Analiza obliczeniowa plumbaginy w raku prostaty z wykorzystaniem farmakologii sieciowej i symulacji dynamiki molekularnej

Shaofeng Chen; Xiang Fang; Qiguang Liu; Jinyu Zhang; Jingyi Liang; Zhusheng Guo; Huanlin Liang; Dan Li

Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł badawczy

Analiza obliczeniowa plumbaginy w raku prostaty z wykorzystaniem farmakologii sieciowej i symulacji dynamiki molekularnej

96 wyświetleń

⸱

11 września 2026

Shaofeng Chen^*¹^,² , Xiang Fang^*³ , Qiguang Liu^*⁴ , Jinyu Zhang⁵ , Jingyi Liang⁵ , Zhusheng Guo²^,⁶ , Huanlin Liang¹^,² , Dan Li²^,⁶

¹Department of Clinical Laboratory, DongGuan SongShan Lake Tungwah Hospital, ²Dongguan Key Laboratory of Medical Molecular Biology, ³Department of Hematology, DongGuan Tungwah Hospital, ⁴Department of Emergency, DongGuan Tungwah Hospital, ⁵School of Medical Technology, Guangdong Medical University, ⁶Department of Clinical Laboratory, DongGuan Tungwah Hospital

^* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

W niniejszym badaniu wykorzystano farmakologię sieciową oraz symulacje dynamiki molekularnej w celu zbadania mechanizmów molekularnych i szlaków działania plumbaginy w leczeniu raka prostaty. Wyniki wykazują, że plumbagina może stabilnie wiązać się z AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC oraz PPARG.

Streszczenie

Rak prostaty jest główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów wśród mężczyzn. Ponieważ u wielu pacjentów diagnoza zostaje postawiona dopiero po postępie choroby do stadium miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego, leczenie kuratywne często nie jest już możliwe. W niniejszym badaniu zastosowano zintegrowane podejście obliczeniowe, łączące farmakologię sieciową, dokowanie molekularne oraz symulacje dynamiki molekularnej, aby zbadać potencjalne mechanizmy molekularne leżące u podstaw efektów terapeutycznych plumbaginy w raku prostaty. Potencjalne cele terapeutyczne zidentyfikowano poprzez zintegrowaną analizę baz danych, a następnie przeprowadzono konstrukcję sieci oddziaływań białko-białko, analizę wzbogacenia funkcjonalnego, dokowanie molekularne oraz symulacje dynamiki molekularnej w celu oceny stabilności oddziaływań białko-ligand. Nasze analizy obliczeniowe wykazały, że plumbagina może tworzyć stabilne oddziaływania z wieloma kluczowymi celami (hub targets), w tym z kinazą serynowo-treoninową AKT1 (AKT1) oraz receptorem estrogenowym 1 (ESR1), regulator apoptozy BCL2 (BCL2), receptor epidermalnego czynnika wzrostu (EGFR), czynnik martwicy nowotworu (TNF), kinaza białkowa aktywowana mitogenem 3 (MAPK3), białko szoku cieplnego 90 alfa, rodzina klasa A, członek 1 (HSP90AA1), protoonkogen SRC, nie receptorowa kinaza tyrozynowa (SRC) oraz receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPARG), co sugeruje jego potencjał do modulowania kluczowych szlaków zaangażowanych w progresję raka prostaty. Te in silico wyniki dostarczają nowych informacji na temat możliwych mechanizmów molekularnych plumbaginy i stanowią podstawę do przyszłej walidacji eksperymentalnej. Jednakże dalsze in vitro i in vivo konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia jego aktywności funkcjonalnej oraz skuteczności terapeutycznej.

Wprowadzenie

Rak prostaty jest heterogenny, a jego manifestacje kliniczne obejmują zarówno bezobjawowe zmiany wykryte podczas badań przesiewowych, które mogą nigdy nie przejść w agresywne nowotwory złośliwe, jak i zaawansowane postaci choroby; stanowi on jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności na całym świecie¹^,². W skali globalnej przewiduje się, że liczba nowych przypadków raka prostaty wzrośnie dwukrotnie – z 1,4 miliona w 2020 roku do 2,9 miliona w 2040 roku, natomiast roczna liczba zgonów ma wzrosnąć z 375 0 w 2020 roku do około 70 0 w 2040 roku³. Rak prostaty, początkowo diagnozowany jako nowotwór złośliwy zależny od androgenów, jest leczalny za pomocą terapii deprywacyjnej androgenami. Niemniej jednak, mimo skutecznej odpowiedzi początkowej, choroba nieuchronnie postępuje do formy niezależnej od androgenów. Pacjenci z hormonoodpornym rakiem prostaty są narażeni na znacznie zwiększone ryzyko rozwoju przerzutów do kości, co prowadzi do klinicznie istotnych zmian w szkielecie⁴^,⁵^,⁶^,⁷. Ponadto, choć wczesne stadia raka prostaty można wyleczyć operacyjnie lub radioterapią, u wielu pacjentów w momencie diagnozy stwierdza się już chorobę miejscowo zaawansowaną lub przerzutową, na którą obecnie nie istnieje leczenie przyczynowe⁸^,⁹. W związku z tym istnieje pilna potrzeba opracowania skutecznych i wysoce selektywnych środków do zapobiegania i/lub leczenia przerzutów raka prostaty.

