Artykuł przeglądowy

Terapia biologiczna w ciężkiej astmie: precyzyjne leczenie kierowane biomarkerami i mechanizmy immunopatologiczne

73 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/71404

⸱

8 września 2026

 ,  , 
1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

Niniejszy przegląd analizuje mechanizmy i biomarkery ciężkiej astmy, aby wyjaśnić ich rolę w doborze leczenia biologicznego. Integruje on uznane i nowo odkrywane biomarkery z aktualnymi terapiami biologicznymi oraz ewoluującymi strategiami precyzyjnymi w odniesieniu do postaci choroby typu 2-high oraz typu 2-low.

Streszczenie

Ciężka astma jest trudną do opanowania chorobą dróg oddechowych, charakteryzującą się wyraźną heterogennością zarówno w objawach klinicznych, jak i w leżących u ich podstaw mechanizmach zapalnych. Niniejszy przegląd analizuje mechanizmy, biomarkery oraz terapie biologiczne w ciężkiej astmie, koncentrując się na doborze leczenia kierowanym przez biomarkery oraz wyłaniających się strategiach precyzyjnych dla postaci choroby o wysokim zapaleniu typu 2 (T2-high) i niskim zapaleniu typu 2 (T2-low). Rozwój terapii biologicznych zmienił paradygmat leczenia, szczególnie u pacjentów z zapaleniem T2-high. Poprzez celowanie w szlaki związane z immunoglobuliną E (IgE), interleukiną-5 (IL-5), receptorami alfa interleukiny-4 (IL-4Rα) oraz limfopoetyną stroma lodową grasicy (TSLP), środki te mogą zmniejszać liczbę zaostrzeń, poprawiać funkcję płuc i kontrolę objawów oraz podnosić jakość życia. Do procesów podejmowania decyzji klinicznych w celu stratyfikacji pacjentów włączono biomarkery, takie jak liczba eozynofili we krwi, frakcja wydychanego tlenku azotu (FeNO), całkowite IgE oraz liczba eozynofili w plwocinach. Badane są obecnie nowe markery, takie jak periostyna, alarminy nabłonkowe, wzorce ekspresji genów, microRNA oraz sygnatury multiomiczne, w celu dokładniejszego fenotypowania i przewidywania odpowiedzi na leczenie. Pomimo tych postępów, obecne biomarkery nie zawsze zapewniają wystarczającą dokładność predykcyjną, opcje celowane dla astmy T2-low pozostają ograniczone, leki biologiczne są kosztowne, a dane dotyczące długoterminowych wyników pozostają niepełne. Podsumowując, integracja wyników biomarkerów z fenotypem klinicznym, chorobami współistniejącymi i historią leczenia pozostaje kluczowa dla zindywidualizowanego doboru terapii biologicznej.

Wprowadzenie

Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych charakteryzującą się zapaleniem dróg oddechowych, zmiennym ograniczeniem przepływu powietrza podczas wydechu oraz zwiększoną reaktywnością dróg oddechowych, a nadal stanowi ona poważne obciążenie dla zdrowia publicznego na całym świecie1. Szacuje się, że dotyczy ona około 4,4% populacji światowej, przy czym w wielu krajach odnotowuje się wzrost jej rozpowszechnienia2,3. Większość pacjentów można skutecznie leczyć standardową terapią wziewną, w szczególności schematami opartymi na glikokortykosteroidach wziewnych (ICS) w połączeniu z długo działającym β₂-mimetykiem (LABA). Istnieje jednak podgrupa pacjentów z astmą trudną do leczenia, definiowaną jako astma, która pozostaje niekontrolowana mimo przepisanej terapii ICS-LABA w średniej lub wysokiej dawce lub przyjmowania doustnych kortykosteroidów (OCS) w ramach leczenia podtrzymującego, lub która wymaga leczenia w wysokiej dawce w celu utrzymania odpowiedniej kontroli. Według Global Initiative for Asthma (GINA), astma ciężka (SA) to podzbiór pacjentów, u których choroba pozostaje niekontrolowana mimo dobrego przestrzegania zoptymalizowanej terapii ICS-LABA w wysokiej dawce oraz odpowiedniego zarządzania czynnikami współistniejącymi, lub u których wymagane jest stałe leczenie w wysokiej dawce w celu utrzymania dobrej kontroli astmy4. W związku z tym astmy nie należy klasyfikować jako ciężkiej, jeśli kontrola poprawia się po wyeliminowaniu czynników modyfikowalnych, takich jak nieprawidłowa technika inhalacji, słaba adherencja, palenie tytoniu lub nieleczone choroby współistniejące. Pacjenci z SA często doświadczają uporczywych objawów oddechowych, nawracających zaostrzeń i okresowej zależności od długotrwałego stosowania OCS5. Chociaż stanowią oni stosunkowo niewielką część populacji chorych na astmę, odpowiadają za znaczną część zachorowalności, śmiertelności i kosztów medycznych związanych z tą chorobą6.

SA jest wysoce heterogenne zarówno na poziomie klinicznym, jak i immunologicznym. Zapalenie typu 2-high (T2-high) jest najczęstszym endotypem i występuje u większości dorosłych pacjentów z ciężką postacią choroby7,8. Lepsze zrozumienie podstaw molekularnych astmy przyczyniło się do wprowadzenia leków biologicznych, które selektywnie przerywają główne szlaki zapalne. Omówione tutaj leki biologiczne zostały zatwierdzone do leczenia astmy w Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej lub w obu tych regionach. Jednakże zatwierdzone wskazania, kwalifikujące się grupy wiekowe, schematy dawkowania oraz dostępność różnią się w zależności od jurysdykcji. Omalizumab celuje w immunoglobulinę E (IgE)9. Mepolizumab i reslizumab neutralizują interleukinę-5 (IL-5), natomiast benralizumab celuje w receptor alfa interleukiny-5 (IL-5Rα)10,11. Dupilumab blokuje receptor alfa interleukiny-4 (IL-4Rα), a tezepelumab hamuje limfopoetynę stroma ty muskowa (TSLP)12. W przypadku omalizumabu kombinacja całkowitego poziomu IgE przed leczeniem oraz masy ciała musi mieścić się w granicach lokalnie zatwierdzonej tabeli dawkowania; w przeciwnym razie nie można przypisać zalecanej dawki13. Depemokimab jest przeciwciałem anty-IL-5 o bardzo długim działaniu, podawanym co 6 miesięcy14. U wybranych pacjentów terapie biologiczne redukują liczbę zaostrzeń, poprawiają funkcję płuc i zwiększają kontrolę nad chorobą15,16,17,18,19,20.

Mimo to skuteczność leków biologicznych znacznie różni się u poszczególnych osób, co podkreśla potrzebę lepszego dopasowania terapii. Ponieważ SA obejmuje wiele wzorców zapalnych, mało prawdopodobne jest, aby jednolita strategia terapeutyczna była skuteczna u wszystkich pacjentów. W tym kontekście biomarkery stały się coraz ważniejsze w identyfikacji podtypu choroby i podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Eozynofile we krwi, frakcyjna tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FeNO), całkowite IgE oraz eozynofile w plwocinie należą do najczęściej stosowanych markerów w obecnej praktyce, szczególnie do oceny stanu zapalnego typu T2 i szacowania odpowiedzi na terapię biologiczną21. Równolegle rozwijane podejścia, takie jak transkryptomika, genomika, proteomika oraz modele analityczne oparte na sztucznej inteligencji (AI), stwarzają nowe możliwości bardziej precyzyjnej klasyfikacji pacjentów. Niniejszy przegląd podsumowuje immunopatogenezę SA, opisuje mechanizmy działania obecnie dostępnych leków biologicznych oraz omawia obecne i nadchodzące role biomarkerów w leczeniu precyzyjnym.

Poza przedstawieniem przeglądu mechanizmów chorobowych i poszczególnych leków biologicznych, niniejszy przegląd integruje uznane i nowo odkrywane biomarkery zgodnie z ich rolą kliniczną w fenotypowaniu zapalnym, przewidywaniu odpowiedzi, wyborze leku biologicznego oraz monitorowaniu podłużnym. Porównuje on również profile kandydackie w różnych klasach leków biologicznych i rozważa nakładające się lub zmienne w czasie wzorce zapalne, które mogą komplikować wybór terapii. Na koniec analizuje, w jaki sposób złożone strategie biomarkerowe, technologie multiomiczne oraz fenotypowanie wspomagane przez AI mogą poprawić przyszłe leczenie precyzyjne, szczególnie w przypadku choroby typu 2-low (T2-low) oraz u pacjentów z niespójnymi profilami biomarkerowymi.

Przegląd i perspektywa

Wyszukiwanie i selekcja literatury

Przeprowadzono ukierunkowany przegląd literatury narracyjnej z wykorzystaniem baz danych PubMed/MEDLINE, Embase oraz Web of Science od momentu ich powstania do maja 2026 roku. Terminy wyszukiwania obejmowały „SA”, „biologic therapy”, „biomarker”, „blood eosinophils”, „FeNO”, „IgE”, „T2-high”, „T2-low” oraz nazwy poszczególnych leków biologicznych. Priorytetowo potraktowano anglojęzyczne wytyczne, przeglądy systematyczne, kluczowe badania kliniczne oraz istotne klinicznie oryginalne badania dotyczące mechanizmów choroby, biomarkerów, terapii biologicznych i leczenia precyzyjnego. Odpowiednie publikacje wybrano po ocenie tytułów, abstraktów i pełnych tekstów, a proces ten uzupełniono ręcznym przeglądem list referencyjnych kluczowych artykułów. Ponieważ był to przegląd narracyjny, nie przeprowadzono formalnej oceny ryzyka błędu ani syntezy ilościowej.

