Badanie to zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Szpitala Nr 2 w Ningbo (numer zatwierdzenia YJ-NBEY-KY-2023-038-01). Wymóg uzyskania pisemnej świadomej zgody został zniesiony przez Komisję Etyki.
Projekt badania i uczestnicy
Niniejsze badanie stanowiło retrospektywną analizę kohortową rutynowo gromadzonych dokumentacji klinicznych pacjentów ambulatoryjnych z nowotworami przewodu pokarmowego (GI), którzy korzystali z poradnictwa żywieniowego między grudniem 2021 r. a grudniem 2023 r. Nie była to analiza wtórna badania klinicznego ani prospektywne badanie quasi-eksperymentalne. Pacjentów zidentyfikowano w dokumentacji medycznej na podstawie diagnozy nowotworu GI, rozpoczęcia chemioterapii oraz udokumentowanego stanu odżywienia. Kryteria włączenia obejmowały: (1) histologicznie potwierdzony nowotwór GI wymagający chemioterapii; (2) wiek 18–80 lat z wynikiem Karnofsky Performance Status (KPS) ≥6015; (3) niedożywienie lub ryzyko niedożywienia, określone za pomocą narzędzia Patient-Generated Subjective Global Assessment (PG-SGA)16; oraz (4) zdolność do tolerowania żywienia enteralnego. Kryteria wykluczenia obejmowały: (1) obecność innego pierwotnego nowotworu złośliwego lub przerzutów odległych nowotworu GI; (2) znaną alergię na wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA) omega-3 lub jakikolwiek składnik ONS; oraz (3) utratę kontaktu z pacjentem lub przerwanie chemioterapii z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych. Łącznie 160 pacjentów uczestniczyło w poradnictwie żywieniowym, z czego 72 zdecydowało się na przyjmowanie ONS wzbogaconego o PUFA omega-3 jako uzupełnienie zwykłej diety (grupa ONS), natomiast 88 otrzymało wyłącznie poradnictwo dietetyczne (grupa kontrolna). Aby zostać włączonym do kohorty analitycznej, pacjenci musieli posiadać pomiary wyjściowe oraz pomiary z 3. tygodnia dla co najmniej jednego parametru laboratoryjnego lub antropometrycznego. Pacjentów z brakującymi pomiarami dla konkretnego parametru utrzymano w analizach innych parametrów, dla których dostępne były sparowane dane wyjściowe i z 3. tygodnia. W związku z tym liczebność próby analitycznej różniła się w zależności od parametru, a brakujące wartości nie były imputowane. Ostatecznie kryteria kwalifikacji spełniło 87 pacjentów, którzy zostali włączeni do analizy, w tym 46 pacjentów w grupie ONS i 41 pacjentów w grupie kontrolnej. Dodatkowe szczegóły tego badania klinicznego w warunkach rzeczywistych zostały opisane we wcześniejszych publikacjach17.
ONS wzbogacony o wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3
Grupa ONS otrzymywała wzbogacone w wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 ONS przez 3 tygodnie, dodatkowo stosując porady dietetyczne. Wzbogacone w wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 ONS stanowiło gęsty energetycznie suplement odżywczy zawierający 1,2 g/100 kJ białka, 1,08 g/100 kJ tłuszczu (EPA: DHA = 3:2), 2,27 g/100 kJ węglowodanów oraz 0,13 g/100 kJ błonnika. Skład i dawkowanie ONS zostały zestandaryzowane zgodnie z wytycznymi klinicznymi dotyczącymi żywienia w chorobach nowotworowych. Przepisana dzienna dawka ONS wynosiła 400 mL, podawana w formie dwóch butelek po 200 mL podczas posiłków. Formuła zawierała łącznie 3,0 g/L EPA oraz DHA; w związku z tym przepisana dawka dzienna dostarczała 720 mg EPA i 480 mg DHA. Docelowa dzienna podaż energii wynosiła 25–30 kcal/kg, a podaż białka 1,2–1,5 g/kg18.
Podczas 3-tygodniowego okresu obserwacji pacjenci w obu grupach otrzymywali cotygodniowe kontrole telefoniczne w ramach rutynowej opieki żywieniowej po wypisie ze szpitala. Jednakże dokumentacja medyczna i notatki z kontroli telefonicznych nie zawierały dokumentacji na poziomie pacjenta dotyczącej faktycznego spożycia ONS lub zgłaszanego przez pacjentów przestrzegania zaleceń. W związku z tym nie można było wyodrębnić żadnych ilościowych ani wiarygodnych jakościowych danych dotyczących przestrzegania zaleceń, a stopień stosowania się do przepisanego schematu ONS nie mógł zostać formalnie oceniony.
Dane demograficzne, antropometryczne i kliniczne
Dla obu grup zebrano podstawowe dane demograficzne, w tym wiek i płeć, lokalizację guza (okrężnica esowata, okrężnica wstępująca, okrężnica poprzeczna, okrężnica zstępująca, odbytnica i żołądek), status masy ciała (prawidłowa/niedowaga lub nadwaga/otyłość), zmianę masy ciała (utrzymana lub zwiększona vs. zmniejszona) oraz zastosowane leczenie onkologiczne i wspomagające w 3-tygodniowym okresie obserwacji. Leczenie onkologiczne skategoryzowano w następujący sposób: (1) chemioterapia skojarzona oparta na oksaliplatynie, w tym FOLFOX, TOMOX, XELOX i SOX; (2) monoterapia fluoropirymidynami, w tym kapecytabina i S-1; (3) chemioterapia skojarzona oparta na irynotekanie, reprezentowana przez FOLFIRI; oraz (4) brak jednoczesnej chemioterapii systemowej, w tym samo leczenie chirurgiczne (Supplementary Table 1). Leczenie wspomagające skategoryzowano jako czynnik stymulujący kolonie granulocytów, doustne leki leukopoetyczne lub brak leczenia wspomagającego (Supplementary Table 1).
