Projekt badania i dobór pacjentów
Niniejsze retrospektywne badanie kohortowe zostało przeprowadzone w szpitalu Lezhi County People's Hospital. Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję etyki (numer zatwierdzenia LRYLL202602) w dniu 12 marca 2026 roku. Ekstrakcja danych została rozpoczęta dopiero po uzyskaniu formalnej zgody komisji etyki. Dane kliniczne pozyskano retrospektywnie z instytucjonalnej elektronicznej dokumentacji medycznej oraz z dedykowanej bazy danych dotyczącej leczenia bólu u pacjentów leczonych w okresie od 1 czerwca 2022 do 30 czerwca 2025 roku. Instytucjonalna komisja etyki zwolniła z obowiązku uzyskania świadomej zgody, ponieważ niniejsze badanie retrospektywne opierało się na analizie wcześniej zebranych, zanonimizowanych danych klinicznych i wiązało się z minimalnym ryzykiem dla uczestników. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Przegląd projektu badania i doboru pacjentów przedstawiono na Rysunku 1.
Do badania włączono pacjentów w wieku ≥ 18 lat, z patologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym procesem nowotworowym (stadium kliniczne III lub IV), odczuwających ból związany z nowotworem z wynikiem w Numerycznej Skali Oceny Bólu (NRS) ≥ 4 (ból od umiarkowanego do silnego) w momencie rekrutacji, z przewidywanym przeżyciem ≥ 3 miesięcy oraz posiadających pełną dokumentację kliniczną zawierającą wszystkie niezbędne wskaźniki oceny15. Kryteria wykluczenia obejmowały ciężkie zaburzenia poznawcze lub choroby psychiatryczne uniemożliwiające współpracę przy ocenie bólu i badaniu jakości życia, silny ból niezwiązany z nowotworem (np. ostry ból pooperacyjny lub urazowy), który mógłby zakłócić ocenę, przyjęcie w trybie nagłym lub pobyt w szpitalu < 72 h, co uniemożliwiało ukończenie leczenia i ocenę skuteczności, alergię na opioidy lub historię nadużywania opioidów, a także brak kluczowych danych wyjściowych (np. podstawowych skal oceny).
W celu zminimalizowania błędu selekcji przeprowadzono dopasowanie osób o podobnych cechach (PSM) . Wskaźniki skłonności (propensity scores) oszacowano za pomocą wielowymiarowej regresji logistycznej, przyjmując przydział do grupy terapeutycznej jako zmienną zależną. Zmienne towarzyszące wybrano a priori; obejmowały one wiek, płeć, typ guza, stadium, przerzuty do kości, wynik w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wyjściową wartość NRS oraz rodzaj bólu. Zastosowano dopasowanie najbliższego sąsiada w stosunku jeden do jednego bez zwracania, z kalibrem wynoszącym 0,2 odchylenia standardowego (SD) logitowo przekształconych wskaźników skłonności. Docelowym estymandem był średni efekt terapeutyczny w grupie leczonej (ATT). Wspólne wsparcie potwierdzono poprzez wizualną inspekcję nakładania się wskaźników skłonności; żaden pacjent nie został wykluczony z powodu braku nakładania się. Spośród 150 początkowo włączonych pacjentów, 30 przypadków (18 z grupy badawczej, 12 z kontrolnej) nie spełniło kryterium kalibru i zostało wykluczonych. Pozostałe 60 dopasowanych par (120 pacjentów) osiągnęło ustandaryzowane różnice średnich (SMD) < 0,1 dla wszystkich zmiennych towarzyszących, co potwierdziło odpowiedni balans.
