W niniejszym badaniu opracowano nomogram uwzględniający zmienne przy przyjęciu do szpitala w celu oceny wczesnego pogorszenia stanu neurologicznego po niewielkim podkorowym zawale ogniskowym oraz przedstawiono wewnętrzną walidację metodą bootstrap, analizy wrażliwości obrazowania i leczenia, a także analizę punktową (landmark analysis) zmienności ciśnienia tętniczego krwi w ciągu 24 h.
Artykuł badawczy
Nomogram parametrów przy przyjęciu do oceny wczesnego pogorszenia neurologicznego po niewielkim zawał podkorowy: retrospektywne badanie kohortowe
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Wczesne pogorszenie stanu neurologicznego (END) było częstym zjawiskiem po niewielkim zawale podkorowym, jednak jego przewidywanie było utrudnione przez heterogeniczne mechanizmy, w tym wrodzoną chorobę małych naczyń oraz chorobę ateromatyczną odgałęzień (BAD). Analiza retrospektywna objęła 240 pacjentów przyjętych w ciągu 24 h od wystąpienia objawów z wynikiem w skali National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) równym 5 lub niższym. END zdefiniowano jako wzrost o co najmniej 2 punkty w skali NIHSS w ciągu 72 h od przyjęcia. Główny model logistyczny uwzględniał skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) w momencie przyjęcia jako zmienną ciągłą, a także wyjściowy wynik NIHSS, stos neutrofili do limfocytów (NLR) oraz stenozę naczyniową wynoszącą co najmniej 50%. Do oceny nieliniowości SBP wykorzystano ograniczony spline sześcienny z trzema węzłami. Walidacja wewnętrzna opierała się na 1000 prób bootstrapowych, a kalibracja na predykcjach bootstrap out-of-bag. END wystąpiło u 54 z 240 pacjentów (22,5%). Dla każdego wzrostu SBP o 10 mmHg skorygowany iloraz szans (OR) wynosił 1,19 (95% przedział ufności [CI], 1,04–1,36); odpowiadające im wartości OR wynosiły 1,36 (1,04–1,78) na punkt NIHSS, 1,34 (1,10–1,62) na jednostkę NLR oraz 2,21 (1,13–4,31) dla stenozy. Nie stwierdzono dowodów na nieliniowość SBP (P = 0,595). Główny model wykazał pozorną powierzchnię pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) na poziomie 0,762 (95% bootstrap CI, 0,686–0,826), AUC skorygowaną o optymizm wynoszącą 0,741 oraz wynik Briera out-of-bag równy 0,158. Analizy oparte wyłącznie na MRI, wykluczające stenozę tętnicy macierzystej oraz analizy dotyczące niedokrwiennego END były spójne kierunkowo. Podejrzenie BAD występowało w 83,3% przypadków END i znacząco zwiększyło wydajność w rozszerzonym modelu eksploracyjnym, co podkreśla heterogeniczność etiologiczną. W analizie punktu odniesienia (landmark analysis) 24-godzinnej dodanie zmienności SBP poprawiło dyskryminację pogorszenia stanu po 24 h, jednak te parametry pomiarowe z okresu po przyjęciu nie zostały włączone do modelu opartego wyłącznie na danych z momentu przyjęcia. Nomogram dostarczył wewnętrznie zwalidowaną ocenę prognostyczną w celu wzmocnionego monitorowania i ponownej oceny; przed wyborem leczenia lub wdrożeniem przyłóżkowym wymagana była walidacja zewnętrzna.
Wprowadzenie
Ostre udary niedokrwienne pozostają główną przyczyną zgonów i długotrwałej niepełnosprawności na całym świecie1. Niski wyjściowy wynik w skali National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) często opisywany jest jako udar łagodny, jednak określenie „łagodny” odnosi się do zmierzonego deficytu w momencie przyjęcia, a nie do stabilności biologicznej czy braku niepełnosprawności. Początkowo lekkie osłabienie, zaburzenia chodu, dyzartria lub utrata funkcji dłoni mogą nasilić się w ciągu pierwszej godziny lub kilku dni. To wczesne pogorszenie stanu neurologicznego (early neurological deterioration, END) może wpłynąć na potrzeby monitorowania, ponowną ocenę diagnostyczną, planowanie rehabilitacji oraz rokowanie. W przypadku udarów lakunarnego lub małych udarów podkorowych, zbiorcze dane wskazują, że END występuje u około jednej piątej do jednej czwartej pacjentów; najczęściej stosowanym progiem był wzrost wyniku NIHSS o co najmniej 2 punkty, co pozwoliło uzyskać porównywalnie spójne szacunki2. Pacjenci, u których nastąpiło pogorszenie stanu, mieli gorsze wyniki funkcjonalne niż osoby, u których stan pozostał stabilny3.
Definicja fenotypu podstawowego również wymagała staranności. Mały zawał podkorowy opisywał wzorzec anatomiczny, zamknięcie małych tętnic było klasyfikacją etiologiczną, a zespół lakunarny stanowił obraz kliniczny. Pojęcia te nakładały się na siebie, lecz nie były zamienne. Kompatybilny zespół mógł wynikać z wewnątrzpochodnej zmiany naczynia perforującego, blaszki miażdżycowej u ujścia tętnicy penetrującej lub miażdżycy tętnicy macierzystej, a rutynowa klasyfikacja nie zawsze pozwalała odróżnić te mechanizmy4. Lipohialinoza, mikromiażdżyca, propagacja zakrzepu, upośledzenie krążenia obocznego oraz choroba tętnicy macierzystej mogły współistnieć5,6. Choroba miażdżycowa odgałęzień (BAD), często wnioskowana na podstawie zmiany o średnicy co najmniej 15 mm, obejmującej co najmniej trzy przekroje osiowe lub rozciągającej się na brzuszną powierzchnię mostu, była szczególnie związana z progresją7. Obrazowanie rezonansem magnetycznym w trybie dyfuzyjnym poprawiło potwierdzenie zmian, podczas gdy tomografia komputerowa pozwalała wykluczyć krwotok bez bezpośredniej wizualizacji małego, ostrego zawału podkorowego. W związku z tym zastosowano szerszy termin „mały zawał podkorowy” (minor small subcortical infarction), a niepewność związaną z obrazowaniem oraz z BAD została jawnie zbadana.
Głębokie tętnice perforujące posiadały ograniczone połączenia kolateralne, a niewielki wzrost objętości zmiany mógł przerwać gęsto rozmieszczone strategiczne drogi przepływu. END mógł zatem odzwierciedlać rozszerzenie niedokrwienia, propagację zakrzepu wzdłuż tętnicy perforującej, obrzęk, nawracające niedokrwienie lub fluktuacje perfuzji. Zapalenie związane z niedokrwieniem oraz uszkodzenie śródbłonka mogły dodatkowo potęgować uszkodzenia tkanki8. Choć mechanizmy te nie były mierzone bezpośrednio przy użyciu modelu przyłóżkowego, rutynowo dostępne zmienne kliniczne, laboratoryjne i naczyniowe mogły służyć jako praktyczne markery podatności tkanki.
Ciśnienie tętnicze (BP) przy przyjęciu było jednym z takich markerów, jednak jego interpretacja była złożona. Wyższe skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) mogło oznaczać nadciśnienie tętnicze przewlekłe, ostry stres lub mechanizm kompensacyjny w celu zachowania perfuzji; nadmierne ciśnienie mogło również przyczyniać się do obciążenia śródbłonka i bariery krew-mózg w przypadku upośledzenia autoregulacji9,10. Związek ten miał zatem charakter prognostyczny, a niekoniecznie przyczynowy. Wyjściowy wynik NIHSS, uzupełniony o SBP, podsumowywał początkowy stopień nasilenia deficytów neurologicznych i mógł pośrednio odzwierciedlać obszar uszkodzenia lub zaangażowanie strategicznych dróg nerwowych. Modelowanie SBP jako zmiennej ciągłej pozwoliło uniknąć założenia, że pojedyncza, wyznaczona z danych wartość odcięcia oddziela pacjentów z grup niskiego i wysokiego ryzyka, natomiast ocena nieliniowości mogła określić, czy prosty trend liniowy jest wystarczający.
