Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa tabletek Misoprostol do stosowania dopochwowego i wkładek Dinoprostone do indukcji porodu w badaniu pilotażowym

Podsumowanie

To studium pilotażowe porównuje wpływ stosowania misoprostolu dopochwowego i wkładki z dinoprostonem na indukcję porodu u kobiet wieloródek z niesprzyjającą szyjką macicy. Wskaźniki porodu dopochwowego w ciągu 24 h były porównywalne, podczas gdy misoprostol wykazał niższe stosowanie leków przeciwkurczowych i niższą częstość płynu otoczenia płodowego zabarwionego smołą płodową przy podobnym poziomie bezpieczeństwa.

Streszczenie

Aby porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tabletek dopochwowych misoprostolu 25 µg w porównaniu z wkładką o kontrolowanym uwalnianiu dinoprostonu do indukcji porodu u kobiet wieloródek z niekorzystnym szyjką macicy. To jednocentrum, pilotażowe badanie kohortowe obejmowało prospektywną grupę kobiet przyjmujących misoprostol (n = 23) oraz retrospektywną historyczną grupę kontrolną przyjmującą dinoprost (n = 26). Uczestniczki badania to kobiety wieloródki w ukończonym terminie ciąży z pojedynczym płodem, prezentacją główkową, wynikiem wskaźnika Bishopa < 6 i bez przeciwwskazań do porodu dopochwowego. Głównymi wynikami były odsetek porodów dopochwowych w ciągu 24 godzin oraz zapotrzebowanie na lek przeciwkurczowy wyznaczone przez lekarza z powodu nadmiernej aktywności macicy. Wśród wtórnych wyników znalazły się wskaźnik cesarskich cięć, zabrudzenie płynu owodniowego mekonium, krwotok poporodowy oraz wyniki dotyczące noworodków. Wskaźniki porodów dopochwowych w ciągu 24 godzin były podobne w obu grupach (82,6% vs 80,8%, p = 0,840). Grupa przyjmująca misoprostol miała znacznie niższe zapotrzebowanie na leki przeciwkurczowe (8,7% vs 38,5%, p = 0,037) oraz niższą częstość zabrudzenia płynu owodniowego mekonium (4,3% vs 23,1%, p = 0,037). Wskaźnik cesarskich cięć był <5% w obu grupach (4,3% vs 3,8%, p = 1,000). Nie zaobserwowano istotnych różnic w występowaniu krwotoków poporodowych ani wyników dotyczących noworodków. Vaginalne tabletki misoprostolu 25 µg osiągnęły porównywalne wyniki w ciągu 24 godzin porodu dopochwowego w porównaniu z dinoprostomem, z mniejszym zapotrzebowaniem na leki przeciwkurczowe w tej pilotażowej kohorcie.

Wprowadzenie

Indukcja porodu w trzecim trymestrze ciąży odnosi się do inicjacji skurczów macicy przed samoistnym rozpoczęciem porodu poprzez interwencje farmakologiczne lub inne, aby osiągnąć poród. Według statystyk Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), około 20–25% kobiet w ciąży na całym świecie wymaga indukcji porodu, aby ukończyć poród^1,2. Kluczowym czynnikiem determinującym sukces indukcji jest stopień dojrzałości szyjki macicy. Ponad 50% kobiet w ciąży poddawanych indukcji ma niekorzystny stan szyjki macicy, definiowany jako wynik Bishopa poniżej 6, co wymaga interwencji, aby promować dojrzewanie szyjki macicy³. Na arenie międzynarodowej, najczęściej stosowanymi podejściami do dojrzałości szyjki macicy są domieszkalne preparaty prostaglandyn (np. misoprostol, dinoprostone) oraz metody mechaniczne, takie jak balonowe cewniki szyjkowe i cewniki Foley^4,5. Balon cewnika Foley jest szeroko stosowanym mechanicznym środkiem do dojrzałości szyjki macicy o korzystnym profilu bezpieczeństwa i został porównany z dinoprostonem w kilku badaniach klinicznych⁶.

Po wdrożeniu polityki dwóch i trzech dzieci, kobiety wielodzietne stanowią teraz około 53,9% ciąż w Chinach⁷. Ta populacja często przedstawia wyższe ryzyko położnicze, w tym wyższą częstość występowania chorób współistniejących i poprzednich traum urodzeniowych. Chociaż chińska wytyczna z 2024 roku dotycząca dojrzałości szyjki macicy i indukcji porodu zaleca 25 µg domieszkalnych tabletek misoprostolu, to tylko doradza, że „należy zachować ostrożność przed podaniem” u kobiet wielodzietnych i nie podaje specyficznych zaleceń dostosowanych do parytetu. Ta luka podkreśla potrzebę dowodów skoncentrowanych na kobietach wielodzietnych w kontekście chińskim.

