Przewidywanie ryzyka poważnych niekorzystnych zdarzeń układu krążenia po perkutannej interwencji wieńcowej przy użyciu biomarkerów zapalnych

Podsumowanie

Niniejszy protokół ma na celu opracowanie i zweryfikowanie wielowymiarowego modelu prognozowania ryzyka integrującego nowatorskie markery zapalne w celu identyfikacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy mają wysokie ryzyko wystąpienia poważnych niekorzystnych zdarzeń układu krążenia po perkutannej interwencji wieńcowej.

Streszczenie

Niniejsze badanie miało na celu stworzenie i walidację modelu przewidywania ryzyka 1-letnich poważnych niekorzystnych zdarzeń układu krążenia (MACE) u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) poddawanych perkutanicznej interwencji wieńcowej (PCI), z wykorzystaniem nowatorskich biomarkerów zapalnych. W tej retrospektywnej, jednocentrowej badaniu kohortowym wzięło udział 1337 pacjentów z ACS, którzy przeszli PCI w okresie od stycznia 2021 do grudnia 2023 roku. Sześć nowatorskich indeksów zapalnych (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) wyznaczono na podstawie wyników badań krwi przed PCI. Po losowym podziale 7:3 na grupy treningowe (n = 936) i walidacyjne (n = 401), regresja LASSO i wielowariacyjne modele proporcjonalnego ryzyka Cox wykazały niezależne czynniki przewidujące, a następnie zbudowano scalony model oparty na biomarkerach. Wiek, cukrzyca, klasa Killipa ≥ II, obniżony LVEF, choroba wielu naczyń wieńcowych, zjawisko no-reflow, NHR i SIRI zostały zidentyfikowane jako niezależne czynniki przewidujące. Zbudowany model osiągnął AUC 0,81 (95% CI: 0,78–0,84), która utrzymywała się stabilna po korekcji optymizmu za pomocą bootstrappingu. Ta wydajność była znacznie wyższa niż wydajność każdego pojedynczego biomarkera (maksymalne AUC: 0,71) i wykazywała znaczącą poprawę NRI i IDI (wszystkie P < 0,001). Stratyfikacja ryzyka wykazała wyraźny gradient występowania MACE: 6,3% (niskie ryzyko), 15,1% (średnie ryzyko) i 25,3% (wysokie ryzyko), P. < 0,0001, z konsekwentną wydajnością predykcyjną we wszystkich ocenianych podgrupach klinicznych. Nowatorski model oparty na biomarkerach zapalnych znacząco poprawia przewidywanie ryzyka w porównaniu z samymi zmiennymi klinicznymi, zapewniając wartościową ramę stratyfikacji ryzyka i identyfikację pacjentów o wysokim resztkowym ryzyku zapalnym, którzy mogą wymagać ściślejszej kontroli klinicznej.

Wprowadzenie

Mimo iż techniki perkutannej interwencji wieńcowej (PCI) oraz farmakoterapia peryoperacyjna dla pacjentów z OSW osiągnęły znaczący postęp, pacjenci ci nadal pozostają na wysokim rysku wystąpienia poważnych niekorzystnych zdarzeń kardiologicznych po rewaskularyzacji¹. Badania kliniczne wykazały, że nawet przy obniżeniu poziomu cholesterolu frakcji o niskiej gęstości (LDL-C) do zakresu docelowego za pomocą agresywnej terapii obniżającej poziom lipidów, trwała hiperinflamacyjność nadal przyczynia się do nawrotów zatorowych, restenozy stentów i obniżonej czynności serca. Ten stan patofizjologiczny niezależny od lipidów nazywany jest 'resztkowym ryzykiem zapalnym' i stanowi istotne cel terapeutyczne dla poprawy długoterminowych wyników kardiologicznych^2,3.

Tradcyjne wskaźniki kliniczne powszechnie stosowane do oceny ogólnoustrojowego stanu zapalnego, takie jak białka C-reaktywne (CRP), liczba białych krwinek (WBC) oraz inne rutynowe markery, mają poważne ograniczenia. Chociaż CRP jest wysoce wrażliwe, jest podatne na zakłócenia wynikające z ostrych infekcji lub niespecyficznego uszkodzenia tkanek i nie odzwierciedla złożonych interakcji między różnymi populacjami komórek układu odpornościowego. Proste liczenie WBC nie rozróżnia neutrofili, limfocytów i płytek podczas stanu zapalnego. Aby lepiej scharakteryzować homeostazę immunologiczno-zapalną, nowe złożone biomarkery zapalne stopniowo wykazują lepszą prognostyczną wydajność predykcyjną⁴. Na przykład systemowy wskaźnik immunologiczno-zapalny łączy neutrofile, płytki i limfocyty, aby jednocześnie odzwierciedlać stopień wrodzonej aktywacji odporności i stanu protrombotycznego. Wartość pan-immunologiczno-zapalna dodaje monocyty, aby lepiej reprezentować interakcję komórek mieloidalnych i limfoidalnych. Ponadto biomarker, taki jak stosunek Neutrofil/Amylaza, łączy ładunek zapalny i stan stresu żywieniowego w celach prognostycznych. Nowe te wskaźniki mogą nadrobić stronniczość wynikającą z wahań liczby pojedynczych komórek poprzez matematyczne kombinacje, a tym samym osiągnąć bardziej obiektywną ocenę biologicznego ryzyka pacjentów⁵.