Dodatkowe informacje mogłyby dostarczyć pomiary stanu zapalnego i parametrów naczyniowych. Stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) był tani, szybko dostępny i podsumowywał równowagę między krążącymi neutrofilami a limfocytami. Wyższy wskaźnik NLR wiązano z END, choć pozostaje on nieswoistym markerem pod wpływem infekcji, stresu fizjologicznego oraz chorób współistniejących11. Odnotowana stenoza tętnicy mogła wskazywać na obciążenie miażdżycowe, upośledzony dopływ lub mechanizm związany z tętnicą macierzystą w ewidentnym obrazie udaru lakunarnego. Połączenie SBP, wyjściowego wyniku NIHSS, NLR oraz stenozy mogłoby zatem reprezentować hemodynamiczny, kliniczny, zapalny i naczyniowy wymiar ryzyka bez konieczności stosowania specjalistycznych biomarkerów.
Ciśnienie tętnicze (BP) uległo również zmianie po przyjęciu do szpitala. Krótkoterminowa zmienność BP była powiązana z END12, potencjalnie poprzez niestabilną perfuzję w przypadku upośledzonej autoregulacji. Jednak wskaźniki zmienności wymagały wielokrotnych pomiarów, nie były dostępne w momencie przyjęcia i mogły być wpływane przez pogorszenie stanu zdrowia lub zastosowane leczenie. Bezpośrednie dodanie tych wskaźników do modelu bazowego stworzyłoby niedopasowanie czasowe. Analiza punktu odniesienia (landmark analysis) po 24 h wśród pacjentów, u których nie wystąpiło END, mogłaby zamiast tego pozwolić ocenić, czy skumulowane informacje o BP poprawiają przewidywanie późniejszego pogorszenia stanu zdrowia.
Opublikowane wyniki END pochodziły z różnych populacji i nie można założyć, że przenoszą się one bezpośrednio na tę kohortę. W skali progresywnego udaru lakunarnego wykorzystano cukrzycę, ciśnienie tętnicze rozkurczowe, czysty zespół ruchowy oraz bezobjawową ateromatozę wewnątrzczaszkową13, natomiast skala END dla udarów niedokrwiennych o niewielkim nasileniu z zamknięciem dużego naczynia po trombolizie uwzględniała miejsce zamknięcia oraz długość zakrzepu14. Predyktory te odzwierciedlały różne mechanizmy, metody leczenia i kryteria kwalifikacji. Ponadto ewidentna przewaga modelu wielowymiarowego w próbie opracowawczej mogła ulec zmniejszeniu po korekcie nadmiernego dopasowania. Dlatego przed zastosowaniem przy łóżku pacjenta lub porównaniem z istniejącymi narzędziami niezbędna była walidacja wewnętrzna, ocena kalibracji oraz analizy wrażliwości.
Retrospektywną kohortę poddano ponownej analizie w celu opracowania nomogramu zmiennych przy przyjęciu do szpitala dla END po niewielkim udarze podkorowym. Analizę zaplanowano tak, aby w sposób przejrzysty przedstawić procedury obrazowania, leczenia ostrego, postępowania z brakującymi danymi oraz ustalania wyników; zachować ciągłe wartości SBP, ocenić nieliniowość i określić stopień optymizmu wewnętrznego; a także przetestować odporność w analizach ograniczonych do MRI, uwzględniających stenozę tętnicy rodziczej, BAD, niedokrwienne END oraz analizach skorygowanych o leczenie. Oddzielna analiza typu 24-h landmark pozwoliła odróżnić predykcję dynamiczną z wykorzystaniem zmienności BP od predykcji wyjściowej. Postawiono hipotezę, że SBP przy przyjęciu, wyjściowy wynik NIHSS, NLR oraz odnotowana stenoza naczyniowa dostarczą komplementarnych informacji prognostycznych. Model miał na celu wsparcie w zakresie wzmożonej obserwacji i terminowej ponownej oceny, a nie ustalenie związku przyczynowo-skutkowego, nakazanie leczenia czy sugerowanie poprawy wyników bez prospektywnej walidacji zewnętrznej.
Protokół
Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję etyki Jinhua Municipal Central Hospital (nr 2022129). Wymóg uzyskania pisemnej świadomej zgody został zniesiony, ponieważ analizowano wyłącznie retrospektywne, zanonimizowane dane. Narzędzia badawcze wykorzystane w niniejszym protokole są wymienione w Tabeli materiałów.
1. Plan badania i populacja źródłowa
Retrospektywne obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzono w kompleksowym centrum udarowym w Jinhua Municipal Central Hospital w prowincji Zhejiang w Chinach. Przesiewowo przeanalizowano kolejne przyjęcia pacjentów od czerwca 2024 do września 2025 roku. Do badania włączono pacjentów, którzy zostali przyjęci w ciągu 24 h od wystąpienia objawów, mieli wyjściową wartość skali NIHSS równą 5 lub niższą oraz otrzymali diagnozę zespołu leczniczego dotyczącą łagodnego udaru niedokrwiennego, zgodną z procesem w obrębie małych naczyń podkorowych lub naczyń perforujących. Pacjentów wykluczono w przypadku innych udokumentowanych podtypów etiologicznych, wyjściowej wartości NIHSS powyżej 5, czasu od wystąpienia objawów do przyjęcia przekraczającego 24 h, ciężkiej istniejącej wcześniej dysfunkcji neurologicznej lub ciężkiej choroby ogólnoustrojowej, a także niekompletnych podstawowych danych klinicznych lub obrazowych. Każde wykluczenie odnotowano w schemacie blokowym.
2. Klasyfikacja etiologiczna i obrazowanie mózgu
Zarchiwizowano klasyfikację etiologiczną przypisaną podczas rutynowej opieki przez zespół leczący udar. Ponieważ było to retrospektywne badanie oparte na elektronicznej dokumentacji medycznej, przypisanie to nie było uznane za prospektywne, scentralizowane, zaślepione ani niezależnie zweryfikowane. W przypadku przypadków potwierdzonych za pomocą MRI wymagana była obecność ostrej zmiany podkorowej zgodnej z zespołem neurologicznym w obrazowaniu zależnym od dyfuzji, z odpowiadającą nieprawidłowością współczynnika dyfuzji pozornej oraz brakiem zawału korowego. W przypadku przypadków opartych wyłącznie na CT wymagane było wykluczenie krwotoku i terytorialnego zawału korowego, wraz z wystąpieniem zgodnego klinicznego zespołu lakunarnego. Przyznano, że samo CT może być potencjalnie niewystarczające do bezpośredniego potwierdzenia małego ostrego zawału podkorowego.
Zapisano następujące parametry: metodę obrazowania, czas od wystąpienia objawów do wykonania badania, maksymalną średnicę zmiany, grubość warstwy, liczbę objętych warstw osiowych, zajęcie brzusznej powierzchni mostu, stenozę tętnicy doprowadzającej oraz stenozę w naczyniach nieodpowiedzialnych za zmianę. Podejrzenie BAD zdefiniowano jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych kryteriów: maksymalną średnicę zmiany wynoszącą co najmniej 15 mm, zajęcie co najmniej trzech warstw osiowych lub zajęcie brzusznej powierzchni mostu. Szczegółowa strona zmiany, lokalizacja anatomiczna, segment tętnicy odpowiedzialnej za zmianę oraz możliwość niezależnej, zaślepionej ponownej analizy obrazów nie były dostępne i nie zostały poddane imputacji.