Wykazano, że różne ekstrakty naturalne, takie jak likopen, produkty sojowe, zielona herbata, fenole z granatu, apigenina, a także witaminy D i E, skutecznie zapobiegają rozwojowi raka prostaty¹⁰^,¹^,¹²^,¹³. Plumbagin (PLB), naturalnie występujący związek naftochinonowy, szeroko rozpowszechniony w przyrodzie i będący głównym składnikiem Plumbago zeylanica, wykazuje właściwości przeciwzakaźne¹⁴, przeciwzapalne¹⁵, przeciwmiażdżycowe¹⁶ oraz przeciwnowotworowe¹⁷^,¹⁸. Badania wykazały, że PLB wywiera działanie przeciwnowotworowe w różnych typach komórek rakowych, w tym w raku piersi, niedrobnokomórkowym raku płuca, raku wątroby, raku trzustki, raku jelita grubego, raku jajnika, raku prostaty, glejaku oraz retinoblastynomie¹⁹^,²⁰^,²¹. Eksperymenty in vitro wykazały, że PLB hamuje proliferację komórek raka prostaty²²^,²³. PLB reguluje również ekspresję mikrobiałek, co z kolei wpływa na wiele procesów komórkowych w komórkach raka prostaty, w tym na kontrolę cyklu komórkowego, apoptozę, autofagię oraz przejście nabłonkowo-mezenchymalne²⁴^,²⁵. Ponadto PLB opóźnia wzrost androgenowo-niezależnych komórek rakowych w mysich modelach ksenograftów podskórnych²^,²⁶.

Choć liczne badania wykazały, że PLB hamuje proliferację i inwazję komórek raka prostaty, obecnie brakuje systematycznych analiz dotyczących celów i szlaków, poprzez które PLB oddziałuje na te komórki. Wykorzystując farmakologię sieciową, dokowanie molekularne oraz symulacje dynamiki molekularnej, niniejsze badanie miało na celu wyjaśnienie potencjalnych celów i szlaków leżących u podstaw efektów terapeutycznych PLB w raku prostaty.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Przewidywanie i przesiewanie potencjalnych celów PLB

Informacje o strukturze chemicznej PLB pobrano z bazy danych PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). Cele molekularne PLB przewidziano na podstawie ligandowego podobieństwa dwuwymiarowego i trójwymiarowego z wykorzystaniem baz danych SwissTarget (https://swisstargetprediction.ch/index.php), SEA (https://sea.bkslab.org/), TargetNet (http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/), PharmMapper (https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html), Comparative Toxicogenomics Database (CTD, https://ctdbase.org/), Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/index.php) oraz HERB (http://herb.ac.cn/). Aby zapewnić wiarygodność i powtarzalność danych, zastosowano następujące progi filtrowania specyficzne dla poszczególnych baz danych: w TCMSP zachowano cele o biodostępności doustnej (OB) ≥ 30% i podobieństwie do leku (DL) ≥ 0,18; w SwissTargetPrediction zachowano wpisy o prawdopodobieństwie przewidywania ≥ 0,5; w PharmMapper wybrano cele z znormalizowaną oceną dopasowania (fit score) ≥ 4,0; w SEA za istotnie wzbogacone uznano wyłącznie cele o wartości E-value < 0,01; w TargetNet zachowano cele o prawdopodobieństwie przewidywania > 0,5; w CTD uwzględniono wyłącznie cele z udokumentowanymi dowodami (wywnioskowanymi z oddziaływań chemiczno-genowych) i wynikiem oddziaływania > 0,3; a w HERB zachowano cele z oceną potwierdzoną literaturą ≥ 0,4. Wszystkie pobrane z powyższych baz identyfikatory białek ustandaryzowano do oficjalnych symboli genów ludzkich HGNC przy użyciu bazy danych UniProt (https://www.uniprot.org/), ograniczając gatunek do Homo sapiens. Po usunięciu duplikatów ze wszystkich źródeł, do dalszej analizy uzyskano łącznie 50 unikalnych celów powiązanych z PLB.

Identyfikacja genów związanych z rakiem prostaty

Geny związane z rakiem prostaty pozyskano z baz danych GeneCards (https://www.GeneCardss.org/), DrugBank (https://go.drugbank.com/), CTD oraz HERB. Aby zapewnić wiarygodność danych, zastosowano specyficzne dla każdej bazy kryteria włączenia. W bazie GeneCards zachowano geny z wynikiem istotności (relevance score) ≥ 0,5, ponieważ próg ten obejmuje geny z umiarkowanymi lub silnymi dowodami łączącymi je z zapytaniem dotyczącym choroby. Baza DrugBank uwzględniała wyłącznie wpisy z dowodami eksperymentalnymi (np. leki zatwierdzone przez FDA lub leki badawcze stosowane w raku prostaty), a interakcje przewidziane obliczeniowo lub teoretyczne zostały wykluczone. W bazie CTD zachowano tylko rekordy z poziomami dowodów zaklasyfikowanymi jako „marker” lub „mechanizm” na podstawie zakuratorowanych interakcji chemikalia-gen-choroba. Baza HERB obejmowała cele z wynikiem ufności (confidence score) wspartym literaturą ≥ 0,4, aby zapewnić wystarczające dowody eksperymentalne lub wyniki z eksploracji tekstu. Wszystkie symbole genów ujednolicono zgodnie z nomenklaturą HGNC za pomocą bazy danych UniProt (https://www.uniprot.org/), ograniczając gatunek do Homo sapiens. Po usunięciu duplikatów otrzymano 1 19 unikalnych celów związanych z rakiem prostaty do dalszej analizy.

Identyfikacja nakładających się celów i korekta adnotacji konfliktów

50 celów PLB oraz 1 199 celów raka prostaty zestawiono, wykorzystując ustandaryzowane symbole HGNC w programie Venny 2.1 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html), co pozwoliło wyłonić 151 wspólnych potencjalnych celów. W celu rozwiązania konfliktów w adnotacjach między bazami danych wdrożono trójetapowy proces korekty: (i) niespójności w aliasach genów ujednolicono za pomocą narzędzia do mapowania UniProt ID; (ii) redundantne geny paralogiczne wykluczono przy użyciu programu CD-HIT z progiem podobieństwa sekwencji > 0,4; oraz (iii) sprzeczne adnotacje funkcjonalne zachowano tylko wtedy, gdy były wspierane przez co najmniej dwie niezależne bazy danych, natomiast unikalne, konfliktowe opisy pochodzące z jednego źródła odrzucono.