Immunopatologiczne mechanizmy SA

Główne endotypy zapalne:

Astmę ciężką (SA) można szeroko podzielić na dwa główne endotypy zapalne: chorobę T2-high oraz T2-low. W astmie T2-high dominuje aktywność immunologiczna napędzana przez komórki T pomocnicze 2 (Th2) i wrodzone komórki limfoidalne typu 2 (ILC2s), wraz ze zwiększoną produkcją cytokin, takich jak interleukina-4 (IL-4), IL-5 i interleukina-13 (IL-13)22. Mediatory te promują eozynofilowy stan zapalny dróg oddechowych, stymulują syntezę IgE i zwiększają produkcję śluzu, kształtując tym samym klasyczny profil zapalny T223. Sygnalizacja IL-4 i IL-13 może również indukować produkcję tlenku azotu w komórkach nabłonka dróg oddechowych, co skutkuje podwyższonym poziomem FeNO. W związku z tym FeNO należy interpretować jako nieinwazyjny marker stanu zapalnego dróg oddechowych typu 2, a nie jako bezpośrednią miarę zapalenia eozynofilowego. Ze względu na te cechy biologiczne astma T2-high stała się głównym endotypem dla obecnie dostępnych terapii biologicznych23.

Z kolei astma T2-low jest heterogennym zbiorem, który obejmuje neutrofilowe i paucigranulocytowe wzorce zapalne i może angażować szlaki oraz mediatory związane z limfocytami T pomocniczymi 1 (Th1) i 17 (Th17), takie jak interleukina-17 (IL-17), interferon-gamma (IFN-γ), interleukina-1 beta (IL-1β) oraz interleukina-8 (IL-8). Stratyfikacja pozostaje trudna z powodu braku zwalidowanych, stabilnych i łatwo dostępnych biomarkerów; fenotypowanie indukowanej plwociny wymaga specjalistycznej wiedzy, a wzorce zapalne mogą być zmienione przez ekspozycję na kortykosteroidy, infekcje dróg oddechowych, palenie tytoniu, otyłość oraz czynniki środowiskowe. Obecne postępowanie kładzie zatem nacisk na potwierdzenie diagnozy, korekcję czynników modyfikowalnych oraz leczenie chorób współistniejących w oparciu o fenotyp. Blokada alarmid przeciwzapalnych w górnym biegu kaskady, w tym podejścia skierowane przeciwko TSLP oraz interleukinie-33 (IL-33)/ST2, może zapewnić szerszy zakres mechanistyczny, podczas gdy sygnalizacja IL-17/interleukina-23 (IL-23), rekrutacja neutrofili oparta na receptorze chemokin motywu C-X-C 2 (CXCR2) oraz aktywacja inflamasomu białka 3 zawierającego domeny NOD, LRR i pyrin (NLRP3)/IL-1β pozostają celami badawczymi z ograniczonymi lub niespójnymi dowodami klinicznymi24. Co ważne, astmy T2-high i T2-low nie należy traktować jako kategorii stałych lub wzajemnie wykluczających się, ponieważ w praktyce klinicznej mogą wystąpić mieszane profile zapalne, a biomarkery takie jak eozynofile we krwi, FeNO i liczba granulocytów w plwocinie mogą zmieniać się w czasie w zależności od aktywności choroby, ekspozycji na kortykosteroidy, infekcji dróg oddechowych i czynników wyzwalających ze środowiska21,24.

Kluczowe komórki odpornościowe:

Odpowiedź zapalna w astmie oskrzelowej (SA) obejmuje szeroki zakres komórek strukturalnych i odpornościowych, które przyczyniają się zarówno do inicjacji choroby, jak i do jej przewlekłego przebiegu. Komórki nabłonka dróg oddechowych należą do pierwszych komórek reagujących na czynniki środowiskowe, w tym alergeny, infekcje wirusowe i zanieczyszczenia powietrza. Po aktywacji komórki te uwalniają pochodzące z nabłonka cytokiny, takie jak TSLP, IL-33 oraz interleukina-25 (IL-25)25, które pełnią funkcję wczesnych sygnałów alarmowych w zapaleniu dróg oddechowych. Mediatory te aktywują populacje efektorowe, w szczególności komórki Th2 i ILC2, które z kolei produkują IL-4, IL-5 i IL-13. IL-5 jest niezbędna do dojrzewania, rekrutacji i przeżycia eozynofilów, natomiast IL-4 i IL-13 wspomagają przełączanie klas przeciwciał na IgE w komórkach B oraz nasilają zapalenie dróg oddechowych typu 226. Ponadto mastocyty i bazofile przyczyniają się do pogorszenia stanu choroby poprzez uwalnianie histaminy, leukotrienów i innych mediatorów zapalnych. Prostaglandyna D2 (PGD2), lipidowy mediator pochodzący głównie z mastocytów, dodatkowo promuje skurcz oskrzeli i aktywację komórek zapalnych typu 2, intensyfikując tym samym zapalenie dróg oddechowych27.

Kluczowe cytokiny i szlaki sygnalizacyjne:

Astma ciężka (SA) jest napędzana przez złożone środowisko cytokin i powiązane ze sobą wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne. Do najważniejszych mediatorów należą IL-4, IL-5, IL-13 oraz IFN-γ, z których wszystkie uczestniczą w kształtowaniu odmiennych odpowiedzi zapalnych28. IL-4 promuje zarówno różnicowanie komórek Th2, jak i produkcję IgE przez komórki B29. IL-5 odpowiada przede wszystkim za ekspansję i przetrwanie eozynofili30. IFN-γ jest ściślej powiązany z zapaleniem nietypem T2, w którym nasila polaryzację makrofagów do fenotypu M1, wzmacnia aktywność prozapalną i sprzyja odpowiedziom immunologicznym ukierunkowanym na Th1, jednocześnie przeciwdziałając różnicowaniu Th231. IL-13 przyczynia się do kilku charakterystycznych cech astmy, w tym do hipersekrecji śluzu, nadreaktywności dróg oddechowych oraz strukturalnego przebudowania dróg oddechowych32.

Oprócz tych cytokin efektorowych, pochodzące z nabłonka alarminy, takie jak TSLP, IL-33 i IL-25, działają na wcześniejszym etapie kaskady zapalnej i mogą inicjować lub wzmacniać odpowiedzi T2 poprzez aktywację ILC2 oraz komórek Th233. Efekty biologiczne tych mediatorów są przekazywane za pomocą kilku głównych szlaków sygnalizacyjnych, w tym szlaków kinazy Janus/przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (JAK/STAT), jądrowego czynnika kappa B (NF-κB) oraz kinazy aktywowanej mitogenami (MAPK). Rosnąca wiedza na temat tych mechanizmów wsparła opracowanie leków biologicznych skierowanych przeciwko kluczowym celom zapalnym. Główne cechy immunopatologiczne SA przedstawiono na Rysunku 1.

figure-protocol-1
Rysunek 1. Sieci komórkowe i cytokinowe napędzające zapalenie i przebudowę dróg oddechowych typu 2 w ciężkiej astmie. Wyzwalacze środowiskowe, w tym alergeny, infekcje wirusowe, zanieczyszczenia powietrza i stres mechaniczny, stymulują barierę nabłonkową dróg oddechowych i promują uwalnianie alarmonów nabłonkowych, w tym limfopoetyny stromalnej grasicy (TSLP), interleukiny-33 (IL-33) oraz IL-25. Alarmony te aktywują wrodzone komórki limfoidalne typu 2 (ILC2) oraz, bezpośrednio lub poprzez aktywację komórek dendrytycznych, komórki T pomocnicze typu 2 (Th2), co sprzyja produkcji cytokin typu 2: IL-4, IL-5 i IL-13. IL-4 promuje przełączanie klas przeciwciał w komórkach B oraz aktywację mastocytów i bazofili zależną od immunoglobulin E (IgE); IL-5 promuje rekrutację i przeżycie eozynofili; natomiast IL-13 przyczynia się do hiperplazji komórek kubkowych, hipersekrecji śluzu, wzrostu mięśni gładkich i odkładania kolagenu. Wspólnie procesy te prowadzą do zapalenia dróg oddechowych, ich przebudowy oraz ograniczenia przepływu powietrza. Skróty: IgE, immunoglobulina E; IL, interleukina; ILC2, wrodzona komórka limfoidalna typu 2; Th2, komórka T pomocnicza typu 2; TSLP, limfopoetyna stromalna grasicy. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Biomarkery w leczeniu precyzyjnym

W ostatnich latach leczenie kierowane biomarkerami stało się centralnym elementem precyzyjnego zarządzania w SA. Kilka biomarkerów zostało już włączonych do rutynowej praktyki klinicznej, podczas gdy coraz większa liczba potencjalnych markerów jest badana w celu bardziej precyzyjnej klasyfikacji choroby i podejmowania decyzji terapeutycznych.

