Badanie to zostało zatwierdzone przez Komitet Etyki Pierwszego Szpitala Afiliowanego Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Zhejiang (numer zatwierdzenia 2020-KL-072-01). Ze względu na retrospektywny charakter badania oraz wykorzystanie istniejącej dokumentacji medycznej, zrezygnowano z uzyskania świadomej zgody. Poufność danych pacjentów była zachowana podczas ekstrakcji i analizy danych, a do celów badawczych wykorzystano wyłącznie informacje zanonimizowane.
Źródło danych
Retrospektycznie przeanalizowano dokumentację medyczną pacjentów z diagnozą AE-IPF, leczeni przez profesora Xu w Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine w okresie od września 2019 do grudnia 2020 roku. Wstępnie przesiewowo zbadano 96 pacjentów z AE-IPF. Po zastosowaniu zdefiniowanych kryteriów włączenia i wykluczenia do analizy zakwalifikowano 42 pacjentów, uzyskując 84 kompletne recepty na chińskie leki ziołowe do późniejszej analizy data mining. 84 recepty pochodziły od 42 pacjentów, przy czym każda recepta reprezentowała niezależną korektę kliniczną opartą na różnicowaniu zespołów i odzwierciedlała rzeczywiste decyzje prescribingowe w okresie leczenia AE-IPF. Każdą receptę uznano za niezależną jednostkę analityczną, a wszystkie recepty pochodziły z rzeczywistej praktyki klinicznej w fazie ostrego zaostrzenia. Kryteria diagnostyczne: Rozpoznanie AE-IPF ustalono na podstawie kryteriów diagnostycznych chorób śródmiąższowych płuc opracowanych przez European Respiratory Society (ERS) i American Thoracic Society (ATS) w 2018 roku15, a także Chińskiego Konsensusu Ekspertów w zakresie Diagnozowania i Leczenia Ostrego Zaostrzenia Idiopatycznej Włóknienia Płuc sformułowanego przez Interstitial Lung Disease Group of the Chinese Thoracic Society16. Kryteria włączenia obejmowały: spełnienie kryteriów diagnostycznych IPF i przebywanie w fazie ostrego zaostrzenia; spełnienie kryteriów diagnostycznych AE-IPF zgodnie z teorią etapowania leczenia IPF profesora Xu, z zidentyfikowanym w TCM różnicowaniem zespołu jako flegma-ciepło blokujące płuca lub flegma-wilgoć blokująca płuca; wystąpienie typowego pogorszenia stanu oddechowego lub ostrego pogorszenia w ciągu jednego miesiąca; wysokorozdzielcza tomografia komputerowa (HRCT) wykazująca nowe zacienienia typu „matowa szyba” lub konsolidacje nałożone na istniejące uprzednio zmiany siateczkowate lub plastry miodu; brak potwierdzonej infekcji płuc. Kryteria wykluczenia obejmowały pacjentów z ciężkimi chorobami pierwotnymi, takimi jak zaburzenia sercowo-naczyniowe i naczyniowo-mózgowe, choroby układu krwiotwórczego lub schorzenia psychiatryczne; pacjentów z powikłaniami w postaci nadciśnienia płucnego lub niewydolności oddechowej; kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz osoby z known allergy na jakikolwiek składnik leku badanego; pacjentów z niskim stopniem przestrzegania zaleceń (niemożność przejścia leczenia zgodnie z wymogami lub dobrowolne przerwanie leczenia).
Ponieważ była to retrospektywna analiza obserwacyjna oparta na istniejącej dokumentacji medycznej, randomizacja i zaślepienie nie miały zastosowania. Projekt badania koncentrował się na identyfikacji wzorców przepisywania leków, a nie na ocenie skuteczności leczenia. W związku z tym w niniejszym badaniu z zakresu eksploracji danych nie analizowano wyników klinicznych, takich jak wskaźnik poprawy objawów, czas hospitalizacji czy zdefiniowane wcześniej punkty końcowe.