3. Ocena angiograficzna zwężenia
Pomiary zwężenia w CTA lub MRA zostały pobrane z klinicznych raportów obrazowych. Procentowe zwężenie wewnątrzczaszkowe obliczono przy użyciu wzoru WASID:
[1 - (średnica w najwęższym miejscu światła
/średnica sąsiedniej normalnej tętnicy referencyjnej)] x 10015
Stenozę tętnicy doprowadzającej zdefiniowano jako zwężenie wynoszące co najmniej 50% w tętnicy zaopatrującej obszar zawału. Stenozę nieodpowiedzialną za zawał zdefiniowano jako zwężenie wynoszące co najmniej 50% poza tym obszarem. Główną zmienną modelu, jaką była jakakolwiek stenoza naczyniowa wynosząca co najmniej 50%, uznano za dodatnią, jeśli którykolwiek z powyższych komponentów był dodatni. Ze względu na to, że odpowiedzialny odcinek tętnicy nie został zachowany, pomiarów specyficznych dla danego odcinka nie można było zweryfikować niezależnie.
4. Wyjściowe zmienne kliniczne, laboratoryjne i terapeutyczne
Zebrano dane dotyczące wieku, płci, wywiadu naczyniowego, palenia tytoniu, spożycia alkoholu, stosowania leków przeciwpłytkowych przed udarem, wyniku w zmodyfikowanej skali Rankin (mRS) przed udarem, czasu od wystąpienia objawów do przyjęcia do szpitala, skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego (DBP) przy przyjęciu, wyjściowej punktacji NIHSS, liczby płytek krwi, poziomu glukozy we krwi, liczby neutrofili, liczby limfocytów oraz czasu pobrania krwi. NLR obliczono jako stosunek bezwzględnej liczby neutrofili do bezwzględnej liczby limfocytów.
Zgłoszono następujące parametry: trombolizę dożylną, strategię pojedynczego versus podwójnego leczenia przeciwpłytkowego, czas rozpoczęcia leczenia po przyjęciu do szpitala, intensywność stosowania statyn, szpitalne leczenie obniżające ciśnienie tętnicze, kontrolę poziomu glukozy, przeciwkrzepliwość oraz odnotowany czas ekspozycji na leki przeciwtrombotyczne w stosunku do momentu pobrania krwi. Żaden z uczestników nie otrzymał przeciwkrzepliwości w warunkach szpitalnych. Objętość płynów podanych dożylnie nie została uwzględniona, ponieważ nie można było jej wiarygodnie odtworzyć. Interwencje te traktowano jako potencjalne czynniki zakłócające lub następstwa stanu klinicznego, a nie jako zrandomizowane ekspozycje.
5. Oceny neurologiczne i END
Wykorzystano wyniki w skali NIHSS udokumentowane przy przyjęciu oraz w przybliżeniu po 24 i 72 h, a także uwzględniono dodatkowe oceny wywołane pogorszeniem stanu klinicznego. Wyniki były rejestrowane przez rutynowy zespół ds. udarów. Nie udokumentowano zaś maskowania predyktorów ani scentralizowanego podwójnego punktowania. Główny wskaźnik END zdefiniowano jako wzrost całkowitej liczby punktów w skali NIHSS o co najmniej 2 punkty w ciągu 72 h od przyjęcia w stosunku do wartości wyjściowej, zgodnie ze współczesną literaturą dotyczącą udarów lakunarnych2,3. Odnotowano czas oraz udokumentowaną przyczynę pogorszenia. W głównym punkcie końcowym uwzględniono kwalifikujące się pogorszenia o każdej przyczynie, a model powtórzono, uwzględniając wyłącznie END o przyczynie niedokrwiennej.
6. Obsługa brakujących danych
Przed analizą przeprowadzono audyt brakujących danych. W przypadku trzech rekordów z brakującą surową wartością NLR, ale dostępnymi liczbami neutrofili i limfocytów, wartość NLR została obliczona deterministycznie. W przypadku czterech rekordów z brakującym surowym SD SBP z 24 h, ale dostępną średnią SBP i współczynnikiem zmienności, SD obliczono jako współczynnik zmienności × średnia SBP. Po tych deterministycznych wyprowadzeniach dane dla czterech głównych predyktorów oraz wynik były kompletne, a wszystkich 240 pacjentów włączono do modelu głównego bez zastosowania imputacji wielokrotnej. Pojedynczy rekord z brakującym statusem przeciwprzekrzepowym przed pobraniem krwi został wykluczony wyłącznie z eksploracyjnego modelu skorygowanego o leczenie.
7. Analiza statystyczna i opracowanie modelu
Zmienne ciągłe o rozkładzie zbliżonym do symetrycznego przedstawiono jako średnia ± SD, natomiast zmienne o rozkładzie skośnym lub zmienne porządkowe jako mediana (rozstęp międzykwartylowy). W zależności od potrzeb stosowano testy t Welcha lub testy U Manna–Whitneya. Zmienne kategoryczne przedstawiono jako n (%) i porównano za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera.
Podstawowy model regresji logistycznej obejmował ciągłe SBP przy przyjęciu przeskalowane na każde 10 mmHg, wyjściową punktację NIHSS na każdy punkt, NLR na jednostkę oraz jakąkolwiek stenozę naczyniową wynoszącą co najmniej 50%. Zgłoszono wyraz wolny, współczynniki, błędy standardowe, OR, 95% CI oraz dwustronne wartości P. Nieliniowość SBP zbadano przy użyciu ograniczonego splotu sześciennego (restricted cubic spline) z trzema węzłami na 10., 50. i 90. percentylu (130,9, 157,0 i 194,0 mmHg), po skorygowaniu o NIHSS, NLR i stenozę. Do oceny składnika nieliniowego zastosowano test ilorazu wiarygodności. W przypadku braku potwierdzenia nieliniowości zastosowano liniowy składnik SBP.
Próg SBP wynoszący 169 mmHg został zachowany jedynie w ramach wtórnej uproszczonej analizy. Próg ten wybrano przy użyciu maksymalnego indeksu Youdena w danych rozwojowych, a niepewność punktu odcięcia ilościowo określono za pomocą 1 000 prób bootstrapowych. Nie przywrócono niezweryfikowanej skali 0–12 oraz kategorii niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka.
Zdolność dyskryminacji oszacowano przy użyciu AUC oraz 95% przedziału ufności (CI) bootstrapowego. Model łączony porównano z każdym z komponentów za pomocą sparowanych różnic bootstrapowych; nie stwierdzano wyższości, gdy przedział ufności różnicy obejmował zero. Optymizm oszacowano przy użyciu 1000 bootstrapowych prób ponownych. Przewidywania bootstrapowe out-of-bag wygenerowano w celu kalibracji i obliczenia wskaźnika Briera. Analiza krzywej decyzyjnej została przeprowadzona wyłącznie dla prawdopodobieństw progowych od 5% do 30%, dla których modelowanym działaniem była wzmożona obserwacja neurologiczna i ponowna ocena kliniczna, a nie automatyczne leczenie.
Analizy wrażliwości przeprowadzono w kohorcie z samym MRI, po wykluczeniu zwężeń tętnicy doprowadzającej o co najmniej 50%, po wykluczeniu podejrzewanego BAD oraz przy uwzględnieniu wyłącznie END o przyczynie niedokrwiennej. W celu zmniejszenia niestabilności dopasowano eksploracyjne rozszerzone modele z regularyzacją grzbietową (ridge-penalized), zawierające zmienne obrazowe, czas wystąpienia objawów oraz zmienne dotyczące leczenia. W analizie punktowej (landmark analysis) z 24-godzinnym oknem usunięto pacjentów, u których stan pogorszył się przed upływem 24 h, a model punktowy porównano z modelami uzupełnionymi o SD SBP, współczynnik zmienności (CV) lub średnią rzeczywistą zmienność (ARV). Modele te zinterpretowano jako dynamiczne predykcje po przyjęciu do szpitala. Przestrzegano zasad przejrzystego raportowania modeli predykcyjnych16. Analizę rewizyjną zapewniającą odtwarzalność przeprowadzono przy użyciu Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3 oraz SciPy 1.16.2.