Ustanowione biomarkery:

Wśród biomarkerów obecnie stosowanych w SA najczęściej wykorzystuje się liczbę eozynofili we krwi, FeNO, IgE oraz liczbę eozynofili w plwocinach21. Liczba eozynofili we krwi jest szeroko stosowana w warunkach klinicznych, ponieważ jest łatwa do uzyskania i prosta w interpretacji21. Wyższe poziomy eozynofili obwodowych zazwyczaj odzwierciedlają trwający stan zapalny typu T2 i są powiązane z ryzykiem zaostrzeń, ciężkością choroby oraz eozynofilową aktywnością dróg oddechowych34,35. Narastające dowody kliniczne sugerują ponadto, że pacjenci z podwyższoną liczbą eozynofili we krwi mają większą szansę na odniesienie korzyści z leczenia biologicznego skierowanego przeciwko IL-5 lub IL-5Rα36. W praktyce, wartości liczby eozynofili we krwi ≥150 cells/µL i ≥300 cells/µL są powszechnie stosowane jako progi kwalifikacji lub wzbogacania odpowiedzi, przy czym wyższe wartości są zazwyczaj powiązane z większym prawdopodobieństwem korzyści z terapii celowanej w eozynofile4,36. Jednak progi te nie są zamienne i różnią się w zależności od badań klinicznych, wytycznych, kryteriów płatników oraz poszczególnych charakterystyk produktów biologicznych. Niemniej jednak marker ten nie jest całkowicie stabilny, ponieważ niedawna infekcja, ekspozycja na systemowe kortykosteroidy oraz zmienność dobowa mogą wpływać na zmierzoną wartość37.

FeNO jest innym powszechnie stosowanym markerem, który zapewnia nieinwazyjny pomiar stanu zapalnego dróg oddechowych typu T238. Jego podwyższony poziom jest w dużej mierze związany z indukcją produkcji tlenku azotu w komórkach nabłonka dróg oddechowych, zapośredniczoną przez IL-4 i IL-1339. W praktyce klinicznej zwiększone stężenie FeNO odzwierciedla aktywny stan zapalny dróg oddechowych typu 2, w szczególności aktywność szlaku IL-4/IL-13, a nie bezpośrednio mierzy zapalenie eozynofilowe, dlatego jest ono wykorzystywane do wspierania przewidywania ryzyka zaostrzeń oraz odpowiedzi na terapie celowane w IL-4Rα40,41. Wartości FeNO wynoszące około ≥20–25 parts per billion (ppb) są powszechnie stosowane w celu potwierdzenia obecności stanu zapalnego typu 2 lub w celu wyłonienia pacjentów z odpowiedzią na leczenie; jednak stosowana wartość odcięcia różni się w zależności od wytycznych, badań klinicznych i charakterystyk poszczególnych leków biologicznych. Niemniej jednak na poziomy FeNO mogą wpływać również status palenia tytoniu, schorzenia współistniejące górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie błony śluzowej nosa lub zapalenie zatok, a także przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania ICS42. Z tego powodu FeNO jest zazwyczaj bardziej informacyjny, gdy jest interpretowany wspólnie z innymi biomarkerami, a nie w izolacji.

IgE bierze czynny udział w alergicznym zapaleniu dróg oddechowych. Poprzez oddziaływanie z receptorami o wysokim powinowactwie na mastocytach i bazofilach, stymuluje uwalnianie mediatorów zapalnych i przyczynia się do kaskady odpowiedzi zapalnych w drogach oddechowych43. Jednak sam poziom całkowitego IgE nie powinien być traktowany jako biomarker służący do wyboru metody leczenia. Przy rozważaniu terapii anty-IgE, poziom całkowitego IgE należy interpretować w połączeniu z istotnym klinicznie wywiadem alergicznym oraz dowodami na sensybilizację, wykazanymi w badaniach IgE swoistego dla konkretnych alergenów i/lub w testach skórnych (skin-prick tests). W przypadku omalizumabu całkowity poziom IgE oraz masa ciała są wykorzystywane przede wszystkim do określenia kwalifikacji do leczenia oraz dawkowania zgodnie z aktualną lokalną charakterystyką produktu leczniczego, a nie do przewidywania wielkości odpowiedzi na leczenie13. Z kolei liczba eozynofili w plwocinach pozwala na bardziej bezpośrednią ocenę zapalenia eozynofilowego w obrębie dróg oddechowych44. Chociaż liczba eozynofili we krwi i odsetek eozynofili w plwocinach są często skorelowane na poziomie populacyjnym, nie są one zamienne na poziomie indywidualnego pacjenta. Mogą wystąpić wzorce rozbieżne, w tym podwyższona liczba eozynofili we krwi przy niskim odsetku eozynofili w plwocinach lub odwrotnie – niska liczba eozynofili we krwi przy podwyższonym odsetku eozynofili w plwocinach. Zwiększona proporcja eozynofili w plwocinach została powiązana z większym prawdopodobieństwem zaostrzenia astmy i może również pomóc w dostosowaniu leczenia, w tym w miareczkowaniu ICS oraz ocenie odpowiedzi na leki biologiczne45. Pomimo tej zalety, indukcja plwocin jest wymagająca technicznie, nie wszyscy pacjenci są w stanie dostarczyć odpowiednią próbkę, a obróbka próbek wymaga przeszkolonego personelu, zestandaryzowanych procedur i specjalistycznych zapleczy laboratoryjnych. Te wymagania techniczne i logistyczne ograniczają możliwość oceny liczby eozynofili w plwocinach w rutynowej praktyce klinicznej.

Nowe biomarkery:

Postępy w biologii molekularnej i technologiach omicznych rozszerzyły zakres potencjalnych biomarkerów astmy ciężkiej (SA) i mogą poprawić precyzję fenotypowania zapalnego. Kandydaci ci mogą być rozważani w ramach kontinuum dojrzałości klinicznej. Periostyna oraz wybrane sygnatury ekspresji genów T2 posiadają pewne dowody translacyjne, ale nie zostały jeszcze szeroko wprowadzone do rutynowej praktyki, natomiast bezpośrednie pomiary alarmonów nabłonkowych, mikroRNA (miRNA) oraz sygnatury pochodzące z analiz multiomicznych pozostają głównie w fazie badań. Periostyna jest jednym z najczęściej badanych nowych markerów. To białko macierzy zewnątrzkomórkowej jest produkowane przez komórki nabłonka dróg oddechowych oraz fibroblasty, a jego ekspresja zależy od sygnalizacji IL-4 i IL-1346. Podwyższony poziom periostyny w surowicy wiązano z zapaleniem eozynofilowym i przebudową dróg oddechowych, co sugeruje potencjalną wartość w identyfikacji pacjentów z aktywną postacią choroby T2 oraz w ocenie odpowiedzi na terapie związane z osią IL-1347. Mimo to jej szersze zastosowanie kliniczne jest ograniczone przez takie czynniki jak zmienność związana z wiekiem oraz interferencje wynikające z metabolizmu kostnego, co podkreśla potrzebę dalszej standaryzacji.

Znaczne zainteresowanie wzbudziły również inne mediatory znajdujące się powyżej w kaskadzie sygnałowej, w szczególności cytokiny pochodzenia nabłonkowego, takie jak TSLP, IL-33 i IL-2548. Chociaż alarminy te stanowią istotne biologicznie cele terapeutyczne, ich bezpośredni pomiar jako biomarkerów klinicznych pozostaje w fazie badań ze względu na brak standaryzowanych testów i zwalidowanych progów interpretacyjnych. Ponieważ cząsteczki te uczestniczą we wczesnej fazie stanu zapalnego dróg oddechowych poprzez aktywację komórek ILC2 i Th2, mogą one służyć nie tylko jako wskaźniki aktywności choroby, ale także jako biologicznie istotne cele terapeutyczne.

Profilowanie ekspresji genów dostarczyło również nowych informacji na temat heterogeniczności astmy. Analizy transkryptomiczne próbek nabłonka dróg oddechowych i krwi obwodowej wykazały zwiększoną ekspresję genów takich jak POSTN, CLCA1 i SERPINB2 w związku z zapaleniem eozynofilowym i aktywacją immunologiczną typu T249. Te sygnatury ekspresji genów wykazały potencjał translacyjny w zakresie fenotypowania molekularnego, jednak nie są one jeszcze wystarczająco wystandaryzowane do rutynowego zastosowania klinicznego. Ponadto złożone sygnatury ekspresji genów T2 mogą umożliwić bardziej precyzyjne rozróżnienie endotypów zapalnych i mogą poprawić ocenę odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza w przypadku terapii skierowanych przeciwko szlakowi IL-4/IL-1350,51,52.

miRNA wyłoniły się jako kolejna obiecująca klasa biomarkerów ze względu na ich rolę regulacyjną w szlakach immunologicznych i zapalnych, choć ich zastosowanie ma obecnie charakter głównie badawczy. Cząsteczki takie jak miR-21, miR-155, miR-146a oraz miR-223 są powiązane z zapaleniem typu T2 i funkcją komórek odpornościowych w SA53. Na przykład miR-21 wydaje się sprzyjać polaryzacji Th2 i nasilać zapalenie związane z T2, podczas gdy miR-155 uczestniczy w szerszym zakresie w aktywacji immunologicznej i regulacji sygnałów zapalnych54,55. Jednak zmienność między typami próbek oraz brak zstandaryzowanych metod analitycznych wciąż utrudniają translację kliniczną biomarkerów opartych na miRNA.

Rozwój sekwencjonowania wysokoprzepustowego dodatkowo przyspieszył badania multiomiczne w astmie. Badania genomiczne zidentyfikowały warianty związane z podatnością w genach takich jak IL33, IL1RL1, TSLP i ORMDL3, z których wszystkie są powiązane z regulacją stanu zapalnego dróg oddechowych56,57. Jednocześnie badania transkryptomiczne i proteomiczne ujawniły szersze sieci molekularne związane z aktywnością zapalną i heterogennością choroby52. W ostateczności integracja informacji genomicznych, transkryptomicznych, proteomicznych i metabolomicznych może umożliwić opracowanie złożonych paneli biomarkerów o większej odporności niż w przypadku pojedynczego markera. Takie zintegrowane modele mogłyby wesprzeć bardziej kompleksową charakterystykę SA i ułatwić dokładniejszą stratyfikację pacjentów w leczeniu precyzyjnym. Obecnie jednak panele biomarkerów pochodzące z analiz multiomicznych pozostają narzędziami badawczymi i wymagają prospektywnej walidacji klinicznej, standaryzacji analitycznej oraz oceny wykonalności w rzeczywistych warunkach przed wdrożeniem do rutynowej praktyki.