Przed zastosowaniem PSM kryteria kwalifikacji spełniło i zostało włączonych 150 pacjentów, w tym 82 przypadki w grupie badawczej (leczenie kompleksowe) oraz 68 w grupie kontrolnej. Spośród 82 pacjentów początkowo przypisanych do grupy badawczej, 44 (53,7%) poddano ablacji/TACE, 18 (22,0%) otrzymało hipertermię, 52 (63,4%) skorzystało z poradnictwa psychologicznego, a 34 (41,5%) otrzymało wsparcie w ramach opieki paliatywnej. Terapia skojarzona (≥2 metody wspomagające) została zastosowana u 43 pacjentów (52,4%), przy czym najczęstszą kombinacją było leczenie interwencyjne wraz z poradnictwem psychologicznym (n = 22, 26,8%), a następnie leczenie interwencyjne wraz ze wsparciem paliatywnym (n = 12, 14,6%) oraz poradnictwo psychologiczne wraz ze wsparciem paliatywnym (n = 9, 11,0%). Pozostali 39 pacjentów (47,6%) otrzymało jedną metodę wspomagającą.
Obliczanie wielkości próby
Głównym punktem końcowym dla szacowania wielkości próby była różnica między grupami w intensywności bólu po leczeniu, mierzona za pomocą NRS. Na podstawie wcześniejszych eksperymentów pilotażowych oraz badań nad analgezją multimodalną16, założono średnią redukcję w skali NRS wynoszącą 3,5 punktu dla grupy badawczej i 2,0 punkty dla grupy kontrolnej, przy połączonym odchyleniu standardowym wynoszącym 2,0. Określono dwustronny poziom istotności (α) wynoszący 0,05 oraz moc statystyczną na poziomie 80%. Przy zastosowaniu testu t dla dwóch prób obliczono, że minimalna wymagana wielkość próby wynosi co najmniej 52 przypadki na grupę. Uwzględniając przewidywaną utratę danych podczas dopasowania wskaźnika skłonności (propensity score matching), szacowaną na 20%, oraz wrodzone ograniczenia badań retrospektywnych, do analizy wybrano 60 przypadków na grupę, co łącznie dało 120 dopasowanych pacjentów. Aby zapewnić odpowiednią liczbę dopasowanych par, do bazy danych początkowo włączono 150 pacjentów.
Grupy terapeutyczne
W rutynowej praktyce klinicznej strategia przeciwbólowcza była ustalana przez lekarza onkologa prowadzącego na podstawie zaleceń zespołu wielodyscyplinarnego (MDT). Decyzja o zastosowaniu konkretnej metody wspomagającej była podyktowana dominującym mechanizmem bólu oraz obrazem klinicznym. W szczególności onkologię interwencyjną (ablację/TACE) zalecano w przypadku bólu wynikającego z ucisku tkanek miękkich; miejscową głęboką hipertermię rozważano przy bólu związanym z wysiękami opłucnowymi/brzusznymi lub powierzchownymi ogniskami przerzutowymi; poradnictwo psychologiczne oferowano pacjentom z istotnym cierpieniem emocjonalnym, nieadaptacyjnymi mechanizmami radzenia sobie lub objawami lęku/depresji; a wsparcie opieki paliatywnej zapewniano osobom z złożonymi problemami egzystencjalnymi, konfliktami rodzinnymi lub wieloaspektowym obciążeniem objawami, wymagającymi kompleksowego zarządzania zespołowego. Pacjenci, którzy otrzymali wyłącznie standardową farmakoterapię (grupa kontrolna), nie korzystali z żadnej z powyższych metod wspomagających, zazwyczaj ze względu na preferencje pacjenta, dobrą początkową odpowiedź na opioidy lub brak skierowania do zespołu MDT w okresie badania17.