Prostaglandyny ułatwiają poród poprzez dwojaki mechanizm. Po pierwsze, degradacja włókien kolagenu i zmiękczenie szyjki macicy osiągnięto poprzez stymulację tkanki łącznej szyjki macicy do uwolnienia kolagenazy i elastazy. Po drugie, skurcza macicy wywołano poprzez zwiększenie aktywności miozyn kinazy łańcucha lekkiego poprzez zwiększenie stężenia wolnego wapnia wewnątrzkomórkowego w miocytach macicy⁸. Misoprostol jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1 (PGE1), podczas gdy dinoprostone jest naturalnie występującą prostaglandyną E2 (PGE2). Niedawna systematyczna recenzja Cochrane'a, która uwzględniała 39 randomizowanych badań kontrolowanych z udziałem ponad 8000 uczestników, nie wykazała istotnej różnicy między dwoma środkami pod względem wskaźnika cesarskiego cięcia (stosunek szans OR] = 0,94; 95% przedział ufności [CI]: 0,84–1,05) lub występowania nadmiernej kurczliwości macicy (OR = 1,21; 95% CI: 0,91–1,60)⁹.

Jednak poprzednie badania często nie stratyfikowały wyników według parytetu, aw Chinach misoprostol był rutynowo podawany dopochwowo poprzez podzielenie 200 µg tabletek doustnych, aby uzyskać niższą dawkę. To stosowanie pozaopakowe jest związane z wyzwaniami w zakresie dokładności dawki i osłabioną stabilnością leku¹⁰. Dzięki niedawnemu wprowadzeniu krajowych tabletek domieszkalnych 25 µg misoprostołu w Chinach, jest teraz dostępna standaryzowana specyficzna dla położnictwa formuła. Zatwierdzenie formuły na etykietce nie oznacza z urzędu wyższej skuteczności lub bezpieczeństwa w porównaniu z odpowiednio dozowaną stosowną pozaopakowo i potrzebne są dane porównawcze, aby potwierdzić zalety kliniczne. Wiodące międzynarodowe wytyczne, w tym wytyczne American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa oraz WHO Model List of Essential Medicines, zalecają 25 µg domieszkalną dawkę misoprostolu jako preferowany schemat indukcji porodu w terminie^11,12. Wytyczne dotyczące dojrzałości szyjki macicy i indukcji porodu w trzecim trymestrze ciąży (2024), wydane przez Chińskie Towarzystwo Medyczne, również zalecają stosowanie 25 µg tabletek domieszkalnych misoprostolu. Jednakże w przypadku kobiet wielodzietnych, wytyczne tylko stwierdzają, że „należy zachować ostrożność przed podaniem”, nie podając szczegółowych zaleceń klinicznych⁵. Chociaż wiele randomizowanych badań i metaanaliz porównywało misoprostol i dinoprostone w celu indukcji porodu w ogólnej populacji położniczej, niewiele badań koncentrowało się specyficznie na kobietach wielodzietnych z niekorzystnym stanem szyjki macicy, a wyniki zgrupowane według parytetu są rzadko zgłaszane. Ponadto brakuje danych na temat nowo wprowadzonej specyficznej dla położnictwa 25 µg tabletek domieszkalnych misoprostołu wśród chińskich kobiet wielodzietnych.

Zgodnie z tym, badanie ma na celu wypełnienie tej luki poprzez dostarcze

Protokół

Badanie to przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską i zostało zatwierdzone przez komitet etyczny Szpitala Nowego Wieku dla Kobiet i Dzieci (Numer zgody: 2024LLSC2106). Pisemną informowaną zgodę uzyskaono od wszystkich uczestników. Schemat badania przedstawiono na Rysunku 1. Wszystkie materiały, sprzęt i oprogramowanie użyte w tym badaniu są szczegółowo opisane w Tabeli Materiałów.