Wyniki
Charakterystyka kohorty i dane wyjściowe
Z 965 przebadanych pacjentów do analizy włączono 240 (Ryc. 1). Wśród włączonych pacjentów 194 (80,8%) poddano badaniu MRI, a 46 (19,2%) zaklasyfikowano na podstawie obrazowania wyłącznie CT. END wystąpił u 54 pacjentów (2,5%). Wartość wyjściowa NIHSS wynosiła 3 (IQR, 2–4) w grupie END oraz 2 (IQR, 1–3) w grupie bez END (P < 0,01). NLR wynosił odpowiednio 3,2 (IQR, 2,7–4,3) oraz 2,3 (IQR, 1,8–3,2) (P < 0,01). SBP przy przyjęciu wynosiło 169,1 ± 25,8 mmHg w grupie END oraz 156,5 ± 24,5 mmHg w grupie bez END (P = 0,02). Jakakolwiek stenoza naczyniowa wynosząca co najmniej 50% wystąpiła u 31/54 pacjentów (57,4%) w grupie END oraz u 69/186 pacjentów (37,1%) w grupie bez END (P = 0,08). Podejrzenie BAD wystąpiło u 45/54 pacjentów (83,3%) w grupie END oraz u 41/186 pacjentów (2,0%) w grupie bez END (P < 0,01). Mediana czasu rozpoczęcia leczenia po przyjęciu wynosiła 2,7 h (IQR, 2,0–3,9) w grupie END oraz 3,2 h (IQR, 2,1–4,9) w grupie bez END (P = 0,104). Żaden uczestnik nie otrzymał przeciwkrzepliwego leczenia w warunkach szpitalnych. Wyjściowa charakterystyka kliniczna, obrazowa i terapeutyczna została przedstawiona w Tabeli 1.
Rysunek 1Schemat przepływu kohorty badawczej. Z 965 przebadanych pacjentów wykluczono 725, a 240 włączono do kohorty rozwojowej; 194 przeszło badanie MRI, a 46 zaklasyfikowano wyłącznie na podstawie badania CT. Kohorta obejmowała 186 pacjentów bez END oraz 54 pacjentów z END w ciągu 72 h. Wartości przedstawiono jako n lub n (%). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej figury.
| Charakterystyka | Ogółem (n = 240) | Brak END (n = 186) | END (n = 54) | Wartość P | Brakujące dane, n |
| Wiek, lata | 63.4 ± 1.1 | 63.6 ± 1.4 | 62.9 ± 10.2 | 0.65 | 0 |
| Płeć męska | 159 (66.2%) | 128 (68.8%) | 31 (57.4%) | 0.19 | 0 |
| Nadciśnienie tętnicze | 145 (60.4%) | 14 (61.3%) | 31 (57.4%) | 0.607 | 0 |
| Cukrzyca | 61 (25.4%) | 4 (23.7%) | 17 (31.5%) | 0.245 | 0 |
| Choroba niedokrwienna serca | 13 (5.4%) | 10 (5.4%) | 3 (5.6%) | 1 | 0 |
| Wcześniejszy udar/TIA | 23 (9.6%) | 17 (9.1%) | 6 (1.1%) | 0.65 | 0 |
| Aktualne palenie tytoniu | 101 (42.1%) | 79 (42.5%) | 2 (40.7%) | 0.82 | 0 |
| Spożycie alkoholu | 7 (32.1%) | 58 (31.2%) | 19 (35.2%) | 0.579 | 0 |
| Stosowanie leków przeciwpłycikowych przed udarem | 25 (10.4%) | 22 (1.8%) | 3 (5.6%) | 0.184 | 0 |
| Czas od wystąpienia objawów do przyjęcia, godziny | 12.9 (7.9–17.7) | 13.4 (8.1–18.3) | 12.1 (6.4–14.9) | 0.046 | 0 |
| SBP przy przyjęciu, mmHg | 159.3 ± 25.3 | 156.5 ± 24.5 | 169.1 ± 25.8 | 0.02 | 0 |
| DBP przy przyjęciu, mmHg | 89.6 ± 15.9 | 87.9 ± 15.2 | 95.4 ± 16.7 | 0.04 | 0 |
| Wyjściowa punktacja NIHSS | 2.0 (1.0–3.0) | 2.0 (1.0–3.0) | 3.0 (2.0–4.0) | <0.01 | 0 |
| NLR | 2.6 (1.9–3.5) | 2.3 (1.8–3.2) | 3.2 (2.7–4.3) | <0.01 | 0 |
| Liczba płytek krwi, ×10⁹/L | 207.0 ± 57.7 | 204.3 ± 5.6 | 216.3 ± 64.2 | 0.216 | 0 |
| Glukoza we krwi, mmol/L | 5.1 (4.5–6.3) | 5.0 (4.5–6.1) | 5.5 (4.6–7.1) | 0.042 | 0 |
| MRI użyte do klasyfikacji zawału indeksowego | 194 (80.8%) | 151 (81.2%) | 43 (79.6%) | 0.79 | 0 |
| CT użyte do klasyfikacji zawału indeksowego | 46 (19.2%) | 35 (18.8%) | 1 (20.4%) | 0.79 | 0 |
| Maksymalna średnica zmiany, mm | 12.4 (10.3–15.0) | 12.1 (9.9–13.7) | 17.2 (13.2–20.2) | <0.01 | 0 |
| Podejrzenie choroby ateromatycznej gałęzi (BAD) | 86 (35.8%) | 41 (22.0%) | 45 (83.3%) | <0.01 | 0 |
| Stenoza tętnicy macierzystej ≥50% | 26 (10.8%) | 16 (8.6%) | 10 (18.5%) | 0.039 | 0 |
| Stenoza nieprzyczynowa ≥50% | 74 (30.8%) | 53 (28.5%) | 21 (38.9%) | 0.145 | 0 |
| Jakakolwiek stenoza naczyniowa ≥50% | 10 (41.7%) | 69 (37.1%) | 31 (57.4%) | 0.08 | 0 |
| Tromboliza dożylna | 35 (14.6%) | 27 (14.5%) | 8 (14.8%) | 0.956 | 0 |
| Podwójna terapia przeciwpłycikowa | 127 (52.9%) | 102 (54.8%) | 25 (46.3%) | 0.268 | 0 |
| Pojedyncza terapia przeciwpłycikowa | 13 (47.1%) | 84 (45.2%) | 29 (53.7%) | 0.268 | 0 |
| Statyna o wysokiej intensywności | 170 (70.8%) | 129 (69.4%) | 41 (75.9%) | 0.35 | 0 |
| Szpitalne leczenie obniżające BP | 13 (47.1%) | 79 (42.5%) | 34 (63.0%) | 0.08 | 0 |
| Interwencja w zarządzaniu glikemią | 18 (7.5%) | 16 (8.6%) | 2 (3.7%) | 0.378 | 0 |
| Czas rozpoczęcia leczenia po przyjęciu, godziny | 3.1 (2.1–4.7) | 3.2 (2.1–4.9) | 2.7 (2.0–3.9) | 0.104 | 0 |
| Szpitalna przeciwkrzepliwość | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | NA | 0 |
| Odnotowana ekspozycja na leki przeciwzakrzepowe przed pobraniem krwi | 201 (84.1%) | 153 (82.7%) | 48 (8.9%) | 0.274 | 1 |
| Wartości podano jako średnia ± SD, mediana (IQR) lub n (%), zgodnie z oznaczeniem. Wartości P uzyskano za pomocą testu t Welcha, testu U Manna–Whitneya, testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od potrzeb. Brakujące dane, n oznaczają niedostępne rekordy. Czas rozpoczęcia leczenia mierzono od momentu przyjęcia. Przeciwkrzepliwość nie wystąpiła u żadnego z uczestników; nie obliczono wartości P pomiędzy grupami. BAD, choroba ateromatyczna gałęzi; BP, ciśnienie tętnicze; CT, tomografia komputerowa; DBP, rozkurczowe ciśnienie tętnicze; END, wczesne pogorszenie neurologiczne; IQR, rozstęp międzykwartylowy; MRI, rezonans magnetyczny; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, stosunek neutrofili do limfocytów; SBP, skurczowe ciśnienie tętnicze; SD, odchylenie standardowe; TIA, przejściowy atak niedokrwienny. | |||||
Tabela 1: Bazowe charakterystyki kliniczne, obrazowania i leczenia. Zmienne o rozkładzie zbliżonym do symetrycznego przedstawiono jako średnia ± SD, zmienne o rozkładzie skośnym lub porządkowe jako mediana (IQR), a zmienne kategoryczne jako n (%). Czas rozpoczęcia leczenia mierzono w h po przyjęciu do szpitala. Przeciwkrzepliwość nie wystąpiła u żadnego z uczestników; w związku z tym nie obliczono wartości P między grupami.