W przypadku pacjentów z grupy badawczej każda metoda pomocnicza była stosowana zgodnie ze standaryzowanymi protokołami instytucjonalnymi. Ablacja/TACE była wskazana w przypadku objawowych guzów tkanek miękkich, w zależności od wielkości i lokalizacji zmiany oraz stanu sprawności pacjenta. Hipertermia była wskazana w przypadku bólu opornego na opioidy w kontekście zmian przerzutowych powierzchownych lub związanych z wysiękiem; stosowano ją miejscowo przy użyciu urządzenia do głębokiej hipertermii w temperaturze 40–43 °C przez 30–60 min na sesję, dwa do trzech razy w tygodniu, łącznie przez sześć sesji w ciągu 2 tygodni. Poradnictwo psychologiczne, wskazane dla pacjentów z podwyższonymi wynikami w skalach lęku lub depresji (HADS-A lub HADS-D ≥ 8) lub zgłaszanym przez pacjentów dyskomfortem emocjonalnym, obejmowało indywidualne 30-minutowe sesje raz w tygodniu, w których wykorzystano techniki poznawczo-behawioralne (restrukturyzacja poznawcza, aktywacja behawioralna), trening relaksacyjny (progresywna relaksacja mięśni, wizualizacja kierowana) oraz wsparcie psychologiczne, realizowane przez przeszkolonego psychologa klinicznego lub licencjonowanego psychoterapeutę, łącznie podczas dwóch sesji w 2-tygodniowym okresie badania. Wsparcie opieki paliatywnej, wskazane dla pacjentów ze złożonymi objawami fizycznymi, cierpieniem egzystencjalnym lub potrzebą komunikacji z rodziną, było zapewniane przez zespół wielodyscyplinarny (onkologa, pielęgniarkę opieki paliatywnej, pracownika socjalnego oraz kapłana, jeśli był dostępny) i obejmowało kompleksowy przegląd objawów, analizę życia, spotkania z rodziną oraz dyskusje nad planowaniem przyszłej opieki; spotkania zespołu odbywały się co tydzień, a zindywidualizowane interwencje były realizowane według potrzeb w ciągu dwutygodniowego okresu. Przestrzeganie harmonogramu interwencji zdefiniowano jako ukończenie co najmniej 80% zaplanowanych sesji. Całkowity odsetek przestrzegania planu wyniósł 92% dla poradnictwa psychologicznego, 88% dla hipertermii i 95% dla wsparcia opieki paliatywnej; przestrzeganie leczenia interwencyjnego wyniosło 100%, ponieważ było ono realizowane jako procedury szpitalne pod bezpośrednim nadzorem.
Mierniki wyników
Wszystkie wyniki oceniano podczas rekrutacji (punkt wyjściowy) oraz dwa tygodnie po zakończeniu leczenia przez przeszkolony personel badawczy, który nie uczestniczył w podejmowaniu decyzji klinicznych. Intensywność bólu mierzono za pomocą skali NRS (0–10)18, przyjmując, że reakcja przeciwbólowa to redukcja bólu o ≥50% względem punktu wyjściowego. Jakość leczenia bólu oceniano za pomocą indeksu PMI (Pain Management Index)19, gdzie wartość ujemna wskazywała na niewystarczającą analgezję. Do oceny jakości życia wykorzystano chińską wersję kwestionariusza EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire)20, przy czym surowe wyniki dla domen funkcjonalnych i objawowych przekształcono liniowo na skalę 0–100 (wyższe wyniki oznaczały odpowiednio lepszą funkcję lub gorsze objawy). W celu oceny dobrostanu psychicznego zastosowano skalę HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale)21. Składa się ona z oddzielnych podskal dla lęku (HADS-A) i depresji (HADS-D), z których każda jest punktowana od 0 do 21, a wyższe wyniki wskazują na cięższy przebieg objawów. W punkcie wyjściowym oraz po leczeniu obliczono ekwiwalentną dobową dawkę morfiny (MEDD), aby ocenić zmiany w zapotrzebowaniu na opioidy.