Nowość stwierdzeń badania
Niniejsze pilotażowe badanie jest pierwszym rzeczywistym klinicznym badaniem dotyczącym domowej produkcji tabletek dopochwowych misoprostolu o masie 25 μg, skierowanym specjalnie na wieloróżki z niesprzyjającym szyjką macicy w Chinach. Uzupełnia ono lukę w wytycznych, które dostarczają tylko ogólnych ostrzeżeń dla wieloróżek bez ukierunkowanych zaleceń. Ponadto zweryfikowano, że standaryzowane tabletki dopochwowe misoprostolu o masie 25 μg osiągają porównywalną 24-godzinną stopę porodu dopochwowego do dinoprostonu, znacznie zmniejszając jednocześnie potrzebę tokolizy i częstość występowania płynu otoczenia płodu zabarwionego łokiem, dostarczając nowych wysokiego szczebla dowodów klinicznych na zindywidualizowaną strategię indukcji porodu w populacji wieloróżek. Poza tym unika ryzyka niedokładności dawki związanej z pozaoficjalnym dzieleniem tabletek i zapewnia praktyczne odniesienie dla krajowej praktyki położniczej i kolejnych dużych badań randomizowanych.

Populacja badawcza
Było to pilotażowe badanie kohortowe jednocentrowcwe, obejmujące dane zarówno prospektywne, jak i retrospektywne. Prospektywna kohortę stanowiło 23 kobiet wieloróżek w ciąży pojedynczej, z wskazaniami do indukcji porodu i niesprzyjającą szyjką, przyjętych do Kliniki Położnictwa w Szpitalu Nowego Wieku dla Kobiet i Dzieci w Pekinie między majem 2024 a majem 2025. Te pacjentki otrzymały 25 μg tabletek dopochwowych misoprostolu w celu dojrzewania szyjki i stanowiły grupę eksperymentalną. Grupa kontrolna została wybrana retrospektywnie i obejmowała 26 wieloróżek, które przeszły indukcję porodu za pomocą dopochwowych czopków dinoprostonowych o przedłużonym uwalnianiu w tym samym szpitalu w odpowiednim okresie w 2023. W każdym okresie czasowym kolejno włączano pacjentów spełniających kryteria włączenia i wykluczenia. Między 2023 a 2024–2025 nie nastąpiły żadne istotne zmiany w protokołach szpitalnych, jak potwierdziły zapisy instytucjonalne. Decyzja o niestosowaniu jednoczesnej grupy kontrolnej dinoprostonowej była spowodowana zmianą praktyki instytucjonalnej po wprowadzeniu tabletek dopochwowych misoprostolu o masie 25 μg i ich aprobacie w krajowych wytycznych, co sprawiało, że rutynowe stosowanie dinoprostonu było nietypowe w porównywalnej populacji pacjentów. Badanie zostało zatwierdzone przez komitet etyczny szpitala. Wszystkie uczestniczki prospektywnej kohorty misoprostoli wyraziły pisemną informowaną zgodę po otrzymaniu szczegółowych informacji na temat procedur medycznych związanych z indukcją porodu. W przypadku retrospektywnej kohorty dinoprostonowej komitet etyczny przyznał zwolnienie z informowanej zgody, ponieważ badanie obejmowało anonimizowaną analizę istniejących zapisów medycznych i stwarzało minimalne ryzyko dla uczestników. Wszystkie analizy przeprowadzono za pomocą analizy kompletnych przypadków ze względu na obserwacyjną kohortę badawczą i brak brakujących kluczowych danych.

Kryteria włączenia
Do badania kwalifikowały się uczestniczki, które spełniały następujące kryteria: ciąża pojedyncza z główką skierowaną do dołu; kobiety wieloróżki z historią 1–2 wcześniejszych porodów; wiek ciążowy ≥37 tygodni; wskazanie do indukcji porodu bez początku samoistnego porodu i wynik Bishopa <6; brak przeciwwskazań do indukcji porodu lub porodu dopochwowego; oraz dostępność kompletnych danych klinicznych. Zgodnie z Wytycznymi dotyczącymi dojrzewania szyjki i indukcji porodu w trzecim trymestrze ciąży (2024)⁵, wskazania do indukcji porodu obejmowały ciążę po terminie (≥41 tygodni), nieprawidłową objętość płynu otoczenia płodu (oligohydramnion lub polihydramnion), nieprawidłowe ruchy płodu, cukrzycę ciążową, nadciśnienie tętnicze w ciąży, niedobór wzrostu płodu i ciążowe żółtaczki wątrobowe.

Kryteria wykluczenia
Kryteria wykluczenia obejmowały wewnątrzmaciczną śmierć płodu, indukcję porodu z powodu śmiertelnych waad płodu, współistniejące choroby lub powikłania matki wykluczające poród dopochwowy, wywiad wskazujący na blizny macicy lub rozerwanie szyjki, infekcje przewodu rodnego, takie jak zapalenie pochwy, wynik Bishopa ≥ 6, astmę, jaźń, stosowanie balonowych czopków szyjkowych (samodzielnie lub w połączeniu) w celu dojrzewania szyjki oraz wywiad wskazujący na 3 lub więcej wcześniejszych porodów.