Rola kliniczna i interpretacja biomarkerów:

Z perspektywy klinicznej biomarkery w SA służą trzem komplementarnym, lecz odrębnym celom. Po pierwsze, biomarkery fenotypowe pozwalają zidentyfikować podstawowe wzorce zapalne. Liczba eozynofili we krwi i plwocinie, FeNO oraz całkowite IgE, interpretowane wraz z dowodami na sensytyzację alergiczną, mogą pomóc w charakterystyce fenotypów eozynofilowego, typu 2 oraz alergicznego. Po drugie, biomarkery predykcyjne pozwalają oszacować prawdopodobieństwo odpowiedzi na konkretny lek biologiczny. Na przykład wyższa liczba eozynofili we krwi wiąże się z większą oczekiwaną korzyścią z terapii anty-IL-5 lub anty-IL-5Rα, podczas gdy podwyższone FeNO może przewidywać silniejszą odpowiedź na blokadę IL-4Rα. Po trzecie, biomarkery monitorujące są oceniane podłużnie podczas obserwacji. Seryjne oznaczanie liczby eozynofili we krwi i pomiary FeNO mogą dostarczać pomocniczych informacji na temat aktywności zapalnej, lecz powinny być interpretowane wraz z częstotliwością zaostrzeń, kontrolą objawów, funkcją płuc oraz stosowaniem OCS. Funkcje te mogą się zazębiać, a na wartości biomarkerów mogą wpływać kortykosteroidy, infekcje dróg oddechowych, palenie tytoniu, choroby współistniejące oraz przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. W związku z tym żadnego pojedynczego biomarkera nie należy interpretować w izolacji21,36,40,41. Tabela 1 podsumowuje materiał biologiczny lub metody detekcji, znaczenie kliniczne oraz aktualny status wdrożenia klinicznego uznanych i nowych biomarkerów w SA, dostarczając tym samym praktycznych ram dla oceny klinicznej i doboru leczenia w oparciu o biomarkery.

BiomarkerPróbka / metoda detekcjiZnaczenie kliniczne w ciężkiej astmieObecny status wdrożenia klinicznego
Eozynofile we krwiMorfologia krwi obwodowejMarker stanu zapalnego o wysokim typie T2/eosinofilowego; przydatny do szacowania ryzyka zaostrzeń, stratyfikacji pacjentów oraz doboru leków biologicznych celowanych w eosinofile.Rutynowa praktyka kliniczna.
FeNOPomiar tlenku azotu w powietrzu wydychanym przy użyciu analizatora FeNONieinwazyjny marker stanu zapalnego dróg oddechowych indukowanego przez IL-4/IL-13; wspomaga identyfikację postaci choroby o wysokim poziomie T2 oraz może pomagać w monitorowaniu leczenia i ocenie odpowiedzi na terapię.Rutynowa praktyka kliniczna, zależnie od lokalnej dostępności.
Całkowite IgERozpoznanie immunoenzymatyczne surowicyStosowane w ocenie fenotypu alergicznego w połączeniu z dowodami na sensytyzację; pomagają w ocenie kwalifikowalności do leczenia oraz w wyborze leku biologicznego.Rutynowa praktyka kliniczna interpretowana łącznie z uczuleniem.
Eozynofile w plwocinieCytologia indukowanej plwocinyZapewnia bezpośredni pomiar eozynofilowego zapalenia dróg oddechowych; jest przydatne do potwierdzenia fenotypu oraz podłużnej oceny kontroli stanu zapalnego.Ograniczone wdrożenie kliniczne; dostępne głównie w wyspecjalizowanych ośrodkach.
PeriostynaTest ELISA (enzymatic linked immunosorbent assay) z surowicy; obecnie ograniczony w rutynowej praktyceKandydat na marker aktywności T2 związanej z IL-13 oraz przebudowy dróg oddechowych; stosowany głównie w warunkach badawczych.Badawcze; nie stosowane rutynowo.
Alarminy pochodzenia nabłonkowego (TSLP/IL-33/IL-25)Analizy badawcze z wykorzystaniem próbek z dróg oddechowych, surowicy lub plwocinyOdzwierciedlają aktywację odpornościową nabłonka w górnych drogach oddechowych i mogą wspierać endotypowanie zapalne; obecnie stosowane głównie do celów badawczych.Do użytku badawczego lub eksploracyjnego.
sygnatury ekspresji genów T2 (np. POSTN, CLCA1, SERPINB2)Profilowanie transkrypcyjne, w tym sekwencjonowanie RNA (RNA-seq) lub mikromacierzeMoże wspierać klasyfikację molekularną schorzeń o wysokim poziomie T2 oraz dostarczać pomocniczych informacji do stratyfikacji pacjentów w warunkach badawczych.Do użytku badawczego lub eksploracyjnego.
MikroRNA (np. miR-21, miR-155)Ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy (qPCR) lub sekwencjonowanie; głównie do celów badawczychWiąże się z regulacją odporności i może mieć w przyszłości wartość w diagnostyce, fenotypowaniu oraz przewidywaniu odpowiedzi na leczenie.Do celów badawczych lub eksploracyjnych.

Tabela 1: Ustanowione i pojawiające się biomarkery ciężkiej astmy: metody detekcji, znaczenie kliniczne i obecny status wdrożenia klinicznego. W tabeli podsumowano rodzaj materiału lub metodę detekcji, znaczenie kliniczne oraz obecny status wdrożenia klinicznego ustanowionych i pojawiających się biomarkerów ciężkiej astmy. Biomarkery te mogą wspierać fenotypowanie zapalne, dobór leków biologicznych, ocenę ryzyka zaostrzeń oraz monitorowanie leczenia. Większość pojawiających się biomarkerów pozostaje w fazie badań i powinna być interpretowana wraz z cechami klinicznymi i historią leczenia. Skróty: ELISA, test immunoenzymatyczny; FeNO, frakcyjna wydalana tlenkiem azotu; IgE, immunoglobulina E; IL, interleukina; miRNA, mikroRNA; qPCR, ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy; RNA-seq, sekwencjonowanie RNA; T2, typ 2; TSLP, limfopoetyna stroma ty muskowa.

Zatwierdzone terapie biologiczne i ich mechanizmy działania

W porównaniu z konwencjonalnymi terapiami przeciwzapalnymi, leki biologiczne działają bardziej selektywnie, przerywając działanie konkretnych cytokin lub szlaków immunologicznych napędzających stan zapalny dróg oddechowych. Obecne strategie biologiczne w SA koncentrują się głównie na IgE, osi IL-5/receptor IL-5, szlaku IL-4/IL-13 oraz pochodzących z nabłonka mediatorach upstream. Poprzez celowanie w różne komponenty kaskady zapalnej, środki te zapewniają bardziej indywidualne opcje leczenia dla pacjentów o odmiennych profilach zapalnych.

Terapia anty-IgE:

Omalizumab był pierwszym lekiem biologicznym zatwierdzonym w leczeniu astmy i jest stosowany przede wszystkim u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej astmą alergiczną58. IgE odgrywa centralną rolę w alergicznym zapaleniu dróg oddechowych, ponieważ wiąże się z wysokopowinowactwowym receptorem IgE (FcεRI) ekspresjonowanym na komórkach tucznych i bazofilach, co promuje uwalnianie mediatorów oraz następcze reakcje skurczowe oskrzeli i zapalne. Omalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże krążące wolne IgE i ogranicza jego oddziaływanie z FcεRI, co prowadzi do zmniejszenia aktywacji komórek efektorowych i łagodzenia zapalenia alergicznego59. Pod względem klinicznym omalizumab jest najbardziej odpowiedni dla pacjentów z całkowitym poziomem IgE mieszczącym się w odpowiednim zakresie terapeutycznym i dawkowania, przy jednoczesnym stwierdzeniu sensybilizacji alergicznej; wykazano, że obniża on częstotliwość zaostrzeń, poprawiając jednocześnie funkcję płuc i jakość życia związaną ze zdrowiem60.

Terapia skierowana przeciwko szlakowi IL-5/IL-5R:

Szlak IL-5 jest kluczowym regulatorem zapalenia eozynofilowego, ponieważ IL-5 wspiera dojrzewanie, mobilizację, rekrutację i przeżywalność eozynofili. Sprawia to, że oś IL-5 stanowi istotny cel terapeutyczny w eozynofilowym SA. Mepolizumab, reslizumab i benralizumab redukują zapalenie napędzane przez eozynofile, choć robią to poprzez różne mechanizmy61,62,63. Mepolizumab i reslizumab bezpośrednio wiążą IL-5 i zapobiegają aktywacji receptora IL-5, ograniczając tym samym produkcję i aktywność eozynofili61. Benralizumab natomiast wiąże IL-5Rα i promuje niemal całkowite usunięcie eozynofili poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC)62,63. Terapie te redukują liczbę zaostrzeń i mogą poprawić kontrolę objawów oraz funkcję płuc; w odniesieniu do mepolizumabu i benralizumabu istnieją również dowody na działanie oszczędzające OCS u wybranych pacjentów64. Reslizumab wymaga dożylnej infuzji zależnej od masy ciała co 4 tygodnie, co może ograniczać wygodę i stosowanie u niektórych pacjentów65. W przeciwieństwie do tego, wydłużony okres półtrwania depemokimabu pozwala na podawanie leku co 6 miesięcy14.