Zdarzenia niepożądane związane z każdą modalnością leczenia oceniano i klasyfikowano zgodnie z CTCAE w wersji 5.0. Reakcje skórne stopnia 1-2 związane z ablacją (rumień, miejscowe ocieplenie lub oparzenia powierzchowne) wystąpiły u 6 z 44 biorców (13,6%), nie odnotowano zdarzeń stopnia ≥3. Uczucie miejscowego ocieplenia związane z hipertermią zgłoszono u 12 z 18 biorców (66,7%), a łagodne oparzenia powierzchowne (stopień 1) wystąpiły u 2 pacjentów (11,1%), przy czym oba przypadki ustąpiły po leczeniu zachowawczym. Żadne poważne zdarzenia niepożądane (stopień ≥ 3) nie zostały przypisane hipertermii. Żadne specyficzne zdarzenia niepożądane nie były przypisalne poradnictwu psychologicznemu ani opiece paliatywnej, poza tymi związanymi ze standardową farmakoterapią. Co istotne, jako wyniki wtórne porównano ogólną częstość występowania typowych zdarzeń niepożądanych związanych z opioidami (zaparcia, nudności/wymioty, senność, zatrzymanie moczu i depresja oddechowa) pomiędzy dwiema grupami.
Analiza statystyczna
Dane analizowano przy użyciu odpowiedniego oprogramowania statystycznego, przyjmując istotność statystyczną dla dwustronnej wartości P < 0,05. Głównym punktem końcowym była różnica między grupami w intensywności bólu po leczeniu (NRS). Punkty końcowe wtórne, analizowane w kolejności hierarchicznej, obejmowały wskaźnik odpowiedzi przeciwbólowej, adekwatność analgetyczną (PMI), jakość życia (EORTC QLQ-C30), stres psychiczny (HADS) oraz zmiany w zapotrzebowaniu na opioidy. Obliczenie wielkości próby, szczegółowo opisane w poprzednim podrozdziale, pozwoliło na uzyskanie 60 par po uwzględnieniu strat wynikających z dopasowania. W przypadku zmiennych ciągłych różnice między grupami oceniano za pomocą testów t dla par dla zmiennych o rozkładzie normalnym (wiek, NRS wyjściowy, hemoglobina oraz wyniki po leczeniu, w tym NRS, domeny EORTC QLQ-C30 i podskale HADS) lub testów Wilcoxona dla zmiennych o rozkładzie nienormalnym (albumina, kreatynina oraz procentowy wzrost MEDD). Założenia dotyczące rozkładu weryfikowano testem Shapiro–Wilka. Zmienne kategoryczne binarne analizowano za pomocą testu McNemara, natomiast zmienne z więcej niż dwiema kategoriami oceniano testem McNemara–Bowkera. Analiza różnic w wynikach (wartości Δ: wynik po leczeniu minus wynik wyjściowy) stanowiła główne podejście dla wyników ciągłych. Modele wieloczynnikowej regresji liniowej opracowano w celu zidentyfikowania niezależnych korelatów poprawy wyników (Δ domeny funkcjonalnej EORTC, ΔHADS-A i ΔHADS-D), wykorzystując pełną dopasowaną kohortę w formacie danych podłużnych (n = 120). Wybrane a priori współzmienne obejmowały grupę terapeutyczną, wiek, płeć, typ guza, stopień zaawansowania raka, przerzuty do kości, stan sprawności wg skali ECOG, wyjściowy NRS (dla modelu jakości życia) oraz wyjściowe wyniki HADS (dla modeli psychologicznych). Multikolinearność oceniano za pomocą czynników inflacji wariancji (VIF > 10 wykluczono); założenia modelu weryfikowano za pomocą wykresów rezyduów. Nie stosowano korekty na wielokrotność testów dla punktów końcowych głównych i wtórnych ze względu na ich z góry określony układ hierarchiczny. Analizy podgrup stratyfikowane według typu guza i wyjściowej intensywności bólu przeprowadzono na dopasowanych parach przy użyciu testów t dla par. W celu sprawdzenia odporności wyników przeprowadzono analizy wrażliwości, w tym dopasowanie jądrowe (kernel matching), ważenie odwrotnością prawdopodobieństwa leczenia (IPTW) oraz analizy podgrup.