Standaryzacja nomenklatury chińskich leków ziołowych
Nomenklatura leków ziołowych została ustandaryzowana zgodnie z Farmakopeą Chińską (wydanie z 2015 r.)17 oraz drugim wydaniem chińskiej Materia Medica (wydanie New Century)18. Każnie zioło zostało przekształcone w ujednolicony format kodowany przed przeprowadzeniem analizy statystycznej. Różne synonimy, formy przetworzenia oraz regionalne warianty nazewnictwa odnoszące się do tego samego materiału leczniczego zostały połączone w jeden zstandaryzowany wpis. Końcowy, ustandaryzowany zbiór danych został niezależnie zweryfikowany przez dwóch badaczy przed importem do platformy analitycznej. Materiały lecznicze bez określonych metod przetwarzania – takie jak korzeń piwonii białej, kłącze atractylodes białej oraz Ephedra – zostały zapisane w formie surowej. W przypadku ziół o wielu nazwach, które nie wpływały na ich skuteczność lub wskazania, zastosowano ujednolicony standard nazewnictwa.
Wprowadzanie i weryfikacja recepty
Przesiane leki wprowadzono do komputerowej platformy analizy receptur i dziedzictwa tradycyjnej medycyny chińskiej w celu przeprowadzenia późniejszej analizy eksploracyjnej danych (data-mining). Aby zapewnić kompletność i dokładność, wdrożono zestandaryzowaną procedurę zarządzania danymi. Dwóch niezależnych badaczy przeprowadziło ekstrakcję i wprowadzanie danych osobno, a rozbieżności były przeglądane i rozstrzygane przez starszego klinicystę z ponad 15-letnim doświadczeniem w medycynie oddechowej i praktyce TCM. Wyekstrahowane informacje o receptach sprawdzono pod kątem zgodności z oryginalną elektroniczną dokumentacją medyczną. Przed analizą wykluczono rekordy z niepełnymi składnikami receptur, niejasnymi nazwami ziół lub niespójnymi informacjami o lekach. Wzorce przepisywania leków badano z wykorzystaniem funkcji analizy przypadków medycznych i analizy receptur platformy do eksploracji danych.
Przepływ pracy w eksploracji danych i ocena wyników
Całkowity schemat analityczny składał się z czterech następujących po sobie kroków. Po pierwsze, zestandaryzowane dane recepturowe zostały zaimportowane do komputerowej platformy do eksploracji danych w ramach tradycyjnej medycyny chińskiej. Po drugie, przeprowadzono analizę częstotliwości w celu zidentyfikowania najczęściej stosowanych ziół, przyjmując częstotliwość występowania ziół oraz skumulowaną częstotliwość zastosowań jako główne miary efektu. Po trzecie, przeprowadzono analizę reguł asocjacyjnych w oparciu o algorytm Apriori w celu zidentyfikowania kluczowych kombinacji ziół, wykorzystując wartości wsparcia (support) i pewności (confidence) jako ilościowe wskaźniki oceny. Na koniec wykonano analizę klastrową opartą na entropii w celu wygenerowania potencjalnych nowych receptur, a wyekstrahowane kombinacje zinterpretowano zgodnie z teorią TCM oraz wcześniejszymi dowodami farmakologicznymi.
Ponieważ celem niniejszego badania było zidentyfikowanie wzorców przepisywania leków, a nie porównanie efektów interwencji, konwencjonalne statystyki testowania hipotez nie miały zastosowania. Przeprowadzono analizy statystyczne opisowe w celu podsumowania częstotliwości występowania ziół oraz kategorii terapeutycznych. Odporność reguł asocjacyjnych oceniano za pomocą wielu wskaźników ilościowych, w tym wsparcia (support), ufności (confidence) i liftu. Wsparcie odzwierciedlało częstotliwość występowania kombinacji ziół, ufność reprezentowała prawdopodobieństwo warunkowe między powiązanymi ziołami, a wartości liftu większe od 1 wskazywały na pozytywne korelacje wykraczające poza przypadkowe współwystępowanie. Parametry ilościowe te służyły do oceny siły i wiarygodności zidentyfikowanych wzorców przepisywania. Siłę asocjacji oceniano ilościowo za pomocą wartości wsparcia, ufności i liftu, natomiast parametry klasteryzacji opartej na entropii wykorzystano do identyfikacji potencjalnych kombinacji receptur.