Terapia przeciwko szlakowi IL-4Rα:

IL-4 i IL-13 są kluczowymi mediatorami stanu zapalnego typu T2 i przyczyniają się do syntezy IgE, zapalenia dróg oddechowych, produkcji śluzu oraz przebudowy strukturalnej. Dupilumab jest skierowany przeciwko IL-4Rα, który jest wspólny dla szlaków sygnalizacyjnych IL-4 i IL-13. W rezultacie hamowanie IL-4Rα tłumi sygnalizację obu cytokin66. Dowody kliniczne wskazują, że dupilumab może szybko poprawić kontrolę astmy i zmniejszyć obciążenie zaostrzeniami, jednocześnie poprawiając funkcję płuc67. Może być on szczególnie użyteczny u pacjentów z uporczywym stanem zapalnym T2 lub współistniejącymi schorzeniami związanymi z T2, w tym z przewlekłym zapaleniem zatok z polipami nosa oraz z atopowym zapaleniem skóry68,69. Dupilumab podaje się podskórnie co 2 tygodnie; ten stosunkowo częsty harmonogram może obniżać wygodę stosowania lub przestrzeganie zaleceń przez niektórych pacjentów66.

Cytokiny antynabłonkowe:

Mediatory nabłonkowe działające w górę kaskady sygnałowej stały się ważnymi celami terapeutycznymi w astmie. Wśród nich TSLP jest uznawane za główny inicjator stanu zapalnego dróg oddechowych48,70. W odpowiedzi na alergeny, infekcje wirusowe lub czynniki środowiskowe, komórki nabłonka dróg oddechowych uwalniają TSLP, co z kolei aktywuje komórki dendrytyczne, ILC2 oraz komórki Th2 i stymuluje późniejszą produkcję IL-4, IL-5 oraz IL-13. Tezepelumab blokuje sygnalizację TSLP, zapobiegając jego oddziaływaniu z kompleksem receptorowym, co prowadzi do zmniejszenia liczby zaostrzeń71,72,73. Korzyść kliniczna może wystąpić u pacjentów z niskim poziomem konwencjonalnych biomarkerów T2, jednak skala tej korzyści jest zazwyczaj większa u pacjentów z wyższym wyjściowym poziomem eozynofili we krwi i/lub FeNO74,75,76. Dodatkowe cele w górnym odcinku kaskady, w tym oś IL-33/ST2 oraz IL-25, pozostają przedmiotem badań48,70.

Kluczowe dowody z III fazy badań oraz zastosowania kliniczne:

Liczne kluczowe randomizowane badania fazy III potwierdziły rolę kliniczną terapii biologicznej w SA. W badaniu INNOVATE omalizumab zmniejszył skorygowaną częstość klinicznie istotnych zaostrzeń o 26% oraz częstość ciężkich zaostrzeń o 50% w porównaniu z placebo77. W badaniu MENSA podawany podskórnie mepolizumab zredukował liczbę klinicznie istotnych zaostrzeń o 53% i poprawił natężoną objętość wydechową pierwszosekundową przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (FEV1) o 98 mL w stosunku do placebo78. W badaniu SIROCCO benralizumab podawany co 8 tygodni zmniejszył roczną częstość zaostrzeń o 51% i poprawił przedbronchodilatacyjną FEV1 o 159 mL w porównaniu z placebo u pacjentów z liczbą eozynofili we krwi ≥300 cells/µL79. W badaniu LIBERTY ASTHMA QUEST dupilumab zredukował zannualizowaną częstość ciężkich zaostrzeń o 47,7% i zwiększył FEV₁ o 0,14 L w porównaniu z placebo w 12. tygodniu80. Podobnie w badaniu NAVIGATOR tezepelumab zmniejszył zannualizowaną częstość zaostrzeń o 56% i poprawił przedbronchodilatacyjną FEV1 o 0,13 L względem placebo w 52. tygodniu81. W badaniach SWIFT-1 i SWIFT-2 depemokimab podawany dwa razy w roku zredukował zannualizowaną częstość zaostrzeń o 54% w porównaniu z placebo14. Dodatkowe badania kluczowe i rozszerzone — w tym DREAM82, SIRIUS83, COMET84, badania fazy III nad reslizumabem85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, VENTURE89 oraz DESTINATION90 — dostarczają uzupełniających dowodów na temat kwalifikowalności definiowanej przez biomarkery, efektów oszczędzających OCS oraz długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności. Kryteria specyficzne dla poszczególnych badań podsumowano w Tabeli 2.

LekCel terapeutyczny / szlakTypowy profil kandydata w ciężkiej astmieTypowe wskaźniki biomarkerówReprezentatywne badania fazy III i badania rozszerzoneKluczowe cechy kliniczne / uwagiDroga podania i zwykła częstotliwość
OmalizumabIgEAlergiczna ciężka astma z klinicznie istotną sensybilizacją oraz całkowitym poziomem IgE/masą ciała mieszczącymi się w odpowiedniej lokalnej tabeli dawkowaniaDodatni test z nakłuciem skóry i/lub swoiste przeciwciała IgE przeciwko alergenom; całkowite IgE i masa ciała przed leczeniemINNOVATE77: całkowite IgE 30–700 IU/mL oraz masa ciała zgodna z tabelą dawkowaniaPoza lokalnymi limitami IgE/masy ciała może nie być dostępnej zalecanej dawkiSC co 2 lub 4 tygodnie
MepolizumabIL-5Eozynofilowa ciężka astmaEozynofile we krwi ≥150 cells/μL podczas badania przesiewowego lub ≥300 cells/μL w ciągu poprzedniego rokuDREAM82; MENSA78; SIRIUS83; MUSCA17; COMET84Redukuje zapalenie eozynofilowe poprzez neutralizację IL-5 i jest ugruntowany w leczeniu chorób napędzanych przez eozynofileSC co 4 tygodnie
ReslizumabIL-5Eozynofilowa ciężka astma u dorosłychEozynofile we krwi ≥400 cells/μL w kluczowych badaniach nad zaostrzeniamiBadania fazy III nad reslizumabem65˒85Wymaga infuzji IV co 4 tygodnie, co może ograniczać wygodę i stosowanie u niektórych pacjentówIV co 4 tygodnie
BenralizumabIL-5RαEozynofilowa ciężka astmaEozynofile we krwi ≥300 cells/μL w podstawowej populacji SIROCCO/CALIMASIROCCO79; CALIMA86; ZONDA87; BORA88Powoduje głęboką deplecję eozynofili poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC)SC co 4 tygodnie przez 3 dawki, następnie co 8 tygodni
DepemokimabIL-5Ciężka astma z fenotypem eozynofilowym/typu 2Eozynofile we krwi ≥150 cells/μL podczas badania przesiewowego lub ≥300 cells/μL w ciągu poprzedniego rokuSWIFT-1 oraz SWIFT-214Ultra-długo działający lek biologiczny anty-IL-5 z dawkowaniem dwa razy w rokuSC co 6 miesięcy
DupilumabIL-4Rα, hamując tym samym sygnalizację IL-4/IL-13Ciężka astma T2-high lub zależna od OCS, szczególnie z polipami nosa lub atopowym zapaleniem skóryBrak minimalnego progu biomarkerów w QUEST/VENTURE; większa korzyść przy wyższym poziomie eozynofili lub FeNOLIBERTY ASTHMA QUEST80; VENTURE89Dawkowanie SC co 2 tygodnie może ograniczać wygodę lub przestrzeganie zaleceń u niektórych pacjentówSC co 2 tygodnie
TezepelumabTSLP (upstream epithelial alarmin)Ciężka astma w wielu fenotypach zapalnychBrak minimalnego progu eozynofili we krwi lub FeNO; wyższe poziomy przewidują większą korzyśćNAVIGATOR81; DESTINATION90Może pomóc niektórym pacjentom z niskimi biomarkerami T2, ale skuteczność jest zazwyczaj większa w chorobie T2-highSC co 4 tygodnie

Tabela 2: Zatwierdzone leki biologiczne w ciężkiej astmie: cele terapeutyczne, profile kandydatów, związane biomarkery oraz kluczowe badania kliniczne fazy III. Tabela ta podsumowuje główne leki biologiczne zatwierdzone w leczeniu astmy w Stanach Zjednoczonych i/lub Unii Europejskiej, w tym ich cele terapeutyczne, grupy pacjentów kwalifikujących się do leczenia, związane biomarkery, reprezentatywne badania fazy III i badania rozszerzone, kluczowe cechy kliniczne oraz zwyczajowe drogi i częstotliwość podawania. Wyniki analizy biomarkerów należy zintegrować z fenotypem klinicznym podczas wyboru metody leczenia.