Pomiary antropometryczne (masa ciała i BMI) oraz próbki krwi do oceny hematologicznej, zapalnej, żywieniowej i metabolicznej pobrano od wszystkich pacjentów w dwóch punktach czasowych: wyjściowo (przed rozpoczęciem ONS lub na początku 3-tygodniowego okresu obserwacji w grupie kontrolnej) oraz po 3 tygodniach. U pacjentów otrzymujących systemową chemioterapię próbki krwi pobrano przed podaniem kolejnego zaplanowanego cyklu chemioterapii. U pacjentów niepoddanych jednoczesnej chemioterapii systemowej próbki pobrano podczas rutynowych wizyt kontrolnych w odpowiednich punktach czasowych: wyjściowo i w 3. tygodniu. Mierzone parametry laboratoryjne obejmowały liczbę białych krwinek (WBC), liczbę neutrofili (NE), liczbę płytek krwi (PLT), liczbę limfocytów (LY), białko C-reaktywne (CRP), hemoglobinę, cholesterol całkowity (TC), triglicerydy (TG), białko całkowite (TP), albuminy (ALB), kreatyninę oraz kwas moczowy. Wskaźniki pochodne obejmowały indeks odżywienia prognostycznego (PNI)19, stosunek neutrofili do limfocytów (NLR), stosunek płytek krwi do limfocytów (PLR) oraz systemowy indeks immunozapalny (SII)20. Wszystkie pomiary laboratoryjne wykonano w Departamencie Laboratorium Klinicznego w Ningbo No. 2 Hospital. Parametry morfologii krwi badano w próbkach krwi pełnej antykoagulowanej EDTA, natomiast CRP i parametry biochemiczne mierzono w próbkach surowicy. Biomarkery te wybrano ze względu na ich istotność kliniczną i dostępność w rutynowej dokumentacji medycznej. WBC, NE, PLT, hemoglobinę i LY wykorzystano do oceny zmian hematologicznych. CRP, NLR, PLR i SII oceniano jako wskaźniki zapalenia systemowego i stanu immunologicznego. Masę ciała, BMI, TP, ALB i PNI oceniano jako wskaźniki żywieniowe, natomiast TC, TG, kreatyninę i kwas moczowy uwzględniono w celu charakterystyki funkcji metabolicznych i narządowych. Brakujące dane opracowano przy użyciu metody kompletnych przypadków specyficznej dla danego punktu końcowego. Pacjenci z brakującymi pomiarami wyjściowymi lub z 3. tygodnia zostali wykluczeni wyłącznie z analiz odpowiadającego im punktu końcowego, ale pozostali w analizach innych punktów końcowych, dla których dostępne były dane sparowane. Nie stosowano imputacji brakujących wartości.
Wzory użyte do obliczenia tych wskaźników przedstawiono poniżej:




Analiza statystyczna
Analizy statystyczne przeprowadzono z użyciem programu STATA w wersji 17.0. Ze względu na eksploracyjny charakter retrospektywnego projektu badania, głównym przedmiotem analizy były krótkoterminowe zmiany parametrów hematologicznych, w szczególności liczby białych krwinek (WBC), neutrofili (NE) i płytek krwi (PLT). Parametry antropometryczne i żywieniowe, w tym masa ciała, BMI, albuminy (ALB) oraz wskaźnik PNI (Prognostic Nutritional Index), oceniono jako wtórne wyniki eksploracyjne. Nie przeprowadzono a priori obliczeń wielkości próby ani mocy statystycznej, ponieważ badanie oparto na retrospektywnie zgromadzonych dokumentacjach klinicznych.
Do podsumowania demograficznych i klinicznych charakterystyk wyjściowych wykorzystano statystykę opisową. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD) dla danych o rozkładzie normalnym lub jako medianę (rozstęp międzykwartylny [IQR]) dla danych o rozkładzie innym niż normalny. Zmienne kategoryczne przedstawiono w formie liczebności i procentów. Charakterystyki wyjściowe porównywano między dwiema grupami przy użyciu testów t dla prób niezależnych lub testów U Manna–Whitneya w przypadku zmiennych ciągłych oraz testów chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera w przypadku zmiennych kategorycznych, w zależności od potrzeby. Zmiany wewnątrzgrupowe od poziomu wyjściowego do 3. tygodnia oceniano za pomocą testów t dla prób zależnych lub testów poziomowych Wilcoxona.
Obliczono wartości zmian (Δ = tydzień 3 − baseline) dla każdego parametru, aby określić skalę zmian w okresie obserwacji. Nieskorygowane porównania międzygrupowe wartości Δ przeprowadzono przy użyciu testów dla prób niezależnych t-testy lub test Manna–Whitneya U testy, w zależności od potrzeb. Aby częściowo uwzględnić różnice wyjściowe, skorygowane różnice między grupami w 3. tygodniu oszacowano przy użyciu wieloczynnikowych modeli regresji liniowej. Dla każdego punktu końcowego jako zmienną zależną wprowadzono wartość z 3. tygodnia, przyjmując grupę badania (ONS vs grupa kontrolna) jako główną zmienną niezależną. Jako współzmienne uwzględniono odpowiadającą im wartość wyjściową, lokalizację guza oraz wyjściowy status utraty masy ciała. Grupą referencyjną była grupa kontrolna, a zastosowano odporne błędy standardowe. Skorygowane współczynniki regresji, 95% przedziały ufności (CI) oraz P podano wartości. Zanonimizowany zbiór danych na poziomie jednostkowym wykorzystany w tych analizach znajduje się w Tabela uzupełniająca 2.