Obliczenie wielkości próby
Zgodnie z wcześniejszą literaturą, wskaźnik 24-godzinnego porodu dopochwowego

Wyniki

Charakterystyka wyjściowa
Do grupy misoprostolu (eksperymentalnej) prospektywnie włączono łącznie 23 uczestniczki, a do grupy dinoprostonu (kontrolnej) retrospektywnie włączono 26 uczestniczek. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między grupami pod względem wieku matki, liczby ciąż, liczby porodów, wskaźnika masy ciała (BMI) przed ciążą, BMI przed porodem, odstępu od ostatniego porodu, wieku ciążowego w chwili porodu, masy urodzeniowej poprzedniego noworodka ani wyniku w skali Bishopa przed indukcją (wszystkie p > 0,05), co wskazuje na dobrą porównywalność wyjściową obu grup (Tabela 1).

Wyniki główne
Wskaźniki porodów drogą pochwową w ciągu 24 h były wysokie i porównywalne w obu grupach: 82,61% w grupie misoprostolu i 80,77% w grupie dinoprostonu (różnica ryzyka 1,8%, 95% CI -16,4% do 20,1%, p = 0,840). Jednakże stosowanie leków tokolitycznych było znacząco niższe w grupie misoprostolu w porównaniu z grupą dinoprostonu (8,70% vs 38,46%, różnica ryzyka -29,8%, 95% CI -54,7% do -4,9%, p = 0,037). Co istotne, żadna z uczestniczek w grupie misoprostolu nie wymagała jednoczesnego stosowania siarczanu magnezu i nifedipiny, podczas gdy w grupie dinoprostonu wymagało tego 19,23% uczestniczek (p = 0,053) (Tabela 2).

Punkty końcowe wtórne
Sposób rozwiązania porodu i czas trwania pracy porodowej
Odsetek cięć cesarskich był podobnie niski w obu grupach (4,35% w grupie misoprostolu vs 3,85% w grupie dinoprostonu, p = 1,000). W każdej z grup wystąpił jeden przypadek wymagający cięcia cesarskiego w trakcie porodu: pacjentka z zakażeniem wewnątrzmacicznym w grupie misoprostolu oraz pacjentka z nawracającymi deceleracjami tętna płodu w grupie dinoprostonu. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między grupami w czasie od podania leku do wystąpienia aktywnej fazy porodu (9,09 ± 6,63 vs 7,87 ± 7,14 h; p = 0,540), czasie od podania leku do rozwiązania porodu (14,69 ± 7,81 vs 12,98 ± 8,26 h; p = 0,476) ani czasie od wystąpienia aktywnej fazy porodu do rozwiązania porodu (5,40 ± 3,67 vs 5,56 ± 3,69 h; p = 0,880). Do stymulacji oksytocyną wymagano u 4,35% (n = 1) kobiet w grupie misoprostolu i 11,54% (n = 3) w grupie dinoprostonu (dokładny test Fishera; p = 0,612) (Tabela 2). spośród 22 porodów drogą pochwową w grupie misoprostolu, 50,00% nastąpiło między 12 a 24 h po podaniu leku, a 27,27% między 6 a 12 h, co łącznie dało 77,27% w przedziale 6–24 h. W przeciwieństwie do tego, czas porodu drogą pochwową w grupie dinoprostonu (n = 25) był bardziej zróżnicowany (Tabela uzupełniająca 1).

Podawanie leku
W grupie misoprostolu u 14 uczestników (60,87%) wymagana była tylko pojedyncza dawka, natomiast u 9 uczestników (39,13%) wymagane były 2 dawki. Żadna z pacjentek nie wymagała trzeciej dawki. W przeciwieństwie do nich, wszystkie pacjentki w grupie dinoprostonu otrzymały pojedynczy czopek o przedłużonym uwalnianiu.

