Ten protokół opisuje standaryzowany przepływ pracy w zakresie oceny związku między liczbą neutrofilów przy przyjęciu a 14-dniową śmiertelnością u pacjentów z urazem mózgu poprzez zintegrowaną analizę cech klinicznych, parametrów laboratoryjnych i krótkoterminowych wyników.
Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł badawczy
Nieliniowa asocjacja między liczbą neutrofilów przy przyjęciu a 14-dniową śmiertelnością u pacjentów z urazem mózgu: retrospektywne badanie kohortowe
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Pomiary mózgu (TBI) są główną przyczyną morbidytetu i mortalitetu, a wczesne ocena ryzyka pozostaje klinicznie ważna, ponieważ informacje prognostyczne są często wymagane w okresie przyjęcia do szpitala. Badanie to oceniło związek między liczbą neutrofili przy przyjęciu a 14-dniową śmiertelnością z wszelkich przyczyn u dorosłych pacjentów z TBI. Przeanalizowano kohorta instytucjonalna 1361 dorosłych hospitalizowanych z powodu TBI w latach 2017-2023. Liczba neutrofili została uzyskana z pierwszego kompletnego badania krwi wykonanego po zgłoszeniu do szpitala lub przyjęciu do szpitala. Pacjenci zostali sklasyfikowani według tercyli liczby neutrofili, a 14-dniowa śmiertelność z wszelkich przyczyn została zdefiniowana jako główny wskaźnik oceny. Związek między liczbą neutrofili a śmiertelnością został oceniony za pomocą modeli regresji logistycznej uniwariantowej i multiwariantowej. Potencjalne nieliniowe związki i progi efektów badano za pomocą uogólnionych modeli dodatkowych i dwóch analizy regresji liniowej z dwoma częściami. 14-dniowa śmiertelność wzrosła w tercylach liczby neutrofili, od 0,66% w niskiej tercyli do 1,32% w średniej tercyli i 5,73% w wysokiej tercyli. W pełni skorygowanej modelu, każdy wzrost o 1 × 109/L w liczbie neutrofili był związany z wyższymi szansami na 14-dniową śmiertelność (stosunek szans [OR] = 1,093, 95% przedział ufności [CI]: 1,003–1,190, P = 0,041). Analiza progowa zidentyfikowała nieliniowy związek ze szacowanym punktem przełomowym na poziomie 3,81 × 109/L. Poniżej tego progu, związek był odwrotny, podczas gdy powyżej niego, związek był dodatni. Te wyniki wykazują związek między liczbą neutrofili przy przyjęciu a 14-dniową śmiertelnością z wszelkich przyczyn u pacjentów z TBI i sugerują, że liczba neutrofili przy przyjęciu może służyć jako łatwo dostępny marker do wczesnej stratyfikacji ryzyka. Wynik progowy powinien być interpretowany jako eksploracyjny.
Wprowadzenie
Uraz mózgu (TBI) jest zdefiniowany jako zakłócenie funkcji mózgu, lub inne dowody na patologię mózgu, spowodowane zewnętrzną siłą fizyczną1. Nadal jest to istotne zagrożenie w świecie zdrowia publicznego. Co roku ponad 50 milionów ludzi cierpi na TBI, a sytuacja w Chinach jest również poważna. Tylko w Chinach w latach 2001-2016 zarejestrowane zostało ponad 120 000 przypadków ostrego TBI, przy czym najczęstszymi przyczynami są wypadki drogowe i upadki2. Ponieważ TBI może prowadzić do przedwczesnej śmierci, przewlekłych niepełnosprawności oraz znacznych kosztów rodzinnych i społecznych, proste i niezawodne wskaźniki prognostyczne są nadal klinicznie istotne3.
Wtórne uszkodzenie po TBI ma ścisły związek z zapaleniem4. Początkowe mechaniczne uraz może być poprzedzone sekwencją odpowiedzi biologicznych, takich jak aktywacji układu odpornościowego, uszkodzenie bariery krew-mózg, rekrutacji leukocytów, cytokin, stresu oksydacyjnego i dysfunkcji mikrokrążenia. Te procesy również nie są izolowanymi zdarzeniami. Wszystko to może przyczyniać się do uszkodzenia neuronów i wpływać na wyniki kliniczne. Stosowanie wskaźników krwi obwodowej ma wartość w tym kontekście, ponieważ są one tanie, łatwo dostępne i regularnie mierzone w ocenach ratunkowych. Istnieją raporty wskazujące, że wskaźniki zapalne krwi, szczególnie stosunek neutrofili do limfocytów i stosunek płytek do limfocytów, są związane z rokowaniem u pacjentów z TBI. Sugeruje to, że ogólnoustrojowy stan zapalny może dostarczyć praktycznych informacji do wczesnej oceny ryzyka.
Neutrofile mogą być uważane za jedną z pierwszych komórek odpornościowych rekrutowanych po traumie. Historycznie były postrzegane głównie jako krótkotrwałe komórki prozapalne, choć ta perspektywa powinna być uważana za przestarzałą. Neutrofile odgrywają rolę w fagocytozie, degranulacji, uwalnianiu cytokin, interakcjach z komórkami śródbłonka i formowaniu pułapek neutrofilowych5,6,7. Po urazie ośrodkowego układu nerwowego mogą przemieszczać się w kierunku uszkodzonego obszaru w odpowiedzi na bodźce zapalne i angażować się w ostrą reakcję immunologiczną. Ta wczesna reakcja może być ochronna. Niemniej, w przypadku nadmiernej lub przedłużonej aktywacji neutrofili, mogą one również powodować uszkodzenie tkanek poprzez enzymy proteolityczne, reaktywne formy tlenu i mediatory zapalne8. Z tego powodu liczba neutrofili przy przyjęciu może odzwierciedlać nie tylko ogólnoustrojowy stan zapalny, ale również intensywność ostrego stresu fizjologicznego po TBI.