Odpowiedź zapalna trwa przez cały przebieg ostrego zespołu wieńcowego (OSW). Od wczesnego osadzania lipidów i rekrutacji komórek odpornościowych do degradacji pokrywy włóknistej w późnym stadium płata i ostatecznego pęknięcia płata, czynniki prozapalne i komórki odpornościowe nieustannie napędzają progresję. Mimo że zabiegi interwencyjne rozwiązują makroangiopatyczne obstrukcję mechaniczne, balonowa dilatacja i wdrożenie stentu nieuchronnie powodują uraz ściany naczyniowej, powodując tym samym ostry stan zapalny. Ostra reakcja, w połączeniu z przewlekłym stanem zapalnym pacjenta, prowadzi stopniowo do dysfunkcji śródbłonka, a nawet wywołuje zaburzenie perfuzji mikrokrążenia. Ponieważ ten proces patofizjologiczny jest pośredniczony przez wiele ścieżek immunologicznych i obejmuje różne podzbiory komórek, pojedynczy biomarker zazwyczaj może odzwierciedlać tylko część interakcji w obrębie tej złożonej sieci⁶.

Podczas gdy ostatnie badania coraz bardziej podkreślają wartość prognostyczną różnych profili biomarkerów zapalnych w przypadku zdarzeń kardiologicznych u pacjentów poddawanych angiografii wieńcowej i zabiegom interwencyjnym^7,8,9, badania koncentrujące się na kompleksowym łączeniu wielu nowych wskaźników zapalnych u pacjentów z OSW są stosunkowo rzadkie. Obecnie brakuje kompleksowych narzędzi oceny ryzyka do bezpośredniego sterowania podejmowaniem decyzji klinicznych. Istniejące systemy punktacji ryzyka są ograniczone w ich zdolności do integracji dynamicznego obciążenia zapalnego, co utrudnia precyzyjną indywidualną stratyfikację ryzyka. Dlatego niniejsze badanie miało na celu systematyczną ocenę wpływu wielu nowych biomarkerów zapalnych na poważne niekorzystne zdarzenia kardiologiczne po PCI przy użyciu danych z prawdziwej kliniczna obserwacji. Za pomocą zaawansowanych metod przesiewowych statystycznych, dążyliśmy do zidentyfikowania niezależnych wskaźników prognostycznych i skonstruowania solidnego modelu przewidywania ryzyka¹⁰.

Protokół

Protokół badania został zatwierdzony przez Komitet Etyczny Centralnego Szpitala w Jinan. Wymóg pisemnej zgody poinformowanej został zniesiony, ponieważ dane zostały anonimizowane i wykorzystane retrospektywnie¹¹. Wszystkie procedury zostały przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską.

1. Studium projektu i selekcja pacjentów

1. Przeprowadzić jednocentrum retrospektywne badanie kohortowe, włączając pacjentów przyjętych z ostrym zespołem wieńcowym (ACS), którzy przechodzą przezskórną interwencję wieńcową (PCI).
   UWAGA: W obecnym badaniu włączono pacjentów przyjętych między styczniem 2021 a grudniem 2023.
2. Zdiagnozować ACS, w tym zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i dławicę niestabilną, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
3. Uzyskać zgodę etyczną od Instytucjonalnego Komitetu Etycznego.
4. Przesiewać pacjentów na włączenie na podstawie następujących kryteriów: wiek ≥ 18 lat; potwierdzona diagnoza ACS; pomyślnie przeprowadzona PCI podczas wskaźnikowej hospitalizacji; dostępność pełnego badania krwi (CBC) i biochemii przed PCI; oraz dostępność pełnych danych klinicznych początkowych i dalszej obserwacji.
5. Wykluczyć pacjentów z aktywnymi infekcjami, zaburzeniami hematologicznymi, nowotworami, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, wcześniejszymi przeszczepieniami tętnic wieńcowych (CABG) lub brakującymi kluczowymi danymi laboratoryjnymi i dalszej obserwacji.
6. Losowo podzielić ostateczną kohorta analityczną na zestawy treningowe i walidacyjne w proporcji 7:3 z losowym podziałem warstw na podstawie wystąpienia niekorzystnych zdarzeń związanych z układem krążenia (MACE) w celu zapewnienia zrównoważonej dystrybucji zdarzeń wynikowych (Rysunek 1).
   UWAGA: W obecnym badaniu, ostateczna kohorta analityczna obejmowała 1337 pacjentów, składającą się na zestaw treningowy (n = 936) i zestaw walidacyjny (n = 401).