Wartości przedstawiono jako średnia ± SD, mediana (IQR) lub n (%), zgodnie z oznaczeniem. Wartości P uzyskano za pomocą testu t Welcha, testu U Manna–Whitneya, testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od zastosowania. Brak n oznacza niedostępne dane. Czas rozpoczęcia leczenia mierzono po przyjęciu do szpitala. Przeciwzakrzepowa terapia nie była stosowana u żadnego z uczestników; nie obliczono wartości P pomiędzy grupami. BAD, choroba miażdżycowa tętnic odgałęźnych; BP, ciśnienie krwi; CT, tomografia komputerowa; DBP, rozkurczowe ciśnienie krwi; END, wczesne pogorszenie stanu neurologicznego; IQR, rozstęp międzykwartylowy; MRI, rezonans magnetyczny; NIHSS, skala udaru National Institutes of Health; NLR, stosunek neutrofili do limfocytów; SBP, skurczowe ciśnienie krwi; SD, odchylenie standardowe; TIA, przejściowy atak niedokrwienny.
Model główny, analiza funkcji sklejanych, nomogram i uproszczony próg
Ograniczony splot sześcienny z trzema węzłami nie potwierdził nieliniowego związku między SBP a END (P testu ilorazu wiarygodności = 0,595; Rycina 2). W związku z tym w modelu głównym zachowano ciągłe, liniowe SBP. Wtórny próg 169 mmHg charakteryzował się czułością 53,7% i swoistością 72,0%. Jego 95-procentowy przedział bootstrapowy wynosił 153–183 mmHg, co wskazuje na zależność od kohorty. W uproszczonym binarnym modelu SBP, wartość SBP wynosząca co najmniej 169 mmHg wiązała się z OR równym 2,69 (95% CI, 1,38–5,23; P = 0,04) po korekcie o NIHSS, NLR i stenozę (Tabela uzupełniająca 1).
Rysunek 2Związek między skurczowym ciśnieniem tętniczym w momencie przyjęcia a END z wykorzystaniem ograniczonych kubicznych funkcji sklejanych. Analiza objęła 240 uczestników i 54 zdarzenia END. Trzy węzły rozmieszczono przy wartościach 130,9, 157,0 i 194,0 mmHg; wartość 157,0 mmHg przyjęto jako referencyjną. Skorygowane wartości OR oraz 95% przedziały ufności Walda oszacowano po korekcie o wyjściowy wynik w skali NIHSS, NLR oraz wszelkie zwężenia wynoszące co najmniej 50%. Test nieliniowości nie był istotny (P = 0,595). Proszę kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
SBP i DBP były umiarkowanie skorelowane (Pearson r = 0.71). W łącznym modelu wrażliwości SBP–DBP, SBP nie wykazało niezależnego związku z END (OR, 1.04 na 10 mmHg; 95% CI, 0.86–1.26; P = 0.689), podczas gdy DBP znajdowało się na granicy istotności (OR, 1.35 na 10 mmHg; 95% CI, 0.99–1.84; P = 0.058). Wstępne wartości NIHSS, NLR oraz stopień stenozy pozostały powiązane z END w modelu łącznym (Tabela uzupełniająca 2).
W podstawowym wieloczynnikowym modelu regresji logistycznej wyraz wolny wyniósł −6,1206 (SE, 1,2121). Iloraz szans (OR) dla każdego wzrostu SBP o 10 mmHg wyniósł 1,19 (95% CI, 1,04–1,36; P = 0,012). Wartości OR wyniosły odpowiednio: 1,36 (95% CI, 1,04–1,78; P = 0,024) na każdy punkt w skali NIHSS, 1,34 (95% CI, 1,10–1,62; P = 0,03) na każdą jednostkę NLR oraz 2,21 (95% CI, 1,13–4,31; P = 0,020) w przypadku jakiejkolwiek stenozy naczyniowej wynoszącej co najmniej 50% (Tabela 2). Równanie dopasowane miało postać logit(p) = −6,1206 + 0,1715 × (SBP/10) + 0,3080 × NIHSS + 0,2917 × NLR + 0,7935 × stenosis i zostało przekształcone w nomogram zmiennych przy przyjęciu (Rysunek 3).
Rysunek 3Nomogram zmiennych przy przyjęciu. Nomogram opracowano na podstawie danych 240 uczestników, u których wystąpiło 54 zdarzenia END; ciągłe wartości SBP, wyjściowy wynik w skali NIHSS, NLR oraz stopień zwężenia przekształcono na punkty i przewidywane prawdopodobieństwo. Dokładne równanie logistyczne zostało zamieszczone nad skalami. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej figury.
| Predyktor | β | SE | lub | dolna granica 95% CI | górna granica 95% CI | wartość p |
| Przechwycenie | -6.120568721 | 1.212085806 | 0.002197206 | 0.000204231 | 0.023638453 | <0.001 |
| SBP (na każde 10 mmHg) | 0.171451155 | 0.068246221 | 1.187026161 | 1.038407784 | 1.356915009 | 0.011996612 |
| Wartość wyjściowa NIHSS (na punkt) | 0.308032832 | 0.136179749 | 1.360745664 | 1.041977682 | 1.777033036 | 0.023700017 |
| NLR (na jednostkę) | 0.291674855 | 0.09812684 | 1.338667686 | 1.104448646 | 1.622557264 | 0.002954556 |
| Każda stenoza naczyniowa ≥50% | 0.793451391 | 0.341145581 | 2.211014347 | 1.132928703 | 4.314997432 | 0.020026876 |
Tabela 2: Główny wieloczynnikowy model logistyczny. Model objął 240 uczestników i 54 zdarzenia END. SBP przeskalowano na każde 10 mmHg. Współczynniki, SE, OR, 95% CI, wartości P oraz punkt przecięcia umożliwiają niezależne obliczenia.
Model obejmował n = 240 uczestników i 54 zdarzenia END. SBP skalowano co 10 mmHg. CI, przedział ufności; END, wczesne pogorszenie neurologiczne; NIHSS, skala udarów National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, stosunek neutrofili do limfocytów; OR, iloraz szans; SBP, skurczowe ciśnienie tętnicze; SE, błąd standardowy.
Dyskryminacja, kalibracja i analiza decyzyjna
Wśród 240 uczestników z 54 zdarzeniami END, jawna wartość AUC modelu podstawowego wyniosła 0,762 (95% bootstrap CI, 0,686–0,826), a AUC skorygowana o optymizm wyniosła 0,741. Indywidualne wartości AUC wyniosły odpowiednio: 0,648 (95% bootstrap CI, 0,560–0,731) dla SBP, 0,68 (95% bootstrap CI, 0,592–0,740) dla NIHSS, 0,71 (95% bootstrap CI, 0,634–0,781) dla NLR oraz 0,602 (95% bootstrap CI, 0,524–0,683) dla stenozy (Rysunek 4). Parzyste różnice AUC metodą bootstrap wskazały na przewagę modelu złożonego nad SBP (różnica, 0,14; 95% CI, 0,043–0,186; P < 0,01), NIHSS (różnica, 0,095; 95% CI, 0,025–0,169; P = 0,08) oraz stenozą (różnica, 0,161; 95% CI, 0,087–0,240; P < 0,01), jednak nie rozstrzygnięto o jego przewadze nad NLR (różnica, 0,051; 95% CI, −0,021 – 0,128; P = 0,18).
Rysunek 4Krzywe ROC dla połączonego modelu głównego oraz poszczególnych predyktorów. Analiza objęła 240 uczestników i 54 zdarzenia END. Pozycje w legendzie zawierają wartości AUC oraz 95-procentowe przedziały ufności (CI) z 10 nieparametrycznych prób bootstrapowych na poziomie uczestników. Różnice AUC w parach obliczono, stosując te same indeksy próbkowania uczestników dla modelu połączonego oraz każdego z porównywanych modeli. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej figury.
