lncRNA i miRNA w pośrednictwie egzosoma polaryzacji makrofagów: Implikacje dla zwyrodnienia plamki przy czaśnie związanego z wiekiem

Podsumowanie

Niniejsza recenzja bada, w jaki sposób mikrookręgi związane z egzosomami i długie niekodujące RNA regulują polaryzację makrofagów i sygnały zapalno-angiogenne w związanej z wiekiem zwyrodnieniu plamki żółtej, podkreślając ich potencjał diagnostyczny i terapeutyczny.

Streszczenie

Postępująca związana z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej (AMD) jest progresywną i wieloczynnikową chorobą siatkówki, która stanowi główną przyczynę nieodwracalnej utraty wzroku wśród osób starszych. Rosnące dowody sugerują, że egzosome, małe pozakomórkowe wezykuły, które pośredniczą w komunikacji międzykomórkowej, odgrywają kluczową rolę w regulacji sygnałów immunologicznych i angiogennych w siatkówce. Te wezykuły transportują różnorodne cząsteczki, w tym mikroRNA (miRNA) i długie niekodujące RNA (lncRNA). Ostatnie badania podkreślają znaczenie sygnałowania ncRNA z pośrednictwem egzosomów w polaryzacji makrofagów, kluczowy proces immunologiczny zaangażowany w progresję AMD. Egzosomowe miRNA i lncRNA uwalniane z komórek nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE), komórek śródbłonka i komórek odpornościowych mogą regulować fenotypy makrofagów i zmieniać ścieżki zapalne i angiogenne w obrębie siatkówki. Dysregulowany ncRNA, w tym miR-21, miR-23a, miR-150 i lncRNA NEAT1, zostały zaangażowane w promowanie zapalenia napędzanego przez makrofagi, dysregulacji lipidów i patologicznej neowaskularyzacji. Dzięki tym mechanizmom, egzosomowe ncRNA przyczyniają się do przejścia od wczesnego stresu siatkówki i tworzenia się guzków do zaawansowanych postaci AMD charakteryzujących się geograficzną atrofią lub neowaskularyzacją chłodniaka. Oprócz ich mechanistycznej roli w progresji choroby, egzosomowe ncRNA wykazują obiecujące zastosowanie jako minimalnie inwazyjne biomarkery do wczesnej diagnozy i monitorowania AMD. Ich stabilność w płynach biologicznych, takich jak osocze, płyn wodnisty i szklistka, sugeruje ich potencjalne zastosowanie w podejściach do biopsji płynowej. Ponadto, inżynieryzowane egzosome zawierające terapeutyczne ncRNA reprezentują obiecującą strategię modyfikacji polaryzacji makrofagów i przywracania homeostazy immunologicznej siatkówki. Przegląd ten integruje obecną wiedzę na temat osi egzosom-ncRNA-makrofag w AMD, podkreślając jej rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej siatkówki, progresji choroby i rozwoju terapii. Zrozumienie tej nowo powstałej sieci sygnałowej może zapewnić nowe możliwości dla opracowania precyzyjnych narzędzi diagnostycznych i ukierunkowanych terapii w celu zapobiegania lub spowolnienia zwyrodnienia siatkówki w AMD.

Wprowadzenie

Przerostowa zwyrodnieniowa plamki żółtej (AMD) jest jedną z najczęstszych przyczyn nieodwracalnej utraty wzroku, szczególnie wśród osób starszych. Jest to zaburzenie siatkówki, które dotyka przede wszystkim plamkę żółtą, centralny region siatkówki odpowiedzialny za percepcję kolorów, szczegółowe widzenie centralne i drobne zadania wzrokowe¹. AMD charakteryzuje się progresywnym zwyrodnieniem plamki żółtej, która jest niezbędna dla widzenia o wysokiej rozdzielczości. W zaawansowanych stadiach choroba objawia się w dwóch głównych formach: geograficznej atrofii (AMD sucha) i nowotworzeniu naczyniowym (AMD mokra), ta ostatnia obejmuje neowaskularyzację naczyniówki (CNV)².

