Artykuł przeglądowy

Inteligentne biomateriały do regeneracji kości: od modulacji mikrośrodowiska po terapię spersonalizowaną

47 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/71939

⸱

8 września 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

W tym artykule

Podsumowanie

Niniejszy przegląd podsumowuje strategie zastosowania inteligentnych biomateriałów w regeneracji kości, koncentrując się na modulacji mikrośrodowiska, responsywności na bodźce, immunoengineeringu, druku 3D/4D, projektowaniu wspomaganym przez sztuczną inteligencję oraz wyzwaniach translacyjnych w spersonalizowanej naprawie kości.

Streszczenie

Szybka ewolucja inteligentnych biomateriałów otworzyła nowe drogi terapeutyczne w leczeniu złożonych ubytków kostnych, złamań niezrostających się oraz rekonstrukcji po resekcji guzów. Konwencjonalne zamienniki kości często charakteryzują się niewystarczającą bioaktywnością, niedopasowaniem mechanicznym oraz brakiem zdolności do modulowania mikrośrodowiska gojenia. W przeciwieństwie do nich, inteligentne biomateriały mogą dynamicznie dostosowywać swoje właściwości fizykochemiczne w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne (światło, elektryczność, pola magnetyczne lub siły mechaniczne) lub sygnały wewnętrzne (ROS, pH lub aktywność enzymatyczna), co umożliwia precyzyjną kontrolę nad zachowaniami komórkowymi i dynamiką lokalnego mikrośrodowiska. Niedawne postępy w dziedzinie materiałów immunoinżynieryjnych, szczególnie tych zaprojektowanych w celu polaryzacji makrofagów w stronę proregeneracyjnego fenotypu M2, wykazały potencjał w łagodzeniu stanu zapalnego i przyspieszaniu osteogenezy. Jednocześnie technologie druku 3D/4D umożliwiają programowalną kontrolę architektury rusztowań, profili degradacji oraz przestrzennego rozmieszczenia czynników bioaktywnych, wspierając tym samym spersonalizowane strategie terapeutyczne. Odkrywanie materiałów i optymalizacja strukturalna napędzana przez sztuczną inteligencję dodatkowo rozszerzają przestrzeń projektową dla następnej generacji wysokowydajnych biomateriałów do naprawy kości. Niniejszy przegląd stanowi kompleksową syntezę ostatnich postępów w dziedzinie inteligentnych biomateriałów do regeneracji kości, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów reagujących na bodźce, strategii immunomodulacyjnych, zaawansowanych technologii wytwarzania oraz projektowania wspomaganego przez AI, a także wskazuje kluczowe bariery i przyszłe kierunki ich translacji klinicznej. W niniejszym przeglądzie termin „inteligentny biomateriał” (smart biomaterial) jest używany jako termin zbiorczy; „biomateriał reagujący na bodźce” (stimulus-responsive biomaterial) oznacza podklasę reagującą na zewnętrzny wyzwalacz (światło, pole magnetyczne, elektryczne, siły mechaniczne, pH, ROS lub enzymy); natomiast „biomateriał inteligentny” (intelligent biomaterial) jest traktowany jako synonim inteligentnego biomateriału. Terminy te nie są używane zamiennie.

Wprowadzenie

Duże ubytki kostne, stawowe niezrosty oraz rekonstrukcje po resekcji guzów pozostają jednymi z najtrudniejszych wyzwań w ortopedii, powodując znaczną zachorowalność i niepełnosprawność na całym świecie1,2. Chociaż tradycyjne podejścia terapeutyczne — w tym autoprzeszczepy, alloprzeszczepy, implanty metalowe i konwencjonalne bioceramiki — w pewnym stopniu poprawiły wyniki kliniczne, są one nadal ograniczone przez niedobór materiału w miejscu pobrania, odrzucenie immunologiczne, ryzyko infekcji, niewystarczającą bioaktywność oraz ograniczoną zdolność do modulowania złożonego mikrośrodowiska regeneracyjnego3,4,5. Ograniczenia te stają się szczególnie wyraźne w przypadku rozległych ubytków segmentowych, utraty kości związanej ze stanem zapalnym oraz w sytuacjach wymagających strukturalnej rekonstrukcji dostosowanej do konkretnego pacjenta, gdzie konwencjonalne materiały nie są już w stanie sprostać wymaganiom precyzyjnej naprawy i regeneracji funkcjonalnej6.

Szybki postęp w inżynierii tkanki kostnej przyspieszył pojawienie się inteligentnych biomateriałów. W przeciwieństwie do materiałów statycznych, inteligentne biomateriały mogą dynamicznie dostosowywać swoje właściwości fizykochemiczne w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne, takie jak światło, pola elektryczne lub magnetyczne oraz siły mechaniczne, lub wewnętrzne sygnały patologiczne, w tym reaktywne formy tlenu (ROS), niskie pH lub nieprawidłową aktywność enzymatyczną3,7,8,9,10. Taka responsywność umożliwia precyzyjną modulację zachowań komórek, kaskad zapalnych i procesów regeneracyjnych. Równolegle rozwój immunoingynierii wprowadził materiały zdolne do koordynowania polaryzacji makrofagów, funkcji limfocytów T i sieci cytokin, co umożliwia specyficzną dla danej fazy regulację stanu zapalnego, naprawy i przebudowy w celu znacznego usprawnienia gojenia kości4,11. Postępy w druku 3D/4D pozwalają ponadto na dostosowanie architektury rusztowania, właściwości mechanicznych, przestrzennego rozkładu czynników bioaktywnych, a nawet dynamiczną zmianę kształtu, co wspiera wysoce spersonalizowane strategie terapeutyczne11,12,13. Ponadto integracja sztucznej inteligencji (AI) w przesiewaniu materiałów, optymalizacji strukturalnej i zindywidualizowanym projektowaniu przyspiesza cykl rozwoju inteligentnych biomateriałów do regeneracji kości następnej generacji14 (Rycina 1).

Pomimo tych obiecujących postępów w badaniach przedklinicznych i zwierzęcych, znaczące bariery nadal utrudniają translację kliniczną. Obejmują one immanentną złożoność reakcji na wiele bodźców in vivo, niezgodność kinetyki degradacji materiału z sekwencją czasową regeneracji kości, niestabilność funkcji immunomodulacyjnych, wyzwania związane ze skalowalną produkcją oraz brak ustandaryzowanych ram regulacyjnych15. Dlatego też systematyczna synteza obecnych strategii projektowania, mechanizmów reagowania na bodźce, podejść immunomodulacyjnych oraz zaawansowanych technologii wytwarzania jest niezbędna, aby wyjaśnić podstawowe zasady i ukierunkować postępy w translacji.

Biorąc pod uwagę powyższe kwestie, proponujemy, aby projektowanie inteligentnych biomateriałów było zgodne z trzema kolejnymi etapami gojenia urazów kości – stanem zapalnym, naprawą i przebudową – zamiast zapewniać pojedynczą, statyczną funkcję przez cały proces gojenia. W związku z tym nasza dyskusja koncentruje się głównie na kilku aspektach: (i) potrzebach biologicznych na każdym etapie gojenia kości i odpowiednich zasadach projektowania inteligentnych biomateriałów; (ii) kluczowych reakcjach chemicznych i sygnałach fizycznych, które mogą być aktywowane na żądanie; (iii) platformach produkcyjnych i obliczeniowych wspierających spersonalizowane zastosowania (druk 3D/4D, projektowanie wspomagane AI, organ-on-a-chip); oraz (iv) barierach w translacji klinicznej, które należy pokonać przed zastosowaniem. W przeciwieństwie do niedawnych przeglądów, które klasyfikują materiały według składu chemicznego lub zastosowania, niniejszy przegląd charakteryzuje się ramami projektowymi dostosowanymi do etapów gojenia i wyraźnie porównuje poziomy dowodów dla każdego rodzaju materiału, od badań in vitro, przez próby na dużych zwierzętach, aż po badania kliniczne.

Przegląd i perspektywa

Podstawy biologiczne gojenia kości i regulacja mikrośrodowiska
Gojenie kości to ściśle skoordynowany proces regeneracyjny, który przebiega poprzez nakładające się fazy stanu zapalnego, naprawy tkanek i przebudowy. Fazy te nie są zdarzeniami niezależnymi, lecz ciągłym programem biologicznym kontrolowanym przez komórki odpornościowe, komórki osteogenne, komórki naczyniowe, składniki macierzy zewnątrzkomórkowej oraz lokalne sygnały biochemiczne i mechaniczne16,17. W wczesnej fazie zapalnej uszkodzenie tkanki inicjuje tworzenie się krwiaka oraz szybką rekrutację neutrofili i makrofagów. Komórki te usuwają tkankę martwiczą i uwalniają mediatory zapalne, w tym czynnik martwicy nowotworu, interleukinę-1 oraz interleukinę-6, które pomagają w inicjacji wrastania naczyń i rekrutacji komórek osteoprogenitorowych do miejsca ubytku18,19,20. Ta wczesna odpowiedź zapalna jest niezbędna do zainicjowania naprawy, jednak jej czas trwania i intensywność muszą być ściśle kontrolowane. Nadmierny lub uporczywy stan zapalny może upośledzać różnicowanie osteogenne, opóźniać angiogenezę i przyczyniać się do braku zrostu lub wadliwej regeneracji (Rycina 2).

W miarę ustępowania stanu zapalnego regeneracja kości wchodzi w fazę naprawczą, charakteryzującą się skoordynowaną aktywnością chondrocytów, fibroblastów, osteoblastów, mezenchymalnych komórek macierzystych oraz komórek śródbłonka. W fazie tej formowanie kostnej tkanki chrzęstnej, odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej, angiogeneza i mineralizacja stopniowo wypełniają ubytek i tworzą strukturalny szablon dla formowania nowej kości16,21. Czynniki wzrostu, takie jak białka morfogenetyczne kości oraz czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, odgrywają kluczową rolę w tym procesie, ponieważ wspierają różnicowanie w kierunku osteogenicznym i neowaskularyzację22,23. Końcowa faza przebudowy polega na zastąpieniu niedojrzałej tkanki naprawczej dojrzałą kością poprzez zrównoważone tworzenie macierzy zależne od osteoblastów oraz resorpcję zależną od osteoklastów17,24. Etap ten może trwać miesiącami lub latami i jest niezbędny do przywrócenia architektury kości oraz jej wytrzymałości mechanicznej.