Analiza częstotliwości ziół
Częstość występowania ziół zdefiniowano jako skumulowaną liczbę wystąpień każdego zioła we wszystkich 84 receptach. Analizę częstości przeprowadzono przy użyciu funkcji PivotChart w programie Excel, aby uszeregować zioła według całkowitej liczby wystąpień, a zioła o najwyższej częstotliwości zestawiono w liście wysokiej częstotliwości. Na podstawie tych wyników przeanalizowano właściwości lecznicze ziół, w tym cztery natury (zimna, gorąca, ciepła, chłodna), pięć smaków (kwaśny, gorzki, słodki, ostry, słony) oraz tropizm południkowy (np. południki płuc, śledziony), aby podsumować ogólną charakterystykę recept oraz zasady kompatybilności z perspektywy teorii właściwości TCM.
Analiza zasad dotyczących leków na receptę
Analizę reguł asocjacyjnych przeprowadzono z wykorzystaniem algorytmu Apriori w oprogramowaniu IBM SPSS Modeler. Każdą receptę potraktowano jako “transakcja” a każdą roślinę ziołową jako “element” Często występujące kombinacje leków oraz ich wewnętrzne zależności zbadano za pomocą analizy sieci złożonych. Główne parametry zdefiniowano przed rozpoczęciem analizy. Minimalny próg wsparcia (support) ustalono na 50 recept, co zapewniło zachowanie jedynie często obserwowanych kombinacji ziół. Ponieważ zbiór danych obejmował 84 recepty, absolutna częstotliwość wsparcia nie mogła przekroczyć 84 wystąpień. Próg ufności (confidence) ustalono na 0,8, co oznacza, że przy wystąpieniu zioła A prawdopodobieństwo współwystępowania zioła B przekraczało 80%, co zapewniło niezawodność wyekstrahowanych reguł asocjacyjnych. Jednakże, ponieważ ufność jest asymetryczna i może być wpływana przez częstotliwość bazową zioła następującego, dodatkowo obliczono wartości lift, aby określić, czy obserwowane współwystępowanie przekracza oczekiwania losowe. Wartość lift większa od 1 wskazywała na pozytywną asocjację, wartość równa 1 wskazywała na niezależność, a wartość mniejsza od 1 wskazywała na negatywną asocjację. Reguły spełniające kryteria wsparcia ≥50, ufności ≥0,80 oraz lift >uznano za istotne i zachowano do interpretacji. Zachowane reguły wyeksportowano i uszeregowano według wartości wsparcia (support), pewności (confidence) oraz lift, aby systematycznie podsumować główne kombinacje ziół oraz potencjalne wzorce kompatybilności w przypadku AE-IPF.
Analiza nowej formuły
Następnie przeprowadzono analizę nowych receptur z wykorzystaniem metody klastrowania entropii systemów złożonych. Analizę tę wykonano przy użyciu komputerowej platformy do eksploracji danych w tradycyjnej medycynie chińskiej. Po pierwsze, korzystając z wcześniej skonstruowanej macierzy danych receptura–zioło, ustawiono stopień korelacji na 8, aby kontrolować liczbę i spójność kluczowych kombinacji ziół, oraz stopień kary na 2, aby ograniczyć siłę powiązań, zapewniając tym samym kliniczną racjonalność wyekstrahowanych kombinacji. Po konfiguracji parametrów zastosowano funkcję „Extract Combinations” w oprogramowaniu, aby automatycznie zidentyfikować ukryte, silnie skorelowane kluczowe kombinacje ziół w oparciu o ulepszoną metodę wzajemnej informacji oraz algorytm klastrowania entropii złożonej. Następnie platforma dalej klastrowała i integrowała te kluczowe kombinacje, aby ostatecznie wygenerować potencjalne nowe receptury do leczenia AE-IPF. Niezawodność wyekstrahowanych kluczowych kombinacji i kandydatów na receptury oceniano za pomocą trzech metod: oceny spójności z wynikami dla ziół o wysokiej częstotliwości występowania, porównania z klasycznymi zasadami terapeutycznymi TCM dla AE-IPF oraz interpretacji w oparciu o wcześniej opisane mechanizmy farmakologiczne reprezentatywnych ziół. Procedury te zostały wykorzystane jako wewnętrzne metody walidacji w celu poprawy klinicznej interpretowalności zidentyfikowanych wzorców receptur.