Konstrukcja sieci i identyfikacja węzłów centralnych

Sieć oddziaływań białko-białko (PPI) została skonstruowana poprzez wprowadzenie wspólnych celów do bazy danych STRING (wersja 12.0, https://cn.string-db.org/), z ograniczeniem wyszukiwania do Homo sapiens. W celu zapewnienia wysokiej wiarygodności zachowano jedynie oddziaływania z łącznym wskaźnikiem ufności (combined confidence score) ≥ 0.70, a z sieci wykluczono wszystkie węzły pozbawione połączeń. Skonstruowana sieć PPI została zwizualizowana i poddana analizie topologicznej w programie Cytoscape (wersja 3.10.2), po czym wyznaczono geny kluczowe (hub genes) za pomocą wtyczki cytoHubba, stosując algorytm MCC (Maximal Clique Centrality) jako główną metodę rankingu oraz stopień (Degree) jako pomocniczą metrykę walidacji krzyżowej.

Analiza wzbogacenia funkcjonalnego

Analizy adnotacji funkcjonalnej Gene Ontology (GO) oraz wzbogacenia szlaków Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) dla genów o różnej ekspresji przeprowadzono przy użyciu Bioinformatics Online Analysis Platform (https://www.bioinformatics.com.cn, ostatni dostęp 4 maja 2026). Platforma ta wykorzystuje dokładny test Fishera do obliczenia surowych wartości P, a do korekty wielokrotnych testów w celu kontrolowania współczynnika fałszywych odkryć (FDR) zastosowano metodę Benjamini-Hochberg (BH). Terminy GO (proces biologiczny, komponent komórkowy i funkcja molekularna) oraz szlaki KEGG z FDR < 0.05 uznano za istotnie wzbogacone.

Dokowanie molekularne

Struktury krystaliczne wybranych białek docelowych, reprezentujące konformacje aktywne, pobrano z RCSB Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/). Przygotowanie białek przeprowadzono w programie Discovery Studio, co obejmowało usunięcie cząsteczek wody i heteroatomów, usunięcie nadmiarowych łańcuchów, uzupełnienie brakujących reszt, dodanie atomów wodoru przy pH 7.4, przypisanie ładunków Gasteigera oraz minimalizację energii. Kieszeń wiążącą zdefiniowano na podstawie współkrystalizowanych współrzędnych liganda, stosując siatkę obejmującą wszystkie kluczowe reszty wiążące substrat. Dokowanie molekularne PLB wykonano przy użyciu serwera internetowego SwissDock (http://www.swissdock.ch/) za pomocą modułu Attracting Cavities. Obliczono wolne energie wiązania w celu oceny powinowactwa, a konformację o najniższej energii dla każdego celu wybrano jako ostateczną pozę dokowania. Wyniki symulacji dokowania molekularnego zwizualizowano w celu ich walidacji.

Symulacja dynamiki molekularnej

Symulacje dynamiki molekularnej (MD) przeprowadzono przy użyciu oprogramowania GROMACS 202.2. Do opisu białka wykorzystano pole siłowe Amber14SB, a układ solwatowano w wodzie TIP3P. Parametry plumbaginy, w tym ładunki cząstkowe AM1-BCC oraz typy atomów GAFF2, wygenerowano za pomocą programu Antechamber, a następnie dokonano konwersji topologii przy użyciu ACPYPE i przypisano parametry jonów Joung-Cheatham. Każdy kompleks białko-ligand umieszczono w uciętym pudełku symulacyjnym o kształcie dwunastościanu z minimalną odległością białka od ścianek wynoszącą 1.2 nm, solwatowano cząsteczkami wody TIP3P i zneutralizowano poprzez dodanie 0.15 M Na⁺/Cl⁻. Po minimalizacji energii z wykorzystaniem algorytmu najszybszego spadku (Fmax < 1,0 kJ·mol⁻¹·nm⁻¹), układ poddano sekwencyjnej ekwilibracji NVT i NPT przez 20 ps każda w temperaturze 298 K. Następnie przeprowadzono symulacje produkcyjne przez 20 ns w warunkach NPT z krokiem czasowym integracji 2 fs, stosując schemat odcięcia Verlet. Oddziaływania elektrostatyczne dalekiego zasięgu obliczano metodą particle mesh Ewald (PME), natomiast zarówno dla oddziaływań elektrostatycznych, jak i van der Waalsa zastosowano odległość odcięcia 1.2 nm. Do wymuszenia długości wiązań zawierających wodór użyto algorytmu LINCS. Temperaturę utrzymywano na poziomie 298 K za pomocą termostatu Nosé-Hoover, a ciśnienie na poziomie 1 bar za pomocą barostatu Parrinello-Rahman. Współrzędne zapisywano co 10 ps do późniejszych analiz. Analizę i wizualizację trajektorii wykonano przy użyciu narzędzi GROMACS, VMD oraz PyMOL, natomiast obliczenia wolnej energii wiązania MM-PBSA przeprowadzono, w razie potrzeby, za pomocą gmx_MMPBSA.

Ocena równowagi trajektorii dynamiki molekularnej oraz protokół próbkowania energii swobodnej MM-PBSA

Dla każdego kompleksu białko–plumbagina przeprowadzono pełnoatomową symulację dynamiki molekularnej produkcyjną o czasie trwania 20 ns przy użyciu programu GROMACS. Punkt czasowy 10 ns wyznaczono jako granicę ekwilibracji: segment 0–10 ns określono jako fazę relaksacji konformacyjnej, podczas której szkielet białka i kieszeń wiążąca ligand ulegały ciągłym dostrojeniom konformacyjnym; segment 10–20 ns zidentyfikowano jako termodynamicznie stabilne plateau, co potwierdzono brakiem jednokierunkowego dryfu w wartościach RMSD, promienia gyracji (Rg), RMSF dla poszczególnych reszt, zakopanej powierzchni SASA liganda, międzycząsteczkowych wiązań wodorowych oraz energii oddziaływania ligand–receptor, które wykazywały jedynie niewielkie fluktuacje stanu stacjonarnego. Wszystkie ilościowe parametry kinetyczne oraz energie swobodne wiązania MM/PBSA obliczono wyłącznie z fazy równowagi 10–20 ns, z której klatki ekstrahowano równomiernie co 100 ps, co dało 1 0 migawek równowagowych na system jako dane wejściowe dla gmx_MMPBSA. Pierwsze 10 ns trajektorii relaksacyjnych odrzucono, aby wyeliminować zakłócenia wynikające z dryfu konformacyjnego w obliczeniach energii swobodnej.