Z porównawczej perspektywy klinicznej omalizumab posiada najdłuższe doświadczenie kliniczne i jest najlepiej dostosowany do pacjentów z wyraźnie zdefiniowanym fenotypem alergicznym i udokumentowaną uczuleniem na alergeny. Leki anty-IL-5 i anty-IL-5Rα zapewniają najbardziej bezpośrednie podejście celowane w eozynofile i mogą być szczególnie atrakcyjne dla pacjentów z nawracającymi zaostrzeniami eozynofilowymi lub zależnością od OCS. Dupilumab zapewnia jednoczesne hamowanie sygnalizacji IL-4 i IL-13 i może być preferowany w przypadku podwyższonego poziomu FeNO, przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa lub atopowego zapalenia skóry. Tezepelumab działa wyżej w kaskadzie sygnałowej i może obejmować szerszy zakres fenotypów zdefiniowanych przez biomarkery. Może wystąpić znaczna zbieżność kryteriów kwalifikacji, ponieważ uczulenie alergiczne, eozynofilia we krwi i podwyższony poziom FeNO często współistnieją. Ponieważ bezpośrednie dowody z badań porównawczych (head-to-head) pozostają ograniczone, wybór leczenia powinien priorytetyzować dominujące cechy podlegające leczeniu, istotne choroby współistniejące, kwestie dawkowania, bezpieczeństwo, preferencje pacjenta, koszt oraz dostępność77,78,79,80,81.

Strategie leczenia kierowane biomarkerami

Stosowanie biomarkerów stało się kluczowym elementem precyzyjnego leczenia SA. Poprzez identyfikację podstawowych wzorców zapalnych, biomarkery mogą wspierać dobór leków biologicznych, poprawiać dopasowanie terapii oraz pomagać w unikaniu niepotrzebnej ekspozycji na nieskuteczne metody leczenia. Jednocześnie wyników biomarkerów nie należy interpretować w izolacji. Ich wartość kliniczna jest największa, gdy są one rozpatrywane łącznie z fenotypem choroby, częstotliwością poprzednich zaostrzeń, chorobami współistniejącymi oraz czynnikami związanymi z leczeniem, takimi jak stosowanie ICS lub OCS. Takie zintegrowane podejście może ułatwić rozpoznanie cech poddających się leczeniu i pozwolić na bardziej elastyczne, zindywidualizowane zarządzanie chorobą.

Stratyfikacja pacjentów w oparciu o biomarkery:

Wśród obecnie rozpoznanych fenotypów zapalnych, astma SA z wysokim poziomem T2 (T2-high) jest najlepiej scharakteryzowana. W niniejszym przeglądzie astma alergiczna odnosi się do choroby z klinicznie istotną nadwrażliwością wykazaną w testach skórnych i/lub za pomocą swoistych dla alergenów przeciwciał IgE. W celach opisowych profil T2-high uznaje się za obecny, gdy zidentyfikowany zostanie jeden lub więcej z następujących parametrów: eosinofile we krwi ≥150 cells/µL, FeNO ≥20 ppb, eosinofile w plwocinach ≥2% lub klinicznie stwierdzona astma indukowana alergenami. Astmę eosinofilną zgłasza się z wykorzystaniem progu eosinofilii we krwi specyficznego dla danego badania, najczęściej ≥150, ≥300 lub ≥400 cells/µL; progi te nie są zamienne z lokalnymi kryteriami kwalifikacyjnymi organów regulacyjnych lub płatników4,21. Pacjenci z astmą T2-low nie wykazują tych typowych cech biomarkerów, choć wartości mogą ulegać wahaniom i mogą być obniżone w wyniku ekspozycji na kortykosteroidy. Ponieważ dla choroby T2-low nie ustalono uniwersalnych, zestandaryzowanych ram biomarkerów, leczenie nadal opiera się na wielokrotnej ocenie biomarkerów, modyfikowalnych czynnikach klinicznych oraz cechach poddających się terapii24.

Wybór spośród leków biologicznych:

W przypadku pacjentów z astmą alergiczną, u których całkowity poziom IgE w surowicy mieści się w odpowiednim zakresie terapeutycznym i dawkującym, a ponadto występuje dowód na sensytyzację alergiczną, omalizumab pozostaje uznaną opcją leczenia9. Jego długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo zostały potwierdzone również w leczeniu astmy u dzieci91. W chorobach eozynofilowych odpowiednimi opcjami są leki biologiczne skierowane przeciwko szlakowi IL-5 — w tym mepolizumab78, reslizumab65, depemokimab14 oraz benralizumab92. Benralizumab może być szczególnie użyteczny u pacjentów z wyraźną eozynofilią i nawracającymi zaostrzeniami, ponieważ indukuje on deplecję eozynofili poprzez ADCC92,93. Dupilumab może być preferowany w przypadku podwyższonego stężenia FeNO lub obecności chorób współistniejących związanych z zapaleniem typu T2, takich jak przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa lub atopowe zapalenie skóry94. Tezepelumab oferuje szerszą strategię ukierunkowaną na górne etapy kaskady zapalnej i może przynieść korzyści niektórym pacjentom z niższą ekspresją konwencjonalnych biomarkerów T274,75,76.

Praktyczny schemat podejmowania decyzji klinicznych:

Poniższy schemat ma służyć jako praktyczny przewodnik, a nie sztywna hierarchia leczenia; należy zawsze uwzględniać lokalne wytyczne regulacyjne, zasady refundacji oraz kryteria zawarte w charakterystyce produktu leczniczego. Po potwierdzeniu ciężkiej astmy (SA) oraz optymalizacji przestrzegania zaleceń, techniki inhalacji i leczenia chorób współistniejących: (1) terapię anty-IgE można uznać za priorytetową w przypadku klinicznie istotnego fenotypu alergicznego z udokumentowaną sensybilizacją oraz całkowitym poziomem IgE/masą ciała mieszczącą się w odpowiedniej tabeli dawkowania9,13; (2) terapię anty-IL-5 lub anty-IL-5Rα można uznać za priorytetową w przypadku dominującego stanu zapalnego eozynofilowego, w szczególności przy poziomie eozynofili we krwi ≥150 lub ≥300 cells/µL, nawracających zaostrzeniach lub zależności od GKS doustnych (OCS)65,78,92; (3) terapię anty-IL-4Rα można preferować przy podwyższonym FeNO i/lub poziomie eozynofili we krwi, zwłaszcza w obecności przewlekłego zapalenia zatok z polipozą nosa lub atopowego zapalenia skóry94; a (4) terapię anty-TSLP można rozważyć w sytuacji, gdy konwencjonalne biomarkery T2 są niskie lub niespójne, choć odpowiedzi są zazwyczaj silniejsze przy wyższych wyjściowych poziomach eozynofili i/lub FeNO76. Gdy odpowiednie są co najmniej dwa leki biologiczne, ostateczny wybór powinien być podyktowany chorobami współistniejącymi, wcześniejszą odpowiedzią na leczenie, drogą i częstotliwością dawkowania, bezpieczeństwem, preferencjami pacjenta, kosztem oraz dostępnością leku.

Połączone biomarkery i terapia indywidualna:

Coraz więcej dowodów sugeruje, że dobór leczenia w SA można usprawnić poprzez łączenie wielu biomarkerów, zamiast polegać na pojedynczym wskaźniku95. Wielowymiarowa ocena obejmująca liczbę eozynofili we krwi, FeNO, status sensybilizacji alergicznej, historię zaostrzeń oraz ekspozycję na podtrzymujące leczenie OCS może zapewnić bardziej kompleksowy obraz aktywności zapalnej i poprawić stratyfikację leczenia95. Wyższa wyjściowa liczba eozynofili we krwi jest zazwyczaj powiązana z większą korzyścią z terapii anty-IL-5 lub anty-IL-5Rα93,96, podczas gdy podwyższone FeNO pozwala przewidzieć silniejszą odpowiedź na blokadę IL-4Rα, częściowo niezależnie od poziomu eozynofili we krwi97. U pacjentów z nawracającymi zaostrzeniami, ale niskimi lub nietypowymi konwencjonalnymi biomarkerami T2, tezepelumab może przynieść korzyść kliniczną; nie powinno się jednak interpretować tego jako jednolitej skuteczności u wszystkich pacjentów z astmą T2-low76. Nowe kandydaty, takie jak periostyna, warianty genetyczne i cechy pochodzące z analiz multiomicznych, wymagają dalszej walidacji prospektywnej przed rutynowym wdrożeniem klinicznym98.

Wnioski

Mimo że leki biologiczne poprawiły wyniki leczenia w ciężkiej astmie (SA), kilka barier wciąż uniemożliwia w pełni skuteczne leczenie precyzyjne. Obecne biomarkery, w szczególności eozynofile we krwi, FeNO oraz całkowite IgE, pozostają niedoskonałe, ponieważ ich wartość prognostyczna jest ograniczona, a ich poziomy ulegają zmianom pod wpływem czynników klinicznych i związanych z leczeniem98. Astma T2-low pozostaje główną niezaspokojoną potrzebą terapeutyczną, ponieważ skuteczne terapie celowane są rzadkie99,100,101. Niemniej jednak tezepelumab może być rozważany w przypadkach, gdy konwencjonalne biomarkery T2 nie są podwyższone, choć korzyść jest zazwyczaj większa przy wyższych wyjściowych poziomach eozynofili i/lub FeNO76,102. Dodanie niskiej dawki azytromycyny jest również uznaną opcją dla wybranych dorosłych z uporczywą, niekontrolowaną astmą, w tym z postacią nieeozynofilową, pod warunkiem uwzględnienia wydłużenia skorygowanego odstępu QT, zakażeń prątkami niegruźliczymi oraz oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe102. Heterogeniczność biologiczna oraz brak wiarygodnych markerów stratyfikacyjnych dodatkowo komplikują postępowanie w astmie T2-low99,100,101. Koszt leków biologicznych i długi czas trwania leczenia sprawiają, że dostęp do nich zależy od refundacji i możliwości finansowych pacjenta103,104. Dodatkowo niespójne definicje odpowiedzi, super-odpowiedzi, remisji oraz braku odpowiedzi utrudniają decyzje o kontynuacji, zmianie lub zaprzestaniu leczenia. Niektórzy pacjenci nie odpowiadają w sposób adekwatny mimo pozornie właściwego doboru leku biologicznego, a mechanizmy niepełnej odpowiedzi pozostają słabo poznane105,106.