Mikrośrodowisko immunologiczne jest coraz częściej uznawane za główny czynnik determinujący jakość regeneracji kości. Makrofagi są szczególnie istotne, ponieważ ich fenotyp zmienia się dynamicznie podczas gojenia. Makrofagi typu M1 wspierają wczesną obronę, usuwanie resztek komórkowych i sygnalizację zapalną, natomiast makrofagi typu M2 sprzyjają wygasaniu stanu zapalnego, angiogenezie, różnicowaniu osteogenicznemu oraz przebudowie tkanki25,26,27. W procesie tym uczestniczą również limfocyty T. Regulacyjne limfocyty T mogą hamować nadmierną aktywację immunologiczną i tworzyć sprzyjające środowisko regeneracyjne, podczas gdy limfocyty T CD4⁺ i CD8⁺ wpływają na aktywność makrofagów, tworzenie naczyń krwionośnych i metabolizm kości28,29,30. Zatem skuteczna naprawa kości zależy nie tylko od stymulacji osteogennej, ale także od skoordynowanej regulacji immunologicznej.

Inteligentne biomateriały mają unikalną zdolność do oddziaływania z tym złożonym mikrośrodowiskiem. W przeciwieństwie do rusztowań pasywnych, które zapewniają głównie wsparcie strukturalne, inteligentne biomateriały mogą być projektowane tak, aby regulować chemię powierzchni, topografię, sztywność, porowatość, zachowanie degradacyjne oraz dostarczanie czynników bioaktywnych w odpowiedzi na biologiczne potrzeby miejsca ubytku. Funkcyjne grupy powierzchniowe, zwilżalność oraz architektura w skali nano- i mikro mogą wpływać na rozpoznawanie, adhezję, rozprzestrzenianie się i polaryzację makrofagów, promując tym samym przejście z przedłużonego stanu zapalnego w stronę proregeneracyjnego stanu odpornościowego31,32. Jednocześnie sztywność macierzy, moduł sprężystości, architektura porów i przestrzenne gradienty biochemiczne mogą modulować adhezję, migrację i różnicowanie osteogeniczne mezenchymalnych komórek macierzystych33,34. Połączone sieci porów dodatkowo wspierają inwazję naczyniową, dyfuzję składników odżywczych i penetrację kości beleczkowej35. Zatem główną zasadą projektowania inteligentnych biomateriałów jest dostosowanie właściwości materiału do czasowych i przestrzennych wymagań gojenia kości.

Opisane powyżej zdarzenia biologiczne nakładają wyraźne, rozdzielone w czasie ograniczenia projektowe na inteligentne biomateriały. Po pierwsze, faza zapalna wymaga, aby biomateriały minimalizowały reakcję na ciało obce i aktywnie rozwiązywały stan zapalny, co motywuje do wprowadzania zmiataczy ROS (np. nanocząsteczek cerii, hydrożeli sprzężonych z TEMPO), uwalniania leków przeciwzapalnych w odpowiedzi na pH (np. łączników na bazie zasad Schiffa rozszczepianych przy pH 5,5–6,5 w kwaśnym mikrośrodowisku rany) oraz immunomodulującej chemii powierzchni, która ukierunkowuje rekrutację makrofagów w stronę fenotypu prorozwiązującego. Po drugie, faza naprawcza wymaga długotrwałego i przestrzennie uporządkowanego dostarczania sygnałów osteogennych i angiogennych, co prowadzi do opracowania mikrosfer obciążonych czynnikami wzrostu, systemów uwalniania opartych na powinowactwie (np. peptydów wiążących heparynę dla BMP-2) oraz podłoży o wzorach elektrostatycznych, które kierują orientacją MSC. Po trzecie, faza przebudowy wymaga kompatybilności mechanicznej z kością gospodarza i degradacji na żądanie, co motywuje do tworzenia dynamicznych hydrożeli przechodzących ze stanu sztywnego w miękki, rusztowań powlekanych minerałami oraz geometrii drukowanych w technologii 4D, adaptujących się do naprężeń. Co istotne, te trzy zasady projektowe nie są od siebie niezależne: materiał, który wcześnie rozwiąże stan zapalny, nie będzie skuteczny w fazie naprawczej, jeśli ulegnie już degradacji. To sprzężenie czasowe jest głównym wyzwaniem projektowym, które motywuje koncepcję inteligentnych biomateriałów i odróżnia niniejszy przegląd od analiz statycznych biomateriałów.

Kolejną kwestią projektową jest zmienność trajektorii gojenia u poszczególnych pacjentów, determinowana przez wiek, płeć, choroby współistniejące (osteoporozę, cukrzycę, palenie tytoniu), polimorfizmy genetyczne w szlakach BMP i VEGF oraz geometrię ubytku. Zmienność ta stanowi uzasadnienie dla spersonalizowanych biomateriałowych systemów w pętli zamkniętej omówionych w sekcji Nowoczesne technologie i translacja kliniczna, w których monitorowanie biomarkerów gojenia w czasie rzeczywistym (np. pH, temperatury, aktywności enzymatycznej) wyzwala uwalnianie czynników wzrostu na żądanie lub dostosowuje właściwości mechaniczne.

Na koniec reguły projektowe wynikające z biologii muszą zostać wyraźnie zestawione z bazą dowodów dla każdej klasy materiałów. W związku z tym w poniższych sekcjach zastosowano jednolitą strukturę: reguła projektowa → przykład materiału → poziom dowodów (in vitro/małe zwierzęta/duże zwierzęta/badania kliniczne), co pozwala wypełnić istotną lukę w obecnych przeglądach dotyczących inteligentnych biomateriałów.

Inteligentne biomateriały reagujące na bodźce w regeneracji kości
Biomateriały reagujące na bodźce stanowią główną klasę inteligentnych biomateriałów, ponieważ potrafią one przekształcać zewnętrzne sygnały fizyczne lub endogenne sygnały patologiczne w programowalne odpowiedzi materiałowe. Odpowiedzi te mogą obejmować zmiany w szybkości degradacji, właściwościach mechanicznych, charakterystyce powierzchni, uwalnianiu leków, prezentacji czynników wzrostu lub interakcjach komórkowych3,15,36,37 (Rysunek 3). W procesie regeneracji kości właściwość ta jest szczególnie cenna, ponieważ mikrośrodowisko ubytku ulega znacznym zmianom w czasie. Wczesne zmiany zapalne mogą charakteryzować się nadmiarem reaktywnych form tlenu, niskim pH oraz obecnością enzymów proteolitycznych, podczas gdy późniejsze etapy naprawy wymagają angiogenezy, różnicowania osteogenicznego, depozycji minerałów i przebudowy mechanicznej. Materiały reagujące na bodźce mogą zatem zapewniać regulację dostosowaną do danej fazy, zamiast statycznego wsparcia.

Biomateriały reagujące na bodźce zewnętrzne są aktywowane przez przyłożone bodźce fizyczne, w tym światło, stymulację elektryczną, pola magnetyczne, ultradźwięki, obciążenie mechaniczne oraz sygnały piezoelektryczne. Systemy reagujące na światło, a w szczególności materiały reagujące na bliską podczerwień, zyskały znaczną uwagę, ponieważ światło bliskiej podczerwieni może inicjować konwersję fototermiczną, reakcje fotochemiczne oraz kontrolowane uwalnianie cząsteczek terapeutycznych38,39,40. W przypadku ubytków kostnych powikłanych resekcją guza lub infekcją materiały fototermiczne mogą pełnić podwójną funkcję: lokalną ablację guza lub aktywność przeciwbakteryjną, a następnie wspomagać regenerację kości15,40. Strategia ta wiąże się jednak z wyzwaniami translacyjnymi. Penetracja światła w głębokich tkankach jest ograniczona, dawka termiczna musi być starannie kontrolowana, aby uniknąć uszkodzeń pobocznych, a wdrożenie kliniczne wymaga integracji urządzeń optycznych z przebiegiem operacji lub opieką pooperacyjną41. W związku z tym systemy reagujące na światło mogą być najbardziej odpowiednie dla ubytków powierzchownych, chirurgicznie odsłoniętych lub dostępnych za pomocą urządzeń.

Elektryczne i piezoelektryczne biomateriały są inspirowane naturalnymi właściwościami elektromechanicznymi kości. Kość jest tkanką mechanoczułą, a obciążenie mechaniczne może generować sygnały bioelektryczne, które wpływają na przebudowę kości i utrzymanie jej masy42. Polimery przewodzące, nanomateriały na bazie węgla oraz elektrycznie aktywne rusztowania mogą modulować potencjał błony komórkowej, sygnalizację wewnątrzkomórkową, różnicowanie osteogenne i mineralizację43,44,45. Biomateriały piezoelektryczne dodatkowo łączą regulację mechaniczną i elektryczną poprzez przekształcanie odkształcenia w lokalną stymulację elektryczną46,47. Jest to szczególnie istotne w przypadku ubytków w miejscach poddawanych obciążeniom, gdzie ruch fizjologiczny i stres mechaniczny stanowią element środowiska gojenia. Dzięki zintegrowaniu wsparcia mechanicznego z regulacją bioelektryczną materiały te mogą wspomagać osteogenezę bez całkowitego polegania na rozpuszczalnych czynnikach wzrostu. Niemniej jednak, intensywność stymulacji, czas jej trwania, kompatybilność urządzeń oraz długoterminowe bezpieczeństwo wymagają starnej optymalizacji przed wdrożeniem klinicznym.

Biomateriały reagujące na pole magnetyczne stanowią inną drogę do zdalnej, przestrzennie kontrolowanej regulacji. Dzięki włączeniu nanocząstek magnetycznych, takich jak komponenty na bazie tlenku żelaza, rusztowania lub hydrożele mogą reagować na zewnętrzne pola magnetyczne, co umożliwia ukierunkowane dostarczanie leków, zwiększoną rekrutację komórek, poprawioną angiogenezę oraz stymulację osteogeniczną43,48. W porównaniu z systemami reagującymi na światło, stymulacja magnetyczna może oferować głębszą penetrację tkanek i nieinwazyjną zdalną kontrolę. Należy jednak dokładnie ocenić dawkę, rozkład, degradację i długoterminową retencję cząstek magnetycznych. Materiały reagujące mechanicznie są również bardzo istotne w naprawie kości. Poprzez dostrajanie sztywności, elastyczności, geometrii porów i architektury powierzchni, systemy te mogą naśladować mechaniczne mikrośrodowisko naturalnej kości i aktywować szlaki mechanotransdukcji zaangażowane w różnicowanie osteogeniczne45,49. Łącznie materiały reagujące na bodźce zewnętrzne zapewniają wysoką sterowalność czasową, jednak ich sukces zależy od bezpiecznych parametrów stymulacji, integracji urządzeń, powtarzalności oraz współpracy pacjenta.