Analiza prognostyczna genów docelowych w raku prostaty

Analizy prognostyczne przeprowadzono z wykorzystaniem zbiorów danych dotyczących raka prostaty z projektu The Cancer Genome Atlas (TCGA). Dane z sekwencjonowania RNA (STAR-counts) oraz odpowiadające im informacje kliniczne pobrano z portalu Genomic Data Commons (https://portal.gdc.cancer.gov). Liczbę ekspresji genów przekształcono na jednostki transkryptów na milion (TPM) i znormalizowano za pomocą log2(TPM + 1). Po wykluczeniu próbek z niepełnymi informacjami klinicznymi do analizy włączono 498 przypadków. Mediana poziomu ekspresji każdego genu posłużyła do podziału pacjentów na grupy o wysokiej i niskiej ekspresji. W celu oceny przeżycia całkowitego (OS) dla SRC oraz przeżycia wolnego od progresji (PFS) dla MAPK3 przeprowadzono analizę przeżywalności metodą Kaplana-Meiera z testem log-rank oraz jednowymiarową regresję proporcjonalnych hazardów Coxa, raportując współczynniki hazardu (HRs) oraz 95% przedziały ufności (CIs). Wydajność prognostyczną oceniono dodatkowo poprzez wygenerowanie zależnych od czasu krzywych charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) dla 1, 3 i 5 lat. Analizy statystyczne wykonano w programie R wersja 4.0.3, przyjmując, że wartość P < 0,05 jest istotna statystycznie.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Wyniki przewidywania celów PLB i raka prostaty