2. Zbieranie danych i definiowanie połączonych biomarkerów zapalnych

1. Wydobyć i dwukrotnie sprawdzić wszystkie dane kliniczne za pomocą dwóch niezależnych badaczy według standardowych procedur z systemu elektronicznych dokumentów medycznych (EMR), systemu informacji laboratoryjnej (LIS) i baz danych obrazowych.
2. Zapisać podstawowe dane demograficzne i kliniczne, w tym wiek, płeć, wskaźnik masy ciała (BMI), status palenia, spożycie alkoholu i historię medyczną (nadciśnienie, cukrzyca, poprzednie zawały mięśnia sercowego, poprzednia PCI i udar).
3. Zebrać parametry pooperacyjne, w tym klasyfikację ACS, ciśnienie krwi skurczowe, częstość akcji serca, klasę Killipa, ułamek wyrzutowy lewej komory (LVEF), naczynie winne, liczbę zaangażowanych gałęzi, stopień przepływu w trombolizie w zawale mięśnia sercowego (TIMI) i status stentu.
4. Pobrać próbki krwi żylnej po 8-godzinnym poście (≥ 8 h) natychmiast po przyjęciu do szpitala.
5. Analizować wszystkie parametry laboratoryjne w ciągu 24 godzin przed zabiegiem PCI. Zapisać następujące wartości: liczbę białych krwinek, liczbę neutrofili (N), liczbę limfocytów (L), liczbę monocytów (M), liczbę płytek (P), stężenie hemoglobiny, albuminy, kreatyniny, wysokoczułego białka C-reaktywnego (hs-CRP), cholesterolu wysokogęstościowego (HDL-C), cholesterolu niskogęstościowego (LDL-C), troponiny kardiologicznej i N-końcowego fragmentu prekursora typu B peptydu natriuretycznego (NT-proBNP)¹².
6. Obliczać nowe biomarkery zapalne przy użyciu następujących standaryzowanych formuł, upewniając się, że wszystkie liczby krwinek są znormalizowane do tej samej jednostki standardowej przed obliczeniem: 
   1. Współczynnik neutrofil-limfocyt (NLR) = N / L
   2. Współczynnik monocyt-HDL-C (MHR) = M / HDL-C
   3. Współczynnik neutrofil-HDL-C (NHR) = N / HDL-C
   4. Współczynnik ogólnoustrojowego wskaźnika stanu zapalnego (SII) = (P × N) / L
   5. Współczynnik ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRI) = (N × M) / L
   6. Zespolony wskaźnik ogólnoustrojowego stanu zapalnego (AISI) = (N × P × M) / L

3. Definicja wyniku i strategia dalszej obserwacji

1. Zdefiniować główny punkt końcowy jako pierwsze wystąpienie niekorzystnego zdarzenia związanego z układem krążenia (MACE) w ciągu roku po PCI.
2. Sklasyfikować MACE jako wystąpienie któregokolwiek z następujących: zgon z przyczyn kardiologicznych, niezabójczy zawał mięśnia sercowego, rewaskularyzacja wymuszona niedokrwieniem naczyń docelowych lub stwierdzona niedokrwienia, ponowna hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub ponowna hospitalizacja z powodu dławicy niestabilnej piersi z potwierdzonym niedokrwieniem mięśnia sercowego. Z

Wyniki

Cechy wyjściowe

Do badania włączono łącznie 1337 pacjentów z ostrą niedokrwienią wieńcową poddanych wszczepieniu stentu; 208 pacjentów doświadczyło zdarzeń MACE podczas obserwacji, a 1129 nie. W porównaniu z grupą bez zdarzeń MACE pacjenci z grupą zdarzeń MACE byli starsi i wykazywali wyższą częstość występowania współistniejących chorób, w tym nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego (MI), wcześniejszego wszczepienia stentu oraz udarów. Grupa...

Dyskusja

To badanie z powodzeniem opracowało i wewnętrznie zweryfikowało model predykcji ryzyka obejmujący nowatorskie złożone markery zapalne dla głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) poddawanych perkutannej interwencji wieńcowej (PCI)¹³. Złożony model wykazał solidny indeks dyskryminacji (AUC = 0,81), znacząco przewyższając wartość predykcyjną każdego pojedynczego markera zapalnego (AUC = 0,71). Co więcej, zintegrowany model przyniósł zn...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Rejestry angiografii wieńcowej	Jinan Central Hospital	Baza danych laboratorium kardiologicznego	Zbieranie zmiennych związanych z procedurą PCI
System echokardiograficzny	Jinan Central Hospital	System obrazowania szpitala	Ocena LVEF i struktury/funkcji serca
Elektroniczny system dokumentacji medycznej	Jinan Central Hospital	System bazy danych szpitala	Zbieranie danych demograficznych, klinicznych i dotyczących dalszej obserwacji
System informacyjny laboratorium	Jinan Central Hospital	Baza danych LIS	Pobieranie wyników rutynowych badań krwi i biochemicznych
Oprogramowanie R	R Foundation for Statistical Computing	Wersja 4.3.0	Analiza statystyczna i budowa modeli
Oprogramowanie SPSS	IBM Corp.	Wersja 27.0	Przetwarzanie danych i analiza statystyczna