Wewnętrznie responsywne biomateriały są aktywowane przez sygnały patologiczne lub regeneracyjne w lokalnym mikrośrodowisku. Materiały responsywne na reaktywne formy tlenu są szczególnie istotne, ponieważ nadmierny stres oksydacyjny często występuje w przebiegu przewlekłych stanów zapalnych, osteoporozy, ubytków kostnych związanych z nowotworami oraz zaburzonego gojenia50,51. Trwała akumulacja reaktywnych form tlenu uszkadza komórki, zaburza sygnalizację osteogenną i narusza równowagę między tworzeniem a resorpcją kości. Poprzez wprowadzenie wiązań wrażliwych na utlenianie, sieciujących czynników degradowalnych przez reaktywne formy tlenu lub nanostruktur obciążonych przeciwutleniaczami, materiały te mogą selektywnie degradować lub uwalniać czynniki terapeutyczne w środowiskach oksydacyjnych52,53. Hydrożele i nanocząsteczki responsywne na reaktywne formy tlenu wykazały potencjał w redukowaniu stanów zapalnych, przywracaniu sygnalizacji osteogennej i zwiększaniu aktywności osteoblastów54.

Biomateriały reagujące na pH są projektowane tak, aby wykorzystywać kwaśne mikrośrodowisko w zapalnych, infekcyjnych lub nowotworowych zmianach kostnych. Komponenty nieorganiczne, układy fosforanu wapnia, sieci polimerowe i hydrożele mogą być opracowane w taki sposób, aby rozpuszczały się, pęczniały lub uwalniały leki preferencyjnie w łagodnie kwaśnych warunkach55,56,57,58. Pozwala to na zlokalizowane dostarczanie środków przeciwbakteryjnych, leków przeciwnowotworowych, przeciwutleniaczy, czynników wzrostu lub cząsteczek osteogennych, ograniczając jednocześnie niepotrzebne uwalnianie w zdrowych tkankach. Biomateriały reagujące na enzymy celują w podwyższoną aktywność proteolityczną, w szczególności metaloproteinazy macierzy, które biorą udział w przebudowie macierzy zewnątrzkomórkowej i naprawie tkanek. Poprzez włączenie sieciujących czynników rozszczepialnych enzymatycznie lub sekwencji peptydowych, hydrożele i rusztowania mogą uwalniać czynniki osteogenne lub immunomodulujące na żądanie, zachowując jednocześnie wsparcie strukturalne w początkowej fazie gojenia59,60,61. W porównaniu z systemami reagującymi na bodźce zewnętrzne, materiały reagujące wewnętrznie przypominają platformy w pętli zamkniętej, ponieważ są aktywowane przez sygnały związane z chorobą lub procesem naprawczym. Niemniej jednak, heterogenność mikrośrodowiska, zmienność między pacjentami, niewystarczająca intensywność bodźca oraz stabilność długoterminowa pozostają głównymi przeszkodami10,62. Główne strategie dotyczące biomateriałów reagujących na bodźce omówione powyżej zostały podsumowane w Tabeli 1.

Strategie immunoengineeringu w regeneracji kości
Immunoengineering stał się kluczową strategią w projektowaniu inteligentnych biomateriałów, ponieważ układ odpornościowy aktywnie reguluje każdy etap gojenia kości. Celem biomateriałów immunoengineeringowych nie jest samo tłumienie stanu zapalnego, lecz kierowanie odpowiedziami immunologicznymi w sposób specyficzny dla poszczególnych etapów procesu. Dobrze zaprojektowane rusztowanie immunomodulujące powinno umożliwiać wczesny, ochronny stan zapalny, zapobiegać przewlekłym uszkodzeniom zapalnym, promować przejście do naprawy tkanki oraz wspierać osteogenezę i angiogenezę4,63. Koncepcja ta jest szczególnie istotna w przypadku dużych ubytków, ubytków związanych z infekcjami, upośledzonego gojenia wynikającego z procesu starzenia oraz zapalnej utraty masy kostnej, gdzie dysregulacja immunologiczna często utrudnia regenerację.

Makrofagi są najszerzej badanymi celami immunologicznymi w biomateriałach regenerujących kości. W wczesnej fazie naprawy makrofagi typu M1 wydzielają cytokiny prozapalne, w tym czynnik martwicy nowotworu-α, interleukinę-1 oraz interleukinę-6. Cytokiny te przyczyniają się do eliminacji patogenów, usuwania martwej tkanki i rekrutacji komórek naprawczych64,65,66. Jednak uporczywa aktywacja typu M1 może nasilać stan zapalny, hamować różnicowanie osteogeniczne i upośledzać unaczynienie. W miarę postępu gojenia makrofagi zazwyczaj przechodzą w naprawczy fenotyp typu M2, charakteryzujący się wydzielaniem interleukiny-10, transformującego czynnika wzrostu-β, czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego oraz białek morfogenetycznych kości63,67,68. Mediatory te wspierają ustąpienie stanu zapalnego, rekonstrukcję macierzy, angiogenezę i tworzenie nowej kości. Terminowa i odpowiednio skalowana polaryzacja typu M2 jest zatem kluczowym czynnikiem udanej naprawy, podczas gdy przedłużająca się dominacja typu M1 wiąże się z opóźnionym gojeniem i brakiem zrostu69,70,71. Inteligentne biomateriały mogą wpływać na zachowanie makrofagów poprzez liczne sygnały na poziomie materiału. Ładunek powierzchniowy, gęstość grup funkcyjnych, zwilżalność, sztywność, chropowatość oraz nanotopografia i mikrotopografia mogą wpływać na adhezję, morfologię, rozprzestrzenianie się i stan aktywacji makrofagów68,72,73. Na przykład specyficzne architektury powierzchni mogą redukować nadmierną aktywację zapalną, promując jednocześnie fenotyp sprzyjający naprawie. Ponadto biomateriały mogą być projektowane tak, aby dostarczać cząsteczki immunomodulujące, takie jak interleukina-4, interleukina-13, mikroRNA lub inne czynniki bioaktywne, które wzmacniają polaryzację typu M274. Strategie te pozwalają biomateriałom pełnić rolę platform instrukcyjnych dla układu odpornościowego, a nie tylko obojętnych implantów.

Regulacja cytokin i chemokin dodatkowo rozszerza potencjał biomateriałów immunoinżynieryjnych. Gojenie kości wymaga dynamicznych zmian w poziomie cytokin: wczesna sygnalizacja prozapalna inicjuje naprawę, podczas gdy późniejsza sygnalizacja przeciwzapalna i proregeneracyjna wspiera tworzenie tkanki69,70,71. Kontrolowane uwalnianie interleukiny-4 lub interleukiny-13 może zmniejszyć uporczywy stan zapalny i promować przejście makrofagów w kierunku fenotypu naprawczego74. Sekwencyjne uwalnianie czynnika wzrostu transformującego-β, czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego oraz białek morfogenetycznych kości może koordynować rekonstrukcję macierzy, angiogenezę i osteogenezę75,76. To czasowo zaprogramowane podejście może być skuteczniejsze niż ciągłe uwalnianie pojedynczego czynnika, ponieważ lepiej odzwierciedla fizjologiczną sekwencję gojenia kości.

Chemokiny są również cenne w rekrutacji komórek odpornościowych i progenitorowych do miejsca uszkodzenia. Białko chemoatrakcyjne dla monocytów-1 może przyciągać makrofagi i mezenchymalne komórki progenitorowe poprzez sygnalizację zależną od CCR2, wspierając tym samym wczesną modulację odpornościową i inicjację naprawy77,78. Ligand 12 chemokiny o motywie C-X-C może promować homing komórek macierzystych i zapewniać trwałe źródło komórek dla osteogenezy79,80. Poprzez tworzenie przestrzennych gradientów chemokin, biomateriały mogą aktywnie organizować rekrutację komórkową, zamiast polegać na pasywnej infiltracji komórek. Niemniej jednak, modulacja odpornościowa musi być starannie zrównoważona. Nadmierne tłumienie wczesnego stanu zapalnego może upośledzić usuwanie uszkodzonej tkanki, podczas gdy niekontrolowane uwalnianie chemokin może przedłużyć infiltrację odpornościową. Podobnie, nadmierna lub źle zsynchronizowana polaryzacja do fenotypu M2 może upośledzić nadzór immunologiczny. Dlatego biomateriały immuno-inżynieryjne nowej generacji powinny dążyć do dynamicznej, odwracalnej i wielocelowej regulacji odpornościowej, integrując modulację makrofagów, rekrutację komórek macierzystych, angiogenezę i stymulację osteogenną w skoordynowanych ramach81,82.

Niedawne badania z zakresu osteoimmunologii w znacznym stopniu zrewidowały klasyczny paradygmat M1/M2. Obecnie przyjmuje się, że fenotypy makrofagów istnieją na kontinuum, a nie jako dyskretne stany M1/M2, a badania transkryptomiczne pojedynczych komórek w obrębie zrostu kostnego zidentyfikowały co najmniej 5–7 transkrypcyjnie odrębnych subpopulacji makrofagów, które pojawiają się i zanikają w różnym czasie w trakcie gojenia. Wśród nich osteomaki — makrofagi tkankowe wyściełające powierzchnie kości — pełnią nieredundantne role w utrzymaniu osteoblastów i zostały zaproponowane jako odrębny cel dla immunomodulacji opartej na biomateriałach.

Poza makrofagami, odpowiedź immunologiczna podczas gojenia kości obejmuje skoordynowaną aktywność neutrofili, komórek dendrytycznych, limfocytów T oraz osteoklastów. Zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofilowe (NETs) w fazie wczesnego stanu zapalnego, w przypadku rozregulowania, opóźniają przejście M1→M2. Komórki dendrytyczne stanowią pomost między odpornością wrodzoną a nabytą i modulują rekrutację mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC). Limfocyty T, w szczególności Treg, wspomagają tworzenie kości poprzez sygnalizację IL-10 i CTLA-4, podczas gdy limfocyty Th17 mogą działać pro-osteoklastogennie. Czasowa heterogeniczność tych populacji przemawia za projektowaniem immunomodulacyjnym specyficznym dla danego etapu, a nie ogólnym.