Numer PubChem CID dla PLB to 10205, nazwa IUPAC: 5-hydroksy-2-metylonaftalen-1,4-dion, SMILES: CC1=CC(=O)C2=C(C1=O)C=CC=C2O, InChIKey: VCMMXZQDRFWYSE-UHFFFAOYSA-N, InChI: InChI=1S/C11H8O3/c1-6-5-9(13)10-7(11(6)14)3-2-4-8(10)12/h2-5,12H,1H3, masa cząsteczkowa: 188,18, wzór sumaryczny: C11H8O3, numer CAS: 481-42-5. Po usunięciu duplikatów w niniejszym badaniu przewidziano 500 potencjalnych celów PLB przy użyciu baz danych SwissTarge...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Badania wykazały, że AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC oraz PPARG pełnią różnorodne role w promowaniu progresji nowotworów. Szlak sygnalizacyjny fosfatydyloinozytolu 3-kinazy (PI3K)/seryno-treoninowej kinazy białkowej (AKT)/mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR) jest kluczowym wewnątrzkomórkowym szlakiem transdukcji sygnału, który reguluje różne procesy patofizjologiczne, w tym wzrost, proliferację, apoptozę, angiogenezę, reakcje zapalne oraz chemotaksję⁴³. AKT jest istotną kinazą...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Comparative Toxicogenomics Database	Krajowy Instytut Badań nad Zdrowiem Środowiskowym, Krajowy Instytut Zaburzeń Neurologicznych i Udarów	https://ctdbase.org/	CTD jest wiarygodną, ogólnodostępną bazą danych, której celem jest pogłębienie wiedzy na temat wpływu czynników środowiskowych na zdrowie człowieka. Zapewnia ono ręcznie kuratowane informacje o oddziaływaniach chemicznych z genami/białkami oraz relacjach między substancjami chemicznymi a chorobami a także między genami a chorobami. Dane te są zintegrowane z danymi funkcjonalnymi i danymi o szlakach metabolicznych, aby wspomóc formułowanie hipotez dotyczących mechanizmów leżących u podstaw chorób uwarunkowanych środowiskowo.
Cytoscape	Institute for Systems Biology, ISB, Leroy Hood	https://cytoscape.org/	Oprogramowanie, początkowo zaprojektowane specjalnie dla sieci oddziaływań biomolekularnych, ewoluowało w wszechstronną platformę do analizy złożonych sieci, szeroko stosowaną w takich dziedzinach jak bioinformatyka, medycyna systemowa, sieci społecznościowe oraz sieci semantyczne.
baza danych DAVID	National Institutes of Health (NIH)	https://davidbioinformatics.nih.gov/list.jsp	DAVID (skrót od Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery) to najbardziej klasyczna i najpowszechniej stosowana bezpłatna platforma internetowa służąca do funkcjonalnej adnotacji zbiorów genów oraz analizy wzbogacenia
DrugBank	University of Alberta, Kanada	https://go.drugbank.com/	DrugBank to inteligentny system operacyjny dla biofarmacji, dostarczający najbardziej kompleksową i ustrukturyzowaną wiedzę biomedyczną, aby wspierać rozwój terapii – od etapu odkrywania po realny wpływ na pacjenta.
GeneCard	LifeMap Sciences	https://www.genecards.org/	GeneCards to przeszukiwalna, integracyjna baza danych, która dostarcza kompleksowych i przystępnych dla użytkownika informacji o wszystkich adnotowanych i przewidywanych genach ludzkich. Baza wiedzy automatycznie integruje dane zorientowane na geny pochodzące ze 193 źródeł internetowych, obejmujące informacje genomiczne, transkryptomiczne, proteomiczne, genetyczne, kliniczne i funkcjonalne.
gmx_MMPBSA	Uniwersytet Kolumbijski w Medellin	https://valdes-tresanco-ms.github.io/gmx_MMPBSA/	gmx_MMPBSA, otwartoźródłowe narzędzie do obliczeń energii swobodnej opracowane przez ValdéDo obliczenia wolnych energii wiązania w oparciu o metodologie MM/PBSA i MM/GBSA zastosowano narzędzie gmx_MMPBSA (Tresanco et al.). Oprogramowanie to, oparte na silniku MMPBSA.py z pakietu AmberTools, bezpośrednio przetwarza pliki trajektorii generowane przez GROMACS bez konieczności ręcznej konwersji formatu. W celu ilościowego określenia wkładu kluczowych aminokwasów w wiązanie przeprowadzono rozkład energii na poszczególne reszty, obliczeniowy skaning alaninowy oraz korekcję entropii, natomiast do analizy statystycznej i wizualizacji komponentów energii wykorzystano wbudowany moduł gmx_MMPBSA_ana.
GROMACS	Królewski Instytut Technologiczny (KTH), Uniwersytet w Uppsali	www.gromacs.org	GROMACS to wszechstronny pakiet służący do przeprowadzania dynamiki molekularnej, tj. symulowania newtonowskich równań ruchu dla układów zawierających od setek do milionów cząstek; jest to projekt rozwijany przez społeczność. Wkład w rozwój programu jest mile widziany w wielu formach, w tym w postaci ulepszeń dokumentacji, poprawek błędów, porad na forach, zgłoszeń błędów umożliwiających ich reprodukcję oraz wdrażania nowych funkcjonalności.
zioło	Beijing University of Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine.	http://herb.ac.cn/	Wysokoprzepustowa baza danych tradycyjnej medycyny chińskiej, opracowana w oparciu o eksperymenty i materiały referencyjne.
PharmMapper	Wydział Nauk i Technologii Farmaceutycznych / Wydział Informatyki i Inżynierii, East China University of Science and Technology	https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html	Serwer PharmMapper jest ogólnodostępnym serwerem internetowym zaprojektowanym do identyfikacji potencjalnych kandydatów na cele dla podanych małych cząsteczek sond (leków, produktów naturalnych lub innych nowo odkrytych związków o niezidentyfikowanych celach wiązania) z wykorzystaniem podejścia mapowania farmakoforowego. Dzięki zastosowaniu wysoce wydajnej i niezawodnej metody mapowania, PharmMapper charakteryzuje się wysoką przepustowością i potrafi zidentyfikować potencjalnych kandydatów na cele z bazy danych w ciągu kilku godzin.
PubChem	National Institutes of Health (NIH)	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/	PubChem jest otwartą bazą danych chemicznych National Institutes of Health (NIH)
PyMOL	Schrödinger	https://pymol.org	PyMOL, opracowany pierwotnie przez Warrena Lyforda DeLano i obecnie utrzymywany przez SchrödingeröPyMOL, opracowany przez Schrödinger, Inc., jest międzyplatformowym narzędziem do wizualizacji molekularnej, powszechnie stosowanym w biologii strukturalnej i komputerowo wspomaganym projektowaniu leków. Struktury kompleksów białko-ligand pobrane z bazy RCSB PDB zostały załadowane do programu PyMOL w celu wizualizacji konformacji wiązania, wiązań wodorowych oraz kluczowych reszt oddziałujących. Superpozycja strukturalna, renderowanie powierzchni oraz wysokorozdzielcza grafika molekularna o jakości publikacyjnej zostały wygenerowane za pomocą wbudowanego interfejsu skryptowego języka Python.