Wyniki matczyne i noworodkowe
W tej kohorcie pilotażowej zaobserwowana częstość występowania mekonium w płynie owodniowym była niższa w grupie misoprostolu w porównaniu z grupą dinoprostonu (4,35% vs 23,08%, różnica ryzyka -18,8%, 95% CI -35,9% do -1,6%, p = 0,037); jednakże różnica ta opiera się na małych absolutnych liczbach zdarzeń (1 vs 6 przypadków) i może wynikać z przypadku, różnic w praktyce klinicznej lub dokumentacji, zatem należy ją interpretować z niezwykłą ostrożnością. W obu grupach nie stwierdzono istotnych różnic w utracie krwi poporodowej (mediana [IQR]: grupa misoprostolu 300 [250–380] mL vs grupa dinoprostonu 300 [220–300] mL; p = 0,446, test U Manna–Whitneya), masie urodzeniowej noworodków (3500,87 ± 330,63 g vs 3513,08 ± 402,50 g; p = 0,909) ani w parametrach gazometrii krwi z tętnicy pępowinowej, w tym pH, nadmiarze zasad i poziomach mleczanów. Dodatkowo, w żadnej z grup nie wystąpiły przypadki ciężkich urazów krocza, przedwczesnego oddzielenia łożyska, asfiksji noworodkowej, punktacji w skali Apgar < 7 w 1. minucie ani przyjęć na oddział intensywnej terapii noworodka (NICU) (Tabela 3).

Analiza czynników związanych ze stosowaniem leków tokolitycznych
W ramach analizy eksploracyjnej przeprowadzono binarną analizę regresji logistycznej w celu zidentyfikowania czynników wpływających na stosowanie leków tokolitycznych. Zmienną zależną było zastosowanie leków tokolitycznych (tak/nie), a zmienne niezależne obejmowały: wiek matki, wiek ciążowy, BMI przed ciążą, BMI przed porodem, wskazanie do indukcji, początkową punktację w skali Bishopa oraz rodzaj środka indukującego. Analiza wykazała, że tylko rodzaj środka indukującego był istotnie powiązany ze stosowaniem leków tokolitycznych. Konkretnie, u uczestniczek w grupie dinoprostonu prawdopodobieństwo konieczności zastosowania leków tokolitycznych było 6,56 raza wyższe w porównaniu z grupą misoprostolu (OR = 6.56; 95% CI = 1.27–33.92, p = 0.025). Model regresji logistycznej wykazał akceptowalną kalibrację zgodnie z testem Hosmera–Lemeshow (χ² = 3.476; df = 8; p = 0.9011). Jednakże test omnibus współczynników modelu nie był istotny statystycznie (χ² = 11.234; df = 6; p = 0.081). Model posiadał współczynnik R² Coxa i Snella wynoszący 0.215 oraz R² Nagelkere wynoszący 0.329, co wskazuje na umiarkowaną moc wyjaśniającą. Jednak ze względu na to, że w grupie misoprostolu wystąpiły tylko 2 przypadki podania leków tokolitycznych, oszacowania regresji logistycznej są wysoce niestabilne i nieprecyzyjne, a niniejszą analizę należy interpretować wyłącznie jako eksploracyjną (Tabela 4).

DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Wszystkie dane wygenerowane lub przeanalizowane w ramach niniejszego badania zostały dołączone do artykułu jako pliki uzupełniające o nazwach Raw Data 1 oraz Raw Data 2.

Rysunek 1: Schemat blokowy. Ten schemat blokowy przedstawia projekt badania, rekrutację uczestników, podział na grupy, interwencje oraz ocenę wyników w badaniu pilotażowym porównującym dopochwowe tabletki misoprostolu 25 µg i wkładkę z dinoprostonem w celu indukcji porodu. Oznaczenie „q6h” oznacza „co 6 h”. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Zmienna	Grupa misoprostolu (n = 23)	Grupa dinoprostonu (n = 26)	wartość t/χ²	wartość p
Wiek (lata)	33.39 ± 3.66	34.23 ± 3.41	0.826	0.42
Grawidność	2.74 ± 0.94	2.85 ± 1.06	0.381	0.7
Parzystość	1.09 ± 0.28	1.08 ± 0.27	0.127	0.89
BMI przed ciążą (kg/m²)	21.74 ± 3.90	22.21 ± 3.64	0.434	0.66
BMI przed porodem (kg/m²)	27.01 ± 3.48	27.45 ± 3.08	0.467	0.64
Odstęp od ostatniego porodu (lata)	6.24 ± 3.51	5.42 ± 2.34	0.97	0.34
Wiek ciążowy w chwili porodu (tygodnie)	39.59 ± 1.14	39.95 ± 0.93	1.231	0.22
Masa urodzeniowa poprzedniego noworodka (g)	3425.87 ± 291.71	3347.69 ± 320.43	0.891	0.44
Wynik w skali Bishopa przed indukcją	3.43 ± 0.92	3.08 ± 0.83	1.404	0.15