Choć przejście M1→M2 jest powszechnie uważane za korzystne, niedawne dowody wskazują, że nadmierna lub przedłużona polaryzacja typu M2 może upośledzać regenerację kości. Makrofagi M2 wydzielają TGF-β, IL-10 i PDGF, które przy utrzymujących się wysokich poziomach są wiązane z kostnieniem heterotopowym, adipogenezą szpiku i enkapsulacją włóknistą, zamiast z funkcjonalną integracją kostną. Podkreśla to potrzebę ograniczonej w czasie immunomodulacji, w której biomateriał aktywnie wygasza stan zapalny w ciągu pierwszych 7–10 dni, a następnie przestaje stymulować polaryzację M2, umożliwiając naturalne przejście do fazy przebudowy. Sugerujemy, aby przyszłe inteligentne biomateriały zawierały wbudowane mechanizmy wyłączające (np. enzymatycznie degradowalne motywy immunomodulacyjne), które zapobiegną utrzymującej się polaryzacji M2 poza fazą naprawczą. Strategie immunożynierii omówione w tej sekcji zostały podsumowane w Tabeli 2.

Drukowanie 3D/4D i spersonalizowana regeneracja kości
Spersonalizowana regeneracja kości wymaga biomateriałów, które odpowiadają nie tylko potrzebom biologicznym, ale także anatomicznym i mechanicznym charakterystykom poszczególnych ubytków. Drukowanie trójwymiarowe stało się potężnym narzędziem do tego celu, ponieważ umożliwia projektowanie rusztowań dostosowanych do konkretnego pacjenta w oparciu o obrazowanie kliniczne, rekonstrukcję cyfrową i precyzyjną produkcję addytywną83,84,85,86. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny mogą być wykorzystywane do rekonstrukcji geometrii, krzywizny, objętości oraz wymagań dotyczących nośności ubytku kostnego. Dane te mogą następnie kierować procesem wytwarzania rusztowań, które pasują do nieregularnych struktur anatomicznych i zapewniają odpowiednie wsparcie mechaniczne85,86,87. Jest to szczególnie istotne w przypadku rekonstrukcji żuchwy, segmentowych ubytków kości długich, naprawy twarzoczaszki oraz ubytków po resekcji guzów, gdzie precyzja anatomiczna ma silny wpływ na wyniki funkcjonalne.

W skali mikro druk 3D umożliwia kontrolę nad rozmiarem porów, porowatością, połączeniami między porami oraz architekturą wewnętrzną. Parametry te są kluczowe dla migracji komórek, inwazji naczyniowej, dyfuzji składników odżywczych, usuwania produktów przemiany materii oraz odkładania nowej tkanki kostnej88. Struktury gradientowe mogą naśladować heterogenną architekturę naturalnej kości, równoważąc obszary gęste, zapewniające wsparcie mechaniczne, z obszarami porowatymi, sprzyjającymi integracji biologicznej89,90. Biodegradowalne rusztowania wydrukowane w technologii 3D mogą dodatkowo ograniczyć długofalowe powikłania związane ze stałymi implantami metalicznymi, w tym zjawisko stress shielding, przewlekłe stany zapalne oraz konieczność przeprowadzenia wtórnego zabiegu usunięcia implantu91,92. W ten sposób druk 3D stanowi platformę pozwalającą na zintegrowanie precyzji strukturalnej z funkcją biologiczną.

Kolejną istotną zaletą druku 3D jest kontrola przestrzenna nad biomolekułami, komórkami i składem materiałowym. Czynniki wzrostu, takie jak białka morfogenetyczne kości oraz czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, mogą być włączane do predefiniowanych obszarów rusztowania w celu stworzenia stref funkcjonalnych, które w skoordynowany sposób promują osteogenezę i angiogenezę91,93. Strategia ta jest szczególnie cenna, ponieważ regeneracja kości wymaga jednoczesnej waskularyzacji i mineralizacji. Przestrzennie zorganizowane dostarczanie może kierować różnymi zachowaniami komórek w różnych regionach rusztowania, co przypomina organizację korowo-beleczkową naturalnej kości. Ponadto druk 3D umożliwia integrację wielu materiałów o różnych szybkościach degradacji, wartościach sztywności lub funkcjach bioaktywnych, co pozwala na tworzenie rusztowań, które są jednocześnie wspierające mechanicznie i instruktywne biologicznie94.

Drukowanie czterowymiarowe stanowi rozwinięcie druku 3D poprzez wprowadzenie zmian w strukturze lub funkcji zależnych od czasu. Dzięki zastosowaniu polimerów z pamięcią kształtu lub materiałów responsywnych na bodźce, konstrukty wydrukowane w technologii 4D mogą zmieniać swoją konfigurację, sztywność, porowatość, charakterystykę degradacji lub kinetykę uwalniania w odpowiedzi na sygnały środowiskowe, takie jak temperatura, pH, jony, hydratacja lub płyny ustrojowe83,86,95. Ta dynamiczna responsywność może być szczególnie użyteczna w przypadku nieregularnych ubytków, małoinwazyjnej implantacji oraz etapowego gojenia kości. Na przykład kompaktowe rusztowanie mogłoby zostać zaimplantowane przez mniejsze okno chirurgiczne, a następnie rozszerzyć się lub dopasować do geometrii ubytku in situ. Podobnie, rusztowanie wydrukowane w 4D mogłoby dostosować charakterystykę uwalniania w miarę przejścia mikrośrodowiska z fazy zapalnej do fazy naprawczej83,96. Jednak druk 4D pozostaje mniej dojrzały klinicznie niż druk 3D. Przed szerokim wdrożeniem klinicznym należy rygorystycznie ocenić długoterminową stabilność kształtu, przewidywalność reakcji, skalowalność produkcji, sterylizację, niezawodność mechaniczną oraz bezpieczeństwo biologiczne83,84,97.

Nowoczesne technologie i translacja kliniczna
Przyszły rozwój inteligentnych biomateriałów jest coraz ściślej powiązany ze sztuczną inteligencją, systemami organoidów, modelami kości na chipie (bone-on-a-chip) oraz technologiami monitorowania w czasie rzeczywistym. Sztuczna inteligencja, a w szczególności uczenie maszynowe i głębokie uczenie, może przyspieszyć odkrywanie biomateriałów poprzez analizę dużych zbiorów danych łączących skład materiału, jego strukturę, właściwości mechaniczne, charakterystykę degradacji oraz efekty biologiczne98,99. Zamiast polegać wyłącznie na eksperymentach metodą prób i błędów, modele uczenia maszynowego mogą przewidywać materiały kandydujące o korzystnej biozgodności, potencjale osteogennym, zdolności do regulacji odpowiedzi immunologicznej oraz odpowiednich parametrach mechanicznych. Sztuczna inteligencja może również wspierać optymalizację rusztowań poprzez integrowanie zmiennych klinicznych, takich jak rodzaj ubytku, wiek pacjenta, choroby współistniejące, cechy obrazowe oraz przewidywane obciążenia mechaniczne100,101,102. Może to pozwolić na przejście od uogólnionego projektowania rusztowań w stronę indywidualnego doboru materiałów (Rysunek 4).

Technologie organoidów oraz systemy bone-on-a-chip zapewniają platformy bardziej istotne fizjologicznie do oceny inteligentnych biomateriałów. Tradycyjne hodowle dwuwymiarowe nie są w stanie w pełni odtworzyć oddziaływań międzykomórkowych, architektury trójwymiarowej, sieci przypominających naczynia krwionośne, regulacji immunologicznej ani dynamicznych gradientów mechanicznych i biochemicznych. Organoidy kostne i mikrofluidyczne systemy bone-on-a-chip pozwalają na lepsze modelowanie osteogenezy, angiogenezy, oddziaływań komórek odpornościowych oraz reakcji tkankowych na materiały w kontrolowanych warunkach103,104. Systemy te mogą być szczególnie użyteczne w przesiewaniu formulacji biomateriałów, testowaniu kombinacji leków lub czynników wzrostu oraz ograniczaniu zależności od wczesnych eksperymentów na zwierzętach. Ich potencjał do wysokoprzepustowości mógłby przyspieszyć optymalizację złożonych systemów inteligentnych biomateriałów102.

Pomimo obiecujących wyników przedklinicznych, tylko niewielka część inteligentnych biomateriałów dotarła do późnych etapów badań klinicznych lub komercjalizacji. Tabela 3 podsumowuje obecny krajobraz translacyjny, wymieniając reprezentatywne technologie, ich najwyższy poziom dowodów przedklinicznych, status badań klinicznych (jeśli dotyczy) oraz główne pozostałe wyzwania. Wyłaniają się dwa wzorce: (i) stymulacja mechaniczna i elektryczna to jedyne strategie posiadające zatwierdzenie regulacyjne (np. urządzenia do niskointensywnego ultradźwiękowego impulsowania (LIPUS) zatwierdzone przez FDA, urządzenia PEMF zatwierdzone przez FDA), podczas gdy chemia responsywna (wyzwalana przez pH, ROS lub enzymy) pozostaje w dużej mierze na etapie badań na małych zwierzętach; (ii) wielofunkcyjne produkty kombinowane (np. rusztowania drukowane w 3D uwalniające BMP) napotykają najwyższe bariery regulacyjne i produkcyjne ze względu na złożoność ścieżek zatwierdzania produktów kombinowanych.

W analizie wszystkich siedmiu omówionych strategii odpowiedzi na bodźce w artykule „Stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration”, szacujemy, że >70% publikacji przedstawia wyłącznie dane in vitro (EL-1) lub z badań na małych zwierzętach (EL-2, defekt krytyczny u gryzoni <5 mm), mniej niż 15% obejmuje walidację na dużych zwierzętach (EL-3, defekt u królika/psa/owcy/świnia ≥5 mm), a jedynie nieliczne dotarły do etapu zarejestrowanych badań klinicznych (EL-4) lub zatwierdzenia regulacyjnego (EL-5). Ta dysproporcja między obiecującymi wynikami in vitro a translacją kliniczną stanowi kluczowe wyzwanie dla tej dziedziny i uzasadnia wprowadzenie znormalizowanych ram oceny zaproponowanych w sekcji „Conclusions”.