RCSB Protein Data Bank	Laboratorium Współpracy Badawczej w dziedzinie Bioinformatyki Strukturalnej	https://www.rcsb.org/	RCSB PDB (Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank) pełni funkcję amerykańskiego centrum danych konsorcjum Worldwide Protein Data Bank (wwPDB), założonego i kierowanego przez Helen M. Berman w 198 roku. Archiwizuje ono eksperymentalnie wyznaczone trójwymiarowe struktury atomowe białek, kwasów nukleinowych oraz ich kompleksów, rozstrzygnięte za pomocą krystalografii rentgenowskiej, kriomikroskopii elektronowej i spektroskopii NMR, a także integruje miliony modeli struktur białkowych przewidzianych przez AI z programu AlphaFold. Portal internetowy umożliwia wielowymiarowe wyszukiwanie, trójwymiarową wizualizację molekularną w czasie rzeczywistym, masowe pobieranie plików współrzędnych oraz adnotacje krzyżowe łączące dane strukturalne z funkcją genów, chorobami i ligandami małocząsteczkowymi, co jest szeroko wykorzystywane w identyfikacji celów terapeutycznych oraz badaniach nad dokowaniem molekularnym.
SEA	Laboratorium Shoichet w Departamencie Chemii Farmaceutycznej na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF)	https://sea.bkslab.org/	Metoda Similarity Ensemble Approach (SEA) wiąże białka na podstawie zbiorczej podobieństwa chemicznego ich ligandów. Może być ona wykorzystywana do szybkiego przeszukiwania dużych baz związków oraz do tworzenia map podobieństwa między różnymi celami molekularnymi.
baza danych STRING	Global Biodata Coalition oraz ELIXIR.	https://cn.string-db.org/	STRING jest bazą danych znanych i przewidywanych oddziaływań białko-białko. Oddziaływania te obejmują asocjacje bezpośrednie (fizyczne) i pośrednie (funkcjonalne); wynikają one z przewidywań obliczeniowych, transferu wiedzy między organizmami oraz oddziaływań zagregowanych z innych baz danych (pierwotnych).
serwer WWW Swiss Dock	Grupa Modelowania Molekularnego Uniwersytetu w Lozannie oraz SIB Swiss Institute of Bioinformatics	https://www.swissdock.ch/	SwissDock to usługa internetowa, która przewiduje prawdopodobne oddziaływania molekularne zachodzące pomiędzy białkiem docelowym a małą cząsteczką.
SwissTarget	Grupa Modelowania Molekularnego SIB \| Swiss Institute of Bioinformatics	https://swisstargetprediction.ch/index.php	Niniejsza witryna umożliwia oszacowanie najbardziej prawdopodobnych celów makromolekularnych dla małej cząsteczki przyjmetej za bioaktywną. Przewidywanie opiera się na kombinacji podobieństwa 2D i 3D z biblioteką 370 0 znanych substancji aktywnych wobec ponad 300 białek pochodzących z trzech różnych gatunków.
TargetNet	Biologia obliczeniowa & Grupa Projektowania Leków	http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/	TargetNet to otwarty serwer internetowy, który może być wykorzystywany do określania lub przewidywania wiązania wielu celów dla dowolnej danej cząsteczki.
Baza danych i platforma analityczna farmakologii systemowej Tradycyjnej Medycyny Chińskiej	Zhejiang Jiwei Health Co., Ltd	https://www.tcmsp-e.com/index.php	TCMSP to unikalna platforma farmakologii systemowej chińskich leków ziołowych, która obrazuje zależności między lekami, punktami uchwytu a chorobami. Baza danych obejmuje związki chemiczne, punkty uchwytu i sieci lek-punkt uchwytu oraz powiązane z nimi sieci lek-punkt uchwytu-choroba, a także właściwości farmakokinetyczne związków naturalnych, w tym biodostępność po podaniu doustnym, podobieństwo do leku, przepuszczalność nabłonka jelitowego oraz przenikalność bariery krew-mózg. rozpuszczalność w wodzie i tym podobne. Przełom ten wzbudził nowe zainteresowanie poszukiwaniem potencjalnych leków w różnych rodzajach tradycyjnych chińskich ziół.
baza danych UniProt	Europejski Instytut Bioinformatyki (EMBL-EBI), SIB Swiss Institute of Bioinformatics oraz Protein Information Resource (PIR)	https://www.uniprot.org/	UniProt to światowa’wiodący, wysokiej jakości, kompleksowy i ogólnodostępny zasób informacji o sekwencjach i funkcjach białek
narzędzie online Venny 2.1	Krajowe Centrum Biotechnologiiía, (CNB-CSIC)	https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html	Venny składa się z jednego standardowego pliku HTML. Można go zapisać na dysku twardym, otworzyć w preferowanej przeglądarce i w ciągu kilku sekund zacząć tworzyć przejrzyste diagramy Venna, nawet bez połączenia z Internetem.
VMD	Grupa Badawcza Biofizyki Teoretycznej i Obliczeniowej (TCBG) w Beckman Institute, University of Illinois at Urbana Champaign, USA	VMD (Visual Molecular Dynamics) VMD jest programem do wizualizacji i analizy dużych zestawów danych molekularnych. Jest on powszechnie wykorzystywany do wizualizacji wyników symulacji dynamiki molekularnej, jednak może być również używany do wizualizacji danych z krystalografii rentgenowskiej, spektroskopii NMR oraz innych technik doświadczalnych. VMD dostarcza zestaw narzędzi do analizy trajektorii dynamiki molekularnej, w tym obliczeń parametrów takich jak odległości, kąty, kąty dwuścienne oraz promienie żyroskopowe. Program umożliwia również przeprowadzanie zaawansowanych analiz strukturalnych i dynamicznych poprzez zintegrowane rozszerzenia oraz możliwość pisania własnych skryptów w języku Tcl. Główne funkcje VMD obejmują: - Wysokiej jakości renderowanie obrazów i animacji. - Obsługę wielu formatów plików struktur i trajektorii. - Interaktywne manipulowanie cząsteczkami w czasie rzeczywistym. - Narzędzia do analizy topologicznej i geometrycznej. - Możliwość rozszerzenia funkcjonalności poprzez wtyczki i skrypty. VMD jest dostępny bezpłatnie dla celów akademickich i badawczych.	VMD (Visual Molecular Dynamics) to bezpłatne, międzyplatformowe oprogramowanie do wizualizacji molekularnej i analizy trajektorii, opracowane przez Grupę Biofizyki Teoretycznej i Obliczeniowej pod kierownictwem profesora Klausa Schultena na University of Illinois Urbana-Champaign. Program obsługuje standardowe struktury PDB oraz trajektorie MD generowane przez GROMACS, NAMD i Amber, oferując zróżnicowane style renderowania molekularnego oraz wbudowany interfejs skryptowy Tcl. W celu charakterystyki dynamicznych oddziaływań białko-ligand oraz fluktuacji konformacyjnych przeprowadzono analizy ilościowe, w tym obliczenia RMSD, stopnia zajętości wiązań wodorowych, SASA oraz geometrii kieszeni wiążącej ligand.