Tabela 1: Charakterystyka wyjściowa dwóch grup. Tabela ta przedstawia wyjściową charakterystykę demograficzną i kliniczną uczestników w grupie misoprostolu (n = 23) i grupie dinoprostonu (n = 26), w tym wiek matki, wiek ciążowy, BMI, liczbę wcześniejszych porodów, wynik w skali Bishopa oraz wskazania do indukcji porodu. Dane przedstawiono jako średnia ± SD lub n (%). Porównania międzygrupowe przeprowadzono za pomocą testu t dla prób niezależnych lub testu chi-kwadrat. Wartość p > 0.05 uznano za nieistotną statystycznie. Skróty; BMI = wskaźnik masy ciała; SD = odchylenie standardowe.

Zmienna	Grupa misoprostolu	Grupa dinoprostonu	Statystyka	wartość p
Czas od podania do rozpoczęcia aktywnej fazy porodu (h)	9,09 ± 6,63	7,87 ± 7,14	t = 0,615	0,540
Czas od podania do urodzenia (h)	14,69 ± 7,81	12,98 ± 8,26	t = 0,741	0,476
Czas od aktywnej fazy porodu do urodzenia (h)	5,40 ± 3,67	5,56 ± 3,69	t = 0,151	0,880
Poród drogą pochwową w ciągu 24 h (n[%])	19 (82,61)	21 (80,77)	χ² = 0,027	0,840
RD (95% CI)	1,8% (-16,4% do 20,1%)	—	—	—
Stosowanie tokolityków macicznych (n[%])	2 (8,70)	10 (38,46)	χ² = 5,831	0,037
RD (95% CI)	-29,8% (-54,7% do -4,9%)	—	—	—
Stosowanie siarczanu magnezu w monoterapii (n[%])	2 (8,70)	5 (19,23)	—	0,424*
Łączne stosowanie siarczanu magnezu i nifedypiny (n[%])	0 (0,00)	5 (19,23)	—	0,053*
Stosowanie oksytocyny (n[%])	1 (4,35)	3 (11,54)	—	0,612*

Tabela 2: Porównanie czasu trwania porodu i interwencji w zakresie aktywności macicy pomiędzy grupą misoprostolu a grupą dinoprostonu. Tabela ta przedstawia główne wyniki badania, w tym odsetek porodów drogą pochwową w ciągu 24 h oraz odsetek stosowania leków tokolitycznych dla grupy misoprostolu i grupy dinoprostonu, wraz z porównaniami statystycznymi między grupami. Dane przedstawiono jako średnia ± SD lub n (%). Wartości *p obliczono przy użyciu dokładnego testu Fishera. Porównania międzygrupowe przeprowadzono za pomocą testu t dla prób niezależnych lub testu chi-kwadrat. Skróty; SD = odchylenie standardowe; h = godziny.

Zmienna	Grupa misoprostolu n = 23 Średnia ± SD (95% CI)	Grupa dinoprostonu n = 26 Średnia ± SD (95% CI)	Statystyka	wartość p
Utrata krwi poporodowej (ml)	300 (250–380) [mediana (IQR)]	300 (220–350) [mediana (IQR)]	Z = 0,77	0.446#
pH tętnicy pępowinowej	7.32 ± 0.05 (7.30–7.34)	7.33 ± 0.09 (7.30–7.36)	t = 0,493	0.327
BE tętnicy pępowinowej (mmol/L)	1 (4.35)	-3.58 ± 2.29 (-4.46–2.70)	t = 0,436	0.663
Stężenie mleczanu w tętnicy pępkowej (mmol/L)	2.82 ± 0.88 (2.46–3.18)	2.93 ± 1.54 (2.34–3.52)	t = 0,307	0.758
Masa urodzeniowa noworodka (g)	3500.87 ± 330.63 (3365.75–3635.99)	3513.08 ± 402.50 (3358.36–3667.80)	t = 0,115	0.909
Wody płodowe zabarwione mekonium (n[%])	1 (4.35)	6 (23.08)	—	0.037*
RD (95% CI)	-18,8% (-35,9% do -1,6%)	—	—	—
Ciężkie rozdarcia krocza (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
Odwarstwienie łożyska (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
Asfiksja noworodkowa (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
1-minutowy wynik Apgar <7 (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
Przyjęcie na oddział noworodkowy intensywnej terapii (NICU) (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—