Zastosowanie AI w projektowaniu inteligentnych biomateriałów rozszerzyło się gwałtownie poza proste badanie składu. Sześć konkretnych możliwości AI jest szczególnie istotnych dla regeneracji kości. (i) Generatywna AI w odkrywaniu biomateriałów: wariacyjne autoenkodery i modele dyfuzyjne mogą proponować nowatorskie systemy chemiczne polimerów, sekwencje peptydowe lub formulacje kompozytowe o pożądanych właściwościach mechanicznych, degradacyjnych i bioaktywnych, uzupełniając tradycyjne planowanie eksperymentów (design-of-experiments). (ii) Cyfrowe bliźniaki gojenia ubytków kostnych: specyficzne dla pacjenta modele elementów skończonych oraz modele agentowe, skalibrowane na podstawie danych obrazowych i biomarkerów, mogą symulować trajektorie gojenia i przewidywać optymalną geometrię rusztowania oraz kinetykę uwalniania. (iii) Optymalizacja rusztowań kierowana przez uczenie maszynowe: modele zastępcze trenowane na danych z drukowania wysokoprzepustowego przyspieszają projektowanie architektury porów, topologii sieci i interfejsów wielomateriałowych. (iv) Modelowanie predykcyjne zachowania degradacji: sieci neuronowe informowane fizyką przewidują tempo degradacji in vivo w warunkach obciążenia, stanu zapalnego i pH specyficznych dla pacjenta, rozwiązując kluczowy problem w translacji klinicznej. (v) Wyjaśnialna AI (XAI): mechanizmy SHAP, LIME i mechanizmy uwagi zaczynają sprawiać, że rekomendacje projektowe sterowane przez AI stają się interpretowalne, co jest niezbędne do uzyskania akceptacji organów regulacyjnych. (vi) Niedobór danych i uczenie federacyjne: dziedzina ta boryka się z chronicznym brakiem dużych, etykietowanych zbiorów danych dotyczących wydajności biomateriałów; rozwiązania wyłaniające się w tym zakresie to podejścia federacyjne i samonadzorowane wraz z generowaniem danych syntetycznych.

Technologie monitorowania w czasie rzeczywistym mogą dodatkowo przekształcić regenerację kości z statycznego obserwowania przebiegu leczenia w dynamiczne zarządzanie terapeutyczne. Implantowalne czujniki i inteligentne implanty mogą monitorować lokalne naprężenia, odkształcenia, temperaturę, pH, stężenie tlenu lub sygnały związane z gojeniem po implantacji105,106,107. Bezprzewodowa transmisja danych i systemy oparte na Internecie Rzeczy (Internet-of-Things) mogłyby umożliwić klinicystom wcześniejsze wykrywanie opóźnionego gojenia, nieprawidłowego obciążenia, ryzyka infekcji lub awarii implantu niż w przypadku konwencjonalnej obserwacji opartej na obrazowaniu. W połączeniu z biomateriałami responsywnymi systemy monitorowania te mogą w przyszłości doprowadzić do stworzenia zamkniętych platform terapeutycznych, które wykrywają lokalne warunki i odpowiednio dostosowują leczenie.

Obecne ograniczenia i nierozwiązane problemy
Mimo znacznego postępu, dziedzina ta stoi przed kilkoma nierozwiązanymi problemami. (i) Dysproporcja między dowodami in vitro a klinicznymi: jak zauważono w sekcji „Nowoczesne technologie i translacja kliniczna”, >70% badań nad inteligentnymi biomateriałami pozostaje na poziomie EL-1/EL-2, a przejście do translacji klinicznej jest utrudnione przez niedobór danych dotyczących bezpieczeństwa na dużych zwierzętach, zgodnych z zasadami GLP. (ii) Zbyt uproszczone modele immunologiczne: dychotomia M1/M2, choć użyteczna dydaktycznie, nie oddaje już pełnego spektrum fenotypów makrofagów ujawnionych przez transkryptomikę pojedynczych komórek. (iii) Ograniczona integracja zmiennych specyficznych dla pacjenta: większość projektów zakłada generyczną trajektorię gojenia i nie uwzględnia wieku, płci, chorób współistniejących ani uwarunkowań genetycznych. (iv) Brak zestandaryzowanej oceny: porównywanie wyników między różnymi badaniami jest utrudnione przez brak zharmonizowanych protokołów w zakresie biobezpieczeństwa, immunogenności, kinetyki degradacji i niezawodności mechanicznej. (v) Niejednoznaczność regulacyjna w przypadku produktów kombinowanych: inteligentne biomateriały łączące w sobie wyrób medyczny, lek i produkt biologiczny trafiają do złożonych kategorii regulacyjnych, których ścieżki zatwierdzania pozostają niedostatecznie zdefiniowane w wielu jurysdykcjach. Rozwiązanie tych ograniczeń będzie wymagało skoordynowanych działań naukowców zajmujących się materiałami, immunologów, klinicystów, organów regulacyjnych oraz partnerów przemysłowych.

Ograniczenia metodologiczne i standardy raportowania w badaniach nad inteligentnymi biomateriałami
Mimo że inteligentne biomateriały niosą ze sobą ogromny potencjał, przepaść między demonstracją laboratoryjną a korzyścią kliniczną pozostaje najważniejszym nierozwiązanym problemem. Tendencja do publikowania pozytywnych wyników in vitro, w połączeniu z ograniczoną replikowalnością i niewielką liczbą zarejestrowanych badań przedklinicznych, zawyża postrzegany stopień dojrzałości tej dziedziny. Społeczność naukowa odniosłaby korzyść z przejścia w stronę zarejestrowanych projektów badań oraz standaryzacji raportowania.

Wnioski

Smart biomaterials are reshaping bone regeneration by moving beyond passive structural support to actively regulate the local repair microenvironment. Stimulus-responsive platforms respond to external cues (light, electrical signals, magnetic fields, mechanical loading) and internal pathological signals (ROS, acidic pH, enzymatic activity), enabling precise spatiotemporal control of therapeutic release and cellular behavior. In parallel, immunoengineered biomaterials guide macrophage polarization and immune-cell recruitment to foster a regenerative microenvironment. The integration of 3D/4D printing, AI-driven design, organoid models, and bone-on-a-chip systems further expands the potential for personalized bone repair.

However, the current evidence base remains predominantly preclinical. Most studies rely on in vitro systems or small-animal models, and robust clinical data are scarce; these gaps must be acknowledged when interpreting the promising outcomes reported in the literature. Clinical translation is further limited by biosafety concerns, degradation-product toxicity, manufacturing reproducibility, and regulatory complexity.

Recent complementary studies further enrich this framework: Vignolo et al.108 discussed strategies for craniofacial tissue engineering and scalable bone regeneration; Cai et al.109 summarized advances in biomimetic bone scaffold development; Patel et al.110 reviewed bone morphogenetic protein-related therapies for medication-related osteonecrosis of the jaw; and Viraji et al.111 reported a wireless bioelectric stimulation strategy for bone regeneration.

Future advancements should focus on six strategic priorities: (1) developing temporally programmable, multifunctional systems that recapitulate the inflammation–repair–remodeling cascade; (2) engineering closed-loop platforms that integrate real-time biosensors with responsive actuators; (3) utilizing clinically relevant large-animal models and patient-derived disease constructs; (4) establishing standardized assessment protocols aligned with ARRIVE-like reporting guidelines; (5) advancing patient-specific designs by synergizing artificial intelligence with individual imaging and genomic data; and (6) bridging the translational gap through Good Laboratory Practice (GLP)-compliant safety evaluations, Good Manufacturing Practice (GMP) manufacturing, and proactive regulatory engagement. Ultimately, next-generation smart biomaterials capable of microenvironmental responsiveness, immune modulation, and personalized customization hold significant promise for delivering precise therapeutic interventions for complex bone defects, non-union fractures, and post-oncologic reconstruction.

Bone regeneration process; diagram of clinical needs, traditional strategies, biomaterial solutions.
Figure 1: Clinical demands, limitations of conventional strategies, and smart biomaterial-based solutions in bone regeneration. Population aging, rising incidence of bone defects, immune dysregulation, and personalized therapeutic needs underscore the need for improved bone repair. Traditional treatments—such as autografts/allografts, metal implants, and standard bioceramics—are limited by donor scarcity, immune rejection, stress shielding, low bioactivity, and uncontrolled degradation. Smart biomaterials overcome these shortcomings by responding to endogenous (pH, ROS, enzymes) and external stimuli (light, electrical, and mechanical cues), and by integrating advanced 3D/4D printing technologies to enable precise and personalized bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone healing process diagram; inflammation, repair, remodeling phases; immune regulation and M2 polarization.
Figure 2: Temporal progression of bone healing and the stage-specific roles of immune regulation. Bone healing proceeds through the inflammatory, repair, and remodeling phases, accompanied by dynamic changes in cellular activities and cytokine levels (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α). Early inflammation is dominated by M1 macrophages, which establish a pro-inflammatory microenvironment. As healing advances, macrophages transition toward the M2 phenotype, promoting osteogenesis and tissue repair. T cells—particularly regulatory T cells (Tregs)—further modulate M2 polarization, maintain immune homeostasis, and facilitate coordinated bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone regeneration stimuli diagram; external/internal responses; electro, photo, enzyme-responsive.
Figure 3: Schematic illustration of external and internal stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration. The left panel depicts materials responsive to external physical stimuli—including light, electrical signals, magnetic fields, ultrasound, and mechanical/piezoelectric cues—while the right panel shows biomaterials responsive to internal microenvironmental signals such as ROS, pH, enzymatic activity, ion concentrations, endogenous electric fields, and immune microenvironmental changes. Together, these distinct classes of stimuli-responsive materials promote bone regeneration through multiple coordinated mechanisms. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Clinical translation of smart biomaterials diagram; barriers, future directions; personalized therapy.
Figure 4: Key barriers and future directions for the clinical translation of smart biomaterials in bone regeneration. The left panel summarizes major bottlenecks hindering clinical translation, including biosafety and immunogenicity concerns, uncertainties in degradation kinetics, insufficient long-term mechanical and functional stability, and the regulatory complexity associated with multifunctional composite systems. The right panel highlights emerging future directions, such as multi-target synergistic material designs, patient-specific personalized therapies, AI-driven material optimization, and 4D-printed constructs capable of dynamically adapting to the in vivo environment. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Stimulus TypeRepresentative MaterialsKey Biological EffectsAdvantages / LimitationsReferences
Light (NIR)BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogelsTumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesisPros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic38,39,40,41
(External)Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & PiezoelectricConductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesisPros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects43,44,45,46,47
(External)Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
MagneticIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric compositesGuided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulationPros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation43,44,45,46,47,48
(External)Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
MechanicalTunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymersMSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesisPros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading45,46,47,48,49
(External)Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
UltrasoundLIPUS devices, ultrasound-responsive microbubblesAccelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formationPros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance15
(External)Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-ResponsivePPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffoldsLocalized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transitionPros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation50,51,52,53,54
(Internal)Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-ResponsiveCaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networksSite-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug releasePros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity55,56,57,58
(Internal)Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffoldsOn-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitmentPros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early59,60,61
(Internal)Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