Bibliografia

Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.
Loeb S, et al. Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer. Eur Urol. 2014;65(6):1046-55.
James ND, et al. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases. Lancet. 2024;403(10437):1683-722.
Bussard KM, Gay CV, Mastro AM. The bone microenvironment in metastasis: what is special about bone? Cancer Metastasis Rev. 2008;27(1):41-55.
Keller ET, et al. New trends in the treatment of bone metastasis. J Cell Biochem. 2007;102(5):1095-102.
Kingsley LA, Fournier PG, Chirgwin JM, Guise TA. Molecular biology of bone metastasis. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-17.
Valdespino V, Tsagozis P, Pisa P. Current perspectives in the treatment of advanced prostate cancer. Med Oncol. 2007;24(3):273-86.
Albertsen P. Predicting survival for men with clinically localized prostate cancer: what do we need in contemporary practice? Cancer. 2008;112(1):1-3.
So A, Gleave M, Hurtado-Col A, Nelson C. Mechanisms of the development of androgen independence in prostate cancer. World J Urol. 2005;23(1):1-9.
Gupta S. Prostate cancer chemoprevention: current status and future prospects. Toxicol Appl Pharmacol. 2007;224(3):369-76.
Patel D, Shukla S, Gupta S. Apigenin and cancer chemoprevention: progress, potential, and promise. Int J Oncol. 2007;30(1):233-45.
Kallifatidis G, Hoy JJ, Lokeshwar BL. Bioactive natural products for chemoprevention and treatment of castration-resistant prostate cancer. Semin Cancer Biol. 2016;40-41:160-9.
Montuori E, et al. Marine natural products with activities against prostate cancer: recent discoveries. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1435.
de Paiva SR, Figueiredo MR, Aragão TV, Kaplan MAC. Antimicrobial activity in vitro of plumbagin isolated from Plumbago species. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98(7):959-61.
Luo P, et al. Anti-inflammatory and analgesic effect of plumbagin through inhibition of nuclear factor-κB activation. J Pharmacol Exp Ther. 2010;335(3):735-42.
Sharma I, Gusain D, Dixit VP. Hypolipidaemic and antiatherosclerotic effects of plumbagin in rabbits. Indian J Physiol Pharmacol. 1991;35(1):10-4.
Awale S, et al. Targeting pancreatic cancer with novel plumbagin derivatives: design, synthesis, molecular mechanism, in vitro and in vivo evaluation. J Med Chem. 2023;66(12):8054-65.
Zhang R, Jiang Q, Guo R, Guo K, Qiu J. Unveiling the power of plumbagin: revitalizing exhausted T cells to combat tongue cancer. Cancer Cell Int. 2025;25(1):271.
Panichayupakaranant P, Ahmad MI. Plumbagin and its role in chronic diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;929:229-46.
Kuete V, et al. Cytotoxicity of plumbagin, rapanone, and 12 other naturally occurring quinones from Kenyan flora towards human carcinoma cells. BMC Pharmacol Toxicol. 2016;17(1):60.
Gharbaran R, Shi C, Onwumere O, Redenti S. Plumbagin induces cytotoxicity via loss of mitochondrial membrane potential and caspase activation in metastatic retinoblastoma. Anticancer Res. 2021;41(10):4725-32.
Aziz MH, Dreckschmidt NE, Verma AK. Plumbagin, a medicinal plant-derived naphthoquinone, is a novel inhibitor of the growth and invasion of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res. 2008;68(21):9024-32.
Powolny AA, Singh SV. Plumbagin-induced apoptosis in human prostate cancer cells is associated with modulation of cellular redox status and generation of reactive oxygen species. Pharm Res. 2008;25(9):2171-80.
Qiu JX, et al. Plumbagin elicits differential proteomic responses mainly involving cell cycle, apoptosis, autophagy, and epithelial-to-mesenchymal transition pathways in human prostate cancer PC-3 and DU145 cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:349-417.
Wang F, et al. Plumbagin induces cell cycle arrest and autophagy and suppresses epithelial-to-mesenchymal transition involving the PI3K/Akt/mTOR-mediated pathway in human pancreatic cancer cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:537-60.
Lai L, et al. Plumbagin inhibits tumour angiogenesis and tumour growth through the Ras signalling pathway following activation of the VEGF receptor-2. Br J Pharmacol. 2012;165(4b):1084-96.
Wu WI, et al. Crystal structure of human AKT1 with an allosteric inhibitor reveals a new mode of kinase inhibition. PLoS One. 2010;5(9):e12913.
Bai L, et al. A potent and selective small-molecule degrader of STAT3 achieves complete tumor regression in vivo. Cancer Cell. 2019;36(5):498-511.e17.
Fanning SW, et al. The SERM/SERD bazedoxifene disrupts ESR1 helix 12 to overcome acquired hormone resistance in breast cancer cells. Elife. 2018;7:e37161.
Suraweera CD, Caria S, Järvå M, Hinds MG, Kvansakul M. A structural investigation of NRZ-mediated apoptosis regulation in zebrafish. Cell Death Dis. 2018;9(10):967.
Boulanger MJ, Chow DC, Brevnova EE, Garcia KC. Hexameric structure and assembly of the interleukin-6/IL-6 α-receptor/gp130 complex. Science. 2003;300(5628):2101-4.
Jia Y, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016;534(7605):129-32.
Dos Santos Nascimento IJ, da Silva-Júnior EF. TNF-α inhibitors from natural compounds: an overview, CADD approaches, and their exploration as anti-inflammatory agents. Comb Chem High Throughput Screen. 2022;25(14):2317-40.
Chaikuad A, et al. A unique inhibitor binding site in ERK1/2 is associated with slow binding kinetics. Nat Chem Biol. 2014;10(10):853-60.
Brasca MG, et al. Discovery of NMS-E973 as a novel, selective, and potent inhibitor of heat shock protein 90. Bioorg Med Chem. 2013;21(22):7047-63.
Gurbani D, et al. Structure and characterization of a covalent inhibitor of Src kinase. Front Mol Biosci. 2020;7:81.
Gellrich L, et al. L-thyroxin and the nonclassical thyroid hormone TETRAC are potent activators of PPARγ. J Med Chem. 2020;63(13):6727-40.
Weng Z, Shen X, Zheng J, Liang H, Liu Y. Structural basis of DEPTOR to recognize phosphatidic acid using its tandem DEP domains. J Mol Biol. 2021;433(13):166989.
Huck JD, et al. Structures of Hsp90α and Hsp90β bound to a purine-scaffold inhibitor reveal an exploitable residue for drug selectivity. Proteins. 2019;87(10):869-77.
Luo G, et al. Discovery of isonicotinamides as highly selective, brain-penetrable, and orally active glycogen synthase kinase-3 inhibitors. J Med Chem. 2016;59(3):1041-51.
Orlando BJ, Malkowski MG. Crystal structure of rofecoxib bound to human cyclooxygenase-2. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2016;72(Pt 10):772-6.