Tabela 3: Porównanie wyników materno-neonatalnych w grupach misoprostolu i dinoprostonu. Tabela ta podsumowuje wtórne wyniki badania, w tym odsetek cięć cesarskich, częstość występowania mekonium w płycie owodniowej, odsetek krwotoków poporodowych oraz wyniki neonatalne dla obu grup badawczych. Dane przedstawiono jako średnia ± SD (95% CI) lub n (%). Wartości *p obliczono za pomocą dokładnego testu Fishera. Utratę krwi poporodowej przedstawiono jako medianę (rozstęp międzykwartylowy, IQR) i porównano za pomocą testu U Manna–Whitneya. Skróty; SD = odchylenie standardowe; CI = przedział ufności; BE = nadmiar zasad; NICU = oddział intensywnej terapii noworodka.

Zmienna	wartość B	Błąd standardowy	χ² Walda	wartość p	LUB	95% CI
Wiek	0.082	0.112	0.535	0.465	1.085	0.871–1.352
Wiek gestacyjny	-0.241	0.385	0.392	0.531	0.786	0.370–1.670
BMI przed ciążą	0.098	0.124	0.624	0.43	1.103	0.865–1.406
BMI przedporodowe	-0.075	0.148	0.257	0.612	0.928	0.694–1.241
Wstępny wynik w skali Bishopa	-0.356	0.425	0.702	0.402	0.7	0.304–1.611
Środek indukujący (dinoproston = 1)	1.881	0.842	4.991	0.025	6.56	1.268–33.920
Statystyki dopasowania modelu
Test omnibus współczynników modelu			11.234	0.081		df = 6
test Hosmera–Lemeshow			3.476	0.9011		df = 8
Cox & Snell R²					0.215
R² Nagela)** (lub **R-kwadrat Nagela**)					0.329

Tabela 4: Eksploracyjna wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej czynników związanych ze stosowaniem leków tokolitycznych. Tabela ta przedstawia wyniki eksploracyjnej wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej oceniającej czynniki związane ze stosowaniem leków tokolitycznych. Przedstawiono ilorazy szans (OR) wraz z 95% przedziałami ufności (CI). Ze względu na niską liczbę zdarzeń związanych z zastosowaniem leków tokolitycznych, szacunki regresji są niestabilne i powinny być interpretowane wyłącznie jako wyniki eksploracyjne.

Tabela uzupełniająca 1: Czas do porodu drogą pochwową w grupach misoprostolu i dinoprostonu. Dane przedstawiono jako n (%). Rozkład czasu od podania leku do porodu drogą pochwową u kobiet, u których osiągnięto pomyślny poród pochwowy w każdej z grup. Skróty; h = godziny.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Surowe dane 1: Surowe dane wykorzystane w niniejszym badaniu.

Surowe dane 2: Surowe dane wykorzystane w niniejszym badaniu.

Dyskusja

To badanie pilotażowe jest pierwszym, które zgłasza dane z rzeczywistego świata dotyczące stosowania krajowo produkowanych tabletek dopochwowych misoprostolu o dawce 25 µg u kobiet wieloródek w Chinach. Wyniki pokazują, że wskaźnik porodu dopochwowego w ciągu 24 godzin w grupie stosującej misoprostol wyniósł 82,6%, co jest porównywalne z wskaźnikiem 80,8% obserwowanym w grupie stosującej dinoproston. Obie wartości przekroczyły klinicznie oczekiwany punkt odniesienia 80%, co wskazuje na korzystną skuteczność. Co ważniejsze, częstość stosowania leków hamujących skurcze macicy w grupie stosującej misoprostol wyniosła tylko 8,7%, co jest znacznie niższe niż 38,5% obserwowane w grupie stosującej dinoproston. Co więcej, żaden uczestnik w grupie stosującej misoprostol nie wymagał skojarzonej terapii hamującej skurcze, co podkreśla potencjalną przewagę bezpieczeństwa w tej populacji. Te wstępne wyniki generują hipotezy z powodu małej wielkości próby i niskiej częstości zdarzeń, a większe badania są potrzebne, aby potwierdzić ten sygnał.