Table 1: Stimulus-responsive comparison table. This table compares externally and internally responsive smart biomaterials across stimulus categories, triggering mechanisms, representative material platforms, key biological effects, advantages, and translational limitations. Externally responsive strategies (light/near-infrared, electrical/piezoelectric, magnetic, mechanical, and ultrasound) provide high spatiotemporal control through applied physical stimuli but require device integration and patient compliance. Internally responsive strategies (reactive oxygen species, pH, and enzyme/matrix metalloproteinase) function as closed-loop platforms activated by pathological or regenerative signals within the local microenvironment, offering pathology-specific regulation but facing challenges posed by microenvironmental heterogeneity and patient-to-patient variability. Please click here to download this Table.

Immunomodulatory DimensionKey Immune Cells / FactorsSmart Biomaterial-Based Modulation StrategiesPrimary Biological Effects on Bone HealingKey Design PrinciplesPotential Risks and Translational ChallengesReferences
Inflammatory Phase Immune ActivationM1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6Surface chemical functionalization; micro-/nano-topographical modulationClearance of necrotic tissue; initiation of angiogenesis and tissue repairAllow transient, controlled pro-inflammatory signalingProlonged inflammation may impair bone healing64,65,66, 68,69,70,71,72,73
Immune transition during the reparative phaseM2 macrophages, IL-10, TGF-βSurface functionalization; IL-4/miRNA deliverySuppress inflammation; promote osteogenesis and angiogenesisPromote M2 polarization after inflammatory clearanceExcessive M2 polarization may impair immune surveillance63, 67, 68, 74
Osteogenic–angiogenic couplingVEGF,BMPsBiodegradable scaffolds; multilayer coatings; sequential releaseOsteogenesis; angiogenesis; matrix remodelingCoordinated osteogenic–angiogenic signaling is requiredOsteogenic–angiogenic signaling requires coordination22, 23, 75, 76
Temporal immune programmingIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsProgrammable degradable materials; staged releaseCoordinate inflammation–repair–remodelingAvoid single release; enable staged controlHigh complexity; manufacturing and stability69,70,71,72,73,74,75,76
Immune cell recruitmentMCP-1/CCR2, CXCL12Chemokine gradients; factor bindingRecruit macrophages and MSCsCoordinate recruitment and polarizationCell source heterogeneity; individual variability77,78,80
Multitarget immune remodelingMacrophages + stem cells + osteoblastsFactor combinations; spatial release controlImprove the local immune–regenerative microenvironmentIntegrate temporal and spatial heterogeneityBalancing standardization and personalization63, 77,78,79,80,81,82

Table 2: Immunoengineering strategies for bone regeneration. This table summarizes major immunoengineering strategies used in smart biomaterial-assisted bone regeneration, including regulation of inflammatory activation, macrophage phenotype transition, osteogenic–angiogenic coupling, temporal immune programming, immune-cell recruitment, and multitarget immune remodeling. Key immune cells, regulatory factors, biomaterial-based modulation approaches, biological effects, design principles, and potential translational challenges are listed. Please click here to download this Table.

Decision criteria3D-printed bone scaffolds4D-printed bone scaffoldsReferences
Core design principlesImage-based, statically matched implantsIntroduce temporal dynamics for adaptive regulation83,84,85,86,95
Primary technological basisCT/MRI-driven reconstruction; layer-by-layer fabricationStimuli-responsive materials and programmable structures83,84,85,86,87, 95
Degree of personalizationPersonalized anatomy and mechanics; fixed after implantationDynamic in vivo adjustment of form and function85,86,87, 92, 95,96,97
Ability to mimic bone microarchitectureControlled porosity to mimic cortical–trabecular boneDynamic adaptation during bone repair88,89,90, 95, 96
Spatial control of bioactive factorsSpatial gradients of BMPs and VEGFEnvironment-responsive temporal release91, 93, 94, 96
Mechanical–biological functional synergyBalance mechanical support and cell infiltrationDynamic mechanical adaptation during healing88,90,91, 93,94,95
Adaptability to complex defectsFor defined, load-bearing bone defectsFor irregular or dynamic defects85,86,87, 92, 95,96,97
Surgical and implantation advantagesMature preoperative design; clear implantationIn situ adaptation reduces surgical complexity83, 85,86,87, 92, 96, 97
Primary clinical application stageMost mature, near-clinical technologyExploratory, early-stage translation83, 84, 95,96,97
Potential limitationsLimited dynamic responsivenessStability, controllability, and long-term safety need evaluation83, 84, 95, 97
Decision recommendationsLarge, load-bearing defects needing precise mechanicsIrregular defects needing adaptive control85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

Table 3: Comparison of 3D and 4D printing strategies for personalized bone regeneration. This table compares 3D- and 4D-printed bone scaffolds with respect to design principles, technological basis, personalization capacity, bone microarchitecture mimicry, spatial or temporal control of bioactive factors, mechanical–biological synergy, adaptability to complex defects, surgical advantages, clinical maturity, limitations, and recommended application scenarios. Please click here to download this Table.

Oświadczenia

Autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów.

Podziękowania

Praca ta nie otrzymała żadnego specjalnego finansowania z żadnych publicznych, komercyjnych lub non-profit agencji finansujących.

Bibliografia

  1. Global, regional, and national burden of bone fractures in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Healthy Longev. 2021;2(9):e580-e92.
  2. Yi Y, He X, Wu Y, Wang D. Global, regional, and national burden of incidence, prevalence, and years lived with disability for facial fractures from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2019. BMC Oral Health. 2024;24(1):435.
  3. Wei H, Cui J, Lin K, Xie J, Wang X. Recent advances in smart stimuli-responsive biomaterials for bone therapeutics and regeneration. Bone Research. 2022;10(1):17.
  4. Su N, Villicana C, Yang F. Immunomodulatory strategies for bone regeneration: A review from the perspective of disease types. Biomaterials. 2022;286:121604.
  5. Xue C, Chen L, Wang N, Chen H, Xu W, Xi Z, et al. Stimuli-responsive hydrogels for bone tissue engineering. BMT. 2024;5(3).
  6. Hoveidaei AH, Sadat-Shojai M, Nabavizadeh SS, Niakan R, Shirinezhad A, MosalamiAghili S, et al. Clinical challenges in bone tissue engineering - A narrative review. Bone. 2025;192:117363.
  7. Clark JR, Al Maruf DSA, Tomaskovic-Crook E, Cheng K, Lewin WT, Xin H, et al. Mechanobiologically-optimized non-resorbable artificial bone for patient-matched scaffold-guided bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):9422.
  8. Xing Y, Qiu L, Liu D, Dai S, Sheu CL. The role of smart polymeric biomaterials in bone regeneration: a review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1240861.
  9. Song P, Zhou D, Wang F, Li G, Bai L, Su J. Programmable biomaterials for bone regeneration. Materials Today Bio. 2024;29:101296.
  10. Yang K, Wu Z, Zhang K, Weir MD, Xu HHK, Cheng L, et al. Unlocking the potential of stimuli-responsive biomaterials for bone regeneration. Front Pharmacol. 2024;15:1437457.
  11. Bai Y, Wu N, Li X, Liu Z, Li K, Jiao T, et al. Recent progress of 3D printed responsive scaffolds for bone repair: A review. Mater Today Bio. 2025;35:102351.
  12. Yang D, Xu Z, Huang D, Luo Q, Zhang C, Guo J, et al. Immunomodulatory multifunctional janus collagen-based membrane for advanced bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):4264.
  13. Yang F, Jia J, Xiao Y, Feng P. Advances in 3D/4D printing of bone scaffolds and their shape/properties adaptability. Review of Materials Research. 2025;1(4):100088.
  14. Zhou B, Li X, Pan Y, He B, Gao B. Artificial intelligence-assisted next-generation biomaterials: From design and preparation to medical applications. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2025;255:114970.
  15. Montoya C, Du Y, Gianforcaro AL, Orrego S, Yang M, Lelkes PI. On the road to smart biomaterials for bone research: definitions, concepts, advances, and outlook. Bone Research. 2021;9(1):12.
  16. Steppe L, Megafu M, Tschaffon-Müller MEA, Ignatius A, Haffner-Luntzer M. Fracture healing research: Recent insights. Bone Reports. 2023;19:101686.
  17. Choi IA, Umemoto A, Mizuno M, Park-Min K-H. Bone metabolism – an underappreciated player. npj Metabolic Health and Disease. 2024;2(1):12.
  18. Schlundt C, Fischer H, Bucher CH, Rendenbach C, Duda GN, Schmidt-Bleek K. The multifaceted roles of macrophages in bone regeneration: A story of polarization, activation and time. Acta Biomaterialia. 2021;133:46-57.
  19. Capobianco CA, Hankenson KD, Knights AJ. Temporal dynamics of immune-stromal cell interactions in fracture healing. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY. 2024;15.
  20. Yang L, Shi F, Cao F, Wang L, She J, He B, et al. Neutrophils in Tissue Injury and Repair: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets. MedComm (2020). 2025;6(5):e70184.
  21. Zhang H, Qiao W, Liu Y, Yao X, Zhai Y, Du L. Addressing the challenges of infectious bone defects: a review of recent advances in bifunctional biomaterials. Journal of Nanobiotechnology. 2025;23(1):257.
  22. Geng Y, Duan H, Xu L, Witman N, Yan B, Yu Z, et al. BMP-2 and VEGF-A modRNAs in collagen scaffold synergistically drive bone repair through osteogenic and angiogenic pathways. Communications Biology. 2021;4(1):82.
  23. Qi J, Wu H, Liu G. Novel Strategies for Spatiotemporal and Controlled BMP-2 Delivery in Bone Tissue Engineering. Cell Transplantation. 2024;33:09636897241276733.
  24. Sims NA. Osteoclast-derived coupling factors: origins and state-of-play Louis V Avioli lecture, ASBMR 2023. J Bone Miner Res. 2024;39(10):1377-85.
  25. Zhang D, Dang Y, Deng R, Ma Y, Wang J, Ao J, et al. Research Progress of Macrophages in Bone Regeneration. J Tissue Eng Regen Med. 2023;2023:1512966.
  26. Chen S, Saeed AFUH, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023;8(1):207.
  27. Bi Z, Cai Y, Shi X, Chen J, Li D, Zhang P, et al. Macrophage-mediated immunomodulation in biomaterial-assisted bone repair: Molecular insights and therapeutic prospects. Chemical Engineering Journal. 2024;488:150631.
  28. Griffith JW, Luster AD. No bones about it: regulatory T cells promote fracture healing. J Clin Invest. 2025;135(2).
  29. Nayer B, Tan JL, Alshoubaki YK, Lu Y-Z, Legrand JMD, Lau S, et al. Local administration of regulatory T cells promotes tissue healing. Nature Communications. 2024;15(1):7863.
  30. Chen RY, Zhang XM, Li B, Tonetti MS, Yang YJ, Li Y, et al. Progranulin-dependent repair function of regulatory T cells drives bone-fracture healing. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. 2025;135(2).
  31. Chen L, Yao Z, Zhang S, Tang K, Yang Q, Wang Y, et al. Biomaterial-induced macrophage polarization for bone regeneration. Chinese Chemical Letters. 2023;34(6):107925.
  32. Chocholata PK, Dvorakova J, Babuska V, Cedikova M. Biomaterial Strategies of Macrophage Behaviour in Bone Regeneration. Regenerative Engineering and Translational Medicine. 2025.
  33. El-Rashidy AA, El Moshy S, Radwan IA, Rady D, Abbass MMS, Dörfer CE, et al. Effect of Polymeric Matrix Stiffness on Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem/Progenitor Cells: Concise Review. Polymers (Basel). 2021;13(17).
  34. Rajendran AK, Sankar D, Amirthalingam S, Kim HD, Rangasamy J, Hwang NS. Trends in mechanobiology guided tissue engineering and tools to study cell-substrate interactions: a brief review. Biomaterials Research. 2023;27(1):55.
  35. Aydin MS, Marek N, Luciani T, Mohamed-Ahmed S, Lund B, Gjerde C, et al. Impact of Porosity and Stiffness of 3D Printed Polycaprolactone Scaffolds on Osteogenic Differentiation of Human Mesenchymal Stromal Cells and Activation of Dendritic Cells. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2024;10(12):7539-54.
  36. Ni X, Xing X, Deng Y, Li Z. Applications of Stimuli-Responsive Hydrogels in Bone and Cartilage Regeneration. Pharmaceutics [Internet]. 2023; 15(3):[982 p.].
  37. Liang L, Li X, Liang H, Zhang J, Lu Q, Zhou G, et al. Navigating oxidative stress in oral bone regeneration: mechanisms and reactive oxygen species-regulating biomaterial strategies. Regenerative Biomaterials. 2025;12:rbaf091.
  38. Tong L, Liao Q, Zhao Y, Huang H, Gao A, Zhang W, et al. Near-infrared light control of bone regeneration with biodegradable photothermal osteoimplant. Biomaterials. 2019;193:1-11.
  39. Wang X, Shao J, Abd El Raouf M, Xie H, Huang H, Wang H, et al. Near-infrared light-triggered drug delivery system based on black phosphorus for in vivo bone regeneration. Biomaterials. 2018;179:164-74.
  40. Song J, Zhang J, Xie L, Wu N, Wu L, Liu J, et al. Insights into black phosphorus-based nanomaterials for bone therapy: From construction strategies to functions and beyond. APL Materials. 2025;13(4):041119.
  41. Jing HH, Patel M, Adnan M, Sasidharan S. Light-responsive nanotherapeutic carbon dots: a next generation tool for cancer phototherapy. Journal of the National Cancer Center. 2025.
  42. Ribeiro TP, Flores M, Madureira S, Zanotto F, Monteiro FJ, Laranjeira MS. Magnetic Bone Tissue Engineering: Reviewing the Effects of Magnetic Stimulation on Bone Regeneration and Angiogenesis. Pharmaceutics. 2023;15(4).
  43. Samadi A, Salati MA, Safari A, Jouyandeh M, Barani M, Singh Chauhan NP, et al. Comparative review of piezoelectric biomaterials approach for bone tissue engineering. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2022;33(12):1555-94.
  44. Ni X, Cui Y, Salehi M, Nai MLS, Zhou K, Vyas C, et al. Piezoelectric Biomaterials for Bone Regeneration: Roadmap from Dipole to Osteogenesis. Advanced Science. 2025;12(32):e14969.
  45. Joo S, Gwon Y, Kim S, Park S, Kim J, Hong S. Piezoelectrically and Topographically Engineered Scaffolds for Accelerating Bone Regeneration. ACS Applied Materials & Interfaces. 2024;16(2):1999-2011.
  46. Zaszczyńska A, Zabielski K, Gradys A, Kowalczyk T, Sajkiewicz P. Piezoelectric Scaffolds as Smart Materials for Bone Tissue Engineering. Polymers [Internet]. 2024; 16(19):[2797 p.].
  47. Farjaminejad S, Dingle AM. The role of electrical stimulation in bone regeneration: mechanistic insights and therapeutic advances. Bioelectronic Medicine. 2025;11(1):18.
  48. Dasari A, Xue J, Deb S. Magnetic Nanoparticles in Bone Tissue Engineering. Nanomaterials [Internet]. 2022; 12(5):[757 p.].
  49. Li W, Mo Y, Xie S, Fu L, Ye Y, Zhou Y, et al. Self-reinforced piezoelectric chip for scaffold-free repair of critical-sized bone defects. Nature Communications. 2025;16(1):5800.
  50. Shafiq M, Chen YJ, Hashim R, He CL, Mo XM, Zhou XJ. Reactive Oxygen Species-Based Biomaterials for Regenerative Medicine and Tissue Engineering Applications. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2021;9.
  51. Ren X, Liu H, Wu X, Weng W, Wang X, Su J. Reactive Oxygen Species (ROS)-Responsive Biomaterials for the Treatment of Bone-Related Diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:820468.
  52. Dos Santos RL, Ahmed A, Hunn BE, Addison AE, Marques DW, Bruce KA, et al. Oxidation-responsive, settable bone substitute composites for regenerating critically-sized bone defects. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(8):1975-92.
  53. Miszuk J, Hu J, Wang Z, Onyilagha O, Younes H, Hill C, et al. Reactive oxygen-scavenging polydopamine nanoparticle coated 3D nanofibrous scaffolds for improved osteogenesis: Toward an aging in vivo bone regeneration model. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2024;112(8):e35456.
  54. Huang Q, Qu Y, Tang M, Lan K, Zhang Y, Chen S, et al. ROS-responsive hydrogel for bone regeneration: Controlled dimethyl fumarate release to reduce inflammation and enhance osteogenesis. Acta Biomater. 2025;195:183-200.
  55. Zarur M, Seijo-Rabina A, Goyanes A, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C. pH-responsive scaffolds for tissue regeneration: In vivo performance. Acta Biomaterialia. 2023;168:22-41.
  56. Zhao C, Qazvini NT, Sadati M, Zeng Z, Huang S, De La Lastra AL, et al. A pH-Triggered, Self-Assembled, and Bioprintable Hybrid Hydrogel Scaffold for Mesenchymal Stem Cell Based Bone Tissue Engineering. ACS Applied Materials & Interfaces. 2019;11(9):8749-62.
  57. Qiu C, Wu Y, Guo Q, Shi Q, Zhang J, Meng Y, et al. Preparation and application of calcium phosphate nanocarriers in drug delivery. Mater Today Bio. 2022;17:100501.
  58. Chen H, Tan W, Tong T, Shi X, Ma S, Zhu G. A pH-Responsive Asymmetric Microfluidic/Chitosan Device for Drug Release in Infective Bone Defect Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(5).