Przy zastosowaniu 1 0 iteracji bootstrapu, predykcje out-of-bag na poziomie uczestników pozwoliły uzyskać AUC wynoszące 0,73 oraz wynik Briera równy 0,158. Uczestników uszeregowano według średniej przewidzianej prawdopodobieństwa out-of-bag i podzielono na pięć równych grup po 48 osób w celu oceny kalibracji (Rysunek 5). Grupy z zakresu środkowego wykazały zmienność próbkowania; w związku z czym kalibrację określono jako przybliżoną, a nie doskonałą. Analiza krzywej decyzyjnej wykazała większą korzyść netto dla rozszerzonego monitorowania neurologicznego niż dla monitorowania wszystkich lub żadnych pacjentów w znacznej części wstępnie określonego zakresu progów od 5% do 30% (Rysunek 6). Analiza ta reprezentowała użyteczność matematyczną, a nie dowód na to, że monitorowanie kierowane modelem poprawiło wyniki.
Rycina 5Kalibracja bootstrap out-of-bag. W każdej z 10 iteracji bootstrapowania model podstawowy był ponownie dopasowywany do próby bootstrapowej i wykorzystywany do przewidywań dla uczestników niewybranych do tej próby. Przewidywania out-of-bag dla poszczególnych uczestników zostały uśrednione, posortowane i podzielone na pięć równych grup po 48 osób. Każdy punkt porównuje średnią dla grupy przewidywanego prawdopodobieństwa z obserwowaną proporcją END. Wartość AUC out-of-bag wyniosła 0,73, a wynik Briera wyniósł 0,158. 45° linia oznacza kalibrację idealną. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Rysunek 6Analiza krzywej decyzyjnej w celu usprawnienia monitorowania neurologicznego i ponownej oceny klinicznej. Analiza objęła 240 uczestników i 54 zdarzenia typu END. Korzyść netto obliczono według wzoru: prawdziwie dodatnie/n − fałszywie dodatnie/n × [prawdopodobieństwo progowe/(1 − prawdopodobieństwo progowe)] dla progów od 5% do 30%. Model przyjęcia do szpitala porównano ze strategiami monitorowania wszystkich pacjentów oraz nie-monitorowania żadnego z pacjentów. Modelowanym działaniem była wzmożona obserwacja neurologiczna i ponowna ocena kliniczna; nie obejmowała ona trombolizy, eskalacji leczenia przeciwzakrzepowego ani leczenia nadciśnienia tętniczego. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej figury.
Analizy czułości, czynników zakłócających i dynamicznego BP
W kohorcie obejmującej wyłącznie MRI (n = 194; 43 zdarzenia) wartości AUC pozornej i skorygowanej o optymizm wynosiły odpowiednio 0,784 i 0,763; po wykluczeniu zwężeń tętnicy doprowadzającej o stopniu co najmniej 50% (n = 214; 4 zdarzenia) wynosiły one 0,767 i 0,743; a w przypadku wyłącznie END o przyczynie niedokrwiennej (52 zdarzenia) wyniosły 0,76 i 0,745. Po wykluczeniu podejrzenia BAD, wśród 154 pacjentów pozostało jedynie 9 zdarzeń. Wynikowa AUC pozorna wynosząca 0,84 oraz AUC skorygowana o optymizm wynosząca 0,7 były niedokładne i nie potwierdziły skuteczności w przypadku wewnątrzpochodnej choroby małych naczyń (Tabela 3).
Rozszerzony model bazowy z regularyzacją grzbietową (ridge penalty), do którego dodano podejrzane BAD, stenozę tętnicy doprowadzającej, stenozę w nienapiętym miejscu, średnicę zmiany, czas od wystąpienia objawów do przyjęcia do szpitala oraz metodę obrazowania, wykazał pozorną wartość AUC wynoszącą 0,917 i wartość AUC skorygowaną o optymizm wynoszącą 0,895. Eksploracyjny model dostosowany do leczenia, obejmujący 239 pacjentów, wykazał odpowiednio pozorną i skorygowaną o optymizm wartość AUC na poziomie 0,928 i 0,894. Wzrost wydajności modelu był w dużej mierze związany z BAD i charakterystyką zmian. Modele te, opracowane post hoc, nie zastąpiły walidacji zewnętrznej.
W analizie punktowej (landmark analysis) z 24 h wykluczono 12 pacjentów z wcześniejszym END, co pozostawiło 28 pacjentów i 42 późne zdarzenia. Podstawowy model punktowy wykazał odpowiednio pozorne i skorygowane o optymizm wartości AUC wynoszące 0,900 i 0,86. Dodanie SBP SD spowodowało uzyskanie pozornej i skorygowanej wartości AUC wynoszącej odpowiednio 0,93 i 0,917, dodanie SBP CV dało wartości AUC 0,938 i 0,924, a dodanie SBP ARV dało wartości AUC 0,926 i 0,911 (Tabela 4). Miary zmienności BP były silnie skorelowane i oceniano je pojedynczo. Ponieważ miary te podsumowywały pierwsze 24 h, nie interpretowano ich jako predyktorów przyjęcia do szpitala.
| Analiza | n | zdarzenia END | AUC | dolna granica 95% CI | górna granica 95% CI | AUC skorygowane o optymizm | średni optymizm |
| kohorta tylko MRI | 194 | 43 | 0.784075158 | 0.698971234 | 0.858494296 | 0.76257064 | 0.021498094 |
| z wyłączeniem stenozy tętnicy doprowadzającej ≥50% | 214 | 4 | 0.768492 | 0.6910761 | 0.8457494 | 0.74372957 | 0.023471963 |
| z wyłączeniem podejrzewanego BAD | 154 | 9 | 0.844 | 0.71259733 | 0.93721057 | 0.77259626 | 0.067184818 |
| tylko END o przyczynie niedokrwiennej | 240 | 52 | 0.765957447 | 0.696140304 | 0.826356765 | 0.745421413 | 0.020536034 |
| W każdej analizie ponownie dopasowano model ciągłego SBP z czterema predyktorami. Liczebności są liczbami całkowitymi. BAD – branch atheromatous disease (miażdżyca tętnic odgałęzionych); AUC – pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika; CI – przedział ufności; END – early neurological deterioration (wczesne pogorszenie neurologiczne); MRI – obrazowanie rezonansem magnetycznym; SBP – skurczowe ciśnienie tętnicze. | |||||||
Tabela 3: Analizy wrażliwości. Każda analiza polegała na ponownym dopasowaniu modelu ciągłego SBP z czterema predyktorami. Wielkości prób i liczby zdarzeń END podano jako liczby całkowite. Wyniki po wykluczeniu podejrzewanych BAD były ograniczone liczbą zdarzeń.
W każdej analizie ponownie dopasowano model ciągłego SBP z czterema predyktorami. Liczebności są liczbami całkowitymi. BAD, choroba miażdżycowa tętnic; AUC, pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika; CI, przedział ufności; END, wczesne pogorszenie neurologiczne; MRI, obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego; SBP, skurczowe ciśnienie tętnicze.
| Analiza | n | zdarzenia końcowe | AUC (pole pod krzywą) | dolna granica 95% CI | górna granica 95% CI | AUC skorygowana o optymizm | Średnia optymizmu |
| 24-godzinny model bazowy punktów charakterystycznych | 228 | 42 | 0.899641577 | 0.846615322 | 0.939225245 | 0.886162408 | 0.013479169 |
| punkt orientacyjny 24-godzinny + SD SBP | 228 | 42 | 0.932923707 | 0.876962806 | 0.976850902 | 0.91689537 | 0.016028338 |
| Pomiar punktowy po 24 godzinach + zmienność CV SBP | 228 | 42 | 0.938300051 | 0.890462815 | 0.978702433 | 0.923886437 | 0.014413614 |
| 24-godzinny punkt kontrolny + ARV SBP | 228 | 42 | 0.926395289 | 0.87816513 | 0.962965313 | 0.910898406 | 0.015496883 |
| Wykluczono pacjentów z END w ciągu pierwszych 24 godzin. Metryki zmienności BP dodawano pojedynczo. Liczebności są liczbami całkowitymi. ARV, średnia rzeczywista zmienność; AUC, pole pod krzywą charakterystyki ROC; BP, ciśnienie tętnicze; CI, przedział ufności; CV, współczynnik zmienności; END, wczesne pogorszenie neurologiczne; SBP, skurczowe ciśnienie tętnicze; SD, odchylenie standardowe. | |||||||
Tabela 4: Eksploracyjne analizy punktów końcowych w ciągu 24 h. Wykluczono pacjentów z END przed upływem 24 h. Wskaźniki zmienności BP dodawano pojedynczo, aby uniknąć współliniowości. Wielkości próby oraz liczba zdarzeń END podano jako liczby całkowite.
Wykluczono pacjentów z END w ciągu pierwszych 24 godzin. Wskaźniki zmienności BP dodawano pojedynczo. Liczebności są liczbami całkowitymi. ARV, średnia rzeczywista zmienność; AUC, pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika; BP, ciśnienie krwi; CI, przedział ufności; CV, współczynnik zmienności; END, wczesne pogorszenie neurologiczne; SBP, skurczowe ciśnienie krwi; SD, odchylenie standardowe.
Zastosowalność opublikowanych modeli END
Skalę progresywnego udaru lakunarnego nie udało się obliczyć, ponieważ nie zarejestrowano czystego zespołu ruchowego ani opublikowanej kategorii DBP, a definicja kohorty była odmienna. Wyniku ENDI nie można było obliczyć z powodu braku danych o długości skrzepu i odpowiedzialnym segmencie tętnicy, a także dlatego, że skala ta została opracowana dla innej populacji z zamknięciem dużego naczynia. Model aktualnego przyjęcia do szpitala można było obliczyć, wykorzystując ciągłe SBP, wyjściowy wynik NIHSS, NLR oraz wszelkie stenozy naczyniowe o stopniu co najmniej 50%, jednak model ten pozostał zwalidowany wewnętrznie jedynie w obrębie kohorty rozwojowej (Tabela uzupełniająca 3).
DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Zanonimizowany zestaw danych na poziomie uczestnika wykorzystany w niniejszej rewizji został udostępniony jako Plik uzupełniający 1.
Tabela uzupełniająca 1: Uproszczony binarny model SBP. Model wtórny obejmował SBP z podziałem dychotomicznym przy 169 mmHg, wyjściową skalę NIHSS, NLR oraz jakąkolwiek stenozę naczyniową wynoszącą co najmniej 50%. Próg SBP wybrano przy użyciu maksymalnego indeksu Youdena. Przedział bootstrapowy 95% wyniósł 153–183 mmHg. Model ten przedstawiono wyłącznie jako wtórną, uproszczoną analizę. Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Tabela uzupełniająca 2: Wspólny model wrażliwości SBP–DBP. Model jednocześnie obejmował SBP i DBP, z których każdy został przeskalowany na każde 10 mmHg, wraz z wyjściowym wynikiem NIHSS, NLR oraz każdą stenozą naczyniową wynoszącą co najmniej 50%. Analiza oceniała wspólny związek dwóch składników BP z END. Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Tabela uzupełniająca 3: Zastosowalność opublikowanych modeli END. Tabela porównuje pierwotne populacje, wymagane predyktory oraz zastosowalność skali Progressive Lacunar Stroke, skali ENDi oraz obecnego modelu przyjęcia do szpitala. Opublikowane skale nie były obliczane w przypadkach, gdy wymagane komponenty predyktorów były niedostępne lub gdy populacja docelowa różniła się od obecnej kohorty. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Plik uzupełniający 1: Zanonimizowany zbiór danych na poziomie uczestnika. Plik CSV zawiera zanonimizowane dane na poziomie uczestnika wykorzystane do analiz rewizyjnych. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Skróty: ARV, średnia rzeczywista zmienność; AUC, pole powierzchni pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika; BAD, miażdżyca tętnic szyjnych; BP, ciśnienie krwi; CI, przedział ufności; CT, tomografia komputerowa; CV, współczynnik zmienności; DBP, rozkurczowe ciśnienie krwi; END, wczesne pogorszenie neurologiczne; ENDi, wczesne pogorszenie neurologiczne o podłożu niedokrwiennym; IQR, rozstęp międzykwartylowy; MRI, obrazowanie rezonansem magnetycznym; NIHSS, skala udaru National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, stosunek neutrofili do limfocytów; OR, iloraz szans; ROC, charakterystyka operacyjna odbiornika; SBP, skurczowe ciśnienie krwi; SD, odchylenie standardowe; SE, błąd standardowy; TIA, przejściowy atak niedokrwienny.
Dyskusja
W tej kohorcie rozwojowej END wystąpił u 22,5% pacjentów, co jest wynikiem zbliżonym do współczesnych szacunków zbiorczych dla udarów niedokrwiennych z zawałem lakunarnym2. W modelu czterech zmiennych END wiązało się z ciągłym SBP podczas hospitalizacji, wyjściowym wynikiem NIHSS, NLR oraz każdą odnotowaną stenozą. Jednakże skorygowane o optymizm AUC wynoszące 0,741 oraz wynik Brier (out-of-bag) na poziomie 0,158 wskazywały na umiarkowaną, a nie definitywną wartość prognostyczną.
Zrewidowana analiza SBP w istotny sposób zmieniła interpretację. Poprzednia dychotomia przy 169 mmHg odrzuciła część informacji i wydawała się bardziej precyzyjna, niż było to uzasadnione. Splajn nie wykazał dowodów na nieliniowość, a przedział odcięcia bootstrap obejmował zakres 153–183 mmHg. Ponadto uwzględnienie DBP osłabiło współczynnik SBP. Wyniki te wsparły traktowanie BP jako ciągłego markera prognostycznego i unikanie uniwersalnego progu leczenia. BP mogło odzwierciedlać stres związany z udarem, istniejące wcześniej nadciśnienie, zaburzenia autoregulacji, ból lub wczesną niestabilność fizjologiczną; jednakże obserwacyjna korelacja nie pozwoliła określić korzyści lub szkód wynikających z obniżenia BP.
Analiza punktu kontrolnego po 24 h potwierdziła przypuszczenie, że dynamiczne BP zawierało dodatkowe informacje. Wcześniejsze badania powiązały ostrą zmienność BP z END12,17. W niniejszym zbiorze danych SD, CV i ARV poprawiły odpowiednio dyskryminację pogorszenia stanu po 24 h. Niemniej jednak pomiary te zostały wykonane w oknie obserwacji wyników i mogły być pod wpływem leczenia lub rozwijającego się udaru. Zostały one zatem uznane za aktualizowane w czasie markery ostrzegawcze, a nie za zakłócenia wyjściowe lub przyczynowe cele terapeutyczne.
BAD stanowiło najsilniejsze źródło heterogeniczności etiologicznej. Osiemdziesiąt trzy procent przypadków END spełniało operacyjną definicję BAD, a dodanie BAD i cech zmian znacznie zwiększyło pozorną wydajność modelu. Większe, bardziej proksymalne zmiany mogły obejmować wiele perforatorów lub blaszkę w tętnicy rodzicielskiej i mogły być podatne na rozszerzenie zawału7. Współistniejąca stenoza mogła również zmniejszyć rezerwę perfuzyjną, jednak brak danych dotyczących segmentów tętnic i ścian naczyń uniemożliwił potwierdzenie obecności odpowiedzialnej za to blaszki. W związku z tym w tytule użyto terminu „mały podkorowy zawał”, zamiast sugerować etiologicznie jednorodne SAO.