Dalsze postępy w leczeniu ciężkiej astmy (SA) będą prawdopodobnie zależeć od odkryć nowych celów terapeutycznych, strategii leczenia oraz technologii. Aktywnie badane są szlaki sygnałowe położone powyżej w kaskadzie odpowiedzi, takie jak IL-33/ST2, IL-25 oraz mechanizmy skierowane przeciwko TSLP nowej generacji, a astegolimab wykazał wczesną skuteczność w redukowaniu zaostrzeń astmy107. Coraz większą uwagę poświęca się zmianie leku biologicznego (biologic switching) oraz starannie dobranej deeskalacji leczenia, podczas gdy terapia skojarzona lekami biologicznymi pozostaje w fazie badań102,108. Podejścia te mogą stać się coraz bardziej istotne w miarę wprowadzania do praktyki klinicznej kolejnych leków biologicznych. Oczekuje się również, że nowo powstające technologie przyspieszą innowacje w zakresie biomarkerów. Podejścia multiomiczne mogą pozwolić na bardziej kompleksową charakterystykę heterogeniczności astmy oraz wesprzeć identyfikację nowych podtypów choroby i celów terapeutycznych109. Kolejnym ważnym krokiem będzie przełożenie tych odkryć na złożone panele biomarkerów, które będą wiarygodne, interpretowalne i zwalidowane klinicznie. Równolegle modele uczenia maszynowego mogą uzupełnić praktykę kliniczną poprzez usprawnienie klasyfikacji endotypów astmy i przewidywanie wyników leczenia110.

Ogólnie rzecz biorąc, biomarkery wspierają już ocenę fenotypową i dobór leków biologicznych w astmie ciężkiej (SA), jednak żaden pojedynczy marker nie oddaje w pełni nakładających się, heterogenicznych i dynamicznych wzorców zapalnych spotykanych w praktyce klinicznej. Przyszła opieka precyzyjna powinna zatem priorytetyzować zwalidowane modele wielowymiarowe, które integrują biomarkery krwi i dróg oddechowych z fenotypem klinicznym, chorobami współistniejącymi, historią zaostrzeń, obciążeniem leczeniem oraz odpowiedzią w czasie. Powtarzalna ocena będzie niezbędna, ponieważ poziomy biomarkerów mogą ulegać wahaniom w zależności od aktywności choroby i ekspozycji na kortykosteroidy. Dalsze badania prospektywne powinny doprecyzować definicje choroby T2-high oraz T2-low, zwalidować złożone modele predykcyjne oraz określić, w jaki sposób nowe biomarkery i narzędzia cyfrowe mogą kierować doborem leków biologicznych, ich zmianą oraz deeskalacją leczenia.

Populacje badawcze i kryteria fenotypowe: Do badania INNOVATE włączono pacjentów z ciężką astmą alergiczną, uczuleniem na co najmniej jeden całoroczny aeroalergen oraz całkowitym poziomem IgE przed leczeniem w zakresie 30–700 IU/mL. Badanie DREAM wymagało wystąpienia ciężkiej astmy eozynofilowej z dowodami na zapalenie eozynofilowe, zdefiniowanego przez co najmniej jedno z następujących kryteriów: eozynofile w plwocinie ≥3%, FeNO ≥50 ppb, eozynofile we krwi ≥300 cells/µL lub szybkie pogorszenie stanu zdrowia po redukcji kortykosteroidów. Badania MENSA i MUSCA wymagały obecności eozynofili we krwi ≥150 cells/µL podczas badania przesiewowego lub ≥300 cells/µL w ciągu poprzedniego roku; badanie SIRIUS zastosowało te same kryteria dotyczące eozynofili u pacjentów wymagających stałego stosowania OCS. Do badania COMET włączono pacjentów, którzy otrzymywali mepolizumab w sposób ciągły przez ≥3 lata. Kluczowe badania nad reslizumabem wymagały obecności eozynofili we krwi ≥400 cells/µL. W badaniach SIROCCO i CALIMA główna populacja eozynofilowa miała poziom eozynofili we krwi ≥300 cells/µL; badanie ZONDA włączyło pacjentów zależnych od OCS z eozynofilami we krwi ≥150 cells/µL, a badanie BORA włączyło pacjentów, którzy ukończyli badanie SIROCCO lub CALIMA. Badania QUEST i VENTURE nie miały minimalnych wymagań dotyczących biomarkerów T2, choć wykluczono pacjentów z eozynofilami we krwi >1,500 cells/µL; badanie VENTURE specyficznie włączyło pacjentów z astmą zależną od OCS. Badanie NAVIGATOR wymagało ciężkiej niekontrolowanej astmy z ≥2 zaostrzeniami w poprzednim roku, ale nie wprowadziło minimalnego progu dla biomarkerów, podczas gdy do badania DESTINATION włączono pacjentów kontynuujących udział po badaniu NAVIGATOR lub SOURCE. Do badań SWIFT-1 i SWIFT-2 włączono pacjentów w wieku ≥12 lat z liczbą eozynofili we krwi ≥150 cells/µL podczas badania przesiewowego lub ≥300 cells/µL w poprzednim roku oraz z historią zaostrzeń mimo stosowania średnich lub wysokich dawek glikokortykosteroidów wziewnych. Kryteria te są specyficzne dla poszczególnych badań i nie powinny być interpretowane jako uniwersalne definicje fenotypów ani aktualne kryteria kwalifikacji regulacyjnych. Skróty: ADCC, cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał; FeNO, frakcja wydychanego tlenku azotu; IgE, immunoglobulina E; IL, interleukina; IL-4Rα, receptor alfa interleukiny 4; IL-5Rα, receptor alfa interleukiny 5; IU/mL, jednostki międzynarodowe na mililitr; IV, dożylnie; OCS, doustne kortykosteroidy; ppb, części na miliard; SC, podskórnie; T2, typ 2; TSLP, limfopoetyna stroma l została grasicy.

Oświadczenia

Autorzy oświadczają, że nie występuje konflikt interesów. Podczas przygotowywania i redagowania niniejszego manuskryptu narzędzie ChatGPT (OpenAI) zostało wykorzystane wyłącznie do pomocy w doszlifowaniu języka angielskiego, w tym do poprawy gramatyki, przejrzystości i stylu. Wszystkie teksty przygotowane z pomocą AI zostały krytycznie przejrzane i zrewidowane przez autorów, którzy ponoszą pełną odpowiedzialność za dokładność, rzetelność i ostateczną treść manuskryptu.

Podziękowania

Autorzy dziękują wszystkim współpracownikom i partnerom, którzy przekazali cenne sugestie i uwagi podczas przygotowywania niniejszego manuskryptu. Na badania, autorstwo lub publikację tego artykułu nie otrzymano żadnego finansowania.