Wiele mechanizmów patobiologicznych przyczynia się do rozwoju AMD, w tym stres oksydacyjny, przewlekła nieżyt, nieprawidłowa angiogenesza i dysregulacja metabolizmu lipidów oraz układu dopełniacza. W ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się na rolę komórek immunologicznych, szczególnie makrofagów i mikrogleju, oraz ich interakcje z komórkami nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) w patogenezie AMD³. Makrofagi wykazują funkcyjną plastyczność i mogą polaryzować się na odrębne fenotypy w odpowiedzi na sygnały mikrośrodowiska. Fenotypami tymi są szeroko sklasyfikowane makrofagi M1 (aktywowane klasycznie) i M2 (aktywowane alternatywnie). Makrofagi M1 są zazwyczaj indukowane przez bodźce takie jak interferon-γ (IFN-γ), lipopolisacharyd (LPS) i czynnik nekrozujący guz-α (TNF-α). Wytwarzają cytokiny prozapalne—w tym interleukinę-1β (IL-1β), interleukinę-12 (IL-12) i TNF-α—oraz reaktywne formy tlenu (ROS), promując w ten sposób usuwanie patogenów, ale także przyczyniając się do uszkodzenia tkanek⁴.

Natomiast makrofagi M2 są indukowane przez cytokiny takie jak interleukina-4 (IL-4), interleukina-13 (IL-13), interleukina-10 (IL-10) i czynnik transformujący wzrost-β (TGF-β). Te komórki wytwarzają środki przeciwzapalne i pełnią role w naprawie tkanek, angiogenezie, remodelacji macierzy pozakomórkowej i regulacji odpowiedzi immunologicznej. Chociaż terminologia M1/M2 jest użyteczna w organizowaniu biologii makrofagów, reprezentuje uproszczony model i nie powinna być interpretowana jako ścisła binarne klasyfikacja w AMD. Makrofagi siatkówki, mikroglej stały i makrofagi pochodzenia monocytów mogą zajmować mieszane, przejściowe lub specyficzne dla fazy choroby stany immunologiczne. Ich fenotyp jest kształtowany przez lokalizację w siatkówce, starzenie się, stres oksydacyjny, dysfunkcję mitochondriów, gromadzenie lipidów, aktywację dopełniacza, niedobór tlenu, stany zapalne związane z grudkami oraz neowaskularyzację naczyniówki i ekspozycję na terapię przeciwko VEGF. Dlatego w tej recenzji terminy M1-podobne i M2-podobne są używane jako kategorie funkcjonalne opisowe, a nie stałe tożsamości komórkowe. W AMD programy makrofagów zapalnych, angiogennych, naprawczych i zwyrodnieniowych mogą się nakładać, a ta sama populacja komórek może przyczyniać się do naprawy tkanek w jednym kontekście, a promować przewlekłe zapalenie lub patologiczną angiogeneszę w innym.

Niewłaściwa aktywność i infiltracja makrofagów w siatkówce mogą przyczyniać się do kilku patologicznych cech AMD, w tym tworzenia grudek, zwyrodnienia nabłonka barwnikowego, nowotworzeniu naczyni i postępu choroby. Na przykład starzejące się makrofagi wykazują zmieniony metabolizm lipidów, zwiększone ekspresję genów proangiogennych i upośledzoną homeostazę komórkową, co może przyspieszyć patologię AMD⁵. Polaryzacja makrofagów jest szczególnie istotna w AMD, ponieważ starzejąca się siatkówka i naczyniówka są narażone na przewlekłą niskiego stopnia nieżyt (często nazywaną 'inflammaging'), a także na stres oksydacyjny i gromadzenie lipidów. Warunki te mogą przesunąć zachowanie makrofagów w kierunku dysfunkcyjnych fenotipow, które zaostrzają uszkodzenie siatkówki⁶. Na przykład badania nad mikroRNA-150 (miR-150) wykazały, że starzejące się makrofagi wykazują zwiększoną ekspresję miR-150, która zakłóca metabolizm lipidów i zwiększa ekspresję genów proangiogennych. Ten mechanizm łączy dysfunkcję makrofagów z patogenezą AMD, jak podsumowano w Tabeli 1. Mechanizmatycznie, dostępne dowody wspierają zintegrowany model, w którym stres siatkówki związany ze starzeniem się zmienia komunikację pośredniczoną egzosomami między komórkami RPE, komórkami śródbłonka, mikroglejem i infiltracją makrofagów. Stres oksydacyjny, gromadzenie lipidów, dysfunkcja mitochondriów, aktywację dopełniacza i niedobór tlenu mogą zmienić ładunek ncRNA egzosomów, wpływając w ten sposób na sygnałowanie zapalne i angiogenne. W tym kontekście miRNA, takie jak miR-150, miR-21, miR-146a i miR-155, oraz lncRNA, takie jak NEAT1, mogą przyczyniać się do przeprogramowania makrofagów lub mikrogleju, chociaż stopień bezpośredniej wal