzuje się silną aktywnością kataboliczną i zdolnością do wzmacniania kaskady²⁵. Inicjuje zapalenie błony maziowej i degradację chrząstki na wczesnym etapie OA i działa jako regulator układowy, wyzwalając uwalnianie różnych wtórnych czynników zapalnych, co sprawia, że IL-1 jest najbardziej reprezentatywnym i godnym badań czynnikiem zapalnym dla OA pod względem mechanizmu choroby i rozwoju terapii²⁶^,²⁷. Ta recenzja omawia rolę prozapalnych cytokin w patofizjologii OA, ze szczególnym uwzględnieniem rodziny IL-1. Ponadto, omawia główne szlaki sygnałowe zapalne i obecny postęp w terapiach przeciwko IL-1 dla OA, dostarczając nowych wglądów w mechanizmy OA i potencjalne terapie.

Wyszukiwanie literatury na potrzeby tej recenzji przeprowadzono w bazach PubMed, Web of Science i Embase, u

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przegląd i perspektywa

Rola IL-1 w progresji OA
IL-1 i jego ścisłe związki z wystąpieniem OA
Liczne badania in vitro wykazały, że IL-1 wywołuje zmiany patologiczne podobne do tych obserwowanych w chrząstce OA²⁹. Badania in vivo wyraźnie pokazały negatywne skutki IL-1 po podaniu dostawczym do stawu, a u zwierząt z OA modelowymi zmianami skutecznie spowalniają zmiany degeneracyjne w macierzy chrząstki³⁰. Klinicznie, zarejestrowani pacjenci z OA są podzielani na pacjentów z nietraumatycznym OA kolana (średnia wieku 60 lat) i pacjentów z post-traumatycznym OA kolana (średnia wieku 56 lat)³¹. Badania kliniczne wskazują, że podwyższone stężenie IL-1β w leukocytach krwi obwodowej (PBL) pacjentów z OA wiąże się ze zwiększonym bólem, pogorszeniem funkcji i wyższym ryzykiem radiologicznego postępu OA³²^,³³^,³⁴. Zarówno in vivo jak i in vitro, stwierdzono, że poziomy ekspresji IL-1β są pozytywnie skorelowane z patologiczną ciężkością OA i bólem klinicznym³⁵. Ważne funkcje biologiczne IL-1 w OA są głównie realizowane poprzez dwie kluczowe ścieżki molekularne⁹ (Rysunek 1).

Czynniki i receptory rodziny IL-1
Rodzina IL-1 obejmuje IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 i antagonistę receptora IL-1 (IL-1Ra). Istnieją wyraźne różnice biologiczne między IL-1α i IL-1β: IL-1α jest stabilnie ekspresowany i uwalniany po śmierci chondrocytów, podczas gdy dojrzały IL-1β uzyskuje aktywność biologiczną dopiero po podzieleniu z pośrednictwem inflammasome³⁶. Jako kluczowy czynnik prozapalny³⁷, IL-1β wiąże się z błonowym receptorem IL-1RI, aktywując sygnały poniżej. Ten receptor jest szeroko ekspresowany w normalnych tkankach kolana i jest wyraźnie nadekspresowany w chondrocytach i fibroblastach błony maziowej OA³⁸^,³⁹. Biorąc pod uwagę, że cytokiny rodziny IL-1 mogą wywoływać silne reakcje zapalne, obecność antagonistów cytokin i receptorów pułapek jest kluczowa dla hamowania przekazywania sygnałów rodziny IL-1⁴⁰. IL-1RII wiąże IL-1β bez inicjowania sygnałów wewnątrzkomórkowych, ograniczając reakcje zapalne⁴¹. Endogenous IL-1Ra wydzielana przez komórki stawów wywiera również silne działanie przeciwzapalne⁴². Stężenia IL-1Ra we krwi obwodowej koreluje z uszkodzeniem radiologicznym w objawowym OA kolana⁴³, odzwierciedlając dynamiczną równowagę między prozapalnymi i przeciwzapalnymi mediatorami przez cały okres progresji choroby.

IL-1 i synteza chrząstki oraz kataboliczny metabolizm
IL-1β i TNF tłumią aktywność anaboliczną chondrocytów, zmniejszając ekspresję istotnych składników zewnątrzkomórkowego szkieletu (ECM) takich jak kolagen typu II (Col-II) i agrekan⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷. Z kolei te cytokiny sprzyjają przemianie katabolicznej, stymulując chondrocyty do wydzielanie kluczowych enzymów proteolitycznych, w tym MMP-1, MMP-3 i MMP-13⁴⁸^,⁴⁹, oraz ADAMTS-4⁵⁰^,⁵¹. Ta nieuregulowana ekspresja jest zachowana między gatunkami i obserwowana w ludzkim synovialnym OA. W świńczym modelu OA kolana, podwyższone poziomy IL-1 zwiększały produkcję MMP i tlenku azotu (NO), przyspieszając degradację Col-II i proteoglikanów w chrząstce i łąkotce, co korelowało ze zmniejszoną mechaniką tkanki i postępem choroby radiologicznej⁵².

W sumie, dowody in vivo i in vitro potwierdzają, że IL-1β i TNF zakłócają homeostazę metaboliczną chondrocytów poprzez wzmocnienie uwalniania enzymów katabolicznych i hamowanie syntezy macierzy, prowadząc do niszczenia i przebudowy ECM¹. Te odkrycia potwierdzają, że sygnalizowanie IL-1 i TNF są kluczowymi czynnikami prowadzącymi do degeneracji chrząstki w OA, podkreślając potencjalne zastosowanie terapeutyczne ukierunkowania na te ścieżki.

IL-1 i cytokiny oraz chemokiny prozapalne
Nierównowaga mediatorów zapalnych dominuje w patogenezie OA. IL-1β, TNF-α i IL-6 wywołują kaskady sygnałowe, aktywując enzymy kataboliczne i chemokiny, rekrutują komórki zapalne i pogarszają uszkodzenie stawu²². Wydzielane przez chondrocyty, monocyty i komórki błony maziowej, IL-1β i TNF gwałtownie wzrastają w tkance zmiany i dominują nad niszczeniem chrząstki i postępem stanu zapalnego¹⁹. IL-1β wywiera podwójny wpływ na homeostazę chrząstki⁵³

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wnioski

Cytokine zapalne, szczególnie IL-1 i TNF, są uznane za kluczowe czynniki napędzające patogenezę OA, wpływając na degradację chrząstki, błony maziowej i kości. IL-1β, główny mediator, aktywuje ścieżki NF-κB i MAPK poprzez IL-1RI, zwiększając ekspresję enzymów katabolicznych i czynników prozapalnych, które zakłócają homeostazę stawu i przyczyniają się do bólu oraz degradacji strukturalnej. Podczas gdy terapie przeciwko IL-1 oferują zdecydowaną ulgę objawową i mają niższą toksyczność żołądkowo-jelitową niż tradycyjne NLPZ, ...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie mają konfliktów interesów do zadeklarowania.

Podziękowania

To badanie było wspierane przez Projekt Badawczy Komisji Zdrowia Prowincji Shanxi w Chinach (2025YGYL015).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Medycyna Numer 233 Numer 233 chondrocyty cytokiny zapalne terapia przeciwzapalna