Poprzednie badanie porównało wyniki indukcji porodu za pomocą doustnego misoprostolu u kobiet pierworódek i wieloródek¹³. Badacze stwierdzili, że 85,7% kobiet wieloródek osiągnęło poród dopochwowy w ciągu 12 godzin, co jest znacząco wyższe niż 42,9% obserwowane u kobiet pierworódek¹³. To stwierdzenie jest zgodne z wynikami obecnego badania, sugerując większą reaktywność na środki indukujące poród na bazie prostaglandyn u kobiet wieloródek. Jeśli chodzi o skuteczność różnych preparatów prostaglandyn, przegląd z 2023 roku zauważył, że dopochwowe podawanie 50 µg misoprostolu było związane z najwyższym prawdopodobieństwem porodu dopochwowego w ciągu 24 godzin¹⁴. Inne badanie na kobietach wieloródkach wywnioskowało, że misoprostol jest bezpiecznym i opłacalnym środkiem do indukcji porodu w tej populacji¹⁵.

Dodatkowo, randomizowane kontrolowane badanie kliniczne porównało doustny misoprostol w niskiej dawce z dopochwowymi czopkami dinoprostonowym w celu indukcji w ciąży przedłużonej¹⁶. Wyniki wykazały, że oba środki były równie bezpieczne i skuteczne w indukcji po 41 tygodniach ciąży¹⁶. Warto zauważyć, że w tym badaniu zastosowano taką samą dawkę 25 µg dopochwowego misoprostolu, jak w naszym studium, co dodatkowo wspiera wyniki. Chińscy naukowcy również przyczynili się do bazy dowodów na temat stosowania misoprostolu. Podwójnie ślepą, prospektywną, randomizowaną kontrolowaną próbę przeprowadzono na ocenie skuteczności 25 µg tabletek dopochwowych misoprostolu u kobiet pierworódek, stosując taką samą krajowo wyprodukowaną formułę, jak w obecnym badaniu¹⁷. Badanie podkreśliło krytyczne znaczenie precyzyjnego dawkowania, kluczowej zalety tego badania.

Jeśli chodzi o różnice między kobietami pierworódkami i wieloródkami, poprzednie badanie stwierdziło, że doustne podawanie 50 µg misoprostolu co 4 h znacząco skróciło okres od przedwczesnego pęknięcia błon płodowych do porodu u kobiet pierworódek, ale nie u wieloródek¹⁸. To stwierdzenie sugeruje, że reakcja na misoprostol może różnić się w zależności od parytetu, podkreślając potrzebę indywidualnych strategii dawkowania¹⁹. Strona internetowa ACOG wyraźnie definiuje wskazania i kryteria do indukcji porodu²⁰. Zgodnie z dużą skalą krajowego sondażu przeprowadzonego w Chinach, wskaźnik indukcji w latach 2015-2016 wynosił 18,4% wśród kobiet pierworódek i 10,2% wśród kobiet wieloródek²¹. Koncentrując się szczególnie na wieloródkach, obecne badanie zwraca uwagę na niedostatecznie badaną populację i wypełnia istotną lukę w obecnej literaturze.

Jednym z możliwych wyjaśnień niższego zapotrzebowania na leki hamujące skurcze w grupie stosującej misoprostol jest farmakologiczny profil i formuła misoprostolu. Zgodnie z informacjami o leku podanych przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) dotyczących misoprostolu, lek ma stosunkowo krótki okres półtrwania około 4 godzin, a formulacja 25 µg tabletek dopochwowych umożliwia precyzyjne dawkową niskiej dawki i odstawienie, co może umożliwić klinikom lepsze dostosowanie aktywności macicy w porównaniu z czopkiem dinoprostonowym o kontrolowanym uwalnianiu²². W porównaniu z tym, dopochwowe czopki dinoprostonowym są formulacjami o kontrolowanym uwalnianiu, zaprojektowanymi do ciągłego podawania leku przez 24 godziny, co może ograniczać możliwość dostosowania dawki w odpowiedzi na aktywność macicy.

Z perspektywy opłacalności, ostatnie metaanalizy wykazały, że misoprostol oferuje znaczne zalety w porównaniu z dinoprostolem²³. W przeciwieństwie do

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Dinoprostone	Krem wpływowy dopochwowy o kontrolowanym uwalnianiu	0,1 mg/krem	Ferring Pharmaceuticals
Fetal heart rate monitor	Urządzenie medyczne	seria CTG	Philips Healthcare
Misoprostol	Tabletka dopochwowa	25 μg	Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd.
Nifedipine (Tocolytic agent)	Tabletka	10 mg	Bayer Schering Pharma AG
Oxytocin	Iniekcja	10 IU/ampułka	Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd.
PASS	Oprogramowanie	Wersja 15.0	NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA
SPSS Statistics	Oprogramowanie	Wersja 23.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
Sterile vaginal examination kit	Urządzenie medyczne	Do pojedynczego użytku	Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd.