Obrazowanie rezonansem magnetycznym w trybie kontrastu fazowego (PC-MRI) oraz czterowymiarowe obrazowanie przepływu (4D-Flow MRI) ujawniają zaburzoną zależność między dynamiką płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) a układem naczyniowym mózgu w chorobie Alzheimera, co odzwierciedla potencjalne zmiany w układzie glimfatycznym i oferuje nieinwazyjną, ilościową metodę stanowiącą potencjalny pomocniczy biomarker oraz narzędzie do monitorowania choroby.
Artykuł badawczy
Ilościowa ocena związku między płynem mózgowo-rdzeniowym a naczyniami w chorobie Alzheimera z wykorzystaniem obrazowania rezonansu magnetycznego w technice kontrastu fazowego i 4D-Flow
* These authors contributed equally
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Z perspektywy neuropatologicznej, najbardziej znaną do dziś zmianą patologiczną w chorobie Alzheimera (AD) jest przede wszystkim hiperfosforylacja białka tau, która prowadzi do powstawania wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych (NFT) i odkładania się białek amyloidowych — mianowicie akumulacji białka amyloidowego (Aβ) oraz innych agregatów białkowych poza komórkami, co skutkuje powstaniem splotów neurofibrylarnych. System glimfatyczny, napędzany przez pulsację tętniczą, usuwa produkty przemiany materii, w tym amyloid-β, poprzez przestrzenie okołonaczyniowe (PVS). W AD niezależnie obserwowano dysfunkcję naczyniową oraz zaburzenia snu wolnofalowego, i w obu przypadkach wysunięto hipotezę o upośledzeniu oczyszczania glimfatycznego. Jednak powiązania przyczynowe między tymi czynnikami pozostają nieudowodnione, a proponowany samowzmacniający się cykl — w którym niewydolność naczyniowa może pogarszać odkładanie się białek i prowadzić do dalszych uszkodzeń naczyniowych — ma charakter spekulatywny. W niniejszym badaniu wykorzystano dwuwymiarowe obrazowanie MRI z kontrastem fazowym w trybie cine (PC-MRI) oraz czterowymiarowe obrazowanie przepływu MRI (4D-Flow) w celu ilościowego określenia parametrów hydrodynamicznych, w tym przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w wodowodziedzie mózgu (CA) oraz przepływu krwi w tętnicy szyjnej wewnętrznej (ICA). W AD zaobserwowano zmienione powiązanie między CSF a układem naczyniowym, co sugeruje możliwy udział systemu glimfatycznego. Integracja wskaźników przepływu CSF i przepływu naczyniowego stanowi obiecujące ramy biomarkerów dla wczesnego wykrywania i monitorowania AD. Techniki PC-MRI i 4D-Flow ujawniają zmienione powiązanie CSF-naczyniowe w chorobie Alzheimera, odzwierciedlając potencjalne zmiany glimfatyczne i oferując nieinwazyjną, ilościową metodę jako potencjalny pomocniczy biomarker oraz narzędzie do monitorowania choroby.
Wprowadzenie
Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszym typem otępienia — postępującym, nieodwracalnym zaburzeniem neurologicznym charakteryzującym się utratą pamięci i dysfunkcją poznawczą1,2. W związku z gwałtownym wzrostem zapadalności na tę chorobę w skali globalnej3, wczesne wykrywanie i interwencja zyskały znaczną uwagę na całym świecie.
Dokładna etiologia AD pozostaje niejasna ze względu na złożoną patofizjologię tej choroby. Do kluczowych cech neuropatologicznych należą wewnątrzkomórkowe sploty neurofibrylarne powstałe w wyniku hiperfosforylacji białka tau oraz zewnątrzkomórkowe blaszki amyloid-β (Aβ)1. Narastające dowody sugerują, że upośledzone oczyszczanie z Aβ, a nie jego nadprodukcja, jest głównym czynnikiem napędzającym depozycję amyloidu, co promuje wystąpienie i progresję choroby4. Krytyczną drogą usuwania Aβ z mózgu jest system glimfatyczny – naczyniowa sieć usuwania produktów przemiany materii, której działanie jest pośredniczone przez akwaporynę-4 (AQP4)5,6. Dysfunkcja systemu glimfatycznego upośledza napływ płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) do miąższu mózgu poprzez przestrzenie okołonaczyniowe, co utrudnia wymianę między CSF a płynem śródmiąższowym (ISF) i hamuje usuwanie odpadów metabolicznych, w tym Aβ7. Zmiany w biomarkerach AD, wykrywalne za pomocą PET lub analizy CSF, mogą wyprzedzać objawy kliniczne o lata8. Badania na myszach będących modelami AD wskazują na występowanie anomalii w systemie glimfatycznym przed depozycją Aβ9,10, co podkreśla jego rolę w oczyszczaniu mózgu z odpadów poprzez drogi okołonaczyniowe.
Dynamika płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) oraz hemodynamika mózgowa mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia procesów starzenia i upośledzenia funkcji poznawczych. CSF utrzymuje homeostazę ośrodkowego układu nerwowego, ułatwia usuwanie produktów przemiany materii oraz zapewnia ochronę mechaniczną. Wzorzec przepływu krwi mózgowej zależy od wielu czynników, w tym od podatności tkanki mózgowej, integralności naczyniowej, zmian w ciśnieniu wewnątrzczaszkowym11 oraz odkładania się białka tau w korze mózgowej12,13. Przepływ krwi mózgowej, pulsacja tętnicza i wasomotoryka są kluczowymi wskaźnikami stanu naczyń mózgowych, szczególnie w populacjach osób starszych i pacjentów z chorobą Alzheimera (AD)14. Nieprawidłowa dynamika CSF wiąże się z różnymi zaburzeniami neurologicznymi, w tym z AD oraz wodogłowiem normotensyjnym (NPH)15,16. Niedawne badania wykazały, że stopień zaawansowania choroby Alzheimera może być związany ze zmianami przepuszczalności splotów naczyniowych, co sugeruje, że zaburzenia krążenia CSF odgrywają rolę w rozwoju AD17.
Zaawansowane techniki obrazowania, takie jak 4D flow MRI oraz 2D cine phase-contrast (PC) MRI, znacząco usprawniły możliwość oceny tych dynamicznych zmian. PC-MRI w sposób nieinwazyjny kwantyfikuje prędkość, kierunek i intensywność sygnału przepływu tętniczego, żylnego oraz przepływu CSF w obrębie czaszki w trakcie cyklu serca18. 4D flow MRI rejestruje trójwymiarowy przepływ krwi w czasie, umożliwiając kompleksową ocenę hemodynamiczną, w tym pomiar naprężenia ścinającego ścian oraz prędkości fali tętna19. Wcześniejsze prace fundamentalne z wykorzystaniem 2D cine PC-MRI potwierdziły wartość tej metody w kwantyfikowaniu dynamiki przepływu CSF i krwi1,20,21,22. Na przykład podwyższone pulsacje cerebroarterialne mierzone za pomocą 2D PC MRI powiązano z uszkodzeniami mikro naczyniowymi i pogorszeniem funkcji poznawczych u osób starszych23. Niedawno badania z zastosowaniem 4D blood flow MRI dostarczyły kluczowych informacji na temat związku między dynamiką naczyniowo-mózgową a upośledzeniem funkcji poznawczych, przy czym niektóre badania wykazały, że zwiększona pulsacyjność tętnicza jest powiązana z pogorszeniem funkcji poznawczych, szczególnie w populacjach z AD i MCI24. Jednocześnie najnowsze osiągnięcia w zakresie PC-MRI w czasie rzeczywistym zapewniają głębszą perspektywę w rejestrowaniu przejściowych zjawisk przepływu25.
Celem niniejszego badania jest wykorzystanie PC-MRI do ilościowego oznaczenia markerów hydrodynamicznych płynu mózgowo-rdzeniowego w jednym wodociągu oraz wskaźników hemodynamicznych dużych naczyń szyjnych, zbadanie różnic pomiędzy grupami osób z AD, MCI oraz NC, a także skorelowanie tych parametrów z wynikami testów poznawczych. Integracja tych metod obrazowania może zwiększyć możliwości diagnostyczne i pomóc w opracowaniu celowanych strategii terapeutycznych w zaburzeniach neurologicznych15.
Protokół
Uczestnicy
Uczestników zrekrutowano z Oddziału Neurologii Szpitala Miejskiego w Ningde oraz z Uniwersytetu Normalnego w Ningde w okresie od listopada 2022 do listopada 2023 roku. Zgodnie z kryteriami włączenia i wykluczenia, do badania włączono 35 pacjentów (16 z AD, 19 z MCI) oraz 25 zdrowych osób starszych stanowiących grupę kontrolną (NC). Od wszystkich uczestników oraz od rodzin osób z zaburzeniami poznawczymi uzyskano świadomą zgodę. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Zgodę wyraziła Komisja Etyki Szpitala Miejskiego w Ningde (numer zgody: 20200901).
Kryteria włączenia obejmowały wiek od 50 do 85 lat, gotowość do poddania się badaniu MRI i wyrażenie świadomej zgody oraz możliwość ukończenia obrazowania z pomocą rodziny lub w ramach wielu sesji, jeśli było to konieczne. Kryteria wykluczenia obejmowały obecność guzów mózgu; ciężką chorobę sercowo-naczyniową; historię chorób psychiatrycznych; przebyty uraz czaszkowo-mózgowy; główne zaburzenia neurologiczne, takie jak infekcje ośrodkowego układu nerwowego, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, epilepsja lub stwardnienie rozsiane; ciężkie choroby ogólnoustrojowe; nienachalne implanty metaliczne; ciężkie upośledzenia sensoryczne uniemożliwiające ocenę poznawczą; artefakty obrazowania oraz leworęczność.
Diagnozy choroby Alzheimera (AD), łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) oraz funkcji poznawczych w normie (NC) zostały postawione przez dwóch neurologów zgodnie z kryteriami National Institute on Aging–Alzheimer’s Association (NIA-AA). Prawdopodobna AD wymagała postępującego pogorszenia funkcji poznawczych i funkcjonalnych; MCI wymagała obiektywnego upośledzenia funkcji poznawczych przy zachowaniu codziennego funkcjonowania; NC wymagała braku nieprawidłowości poznawczych lub neurologicznych. W przypadku wszystkich uczestników osiągnięto konsensus diagnostyczny. Potwierdzenie biomarkerami nie było dostępne w sposób jednolity, co stanowi ograniczenie badania. Wszystkie narzędzia i materiały użyte w tym badaniu są wymienione w Tabeli materiałów.
Dane kliniczne
Zebrano dane demograficzne i kliniczne, w tym wiek, płeć, wykształcenie, historię medyczną (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia) oraz wyniki badania fizykalnego. Funkcje poznawcze oceniono za pomocą mini-badania stanu psychicznego (MMSE) oraz Montrealnej skali oceny funkcji poznawczych (MoCA).
Nabywanie obrazów
Obrazowanie wykonano za pomocą skanera MRI 3.0T z zastosowaniem dedykowanej cewki głowy i szyi. Protokół obrazowania obejmował sekwencje T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery (T2-FLAIR), obrazowanie dyfuzyjne (DWI), obrazowanie T1-weighted w płaszczyźnie strzałkowej oraz MRI z kontrastem fazowym (obejmujące 2D cine phase-contrast oraz sekwencje 4D flow). Wszyscy uczestnicy zostali ułożeni w pozycji na plecach, głową do przodu, z głową unieruchomioną za pomocą piankowych podkładek i z zastosowaniem ochrony słuchu w celu zminimalizowania artefaktów ruchowych.
Dwuwymiarowe obrazowanie MR w trybie cine z kontrastem fazowym
Dwuwymiarową sekwencję cine z kontrastem fazowym (Fast PC Cine Slice) wykonano prostopadle do środkowej części wodociągu mózgu, zgodnie z oznaczeniem na obrazach lokalizacyjnych T1-zależnych w płaszczyźnie strzałkowej. Parametry obrazowania były następujące: pole widzenia, 24 × 24 cm; grubość warstwy, 5.0 mm; czas repetycji/czas echa, 20.2/6.1 ms; macierz, 288 × 256; rozmiar piksela, 0.83 × 0.94 mm; szerokość pasma, 31.25 kHz; liczba uśrednień, 1.0; kąt odchylenia, 20°; prędkość kodowania, 12 cm/s; synchronizacja obwodowa; oraz 20–30 faz na cykl serca. Prędkość kodowania dobrano tak, aby odpowiednio zarejestrować przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego w wodociągu bez występowania artefaktów aliasingu. Czas akwizycji wynosił od 1 do 3 min, w zależności od tętna uczestnika.
Czterowymiarowy rezonans magnetyczny przepływu (4D flow MRI)
W celu objęcia obszaru szyjnego tętnic szyjnych wykonano sekwencję 4D flow (Sag 4D Flow). Parametry obrazowania były następujące: pole widzenia (FOV), 24 × 24 cm; grubość warstwy, 1.0 mm; odstęp między warstwami, 2.0 mm; 40–50 warstw; czas repetycji/czas echa (TR/TE), 6.6/2.8 ms; macierz, 180 × 180; rozmiar piksela, 1.33 × 1.33 mm; szerokość pasma, 62.50 kHz; liczba ekscytacji, 1.0; kąt odchylenia, 15°; prędkość kodowania, 50 cm/s; oraz 20–30 faz na cykl serca. Prędkość kodowania 50 cm/s wybrano, aby odpowiednio zarejestrować przepływ w tętnicach szyjnych, minimalizując jednocześnie zjawisko aliasingu. Czas akwizycji wynosił od 1 do 3 minut, w zależności od częstości akcji serca. Wszystkie obrazy przeanalizowano przy użyciu specjalistycznego oprogramowania do postprocessingu (Tabela materiałów).
Przetwarzanie i analiza obrazów
Analiza parametrów związanych z płynem mózgowo-rdzeniowym
Dwuwymiarowe obrazy amplitudy i fazy cine PC analizowano przy użyciu specjalistycznego oprogramowania do postprocessingu (Rysunek 1A–D). Dwóch radiologów (każdy z trzyletnim doświadczeniem w neuroobrazowaniu) niezależnie wyznaczył obszary zainteresowania (ROI) wzdłuż zewnętrznej krawędzi akweduktu mózgu w miejscu jego maksymalnego przekroju poprzecznego, zidentyfikowanego na lokalizatorze T1-zależnym w płaszczyźnie strzałkowej i potwierdzonym na obrazie amplitudy. Każdy radiolog wyznaczył ROI dwukrotnie, z odstępem co najmniej dwóch tygodni między sesjami. Korekcję fazy tła przeprowadzono przy użyciu wbudowanego w oprogramowanie algorytmu korekcji tkanek stacjonarnych, który odejmuje średnią fazę regionu tkanki statycznej (umieszczonego w miąższu śródmózgowia sąsiadującego z akweduktem) od obrazów fazy kodowanej prędkością, aby zminimalizować efekty prądów wirowych i składnika Maxwella. Dla każdego uczestnika wygenerowano następujące parametry: maksymalną prędkość skurczową (peak systolic velocity, PSV), maksymalną prędkość rozkurczową (peak diastolic velocity, PDV), objętość wyrzutową netto oraz krzywe przepływu. Zapisano powierzchnię przekroju poprzecznego akweduktu (Rysunek 2). Niezawodność międzyobserwacyjną i wewnątrzobserwacyjną oceniono za pomocą dwukierunkowych współczynników korelacji wewnątrzklasowej (ICC) z efektami losowymi dla zgodności absolutnej; w przypadku wszystkich parametrów wartości te przekroczyły 0,90.
Rycina 1: Akwizycja i przetwarzanie obrazów przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego.(A) Strzałkowy obraz lokalizacyjny T1-zależny pokazujący ustawienie 2D cine w sekwencji kontrastu fazowego, ustawionego prostopadle do środka wodociągu mózgu (linia przerywana). (B) Obraz amplitudy sekwencji cine 2D pokazujący strukturę anatomiczną wodociągu mózgu. (C) Obraz fazy sekwencji cine 2D pokazujący intensywność sygnału przepływu CSF. Skróty: CA = wodociąg mózgu; CSF = płyn mózgowo-rdzeniowy. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Rysunek 2: Reprezentatywna krzywa prędkości przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego. Krzywa zależności prędkości przepływu od czasu, przedstawiająca dwufazowy, quasi-sinusoidalny wzorzec przepływu CSF w ciągu jednego cyklu serca. Krzywa ilustruje zmiany prędkości podczas skurczu i rozkurczu. Skróty: CSF = płyn mózgowo-rdzeniowy. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Analiza parametrów związanych z przepływem w tętnicy szyjnej wewnętrznej
Dane przepływu czterowymiarowego zrekonstruowano i przeanalizowano przy użyciu modułu 4D Flow w specjalistycznym oprogramowaniu do postprocessingu. Korekcję przesunięcia fazowego zastosowano, wykorzystując dopasowanie wielomianu pierwszego stopnia do obszarów tkanek statycznych. Lewą tętnicę szyjną wewnętrzną (LICA) wyodrębniono za pomocą półautomatycznego narzędzia do segmentacji opartego na progu z ręcznym doprecyzowaniem, co pozwoliło na wygenerowanie angiograficznej objętości 3D. Automatycznie obliczono linię środkową naczynia, a następnie w segmencie C1 (około 2–3 cm powyżej rozwidlenia tętnicy szyjnej) wyznaczono trzy płaszczyzny przekroju poprzecznego ortogonalne do linii środkowej, zachowując 5-mm odstęp między sąsiednimi płaszczyznami. Do analizy wybrano lewą tętnicę szyjną wewnętrzną ze względu na jej spójny przebieg anatomiczny i charakterystykę przepływu; prawą tętnicą szyjną wewnętrzną nie zajmowano się, aby zminimalizować czas skanowania i obciążenie uczestników. Choć w tym badaniu eksploracyjnym, ze względów praktycznych, przyjęto podejście jednostronne, w przyszłych badaniach zasadna będzie ocena obustronna. Dla każdej płaszczyzny obrysowano światło naczynia za pomocą półautomatycznego algorytmu wykrywania krawędzi z ręczną korektą w każdej ramce czasowej cyklu serca (około 20 ramek na cykl) (Rysunek 3A–D).
Z konturów światła naczynia rozdzielonych w czasie obliczono następujące parametry: maksymalną prędkość przepływu, objętość przepływu w jednym cyklu serca oraz średnie naprężenie ścinające ścianek (WSS). WSS wyznaczono za pomocą następującego wzoru:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_wall (1)
gdzie µ = 0.004 Pa·s jest przyjętą lepkością krwi, a ∂v/∂r to gradient prędkości prostopadły do ściany naczynia, uzyskany poprzez dopasowanie profilu parabolicznego do danych o prędkości w pobliżu ściany w każdym położeniu obwodowym i uśrednienie wzdłuż obwodu światła naczynia. Wygenerowano mapy prędkości przepływu, wektorów oraz WSS, a także wykreślono krzywe zależności przepływu i WSS od czasu. Wartości z trzech płaszczyzn uśredniono, aby uzyskać jedną reprezentatywną wartość dla każdego uczestnika. Cały proces przetwarzania obrazów został przeprowadzony niezależnie przez tych samych dwóch radiologów, a do analizy statystycznej wykorzystano średnią z ich pomiarów (Rysunek 4).
Rysunek 3: Rekonstrukcja trójwymiarowa i analiza hemodynamiczna lewej tętnicy szyjnej wewnętrznej. (A) Trójwymiarowa rekonstrukcja z renderowaniem objętościowym lewej tętnicy szyjnej po segmentacji naczyń. (B) Położenie trzech płaszczyzn analizy przekroju poprzecznego (Flow 1–3) wzdłuż segmentu C1. (C) Mapy prędkości przepływu. (D) Diagramy wektorowe przedstawiające kierunek przepływu. (E) Mapy naprężenia ścinającego ścianę. Skróty: LICA = lewa tętnica szyjna wewnętrzna; WSS = naprężenie ścinające ścianę. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.
Rycina 4: Krzywe postprocessingu lewej tętnicy szyjnej wewnętrznej. Krzywe zależności przepływu od czasu (panel lewy) oraz krzywe zależności naprężenia ścinającego ścianę od czasu (panel prawy) w obrębie jednego cyklu serca. Różne kolory reprezentują trzy płaszczyzny próbkowania (czerwony, żółty, zielony). Skróty: LICA = lewa tętnica szyjna wewnętrzna; WSS = naprężenie ścinające ścianę. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.
Analiza statystyczna
Dane analizowano przy użyciu standardowego oprogramowania statystycznego (Tabela materiałów). Zmienne o rozkładzie normalnym, oceniane testem Shapiro–Wilka, przedstawiono jako średnia ± SD i porównano za pomocą jednoczynnikowej analizy wariancji (ANOVA). Zmienne o rozkładzie innym niż normalny przedstawiono jako mediana (IQR) i porównano testem Kruskala–Wallisa. Zmienne kategoryczne porównano testem chi-kwadrat. Do porównań międzygrupowych wykorzystano analizę kowariancji (ANCOVA) z wiekiem i wykształceniem jako kowariantami, stosując poprawkę Bonferroniego dla porównań wielokrotnych. Korelację Spearmana oraz wielokrotną regresję liniową wykorzystano do oceny zależności między obrazowaniem a miarami poznawczymi, z uwzględnieniem czynników ryzyka naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia). Przeprowadzono analizę charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) w celu oceny wydajności diagnostycznej każdego parametru obrazowania. Obliczono pole pod krzywą (AUC), czułość oraz swoistość. Analizy ROC wykonano bez korekty o kowarianty, aby ocenić wewnętrzną zdolność dyskryminacyjną każdego parametru. Jednakże, ze względu na zaobserwowane różnice grupowe w wieku i wykształceniu, uzupełniające analizy z uwzględnieniem tych kowariantów przyniosły spójne wyniki. Za statystycznie istotną uznano wartość p < 0.05 (test obustronny). Pełna lista materiałów i sprzętu użytych w tym badaniu znajduje się w Tabeli materiałów.
Wyniki
Kliniczne dane wyjściowe i wyniki funkcji poznawczych
Kohorta składała się z 16 uczestników z AD, 19 z MCI oraz 25 z NC. Grupy były porównywalne pod względem płci, masy ciała, wzrostu, BMI, czynników ryzyka sercowo-naczyniowego oraz tętna (p > 0.05), lecz różniły się wiekiem (p = 0.026) i liczbą lat edukacji (p = 0.033) (Tabela 1). Zgodnie z oczekiwaniami, całkowite i cząstkowe wyniki MMSE oraz MoCA różniły się istotnie pomiędzy grupami (wszystkie p < 0.001), przy czym AD < MCI < NC (Tabela 2).
Porównanie różnic międzygrupowych w parametrach związanych z płynem mózgowo-rdzeniowym
Wszystkie wodociągi były drożne. Przepływ CSF w CA wykazywał pulsację dwufazową w cyklu serca (Rysunek 2). Na obrazach fazowych wysoki sygnał (biały, Rysunek 5A) wskazywał przepływ w kierunku rostralno-kaudalnym (ten sam kierunek co gradient kodujący), natomiast niski sygnał (czarny, Rysunek 5B) wskazywał przepływ w kierunku kaudalno-rostralnym (przeciwny do gradientu kodującego). Po skorygowaniu o współzmienne, grupa MCI miała wyższą objętość wyrzutową netto niż NC (p = 0,041). PDV była niższa w MCI (p = 0,024) i AD (p = 0,002) w porównaniu z NC. PSV była niższa w AD w porównaniu zarówno z NC (p = 0,001), jak i MCI (p = 0,025). Pole przekroju wodociągu nie różniło się istotnie między grupami (Tabela 3).
Rycina 5: Obrazy w kontraście fazowym przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego w wodowodzie mózgu. (A) Obraz fazowy przedstawiający CSF jako sygnał wysoki (biały), co wskazuje na przepływ w kierunku rostralno-kaudalnym (zgodnie z gradientem kodującym). (B) Obraz fazowy przedstawiający CSF jako sygnał niski (czarny), co wskazuje na przepływ w kierunku kaudalno-rostralnym (przeciwnie do gradientu kodującego). Paski skali: 5 mm. Skróty: CA = wodowód mózgu; CSF = płyn mózgowo-rdzeniowy. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.
Porównanie różnic międzygrupowych w parametrach związanych z tętnicą szyjną wewnętrzną
Maksymalna prędkość przepływu w LICA była niższa w grupie AD w porównaniu z NC (p = 0,001) oraz MCI (p = 0,023). Średni WSS był niższy w grupie AD w porównaniu z NC (p = 0,003). Objętość przepływu na cykl nie wykazała różnic międzygrupowych (Tabela 4).
Wyniki analizy korelacji wskaźników płynu mózgowo-rdzeniowego i tętnicy szyjnej wewnętrznej z wynikami testów poznawczych
Maksymalna prędkość skurczowa CA, maksymalna prędkość rozkurczowa, maksymalna prędkość przepływu LICA oraz średnie naprężenie ścinające ścianki korelowały dodatnio z całkowitymi wynikami MMSE i MoCA (wszystkie p < 0,001) (Tabela 5). Silniejsze powiązania zaobserwowano w przypadku wyników cząstkowych dla orientacji, liczenia, przypominania i pamięci.
Analiza wielowymiarowa
Po uwzględnieniu nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i hiperlipidemii, maksymalna prędkość przepływu w LICA korelowała dodatnio z CA PSV (β = 0.155, p < 0.001), natomiast średnie WSS w LICA korelowało ujemnie z CA PDV (β = −0.134, p = 0.005) (Tabela 6).
Analiza charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC)
Analiza charakterystyki operacyjnej odbiornika wykazała, że szczytowa prędkość skurczowa CA, szczytowa prędkość rozkurczowa, maksymalna prędkość przepływu w LICA oraz średnie naprężenie ścinające ścian naczyń mogą odróżnić AD od NC (AUC 0,760–0,848, p < 0,05) (Tabela 7) (Rycina 6). Biorąc pod uwagę różnice między grupami w zakresie wieku i wykształcenia, przeprowadzono dodatkowe analizy ROC z korektą o te współzmienne, które przyniosły podobne wyniki, co sugeruje, że zdolność dyskryminacyjna nie była w znacznym stopniu zakłócona przez wiek lub poziom wykształcenia. Maksymalna prędkość przepływu w LICA miała najwyższą wartość AUC (0,848), przy czułości 72,0% i swoistości 93,8% dla wartości odcięcia 36,91 cm/s. W przypadku rozróżniania AD od MCI, CA PSV, maksymalna prędkość przepływu w LICA oraz średnie WSS wykazały umiarkowaną wartość diagnostyczną (AUC 0,740–0,743, p < 0,05) (Tabela 8) (Rycina 7).
Rycina 6: Krzywe charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) dla różnicowania AD od NC. Krzywe ROC dla szczytowej prędkości skurczowej CA, szczytowej prędkości rozkurczowej CA, maksymalnej prędkości przepływu LICA oraz średniego naprężenia ścinającego ścian w LICA. Skróty: AD = choroba Alzheimera; AUC = pole pod krzywą; CA = ciecz wodna w przewodzie wodnym mózgu; LICA = lewa tętnica szyjna wewnętrzna; NC = kontrola prawidłowa; ROC = charakterystyka operacyjna odbiornika. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Rysunek 7: Krzywe charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) dla różnicowania AD od MCI.Krzywe ROC dla szczytowej prędkości skurczowej CA, szczytowej prędkości rozkurczowej CA, maksymalnej prędkości przepływu LICA oraz średniego naprężenia ścinającego ścianek LICA. Skróty: AD = choroba Alzheimera; AUC = pole pod krzywą; CA =torebka wodna mózgu; LICA = lewa tętnica szyjna wewnętrzna; MCI = łagodne zaburzenia poznawcze; ROC = charakterystyka operacyjna odbiornika. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Zbiór danych numerycznych stanowiący podstawę analiz statystycznych w niniejszym badaniu — obejmujący parametry przepływu CSF, parametry hemodynamiczne LICA, grupę diagnostyczną oraz częstość akcji serca — jest dostępny jako Tabela uzupełniająca 1. Zbiór ten służył jako bezpośrednie dane wejściowe dla wszystkich porównań grupowych, analiz korelacji, modeli regresji oraz analiz ROC opisanych w manuskrypcie. Skala oceny poznawczej uczestników badania została przedstawiona w Tabeli uzupełniającej 2. Dane demograficzne i kliniczne nie są publicznie dostępne w celu ochrony prywatności uczestników; statystyki podsumowujące podano w Tabelach 1 i 2. Surowe dane obrazowe DICOM nie są dostępne ze względu na objętość danych oraz ograniczenia dotyczące prywatności. Wszystkie dane są dostępne od autora korespondencyjnego na uzasadnioną prośbę, za zgodą instytucjonalnej komisji bioetycznej. Nie generowano specjalistycznego kodu; analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania komercyjnego (IBM SPSS Statistics).
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| Płeć (M/K) | 13/12 | 4/15 | 5/11 | 0.094 |
| Wiek (rok) | 62.24 ± 4.82 | 60.63 ± 8.17 | 69.44 ± 8.49 | 0.026* |
| Masa (kg) | 59.00 ± 7.59 | 61.00 ± 7.97 | 55.06 ± 9.58 | 0.141 |
| Wzrost (m) | 1.62 ± 0.08 | 1.59 ± 0.07 | 1.60 ± 0.08 | 0.413 |
| BMI (kg/m²) | 22.39 ± 2.51 | 23.69 ± 2.18 | 21.54 ± 3.13 | 0.054 |
| Nadciśnienie tętnicze (Tak/Nie) | 5/20 | 7/12 | 6/10 | 0.349 |
| Cukrzyca (Tak/Nie) | 2/23 | 4/15 | 0/16 | 0.063 |
| Hiperlipidemia (Tak/Nie) | 6/19 | 1/18 | 2/14 | 0.194 |
| Zaburzenia snu (Tak/Nie) | 1/24 | 4/15 | 4/12 | 0.092 |
| Liczba lat edukacji (rok) | 5.00 (10.50) | 5.00 (12.00) | 0.00 (2.00) | 0.033* |
| Częstość akcji serca | 69.52 ± 11.02 | 67.63 ± 9.59 | 70.75 ± 13.26 | 0.709 |
Tabela 1: Kliniczne charakterystyki wyjściowe uczestników badania. Dane przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe, mediana (rozstęp międzykwartylowy) lub liczba (%). Skróty: AD = choroba Alzheimera; BMI = wskaźnik masy ciała; F = kobieta; M = mężczyzna; MCI = łagodne zaburzenia poznawcze; NC = kontrola prawidłowa. *p < 0.05 oznacza różnicę istotną statystycznie.
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| wynik MMSE | ||||
| wynik całkowity | 27.80 ± 1.29 | 23.42 ± 2.36 | 16.50 ± 2.00 | 0.000* |
| orientacja | 10 (0) | 8 (3) | 5.5 (1) | 0.000* |
| pamięć | 3 (0) | 3 (0) | 3 (0) | 0.525 |
| umiejętności matematyczne | 5 (0) | 4 (2) | 1 (3) | 0.000* |
| przypomnienie | 2 (2) | 0 (2) | 0 (0) | 0.000* |
| język | 8 (0) | 8 (0) | 6.5 (2) | 0.000* |
| strukturalna imitacja wizualno-przestrzenna | 0 (1) | 0 (1) | 0 (0) | 0.494 |
| wynik testu MoCA | ||||
| wynik całkowity | 24.80 ± 2.96 | 18.79 ± 3.74 | 10.63 ± 4.18 | 0.000* |
| wizualno-przestrzenne i wykonawcze | 4 (2) | 2 (2) | 1 (1) | 0.000* |
| nazewnictwo | 3 (0) | 3 (1) | 2 (2) | 0.001* |
| uwaga | 6 (1) | 5 (1) | 1.5 (5) | 0.000* |
| język | 3 (2) | 2 (2) | 1 (3) | 0.067 |
| streszczenie | 2 (1) | 1 (2) | 0 (2) | 0.001* |
| pamięć i przypominanie odroczone | 3 (2) | 0 (3) | 0 (0) | 0.000* |
| orientacja | 6 (0) | 4 (2) | 3 (1) | 0.000* |
Tabela 2: Porównanie wyników poznawczych w trzech grupach. Dane przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana (rozstęp międzykwartylny). Skróty: AD = choroba Alzheimera; MCI = łagodne zaburzenia poznawcze; MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; NC = grupa kontrolna. p < 0,05 oznacza statystycznie istotną różnicę.
| NC | MCI | AD | NC vs MCI | NC vs AD | MCI vs AD | |
| Całkowita objętość uderzeniowa (mL) | 0.47 ± 0.22 | 0.37 ± 0.02 | 0.37 ± 0.02 | 0.188 | 0.325 | 0.828 |
| Netto objętość uderzeniowa (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.041* | 0.16 | 0.633 |
| Szczytowa prędkość skurczowa (cm/s) | 6.72 ± 1.79 | 5.96 ± 1.76 | 4.67 ± 1.17 | 0.136 | 0.001* | 0.025* |
| Szczytowa prędkość rozkurczowa (cm/s) | 5.60 ± 1.98 | 4.35 ± 1.83 | 3.68 ± 1.62 | 0.024* | 0.002* | 0.253 |
| Przepływ dodatni (cm/s) | 0.17 ± 0.07 | 0.19 ± 0.11 | 0.17 ± 0.79 | 0.716 | 0.639 | 0.426 |
| Przepływ ujemny (cm/s) | 0.08 ± 0.05 | 0.11 ± 0.08 | 0.11 ± 0.09 | 0.223 | 0.41 | 0.774 |
| Objętość dodatnia (mL) | 0.04 ± 0.02 | 0.04 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.793 | 0.655 | 0.494 |
| Objętość ujemna (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.04 | 0.216 | 0.372 | 0.814 |
Tabela 3: Porównanie parametrów przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego w przewodzie wodowodowym mózgu pomiędzy grupami. Dane przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe. Skróty: AD = choroba Alzheimera; CA = przewód wodowodowy mózgu; MCI = łagodne zaburzenia poznawcze; NC = normalna grupa kontrolna. p < 0,05 oznacza statystycznie istotną różnicę.
| NC | łagodne zaburzenia poznawcze | Choroba Alzheimera | NC a MCI | NC vs AD | MCI a AD | |
| Objętość przepływu krwi (ml) | 2.58 ± 0.76 | 2.49 ± 0.78 | 2.44 ± 0.74 | 0.84 | 0.629 | 0.764 |
| Maksymalna prędkość przepływu (cm/s) | 39.73 ± 7.07 | 36.89 ± 7.95 | 31.26 ± 4.25 | 0.214 | 0.001* | 0.023* |
| Średnie naprężenie ścinające przy ścianie (Pa) | 0.45 ± 0.16 | 0.38 ± 0.15 | 0.29 ± 0.83 | 0.172 | 0.003* | 0.063 |
Tabela 4: Porównanie parametrów hemodynamicznych lewej tętnicy szyjnej wewnętrznej pomiędzy grupami. Dane przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe. Skróty: AD = choroba Alzheimera; LICA = lewa tętnica szyjna wewnętrzna; MCI = łagodne zaburzenia poznawcze; NC = kontrola prawidłowa; Pa = paskale. p < 0,05 oznacza statystycznie istotną różnicę.
| CA | LICA | ||||||||||
| objętość wyrzutowa netto (ml) | szczytowa prędkość skurczowa (cm/s) | szczytowa prędkość rozkurczowa (cm/s) | maksymalna prędkość przepływu (cm/s) | średnie naprężenie ścinające przy ścianie (Pa) | |||||||
| Proszę podać tekst źródłowy do tłumaczenia. | p | Proszę podać tekst źródłowy do tłumaczenia. | p | Proszę podać tekst źródłowy do przetłumaczenia. | p | r | p | Proszę podać tekst źródłowy do przetłumaczenia. | p | ||
| wynik MMSE | |||||||||||
| Wynik całkowity | 0.172 | 0.19 | 0.473 | 0.000* | 0.443 | 0.000* | 0.467 | 0.000* | 0.436 | 0.000* | |
| Orientacja | 0.127 | 0.334 | 0.428 | 0.001* | 0.385 | 0.002* | 0.422 | 0.001* | 0.37 | 0.004* | |
| Pamięć | 0.119 | 0.364 | 0.049 | 0.709 | 0.197 | 0.131 | 0.064 | 0.629 | 0.162 | 0.216 | |
| Kompetencje matematyczne | 0.136 | 0.299 | 0.283 | 0.028* | 0.261 | 0.044* | 0.462 | 0.000* | 0.385 | 0.002* | |
| Czułość | 0.146 | 0.267 | 0.429 | 0.001* | 0.348 | 0.006* | 0.432 | 0.001* | 0.355 | 0.005* | |
| Język | 0.15 | 0.252 | 0.305 | 0.018* | 0.223 | 0.086 | 0.304 | 0.018* | 0.331 | 0.010* | |
| Strukturalna imitacja wizualno-przestrzenna | 0.043 | 0.742 | 0.087 | 0.508 | 0.068 | 0.604 | 0.25 | 0.054 | 0.124 | 0.346 | |
| wynik testu MoCA | |||||||||||
| Wynik całkowity | 0.209 | 0.11 | 0.498 | 0.000* | 0.403 | 0.001* | 0.439 | 0.000* | 0.407 | 0.001* | |
| Wzrokowo-przestrzenne i wykonawcze | 0.19 | 0.146 | 0.392 | 0.002* | 0.181 | 0.167 | 0.167 | 0.202 | 0.125 | 0.34 | |
| Nazewnictwo | 0.16 | 0.221 | 0.235 | 0.071 | 0.172 | 0.188 | 0.38 | 0.003* | 0.364 | 0.004* | |
| Uwaga | 0.147 | 0.264 | 0.321 | 0.013* | 0.193 | 0.14 | 0.305 | 0.018* | 0.39 | 0.002* | |
| Język | 0.149 | 0.257 | 0.293 | 0.023* | 0.189 | 0.148 | 0.19 | 0.146 | 0.152 | 0.247 | |
| Streszczenie | 0.339 | 0.008* | 0.215 | 0.099 | 0.1 | 0.447 | 0.11 | 0.403 | 0.158 | 0.227 | |
| Pamięć i przypominanie odroczone | 0.139 | 0.29 | 0.439 | 0.000* | 0.357 | 0.005* | 0.496 | 0.000* | 0.401 | 0.001* | |
| Orientacja | 0.136 | 0.298 | 0.386 | 0.002* | 0.38 | 0.003* | 0.382 | 0.003* | 0.307 | 0.017* | |
Tabela 5: Analiza korelacji parametrów płynu mózgowo-rdzeniowego i tętnicy szyjnej wewnętrznej z wynikami testów poznawczych. Dane przedstawiono jako współczynniki korelacji Spearmana (r) z odpowiadającymi im wartościami p. Skróty: CA = cieśń wodowodu mózgu; LICA = lewa tętnica szyjna wewnętrzna; MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; Pa = paskale. p < 0,05 oznacza korelację istotną statystycznie.
| CA | |||
| szczytowa prędkość skurczowa (wartość p) | szczytowa prędkość rozkurczowa (wartość p) | ||
| LICA | Maksymalna prędkość przepływu | 0.000* | 0.255 |
| Średnie naprężenie ścinające przy ścianie | 0.223 | 0.005* | |
Tabela 6: Wieloczynnikowa analiza regresji prędkości przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego i pulsacyjności tętnicy szyjnej wewnętrznej. Dane przedstawiono jako standaryzowane współczynniki regresji (β) z odpowiadającymi im wartościami p. Skróty: CA = cieśń wodowodu mózgu; LICA = lewa tętnica szyjna wewnętrzna. p < 0,05 oznaczało istotność statystyczną powiązania.
| AUC | Czułość | Specyficzność | Próg diagnostyczny | p | |
| CA | |||||
| Szczytowa prędkość skurczowa | 0.823 | 0.64 | 0.875 | 5.94 | 0.001* |
| Szczytowa prędkość rozkurczowa | 0.76 | 0.92 | 0.5 | 3.255 | 0.005* |
| LICA | |||||
| Maksymalna prędkość przepływu | 0.848 | 0.72 | 0.938 | 36.91 | 0.000* |
| Średnie naprężenie ścinające przy ścianie | 0.826 | 0.8 | 0.75 | 0.315 | 0.000* |
Tabela 7: Analiza charakterystyki operacyjnej odbiornika w celu odróżnienia AD od NC.AUC = pole pod krzywą; AD = choroba Alzheimera; CA = akwedukt mózgu; LICA = lewa tętnica szyjna wewnętrzna; NC = kontrola prawidłowa. p < 0,05 oznacza statystycznie istotną skuteczność diagnostyczną.
| AUC | Czułość | Swoistość | Próg diagnostyczny | P | |
| CA | |||||
| Szczytowa prędkość skurczowa | 0.74 | 0.789 | 0.688 | 4.9 | 0.016* |
| Szczytowa prędkość rozkurczowa | 0.607 | 0.421 | 0.813 | 4.875 | 0.282 |
| LICA | |||||
| Maksymalna prędkość przepływu | 0.743 | 0.579 | 0.938 | 36.65 | 0.014* |
| Średnie naprężenie ścinające ścian | 0.74 | 0.474 | 0.938 | 0.397 | 0.016* |
Tabela 8: Analiza charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) w celu różnicowania AD od MCI. AUC = pole pod krzywą; AD = choroba Alzheimera; CA = cieśń wodowodu mózgu; LICA = lewa tętnica szyjna wewnętrzna; MCI = łagodne zaburzenia poznawcze. p < 0,05 oznacza statystycznie istotną wydajność diagnostyczną.
Tabela uzupełniająca 1: Pełny zbiór danych liczbowych do analiz statystycznych.Tabela ta zawiera zanonimizowane dane liczbowe wykorzystane we wszystkich analizach statystycznych, w tym w porównaniach grupowych, analizach korelacji, modelach regresji oraz analizach charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC). Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Tabela uzupełniająca 2: Zanonimizowane wyniki poznawcze uczestników badania. Tabela ta zawiera zanonimizowane dane z ocen poznawczych wszystkich uczestników, w tym wyniki całkowite i cząstkowe Mini-Mental State Examination (MMSE) oraz Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Identyfikatory uczestników zostały usunięte i zastąpione anonimowymi identyfikatorami osób badanych w celu ochrony prywatności pacjentów. Skróty: MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Dyskusja
Poprzez integrację 2D cine PC-MRI i 4D flow MRI, w niniejszym badaniu ilościowo oceniono zmiany w dynamice CSF oraz hemodynamice makronaczyniowej szyjnej w całym spektrum choroby AD, a także ich wzajemne powiązania. Główne wnioski można podsumować następująco: (1) Szczytowe skurczowe i rozkurczowe prędkości przepływu CSF w przewodzie mózgowym były znacznie obniżone u pacjentów z AD i MCI, a redukcje te korelowały z wynikami testów poznawczych. (2) Maksymalna prędkość przepływu i WSS w LICA były znacznie niższe w grupie AD. (3) Maksymalna prędkość przepływu w LICA wykazała dodatnią korelację ze szczytową skurczową prędkością CSF w przewodzie mózgowym, podczas gdy średnie WSS w LICA wykazało ujemną korelację z szczytową rozkurczową prędkością CSF. (4) Parametry hydrodynamiczne, w szczególności maksymalna prędkość przepływu w LICA, wykazały dobrą skuteczność diagnostyczną w odróżnianiu AD zarówno od osób z prawidłowym funkcjonowaniem poznawczym (NC), jak i od osób z MCI. Wyniki te sugerują zaburzenie jednostki asocjacyjnej CSF-naczyniowej podczas progresji AD i wskazują, że hemodynamika makronaczyniowa szyjna może służyć jako pośredni obrazowy korelat glimfatycznej funkcji wewnątrzczaszkowej. Interpretacja ta pozostaje jednak spekulatywna i wymaga bezpośredniej walidacji w przyszłych badaniach.
Obserwowany w wodociągu dwukierunkowy, quasi-sinusoidalny26,27,28 wzorzec przepływu CSF jest zgodny z klasycznymi opisami ustalonymi w wcześniejszych badaniach 2D PC-MRI29,21. W cyklu sercowym maksymalna prędkość przepływu skurczowego była konsekwentnie wyższa niż maksymalna prędkość przepływu rozkurczowego CSF w CA, co skutkowało wypadkową objętością uderzeniową stale skierowaną w kierunku od głowy do stóp, co jest zgodne z poprzednimi badaniami30. Jednakże ogólny spadek szczytowych prędkości CSF w AD i MCI wskazuje na upośledzenie głównej siły napędowej tej fizjologicznej oscylacji. Zgodnie z doktryną Monro-Kelliego, w obrębie stałej objętości wewnątrzczaszkowej tętniący napływ krwi tętniczej jest głównym mechanizmem generującym posuwisty ruch CSF31,32. W konsekwencji stłumiona pulsacyjność tętnicza (reprezentowana przez zmniejszoną prędkość maksymalną i WSS) zaobserwowana w tętnicach szyjnych w niniejszym badaniu prawdopodobnie bezpośrednio przyczynia się do osłabienia oscylacji CSF. Potwierdza to silnie wynik regresji wielorakiej, wykazujący dodatnią korelację między maksymalną prędkością przepływu w LICA a szczytową prędkością skurczową CSF w wodociągu. Warto zauważyć, że choć szczytowe prędkości CSF w grupie MCI wykazywały tendencję spadkową, wypadkowa objętość uderzeniowa była paradoksalnie zwiększona w porównaniu z grupą NC. Może to wskazywać na wczesny mechanizm kompensacyjny: w miarę gdy regulacja naczyniowo-nerwowa zaczyna zawodzić, perfuzja mózgowa może próbować utrzymać całkowity strumień CSF poprzez zwiększenie objętości uderzeniowej, analogicznie do kompensacyjnego przekrwienia obserwowanego w badaniach nad rezerwą naczyniową mózgu. Wraz z postępem AD kompensacja ta ostatecznie zawodzi, co objawia się całkowitym spadkiem dynamiki CSF widocznym w grupie AD.
W niniejszym badaniu stwierdzono znacznie zmniejszoną prędkość przepływu oraz naprężenie ścinające ścian (WSS) w tętnicy szyjnej wewnętrznej u pacjentów z chorobą Alzheimera (AD). WSS, czyli styczna siła tarcia wywierana przez płynącą krew na ścianę naczynia, jest kluczowym sygnałem biomechanicznym dla utrzymania zdrowia śródbłonka. Zmniejszone WSS jest ściśle powiązane z dysfunkcją śródbłonka, miażdżycą i przebudową naczyniową. W kontekście AD obniżone WSS w tętnicy szyjnej może nasilać progresję choroby poprzez dwie główne drogi: Po pierwsze, bezpośrednio przyczynia się do zmniejszenia ciśnienia perfuzyjnego mózgu i mózgowego przepływu krwi, co jest zgodne z dobrze udokumentowanym zjawiskiem hipoperfuzji mózgowej w AD. Wiele badań wykazało, że zmiany w istocie białej mózgu33,34,35 oraz zmniejszony mózgowy przepływ krwi36,37 są istotnymi cechami patologicznymi AD. Po drugie, aberracyjne sygnały hemodynamiczne mogą, poprzez upośledzenie funkcji śródbłonka, nasilać uszkodzenie bariery krew-mózg (BBB) i stan zapalny naczyń, promując tym samym odkładanie się Aβ i rozprzestrzenianie się patologii białka tau38,39. Prowadzi to dalej do zaburzeń mikrokrążenia i sprzyja wystąpieniu oraz progresji AD40. Zatem zmiany w makronaczyniowej hemodynamice tętnicy szyjnej nie są jedynie przyczyną zmniejszonej perfuzji mózgu, lecz mogą być również następstwem oraz wzmacniaczem patologii naczyniowej związanej z AD. Zaobserwowano istotną korelację między parametrami hemodynamicznymi tętnicy szyjnej a prędkością przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w dodatku wodnej. Rosnące dowody wskazują na pulsację tętniczą jako centralną siłę napędową systemu glimfatycznego — szlaku oczyszczania mózgu ułatwiającego wymianę CSF z płynem śródmiąższowym wzdłuż przestrzeni okołonaczyniowych. Zaobserwowany związek między wyższą prędkością/naprężeniem ścinającym w tętnicy szyjnej a wyższą skurczową prędkością CSF można interpretować jako odzwierciedlenie faktu, że silne pulsacje tętnicze skutecznie wprowadzają CSF do miąższu mózgu poprzez drogi okołonaczyniowe. Niedawne badania dodatkowo potwierdziły związek między indeksem pulsacyjności tętnic szyjnych i wewnątrzczaszkowych a mózgowym systemem limfatycznym, który odgrywa kluczową rolę w patogenezie i progresji AD41. Zatem stłumiona oscylacja CSF wynikająca z niskiej pulsacyjności tętnicy szyjnej u pacjentów z AD prawdopodobnie odpowiada upośledzonemu oczyszczaniu glimfatycznemu, co prowadzi do nieefektywnego usuwania odpadów metabolicznych, takich jak Aβ. Mechanizmy leżące u podstaw tego związku mogą obejmować wiele czynników: zmiany poziomów Aβ, całkowitego białka tau oraz fosforylowanego białka tau w CSF u pacjentów z AD i MCI, a także miejscową hipoperfuzję mózgową i uszkodzenia istoty białej, które mogą pośrednio przyczyniać się do nieprawidłowych prędkości przepływu CSF42. Interpretacja ta jest zgodna z obserwacjami z modeli zwierzęcych AD, w których zgłoszono, że dysfunkcja glimfatyczna poprzedza odkładanie się blaszek amyloidowych. Należy jednak zaznaczyć, że interpretacje te pozostają pośrednie, ponieważ funkcja glimfatyczna nie była bezpośrednio mierzona w niniejszym badaniu, a nie można wykluczyć alternatywnych wyjaśnień — takich jak zmniejszona podatność tętnicza, regionalna zanik mózgu lub zmieniona podatność wewnątrzczaszkowa.
Metryki hemodynamiczne pochodne PC-MRI korelowały istotnie z wynikami testów poznawczych (MMSE/MoCA), szczególnie w kluczowych domenach, takich jak orientacja, obliczenia i odroczone przypominanie. Powiązanie to może odzwierciedlać wrażliwość tych metryk na zmiany neuropatologiczne ściśle związane z upośledzeniem poznawczym w chorobie Alzheimera (AD), w tym zanik kory węchowej i kory płata skroniowego39, odkładanie się białka tau w przyśrodkowym płacie skroniowym i przyśrodkowej korze ciemieniowej oraz zmniejszone ukrwienie mózgu w obszarach przodomózwia, hipokampa, jąder podstawy i kory skroniowo-ciemieniowej43. Wyniki sugerują, że stan mechaniki płynów w obrębie CSF i tętnic szyjnych może być powiązany z dysfunkcją neuronów w AD. Analiza ROC wykazała, że maksymalna prędkość przepływu w LICA (punkt odcięcia ≈ 36,9 cm/s) charakteryzowała się wysoką swoistością (>93%) w identyfikacji AD. Znalezisko to sugeruje potencjalną wartość translacyjną: jako stosunkowo szybki, zestandaryzowany pomiar MRI, prędkość przepływu w tętnicy szyjnej mogłaby służyć jako praktyczna pomocnicza metryka obrazowania w wczesnym przesiewie AD lub w diagnostyce różnicowej z innymi otępieniami. Chociaż czułość w izolacji może być umiarkowana, połączenie tej metryki ze strukturalnym MRI, Aβ-PET lub skalami poznawczymi mogłoby usprawnić multimodalne modele diagnostyczne. Jednak interpretacje te opierają się na pomiarach pośrednich i wymagają walidacji w większych, niezależnych kohortach.
Niniejsze badanie obarczone jest kilkoma ograniczeniami, które należy uwzględnić podczas interpretacji wyników. Po pierwsze, przekrojowy charakter badania wyklucza wnioskowanie o przyczynowości. Po drugie, niewielka liczebność próby ogranicza moc statystyczną oraz możliwość generalizacji wyników. Po trzecie, diagnozy kliniczne postawiono bez potwierdzenia za pomocą biomarkerów (Aβ42/p-tau w płynie mózgowo-rdzeniowym lub PET amyloidowy), co wprowadza potencjalną niepewność diagnostyczną. Po czwarte, analizowano jedynie lewą tętnicę szyjną wewnętrzną. Takie jednostronne podejście może nie uwzględniać potencjalnych różnic międzypółkulnych w hemodynamice, a wyniki mogą nie być w pełni odniesione do obszaru tętnicy szyjnej prawej. Przyszłe badania z oceną obustronną są niezbędne, aby ustalić, czy zaobserwowane korelacje są symetryczne, czy zależne od strony. Po piąte, prędkość kodowania (Venc) wynosząca 50 cm/s w 4D flow MRI, wybrana w celu zapewnienia równowagi między rejestracją przepływu w tętnicach szyjnych a uniknięciem aliasingu, mogła ograniczyć dokładność pomiarów prędkości u uczestników z wyjątkowo wysokimi prędkościami przepływu. Po szóste, brak pomiarów zaniku w obrazowaniu T1 uniemożliwia ocenę, czy zmniejszona prędkość przepływu wynikała z zaniku miąższu, a nie z pierwotnych zaburzeń hemodynamicznych. Po siódme, interpretacje wiążące zaobserwowane zmiany z dysfunkcją glimfatyczną pozostają pośrednie, ponieważ nie przeprowadzono bezpośredniego obrazowania układu glimfatycznego ani pomiarów klirensu płynu mózgowo-rdzeniowego. Po ósme, choć analizy ROC sugerują potencjalną wartość diagnostyczną, wyniki te pochodzą z pojedynczej kohorty bez korekty pod kątem wieku i wykształcenia w analizie głównej; mimo że dodatkowe analizy skorygowane dały spójne wyniki, wymagana jest walidacja w większych, niezależnych kohortach. Wreszcie, wyniki ROC wymagają walidacji w niezależnych grupach. Przyszłe badania powinny wykorzystywać projekty podłużne, obejmować obustronną ocenę tętnic szyjnych oraz obrazowanie strukturalne, a także integrować dane multiomiczne w celu walidacji tych wstępnych wyników.
Podsumowując, niniejsze badanie integruje 2D cine PC-MRI oraz 4D flow MRI, aby wykazać sprzężone osłabienie oscylacji wewnątrzczaszkowego CSF oraz hemodynamici makronaczyniowej szyjnej w całym spektrum AD, a także ich wzajemne powiązania. Zmiany te są skorelowane ze stopniem upośledzenia funkcji poznawczych i wykazują umiarkowaną wartość diagnostyczną. Wyniki wspierają tezę o roli czynników naczyniowych w patofizjologii AD i rozszerzają zakres nieprawidłowości hemodynamicznych na ujście tętnicy szyjnej. Uzyskane rezultaty pozwalają postawić hipotezę, że pulsujący przepływ w tętnicy szyjnej może wpływać na wewnątrzczaszkową funkcję glimfatyczną, a jego osłabienie mogłoby potencjalnie służyć jako pośredni korelat obrazowy dysfunkcji glimfatycznej. Interpretacja ta pozostaje jednak spekulacyjna i wymaga bezpośredniej walidacji w przyszłych badaniach. Przedstawione obserwacje oferują hydrodynamiczną perspektywę na patogenezę AD i mogą pomóc w opracowaniu nieinwazyjnych narzędzi dynamicznego monitorowania i oceny, istotnych dla fizjologii i patologii płynów oraz barier ośrodkowego układu nerwowego.
Oświadczenia
Autorzy nie mają żadnych istotnych interesów finansowych lub niefinansowych do ujawnienia.
Podziękowania
Wyrazy wdzięczności kierujemy do wszystkich uczestników oraz ich opiekunów prawnych za udział w niniejszym badaniu, a także do techników radiologii w Ningde Municipal Hospital za wsparcie techniczne. Praca ta była finansowana z ramienia Ningde Normal University Medical College Integrated Development Special Research Project [numer grantu 2024ZX70] oraz Fujian Health Technology Project, China [numer grantu 2022CXA060].
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| 28-kanałowa cewka głowy i szyi | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Element systemu GE SIGNA Architect; https://www.gehealthcare.com | Dedykowana cewka z macierzą fazową przeznaczona wyłącznie do odbioru sygnału w połączonym obrazowaniu głowy i szyi; stosowana do odbioru sygnału we wszystkich sekwencjach MRI. |
| sekwencja 2D cine MRI z kontrastem fazowym (Fast PC Cine Slice) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Część pakietu oprogramowania GE SIGNA Architect | dwuwymiarowa sekwencja z kontrastem fazowym z retrospektywnym bramkowaniem; stosowana do ilościowego pomiaru prędkości przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz objętości wyrzutowej w kanale wodowodowym mózgu. Parametry: Venc 12 cm/s, 20–30 faz/cykl sercowy, obraz przebrany prostopadle do wodociągu mózgu. |
| sekwencja 4D flow MRI (Sag 4D Flow) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Część pakietu oprogramowania GE SIGNA Architect | Sekwencja kontrastu fazowego 3D z rozdzielczością czasową; stosowana do rejestracji danych hemodynamicznych z rozdzielczością przestrzenną w tętnicach szyjnych wspólnych. Parametry: Venc 50 cm/s, 20–30 faz/cykl serca, 40–50 przekrojów. |
| stacja robocza do postprocessingu CVI42 (wersja 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Kanada | Katalog produktów CVI42 Szybkie i dokładne badania w obszarze biologii komórki i molekularnej Zapewnij sobie najwyższą precyzję swoich badań dzięki zaawansowanym narzędziom od Circle CVI. Nasze rozwiązania są zaprojektowane, aby wspierać naukowców w odkrywaniu nowych mechanizmów biologicznych i opracowywaniu innowacyjnych terapii. Kluczowe obszary zastosowań: - Analiza szlaków sygnałowych - Badania nad cyklem komórkowym i apoptozą - Badania nad ekspresją genów i regulacją transkrypcji - Badania nad interakcjami białko-białko Dlaczego warto wybrać Circle CVI? - Wysoka czystość i specyficzność produktów - Gwarancja powtarzalności wyników - Kompleksowe wsparcie techniczne dla badaczy - Szybki czas dostawy i najwyższe standardy jakości Przeglądaj nasze portfolio i znajdź idealne narzędzia dla swoich eksperymentów. | Specjalistyczne oprogramowanie do analizy sercowo-naczyniowej i przepływów; wykorzystywane do segmentacji naczyń, wyznaczania obszarów ROI, kwantyfikacji przepływu (płynu mózgowo-rdzeniowego i krwi) oraz obliczania naprężeń ścinających ścian. Wersja 5.14. |
| Skaner MRI GE SIGNA Architect 3.0T | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Nadnadprzewodzący system MRI całego ciała o natężeniu pola 3,0 T, wyposażony w 28-kanałową cewkę kwadraturową głowy i szyi; wykorzystany do wszystkich akwizycji strukturalnych, 2D cine PC oraz 4D flow. |
| IBM SPSS Statistics (wersja 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Oprogramowanie do analizy statystycznej; wykorzystane do wszystkich statystyk opisowych, porównań grupowych, analiz korelacji, analiz regresji oraz analizy krzywej ROC. Wersja 25. |
Bibliografia
- Graff-Radford J, et al. New insights into atypical Alzheimer's disease in the era of biomarkers. The Lancet Neurology. 2021;20(3):222-34.
- Zhang XW, Zhu XX, Tang DS, Lu JH. Targeting autophagy in Alzheimer’s disease: Animal models and mechanisms. Zoological Research. 2023;44(6):1132-45.
- Muroni A, et al. Point prevalence of epilepsy in dementia: A "real-world" estimate. Epileptic Disorders. 2024.
- Shokri-Kojori E, et al. β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;115(17):4483-8.
- Chandra A., et al. Aquaporin-4 polymorphisms predict amyloid burden and clinical outcome in the Alzheimer's disease spectrum. Neurobiology of Aging. 2021;97:1-9.
- Iliff JJ, et al. A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Science Translational Medicine. 2012;4(147).
- Wu C, et al. Continuous Theta-Burst Stimulation Promotes Paravascular CSF-Interstitial Fluid Exchange through Regulation of Aquaporin-4 Polarization in APP/PS1 Mice. Mediators of Inflammation. 2022;2022:1-12.
- Buchhave P. Cerebrospinal Fluid Levels of β-Amyloid 1-42, but Not of Tau, Are Fully Changed Already 5 to 10 Years Before the Onset of Alzheimer Dementia. Archives of General Psychiatry. 2012;69(1).
- Peng W, et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease. 2016;93:215-25.
- Ben-Nejma IRH, et al. Altered dynamics of glymphatic flow in a mature-onset Tet-off APP mouse model of amyloidosis. Alzheimer's Research & Therapy. 2023;15(1):23.
- Algin O, Hakyemez B, Parlak M. The Efficiency of PC-MRI in Diagnosis of Normal Pressure Hydrocephalus and Prediction of Shunt Response. Academic Radiology. 2010;17(2):181-7.
- Cavallin L, et al. Voxel-based correlation between coregistered single-photon emission computed tomography and dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging in subjects with suspected Alzheimer's disease. Acta Radiologica. 2008;49(10):1154-61.
- Eskildsen SF, et al. Increased cortical capillary transit time heterogeneity in Alzheimer's disease: a DSC-MRI perfusion study. Neurobiology of Aging. 2017;50:107-18.
- Rivera-Rivera LA, et al. Changes in intracranial venous blood flow and pulsatility in Alzheimer’s disease: A 4D flow MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2016;37(6):2149-58.
- Korbecki A, et al. Imaging of cerebrospinal fluid flow: fundamentals, techniques, and clinical applications of phase-contrast magnetic resonance imaging. Polish Journal of Radiology. 2019;84:240-50.
- Vikner T, et al. CSF dynamics throughout the ventricular system using 4D flow MRI: associations to arterial pulsatility, ventricular volumes, and age. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1).
- Duck CJ, et al. Choroid Plexus Volume and Permeability at Brain MRI within the Alzheimer's Disease Clinical Spectrum. Radiology. 2022;304(3):212400.
- Tucker O, Samuel M, Bruce G, Scott F. Noninvasive Calculation of Cerebrospinal Fluid Production Using Phase-Contrast Magnetic Resonance Imaging: First Implementation in Augusta, Georgia. Cureus. 2023;15(5):e39686.
- Zhuang B, Sirajuddin A, Zhao S, Lu M. The role of 4D flow MRI for clinical applications in cardiovascular disease: current status and future perspectives. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. 2021;11(9):4193-210.
- Bradley WG, et al. Normal-pressure hydrocephalus: evaluation with cerebrospinal fluid flow measurements at MR imaging. Radiology. 1996;198(2):523-9.
- Bateman GA. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal-pressure hydrocephalus. Neuroradiology. 2002;44(9):740-8.
- El Sankari S, et al. Cerebrospinal fluid and blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a differential diagnosis from idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids and Barriers of the CNS. 2011;8(1):1-12.
- Pahlavian SH, et al. Cerebroarterial pulsatility and resistivity indices are associated with cognitive impairment and white matter hyperintensity in elderly subjects: A phase-contrast MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(3):670-83.
- Rivera-Rivera LA, et al. Assessment of vascular stiffness in the internal carotid artery proximal to the carotid canal in Alzheimer’s disease using pulse wave velocity from low rank reconstructed 4D flow MRI. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(2):298-311.
- Karki P, et al. Real-time phase-contrast MRI to monitor cervical blood flow and CSF flow: a feasibility study. Magnetic Resonance in Medicine. 2022;87(2):966-77.
- Lee J, et al. The impact of breathing patterns on CSF flow and global brain BOLD signal while awake: A study using real-time phase-contrast MRI and fast rsfMRI. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S19).
- Lotz J, et al. In vitro validation of phase-contrast flow measurements at 3 T in comparison to 1.5 T: Precision, accuracy, and signal-to-noise ratios. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2005;21(5):604-10.
- Pan L, et al. Validating the accuracy of real-time phase-contrast MRI and quantifying the effects of free breathing on cerebrospinal fluid dynamics. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1):25.
- Greitz D, et al. Pulsatile brain movement and associated hydrodynamics studied by magnetic resonance phase imaging. Neuroradiology. 1993;35(5):350-5.
- Virhammar J, Laurell K, Cesarini KG, Larsson EM. Aqueductal CSF Stroke Volume Is Increased in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus and Decreases after Shunt Surgery. AJNR Am J Neuroradiol. 2019;40(3):453-9.
- Balédent O, et al. Relationship Between Cerebrospinal Fluid and Blood Dynamics in Healthy Volunteers and Patients with Communicating Hydrocephalus. Investigative Radiology. 2004;39(1):45-55.
- Jennifer H, Asha S, Stephen L, Sumit P. Systematic Approach to Pediatric Macrocephaly. Radiographics. 2023;43(5):e220159.
- Takase H, et al. Transcriptomic Profiling Reveals Neuroinflammation in the Corpus Callosum of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2024.
- Yamamoto R, et al. Effects of hippocampal atrophy and white matter lesions on cognitive function in Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Yaqing L, Jiaxin Z, Tian L, Junjian Z. White Matter and Alzheimer's Disease: A Bidirectional Mendelian Randomization Study. Neurology and Therapy. 2022;11(2):881-92.
- Fang X, et al. Amyloid beta accumulation in TgF344-AD rats is associated with reduced cerebral capillary endothelial Kir2.1 expression and neurovascular uncoupling. GeroScience. 2023;45(5):2909-26.
- Pyne J, et al. Total and posterior cerebral blood flow is associated with white matter hyperintensity volume and Alzheimer ’s-like patterns of brain atrophy in older adults. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Axel M, et al. Undetectable gadolinium brain retention in individuals with an age-dependent blood-brain barrier breakdown in the hippocampus and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia. 2019;15(12):1568-75.
- Sofia M, et al. Effects of Interventions on Cerebral Perfusion in the Alzheimer's Disease Spectrum: A Systematic Review. Aging Research Reviews. 2022;79:101661.
- Costantino I. The overlap between neurodegenerative and vascular factors in the pathogenesis of dementia. Acta Neuropathologica. 2010;120(3):287-96.
- Xie L, et al. Higher intracranial arterial pulsatility is associated with presumed imaging markers of the glymphatic system: An explorative study. NeuroImage. 2024;288.
- Erdélyi-Bótor S, et al. Serum L-arginine and dimethylarginine levels in migraine patients with brain white matter lesions. Cephalalgia. 2016;37(6):571-80.
- Odano I, et al. Diagnostic approach with Z-score mapping to reduce artifacts caused by cerebral atrophy in regional CBF assessment of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease by [99mTc]-ECD and SPECT. Japanese Journal of Radiology. 2024.