Nuti E, et al. Development of thioaryl-based matrix metalloproteinase-12 inhibitors with alternative zinc-binding groups: synthesis, potentiometric, NMR, and crystallographic studies. J Med Chem. 2018;61(10):4421-35.
Li Q, Li Z, Luo T, Shi H. Targeting the PI3K/AKT/mTOR and RAF/MEK/ERK pathways for cancer therapy. Mol Biomed. 2022;3(1):47.
Wang B, et al. Propofol protects against hydrogen peroxide-induced injury in cardiac H9c2 cells via Akt activation and Bcl-2 up-regulation. Biochem Biophys Res Commun. 2009;389(1):105-11.
Majewska E, Szeliga M. AKT/GSK3β signaling in glioblastoma. Neurochem Res. 2017;42(3):918-24.
Yang H, et al. mTOR kinase structure, mechanism, and regulation. Nature. 2013;497(7448):217-23.
Fong CJ, Sherwood ER, Mendelsohn J, Lee C, Kozlowski JM. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibody inhibits constitutive receptor phosphorylation, reduces autonomous growth, and sensitizes androgen-independent prostatic carcinoma cells to tumor necrosis factor α. Cancer Res. 1992;52(21):5887-92.
Visakorpi T, Kallioniemi OP, Koivula T, Harvey J, Isola J. Expression of epidermal growth factor receptor and ERBB2 (HER-2/Neu) oncoprotein in prostatic carcinomas. Mod Pathol. 1992;5(6):643-8.
Ibrahim GK, et al. Differential immunoreactivity of epidermal growth factor receptor in benign, dysplastic, and malignant prostatic tissues. J Urol. 1993;149(1):170-3.
Davies P, Eaton CL. Binding of epidermal growth factor by human normal, hypertrophic, and carcinomatous prostate. Prostate. 1989;14(2):123-32.
Bahar ME, Kim HJ, Kim DR. Targeting the RAS/RAF/MAPK pathway for cancer therapy: from mechanism to clinical studies. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):455.
Guo YJ, et al. ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis. Exp Ther Med. 2020;19(3):1997-2007.
Ullah R, Yin Q, Snell AH, Wan L. RAF-MEK-ERK pathway in cancer evolution and treatment. Semin Cancer Biol. 2022;85:123-54.
Chambard JC, Lefloch R, Pouysségur J, Lenormand P. ERK implication in cell cycle regulation. Biochim Biophys Acta. 2007;1773(8):1299-310.
Gesmundo I, et al. Proton pump inhibitors promote the growth of androgen-sensitive prostate cancer cells through ErbB2, ERK1/2, PI3K/Akt, GSK-3β signaling and inhibition of cellular prostatic acid phosphatase. Cancer Lett. 2019;449:252-62.
Schopf FH, Biebl MM, Buchner J. The HSP90 chaperone machinery. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(6):345-60.
García-Alonso S, et al. Structure of the RAF1-HSP90-CDC37 complex reveals the basis of RAF1 regulation. Mol Cell. 2022;82(18):3438-52.e8.
Chiosis G, Digwal CS, Trepel JB, Neckers L. Structural and functional complexity of HSP90 in cellular homeostasis and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(11):797-815.
Li J, Buchner J. Structure, function, and regulation of the Hsp90 machinery. Biomed J. 2013;36(3):106-17.
Youssef ME, et al. Role of ganetespib, an HSP90 inhibitor, in cancer therapy: from molecular mechanisms to clinical practice. Int J Mol Sci. 2023;24(5):5014.
Solit DB, Scher HI, Rosen N. Hsp90 as a therapeutic target in prostate cancer. Semin Oncol. 2003;30(5):709-16.
Hoter A, Rizk S, Naim HY. The multiple roles and therapeutic potential of molecular chaperones in prostate cancer. Cancers (Basel). 2019;11(8):1194.
Moon SJ, et al. Bruceantin targets HSP90 to overcome resistance to hormone therapy in castration-resistant prostate cancer. Theranostics. 2021;11(2):958-73.
Li J, et al. Androgen-targeted hsa_circ_0085121 encodes a novel protein and improves the development of prostate cancer through facilitating the activity of the PI3K/Akt/mTOR pathway and enhancing AR-V7 alternative splicing. Cell Death Dis. 2024;15(11):848.
Taneja SS, et al. Toremifene: a promising therapy for the prevention of prostate cancer and complications of androgen deprivation therapy. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(3):293-305.
Yang J, et al. Protective effect of Fuzi Lizhong decoction against non-alcoholic fatty liver disease via an anti-inflammatory response through regulation of p53 and PPARG signaling. Biol Pharm Bull. 2020;43(11):1626-33.
Sui Q, et al. Ganoderic acid A: an in-depth review of pharmacological effects and molecular docking analysis. J Ethnopharmacol. 2025;349:119868.
Zhang T, et al. PPARG is a potential target of Tanshinone IIA in prostate cancer treatment: a combination study of molecular docking and dynamic simulation based on transcriptomic bioinformatics. Eur J Med Res. 2023;28(1):487.
Astakhova A, et al. Inhibitors of oxidative phosphorylation modulate astrocyte inflammatory responses through AMPK-dependent Ptgs2 mRNA stabilization. Cells. 2019;8(10):1185.
Liu Y, Cai Y, He C, Chen M, Li H. Anticancer properties and pharmaceutical applications of plumbagin: a review. Am J Chin Med. 2017;45(3):423-41.
Ahmad I, et al. Synergistic inhibition of colon cancer cell proliferation via p53, Bax, and Bcl-2 modulation by curcumin and plumbagin combination. ACS Omega. 2025;10(18):19045-60.
Bello IJ, Oyebode OT, Olanlokun JO, Omodara TO, Olorunsogo OO. Plumbagin induces testicular damage via mitochondrial-dependent cell death. Chem Biol Interact. 2021;347:109582.
Hafeez BB, et al. Plumbagin inhibits prostate carcinogenesis in intact and castrated PTEN knockout mice via targeting PKCε, Stat3, and epithelial-to-mesenchymal transition markers. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(5):375-86.
Kumar MR, et al. Formulation of plumbagin-loaded long-circulating pegylated liposomes: in vivo evaluation in C57BL/6J mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2011;18(7):511-22.
Mandala Rayabandla SK, et al. Preparation, in vitro characterization, pharmacokinetic, and pharmacodynamic evaluation of chitosan-based plumbagin microspheres in mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2010;17(3):103-13.
Tiwari SB, Pai RM, Udupa N. Temperature-sensitive liposomes of plumbagin: characterization and in vivo evaluation in mice bearing melanoma B16F1. J Drug Target. 2002;10(8):585-91.
Onoue S, Yamada S, Chan HK. Nanodrugs: pharmacokinetics and safety. Int J Nanomedicine. 2014;9:1025-37.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Przeglądaj więcej artykułów

Terapia plumbaginą dokowanie molekularne sieć oddziaływań białkowych wzbogacenie funkcjonalne oddziaływanie białko-ligand cele terapeutyczne progresja nowotworu