Wyższe wartości NIHSS w zakresie 0–5 mogły wskazywać na zajęcie strategicznie ważnej drogi korowo-rdzeniowej lub większy początkowy uszczerbek w tkance. NLR mógł odzwierciedlać związany z niedokrwieniem proces aktywacji odporności nieswoistej; produkty neutrofili, stres oksydacyjny i metaloproteinazy macierzy mogą pogarszać uszkodzenie śródbłonka, podczas gdy względna limfopenia może odzwierciedlać sygnalizację stresową8,11. Mechanizmy te pozostały biologicznie prawdopodobne, lecz nie zostały potwierdzone przez powiązania retrospektywne.
Nie było możliwe przeprowadzenie poprawnego porównania ilościowego z opublikowanymi wynikami. Skala Progressive Lacunar Stroke wymagała wystąpienia czystego zespołu ruchowego oraz określonej, opublikowanej kategorii DBP, których nie uwzględniono w zbiorze danych13. Skala ENDi wymagała określenia miejsca zamknięcia naczynia oraz długości zakrzepu i została opracowana dla łagodnych udarów z zamknięciem dużego naczynia poddanych trombolizie14. Obliczenie którejkolwiek z tych skal przy braku częściowych danych doprowadziłoby do błędnego porównania. W związku z tym w Tabeli uzupełniającej 3 dodano jakościowe porównanie możliwości zastosowania, przedstawiono porównania z poszczególnymi predyktorami oraz usunięto twierdzenia o wyższości nad uznanymi modelami.
Istniało kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, badanie miało charakter retrospektywnego badania rozwojowego w jednym ośrodku, bez walidacji zewnętrznej. Po drugie, przypisanie etiologiczne oparto na rutynowej opiece; niedostępne były szczegółowe informacje o lokalizacji zmiany, stronie, odpowiedzialnym odcinku tętnicy, ponowna analiza obrazów surowych oraz możliwa do prześledzenia, niezależna i zaślepiona ocena. Po trzecie, 46 pacjentów sklasyfikowano wyłącznie na podstawie obrazowania TK, a w TK mogły zostać pominięte małe, ostre zawały podkorowe; analiza oparta wyłącznie na MRI częściowo odniosła się do tego problemu, ale go nie wyeliminowała. Po czwarte, w rozkładzie zdarzeń dominowało podejrzenie BAD, a analiza w grupie non-BAD obejmowała jedynie 9 zdarzeń. Po piąte, leczenie nie było randomizowane; czas podania leczenia mógł być powiązany z przebiegiem klinicznym, brakowało jednej wartości leczenia sprzed pobrania krwi, a objętość podanych dożylnie płynów była niedostępna. Po szóste, oceny w skali NIHSS były rutynowe, a nie przeprowadzane w sposób centralnie zaślepiony. Po siódme, próba była zbyt mała dla rozszerzonych modeli, a walidacja metodą bootstrap nie mogła zastąpić walidacji geograficznej i czasowej. Wreszcie, analiza zmienności 24-hBP opierała się na punktach referencyjnych i nie mogła być bezkrytycznie łączona z nomogramem opartym wyłącznie na danych z momentu przyjęcia.
Oświadczenia
Autorzy nie zgłosili żadnych konfliktów interesów.
Podziękowania
Składamy podziękowania personelowi medycznemu z Oddziału Neurologii oraz Centrum Zaawansowanego Leczenia Udarów w Jinhua Municipal Central Hospital za pomoc w opiece nad pacjentami i gromadzeniu danych.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Automatyczny analizator hematologiczny | Sysmex Corporation | XN-1000 | Rutynowe morfologie krwi wykorzystywane do obliczenia stosunku neutrofili do limfocytów |
| Skaner tomografii komputerowej | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | Niekontrastowa tomografia komputerowa oraz akwizycja angiografii tomografii komputerowej w ramach rutynowej opieki klinicznej |
| Akwizycja obrazów CTA/MRA i ocena stenozy | Department of Radiology, Jinhua Municipal Central Hospital | Instytucjonalne protokoły kliniczne CTA/MRA; konwencja pomiarowa WASID dla stenozy wewnątrzczaszkowej | Retrospekcyjna ekstrakcja z podpisanych rutynowych raportów radiologicznych; brak osobnej platformy obrazowania badawczego. Nie przypisano identyfikatora protokołu |
| Elektroniczna dokumentacja medyczna i źródło danych klinicznych | Jinhua Municipal Central Hospital | Instytucjonalne systemy informacji szpitalnej, laboratoryjne, lekowe i systemy raportowania radiologicznego | Retrospekcyjna ekstrakcja zanonimizowanych danych z rutynowej opieki; brak samodzielnego produktu elektronicznej dokumentacji medycznej do celów badawczych. Numer katalogowy produktu, wersja i RRID nie dotyczy |
| Skaner rezonansu magnetycznego | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | Obrazowanie z dyfuzją, obrazowanie współczynnika dyfuzji pozornej oraz akwizycja angiografii rezonansu magnetycznego w ramach rutynowej opieki klinicznej |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Przegląd tabel i przygotowanie materiałów do przesłania |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Przygotowanie manuskryptu |
| Skala udaru National Institutes of Health | National Institute of Neurological Disorders and Stroke | NIHSS assessment form | Rutynowe oceny neurologiczne |
| NumPy | Open-source Python package | 2.3.3 | Obliczenia numeryczne; nie zgłoszono RRID specyficznego dla projektu |
| pandas | Open-source Python package | 2.3.3 | Zarządzanie danymi; nie zgłoszono RRID specyficznego dla projektu |
| Python | Python Software Foundation | 3.13.5 | Reprodukowalna analiza statystyczna; RRID: SCR_008394 |
| SciPy | Open-source Python package | 1.16.2 | Funkcje statystyczne; nie zgłoszono RRID specyficznego dla projektu |
Bibliografia
- Campbell BCV, Khatri P. Stroke. Lancet. 2020;396(10244):129-142.
- Werring DJ et al. Early neurological deterioration in acute lacunar ischemic stroke: systematic review of incidence, mechanisms, and prospects for treatment. Int J Stroke. 2025;20(1):7-20.
- Vynckier J et al. Early neurologic deterioration in lacunar stroke: clinical and imaging predictors and association with long-term outcome. Neurology. 2021;97(14):e1437-e1446.
- Wardlaw JM et al. European Stroke Organisation guideline on cerebral small vessel disease, part 2, lacunar ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2024;9(1):5-68.
- Caplan LR. Lacunar infarction and small vessel disease: pathology and pathophysiology. J Stroke. 2015;17(1):2-6.
- Regenhardt RW, Das AS, Lo EH, Caplan LR. Advances in understanding the pathophysiology of lacunar stroke: a review. JAMA Neurol. 2018;75(10):1273-1281.
- Yamamoto Y et al. Characteristics of intracranial branch atheromatous disease and its association with progressive motor deficits. J Neurol Sci. 2011;304(1-2):78-82.
- Castellanos M et al. Inflammation-mediated damage in progressing lacunar infarctions: a potential therapeutic target. Stroke. 2002;33(4):982-987.
- He Y et al. Effect of blood pressure on early neurological deterioration of acute ischemic stroke patients with intravenous rt-PA thrombolysis may be mediated through oxidative stress-induced blood–brain barrier disruption and AQP4 upregulation. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(8):104997. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104997.
- Jordan JD, Powers WJ. Cerebral autoregulation and acute ischemic stroke. Am J Hypertens. 2012;25(9):946-950.
- Zhao L, Zhou S, Dai Q, Li J. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts early neurological deterioration in patients with anterior circulation stroke. Int J Gen Med. 2024;17:5325-5331.
- Chung JW et al. Blood pressure variability and the development of early neurological deterioration following acute ischemic stroke. J Hypertens. 2015;33(10):2099-2106.
- Bashir S et al. Progressive lacunar strokes: a predictive score. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2022;31(8):106510. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106510.
- Seners P et al. Prediction of early neurological deterioration in individuals with minor stroke and large vessel occlusion intended for intravenous thrombolysis alone. JAMA Neurol. 2021;78(3):321-328.
- Samuels OB et al. A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21(4):643-646.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63.
- Duan Z et al. Effect of blood pressure variability on early neurological deterioration in single small subcortical infarction with parental arterial disease. eNeurologicalSci. 2017;8:22-27.