Bibliografia

  1. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018;391(10122):783-800.
  2. Wang Z, et al. Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023;24(1):169.
  3. Global Asthma Network Phase I Study Group. Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study. Lancet. 2021;398(10311):1569-1580.
  4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-strategy-report/. Accessed August 16, 2026.
  5. Reibman J, Tan L, Ambrose C, Tkacz J. Clinical and economic burden of severe asthma among US patients treated with biologic therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;127(3):318-325.e2.
  6. Larenas-Linnemann D, et al. International Severe Asthma Registry (ISAR): 2017–2024 status and progress update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2025;88(2):193-215.
  7. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
  8. Schleich F, et al. Biomarker profile and disease burden associated with intermittent and long-term oral corticosteroid use in patients with severe asthma prior to biologic initiation in real-life (STAR). World Allergy Organ J. 2025;18(7):101066.
  9. Cheng SL. Immunologic pathophysiology and airway remodeling mechanism in severe asthma: focused on IgE-mediated pathways. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):83.
  10. García G, et al. Severe asthma: Adding new evidence - latin american thoracic society. ERJ Open Res. 2021;7(1):00318-2020.
  11. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171.
  12. Pelaia C, et al. Biologics in severe asthma. Minerva Med. 2022;113(1):51-62.
  13. Genentech, Inc. Xolair (omalizumab) prescribing information. 2024. Available at: https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf. Accessed August 17, 2026.
  14. Jackson DJ, et al. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024;391(24):2337-2349.
  15. Cabrejos S, et al. FENOMA study: Achieving full control in patients with severe allergic asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:159-166.
  16. Pelaia C, et al. Omalizumab lowers asthma exacerbations, oral corticosteroid intake and blood eosinophils: Results of a 5-year single-centre observational study. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:25-30.
  17. Chupp GL, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5(5):390-400.
  18. Varricchi G, et al. Reslizumab and eosinophilic asthma: One step closer to precision medicine? Front Immunol. 2017;8:242.
  19. Pelaia C, et al. Benralizumab in the treatment of severe asthma: Design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2018;12:619-628.
  20. Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2017;377(10):936-946.
  21. Lee Y, Quoc QL, Park HS. Biomarkers for severe asthma: Lessons from longitudinal cohort studies. Allergy Asthma Immunol Res. 2021;13(3):375-389.
  22. Lambrecht BN, Hammad H, Fahy JV. The cytokines of asthma. Immunity. 2019;50(4):975-991.
  23. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57-65.
  24. Quoc QL, Choi Y, Hur GY, Park HS. New targets for type 2-low asthma. Korean J Intern Med. 2024;39(2):215-227.
  25. Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184(6):1469-1485.
  26. Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673-683.
  27. Fajt ML, et al. Prostaglandin D2 pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1504-1512.e12.
  28. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
  29. Paul WE, Zhu J. How are T helper 2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10(4):225-235.
  30. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147-174.
  31. Raundhal M, et al. High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J Clin Invest. 2015;125(8):3037-3050.
  32. Wills-Karp M, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258-2261.
  33. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451.
  34. Koefoed HJL, Gehring U, Vonk JM, Koppelman GH. Blood eosinophils associate with reduced lung function growth in adolescent asthmatics. Clin Exp Allergy. 2021;51(4):556-563.
  35. Price DB, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858.
  36. Dhariwal J, et al. Real-world effectiveness of anti-IL-5/IL-5R therapy in severe atopic eosinophilic asthma with fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2315-2320.e2311.
  37. Spector SL, Tan RA. Is a single blood eosinophil count a reliable marker for eosinophilic asthma? J Asthma. 2012;49(8):807-810.
  38. Ulrik CS, Lange P, Hilberg O. Fractional exhaled nitric oxide as a determinant for the clinical course of asthma: A systematic review. Eur Clin Respir J. 2021;8(1):1891725.
  39. Maniscalco M, et al. Fractional exhaled nitric oxide in monitoring biological treatment for severe asthma in adults: Clinical implications and future perspectives. Respir Med. 2026;252:108647.
  40. Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.
  41. Pianigiani T, et al. Exploring the interaction between fractional exhaled nitric oxide and biologic treatment in severe asthma: a systematic review. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):400.
  42. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax. 2006;61(9):817-827.
  43. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704.
  44. Hastie AT, et al. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):72-80.e12.
  45. Green RH, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9347):1715-1721.
  46. Licari A, et al. Measuring inflammation in paediatric severe asthma: Biomarkers in clinical practice. Breathe (Sheff). 2020;16(1):190301.
  47. Jia G, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):647-654.e10.
  48. Pelaia C, et al. Monoclonal antibodies targeting alarmins: A new perspective for biological therapies of severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1108.
  49. Woodruff PG, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395.
  50. Diver S, et al. FeNO differentiates epithelial gene expression clusters: Exploratory analysis from the MESOS randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):830-840.
  51. Badi YE, et al. IL1RAP expression and the enrichment of IL-33 activation signatures in severe neutrophilic asthma. Allergy. 2023;78(1):156-167.
  52. Agache I, et al. Multidimensional endotyping using nasal proteomics predicts molecular phenotypes in the asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(1):128-137.
  53. Shaik NA, et al. Identification of miRNA-mRNA-TFs regulatory network and crucial pathways involved in asthma through advanced systems biology approaches. PLoS One. 2022;17(10):e0271262.
  54. Mao Z, et al. miR-21-5p modulates airway inflammation and epithelial-mesenchymal transition processes in a mouse model of combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2024;185(8):775-785.
  55. Pua HH, Ansel KM. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma. Curr Opin Immunol. 2015;36:101-108.
  56. Moffatt MF, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.
  57. Koh KD, et al. Genomic characterization and therapeutic utilization of IL-13-responsive sequences in asthma. Cell Genom. 2023;3(1):100229.
  58. Pelaia C, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
  59. Chung KF, et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1141-1155.
  60. Huang WC, et al. The long-term effectiveness of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: Continuous treatment versus boosting treatment. J Clin Med. 2021;10(4):707.
  61. Principe S, et al. Treating severe asthma: targeting the IL-5 pathway. Clin Exp Allergy. 2021;51(8):992-1005.
  62. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Anti-IL-5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights. J Asthma Allergy. 2020;13:301-313.
  63. Numata T, et al. Long-term efficacy and clinical remission after benralizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma: A retrospective study. J Asthma Allergy. 2022;15:1731-1741.
  64. Maglio A, et al. Real-life effectiveness of mepolizumab on forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity in patients with severe eosinophilic asthma. Biomedicines. 2021;9(11):1550.
  65. Castro M, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: Results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-366.
  66. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V. The role of dupilumab in severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1096.
  67. Renner A, et al. Dupilumab rapidly improves asthma control in predominantly anti-IL-5/IL-5R pretreated Austrian real-life severe asthmatics. Immun Inflamm Dis. 2021;9(3):624-627.
  68. Canonica GW, et al. Defining type 2 asthma and patients eligible for dupilumab in Italy: A biomarker-based analysis. Clin Mol Allergy. 2021;19(1):5.
  69. Campisi R, et al. Real-world experience with dupilumab in severe asthma: One-year data from an Italian named patient program. J Asthma Allergy. 2021;14:575-583.
  70. Akenroye A, Boyce JA, Kita H. Targeting alarmins in asthma: from bench to clinic. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1133-1148.
  71. Dorey-Stein ZL, Shenoy KV. Tezepelumab as an emerging therapeutic option for the treatment of severe asthma: Evidence to date. Drug Des Devel Ther. 2021;15:331-338.
  72. Matera MG, Ora J, Rogliani P, Cazzola M. An overview of the preclinical discovery and development of tezepelumab for the treatment of asthma. Expert Opin Drug Discov. 2023;18(9):951-963.
  73. Roy P, et al. The impact of tezepelumab in uncontrolled severe asthma: A systematic review of randomized controlled trials. Cureus. 2022;14(12):e32156.
  74. Menzella F, et al. Tezepelumab: Patient selection and place in therapy in severe asthma. J Int Med Res. 2024;52(4):3000605241246740.
  75. Venegas Garrido C, Nair P, Dávila I, Pérez De Llano L. Role of thymic stromal lymphopoietin in the pathophysiology of asthma and clinical and biological effects of blockade with tezepelumab. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024;34(5):293-302.
  76. Corren J, et al. Efficacy of tezepelumab in severe, uncontrolled asthma: pooled analysis of the PATHWAY and NAVIGATOR clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):13-24.
  77. Humbert M, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316.
  78. Ortega HG, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.
  79. Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): A randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-2127.
  80. Castro M, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.
  81. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
  82. Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.
  83. Bel EH, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189-1197.
  84. Moore WC, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022;59(1):2100396.
  85. Corren J, et al. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: Effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016;150(4):799-810.
  86. FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA). Lancet. 2016;388(10056):2128-2141.
  87. Nair P, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458.
  88. Busse WW, et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med. 2019;7(1):46-59.
  89. Rabe KF, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485.
  90. Menzies-Gow A, et al. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): A randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023;11(5):425-438.
  91. Nakamura N, et al. Real-life long-term safety and effectiveness of omalizumab in japanese pediatric patients with severe allergic asthma: A post-marketing surveillance. Allergol Int. 2021;70(3):319-326.
  92. Jackson DJ, et al. Safety of eosinophil-depleting therapy for severe, eosinophilic asthma: Focus on benralizumab. Drug Saf. 2020;43(5):409-425.
  93. Fitzgerald JM, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: Pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6(1):51-64.
  94. Cottin S, Doyen V, Pilette C. Upper airway disease diagnosis as a predictive biomarker of therapeutic response to biologics in severe asthma. Front Med (Lausanne). 2023;10:1129300.
  95. Fouka E, et al. Recent insights in the role of biomarkers in severe asthma management. Front Med (Lausanne). 2022;9:992565.
  96. Yancey SW, Bradford ES, Keene ON. Disease burden and efficacy of mepolizumab in patients with severe asthma and blood eosinophil counts of ≥150–300 cells/µL. Respir Med. 2019;151:139-141.
  97. Pavord ID, et al. Baseline FeNO independently predicts the dupilumab response in patients with moderate-to-severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1213-1220.e2.
  98. Ray A, et al. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol Rev. 2020;100(3):983-1017.
  99. Kyriakopoulos C, Gogali A, Bartziokas K, Kostikas K. Identification and treatment of T2-low asthma in the era of biologics. ERJ Open Res. 2021;7(2):00309-2020.
  100. Niessen NM, Fricker M, McDonald VM, Gibson PG. T2-low: What do we know? Past, present, and future of biologic therapies in noneosinophilic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(2):150-159.
  101. Chung KF. Type-2-low severe asthma endotypes for new treatments: the new asthma frontier. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023;23(3):199-204.
  102. Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. Version 7.0. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-severe-asthma-guide/. Accessed August 17, 2026.
  103. McQueen RB, et al. Cost-effectiveness of biological asthma treatments: a systematic review and recommendations for future economic evaluations. Pharmacoeconomics. 2018;36(8):957-971.
  104. Anderson WC III, Szefler SJ. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of biologic therapy for asthma: to biologic or not to biologic? Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(4):367-372.
  105. Khaleva E, et al. Definitions of non-response and response to biological therapy for severe asthma: a systematic review. ERJ Open Res. 2023;9(3):00444-2022.
  106. Papaioannou AI, et al. Defining response to therapy with biologics in severe asthma: from global evaluation to super-response and remission. Expert Rev Respir Med. 2023;17(6):481-493.
  107. Kelsen SG, et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790-798.
  108. Keow S, et al. Patient outcomes and safety of combination biologic therapy with dupilumab: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2025;135(1):23-30.
  109. Kermani NZ, et al. Endotypes of severe neutrophilic and eosinophilic asthma from multi-omics integration of U-BIOPRED sputum samples. Clin Transl Med. 2024;14(7):e1771.
  110. Ray A, Das J, Wenzel SE. Determining asthma endotypes and outcomes: complementing existing clinical practice with modern machine learning. Cell Rep Med. 2022;3(12):100857.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Leczenie kierowane biomarkeramimedycyna precyzyjnazapalenie typu 2biomarkery astmyastma eozynofilowaszlaki interleukinowestratyfikacja pacjent w
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.