  59. Xie K, Liu Z, Chen K, Che J, Wang Y. A matrix metalloproteinase-responsive hydrogel with spatially orchestrated delivery of stem cells and raleukin for enhanced bone regeneration. Materials Today Bio. 2025;35:102475.
  60. Zhang M, Yu T, Li J, Yan H, Lyu L, Yu Y, et al. Matrix Metalloproteinase-Responsive Hydrogel with On-Demand Release of Phosphatidylserine Promotes Bone Regeneration Through Immunomodulation. Adv Sci (Weinh). 2024;11(20):e2306924.
  61. Lutolf MP, Lauer-Fields JL, Schmoekel HG, Metters AT, Weber FE, Fields GB, et al. Synthetic matrix metalloproteinase-sensitive hydrogels for the conduction of tissue regeneration: Engineering cell-invasion characteristics. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100(9):5413-8.
  62. Lin M, Qi X. Advances and Challenges of Stimuli-Responsive Nucleic Acids Delivery System in Gene Therapy. Pharmaceutics. 2023;15(5).
  63. Dong C, Tan G, Zhang G, Lin W, Wang G. The function of immunomodulation and biomaterials for scaffold in the process of bone defect repair: A review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1133995.
  64. Frade BB, Dias RB, Gemini Piperni S, Bonfim DC. The role of macrophages in fracture healing: a narrative review of the recent updates and therapeutic perspectives. Stem Cell Investig. 2023;10:4.
  65. Song Z, Cheng Y, Chen M, Xie X. Macrophage polarization in bone implant repair: A review. Tissue and Cell. 2023;82:102112.
  66. Kushioka J, Chow SK-H, Toya M, Tsubosaka M, Shen H, Gao Q, et al. Bone regeneration in inflammation with aging and cell-based immunomodulatory therapy. Inflammation and Regeneration. 2023;43(1):29.
  67. Zhu G, Zhang T, Chen M, Yao K, Huang X, Zhang B, et al. Bone physiological microenvironment and healing mechanism: Basis for future bone-tissue engineering scaffolds. Bioactive Materials. 2021;6(11):4110-40.
  68. Sanati M, Pieterman I, Levy N, Akbari T, Tavakoli M, Najafabadi AH, et al. Osteoimmunomodulation by bone implant materials: harnessing physicochemical properties and chemical composition. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(11):2836-70.
  69. Cai D, Gao W, Li Z, Zhang Y, Xiao L, Xiao Y. Current Development of Nano-Drug Delivery to Target Macrophages. Biomedicines [Internet]. 2022; 10(5):[1203 p.].
  70. Schlundt C, El Khassawna T, Serra A, Dienelt A, Wendler S, Schell H, et al. Macrophages in bone fracture healing: Their essential role in endochondral ossification. Bone. 2018;106:78-89.
  71. Maruyama M, Rhee C, Utsunomiya T, Zhang N, Ueno M, Yao Z, et al. Modulation of the Inflammatory Response and Bone Healing. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:386.
  72. Batool F, Özçelik H, Stutz C, Gegout P-Y, Benkirane-Jessel N, Petit C, et al. Modulation of immune-inflammatory responses through surface modifications of biomaterials to promote bone healing and regeneration. Journal of Tissue Engineering. 2021;12:20417314211041428.
  73. Yang TX, Fang ZR, Zhang J, Zheng SN. Physical cues in biomaterials modulate macrophage polarization for bone regeneration: a review. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2025;13.
  74. Zhang J, Shi H, Zhang N, Hu L, Jing W, Pan J. Interleukin-4-loaded hydrogel scaffold regulates macrophages polarization to promote bone mesenchymal stem cells osteogenic differentiation via TGF-β1/Smad pathway for repair of bone defect. Cell Prolif. 2020;53(10):e12907.
  75. Szwed-Georgiou A, Płociński P, Kupikowska-Stobba B, Urbaniak MM, Rusek-Wala P, Szustakiewicz K, et al. Bioactive Materials for Bone Regeneration: Biomolecules and Delivery Systems. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2023;9(9):5222-54.
  76. Ruth S, Extension KP. Cytokine Modulation with Biomaterials: Engineering the Immune Response for Tissue Repair and Regeneration. 2024;4:37-41.
  77. Ishikawa M, Ito H, Kitaori T, Murata K, Shibuya H, Furu M, et al. MCP/CCR2 signaling is essential for recruitment of mesenchymal progenitor cells during the early phase of fracture healing. PLoS One. 2014;9(8):e104954.
  78. Brylka LJ, Schinke T. Chemokines in Physiological and Pathological Bone Remodeling. Front Immunol. 2019;10:2182.
  79. Yellowley C. CXCL12/CXCR4 signaling and other recruitment and homing pathways in fracture repair. Bonekey Rep. 2013;2:300.
  80. Liu SB, Liu Y, Zheng ZZ, Li BL, Shao JJ, Liu X, et al. Stem cell homing as a promising strategy for bone regeneration: focus on biomaterials. European Cells and Materials. 2025;51:83-102.
  81. Li J, Qu Y, Chu B, Wu T, Pan M, Mo D, et al. Research Progress on Biomaterials with Immunomodulatory Effects in Bone Regeneration. Adv Sci (Weinh). 2025;12(33):e01209.
  82. Zhao J, Sun Q, Gu J, Xu X, Xia M, Xia H, et al. From “immune silence” to “immune dialogue”: modification strategies for bone substitutes based on bone immunomodulatory characteristics. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025;Volume 13 - 2025.
  83. Zhang X, Yang Y, Yang Z, Ma R, Aimaijiang M, Xu J, et al. Four-Dimensional Printing and Shape Memory Materials in Bone Tissue Engineering. Int J Mol Sci. 2023;24(1).
  84. Sun J, Chen C, Zhang B, Yao C, Zhang Y. Advances in 3D-printed scaffold technologies for bone defect repair: materials, biomechanics, and clinical prospects. Biomed Eng Online. 2025;24(1):51.
  85. Beisekenov N, Azamatov B, Sadenova M, Dogadkin D, Kaliyev D, Rudenko S, et al. Data-Driven Design and Additive Manufacturing of Patient-Specific Lattice Titanium Scaffolds for Mandibular Bone Reconstruction. J Funct Biomater. 2025;16(9).
  86. Gladman AS, Matsumoto EA, Nuzzo RG, Mahadevan L, Lewis JA. Biomimetic 4D printing. Nat Mater. 2016;15(4):413-8.
  87. Liu Y-Y, Echeverry-Rendón M. 3D-printed biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering: An overview, current stage and future perspectives. Next Materials. 2025;8:100647.
  88. Kuss MA, Wu S, Wang Y, Untrauer JB, Li W, Lim JY, et al. Prevascularization of 3D printed bone scaffolds by bioactive hydrogels and cell co-culture. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018;106(5):1788-98.
  89. Yang ZH, Wang CJ, Gao H, Jia LR, Zeng H, Zheng LW, et al. Biomechanical Effects of 3D-Printed Bioceramic Scaffolds With Porous Gradient Structures on the Regeneration of Alveolar Bone Defect: A Comprehensive Study. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2022;10.
  90. Karimi M, Asadi-Eydivand M, Abolfathi N, Chehrehsaz Y, Solati-Hashjin M. The effect of pore size and layout on mechanical and biological properties of 3D-printed bone scaffolds with gradient porosity. Polymer Composites. 2023;44(2):1343-59.
  91. Park JY, Shim JH, Choi SA, Jang J, Kim M, Lee SH, et al. 3D printing technology to control BMP-2 and VEGF delivery spatially and temporally to promote large-volume bone regeneration. JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B. 2015;3(27):5415-25.
  92. Chang C-M, Huang S-F, Wang H-W, Yu L-Y, Huang T-H, Lo C-L, et al. 3D-printed patient-specific titanium implant for mandibular reconstruction with local drug release: Optimization, in vivo evaluation, and functional assessment. IJB. 2025;11(5).
  93. Chen S, Shi Y, Zhang X, Ma J. Evaluation of BMP-2 and VEGF loaded 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds with enhanced osteogenic capacity in vitro and in vivo. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020;112:110893.
  94. Barati D, Shariati SRP, Moeinzadeh S, Melero-Martin JM, Khademhosseini A, Jabbari E. Spatiotemporal release of BMP-2 and VEGF enhances osteogenic and vasculogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and endothelial colony-forming cells co-encapsulated in a patterned hydrogel. J Control Release. 2016;223:126-36.
  95. Yang F, Ding W, Jia J, Shuai C, Feng P. 4D printing for bone implant: Progress, advantages and challenges. Progress in Materials Science. 2026;157:101591.
  96. Wang C, Lai J, Li K, Zhu S, Lu B, Liu J, et al. Cryogenic 3D printing of dual-delivery scaffolds for improved bone regeneration with enhanced vascularization. Bioactive Materials. 2021;6(1):137-45.
  97. Qu G, Huang J, Gu G, Li Z, Wu X, Ren J. Smart implants: 4D-printed shape-morphing scaffolds for medical implantation. IJB. 2023;9(5).
  98. Fan J, Xu J, Wen X, Sun L, Xiu Y, Zhang Z, et al. The future of bone regeneration: Artificial intelligence in biomaterials discovery. Materials Today Communications. 2024;40:109982.
  99. Eber P, Sillmann YM, Guastaldi FPS. Beyond 3D Printing: How AI is Shaping the Future of Craniomaxillofacial Bone Tissue Engineering. ACS Biomater Sci Eng. 2025;11(6):3095-8.
  100. Jeznach O, Tabakoğlu S, Zaszczyńska A, Sajkiewicz P. Review on machine learning application in tissue engineering: What has been done so far? Application areas, challenges, and perspectives. Journal of Materials Science. 2024;59:21222-50.
  101. Javaid S, Gorji HT, Soulami KB, Kaabouch N. Identification and ranking biomaterials for bone scaffolds using machine learning and PROMETHEE. Research on Biomedical Engineering. 2023;39(1):129-38.
  102. Kolomenskaya E, Butova V, Poltavskiy A, Soldatov A, Butakova M. Application of Artificial Intelligence at All Stages of Bone Tissue Engineering. Biomedicines [Internet]. 2024; 12(1):[76 p.].
  103. Hu Y, Zhang H, Wang S, Cao L, Zhou F, Jing Y, et al. Bone/cartilage organoid on-chip: Construction strategy and application. Bioact Mater. 2023;25:29-41.
  104. Whelan IT, Burdis R, Shahreza S, Moeendarbary E, Hoey DA, Kelly DJ. A microphysiological model of bone development and regeneration. Biofabrication. 2023;15(3).
  105. Mansoorifar A, Gordon R, Bergan R, Bertassoni LE. Bone-on-a-chip: microfluidic technologies and microphysiologic models of bone tissue. Adv Funct Mater. 2021;31(6).
  106. Yogev D, Goldberg T, Arami A, Tejman-Yarden S, Winkler TE, Maoz BM. Current state of the art and future directions for implantable sensors in medical technology: Clinical needs and engineering challenges. APL Bioeng. 2023;7(3):031506.
  107. Xu C, Liang S, Fan D, Zhu X, Huang M, Zhong T, et al. A self-powered, implantable bone-electronic interface for home-based therapeutic strategy of bone regeneration. Nano Energy. 2024;124:109470.
  108. Vignolo SM, Roth DM, Wu L, et al. Strategies for craniofacial tissue engineering: innovations for scalable bone regeneration. Plast Aesthet Res. 2025;12:20.
  109. Cai PF, Ding YF, Wang CQ, et al. Advancing biomimetic bone scaffolds: from electrospun 2D membranes to functional 3D nanofiber constructs. Biomed Technol. 2025;11:100099.
  110. Patel PA, Nassar SI, Nguyen SA, et al. The use of bone morphogenic protein and related therapies in the management of medication-related osteonecrosis of the jaw: a scoping review. Plast Aesthet Res. 2025;12:13.
  111. Viraji HA, Abeygunawardane A, Adikary SU, et al. Wireless bioelectric stimulation for bone regeneration using magnetoelectric PVDF/BaTiO₃–Fe₈₀Ga₂₀ laminates. Biomed Technol. 2025;12:100121.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Modulacja mikro rodowiskabiomateria y reaguj ce na bod ceimmunomodulacjapolaryzacja makrofag wdruk 3Ddruk 4Dprojektowanie wspomagane przez AI
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.