Mimo że w kontekście TBI badano stosunkowo wskaźniki zapalne i różne wskaźniki hematologiczne, związek między bezwzględną liczbą neutrofili a krótkoterminową śmiertelnością nie został jeszcze wyjaśniony. Ta różnica jest ważna w pracy klinicznej. Liczba neutrofili jest bezpośrednim i łatwym do zinterpretowania parametrem w porównaniu z złożonymi stosunkowymi wartościami, ponieważ jest mierzona bezpośrednio podczas rutynowego pełnego badania krwi9,10. Jest również bardzo łatwa do uzyskania w krótkim czasie, szczególnie gdy klinicysta śpieszy się i nie ma wystarczająco czasu i zasobów. Ustalenie, czy taka prosta miara koreluje z wczesną śmiercią, może pomóc w zwiększeniu świadomości krótkoterminowego ryzyka u pacjentów z TBI11.
Wykorzystując dane z instytucjonalnej kohorty pacjentów hospitalizowanych z powodu TBI, oceniliśmy związek między liczbą neutrofili przy przyjęciu a 14-dniową śmiertelnością. Zbadaliśmy również, czy ten związek utrzymuje się po uwzględnieniu zmiennych demograficznych, klinicznych, koagulacji i biochemicznych, oraz czy występuje nieliniowy wzorzec. Celem było dostarczenie klinicznie interpretowalnych dowodów na wartość liczby neutrofili przy przyjęciu dla wczesnej oceny wyników po TBI.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Protokół
W badaniu wykorzystano zanonimizowane dokumentacje kliniczne z Szpitala Ludowego nr 2 w Kunshan, a samo badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną szpitala (numer zatwierdzenia ksehllsp2024-05). Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Ze względu na to, że informacje o pacjentach zostały zanonimizowane przed analizą, komisja etyczna zwolniła badaczy z obowiązku uzyskania pisemnej świadomej zgody. Przepływ procesu selekcji pacjentów, ich grupowania oraz główna analiza zostały przedstawione w Rycina 1Sprzęt laboratoryjny, systemy baz danych oraz oprogramowanie statystyczne wykorzystane w niniejszym badaniu wymieniono w Tabela materiałów.
Rysunek 1Schemat blokowy przesiewu i grupowania pacjentów. Z systemu elektronicznej dokumentacji medycznej szpitala wstępnie zidentyfikowano łącznie 25 hospitalizowanych pacjentów z dokumentacją diagnostyczną dotyczącą podejrzenia lub potwierdzenia urazowego uszkodzenia mózgu (TBI) w latach 2017–2023. Po wykluczeniu pacjentów w wieku Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej figury.
Projekt badania i kohorta pacjentów
Przeanalizowano jednorodniową kohortę pacjentów hospitalizowanych z powodu TBI w okresie od stycznia 2017 do grudnia 2023 roku. Potencjalnie kwalifikujących się pacjentów zidentyfikowano w elektronicznym systemie dokumentacji medycznej szpitala. Przesiew oparto na zapisach diagnozy przy wypisie zawierających terminy diagnostyczne związane z TBI, a następnie zweryfikowano diagnozę za pomocą dokumentacji z hospitalizacji oraz wyników neuroobrazowania. Terminy diagnostyczne związane z TBI oparto na kodach Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, 10. rewizji (ICD-10): S06.0 (wstrząśnienie mózgu), S06.1 (urazowy obrzęk mózgu), S06.3 (ogniskowe uszkodzenie mózgu), S06.4 (krwiak nadtwardówkowy), S06.5 (urazowy krwiak podtwardówkowy), S06.6 (urazowy krwotok podpajęczynówkowy), S06.8 (uraz wewnątrzczaszkowy z przedłużonym śpiączką) oraz S06.9 (uraz wewnątrzczaszkowy, nieokreślony). Potwierdzoną pierwotną diagnozę TBI zdefiniowano jako obecność jednego lub więcej z tych kodów ICD-10 jako głównej diagnozy przy wypisie, popartej zgodnymi znaleziskami w tomografii komputerowej (CT) czaszki lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Łącznie pod kątem kwalifikacji oceniono 2 5 hospitalizowanych pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym TBI.
W przypadku pacjentów z więcej niż jedną hospitalizacją w okresie badania, za hospitalizację indeksową uznano jedynie pierwsze kwalifikujące się przyjęcie. Krok ten zastosowano w celu uniknięcia powielonych rekordów na poziomie pacjenta. Do badania włączono pacjentów, którzy mieli ≥18 lat, potwierdzoną diagnozę pierwotnego TBI, dostępną liczbę neutrofili przy przyjęciu, wymagane do analizy bazowe zmienne kliniczne i laboratoryjne oraz potwierdzony status przeżycia po 14 dniach od przyjęcia. Zmiennymi bazowymi wymaganymi do włączenia do badania były: wiek, płeć, kategoria diagnostyczna, status operacyjny (kraniotomia lub dekompresyjna kraniektomia), czas protrombinowy (PT), czas aktywowanej częściowej tromboplastyny (APTT), fibrynogen (FIB), liczba płytek krwi (PLT), albuminy (ALB), cholesterol całkowity (TC), cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oraz poziom glukozy we krwi na czczo (FBG).
Pacjentów wykluczono, jeśli mieli mniej niż 18 lat, byli hospitalizowani wielokrotnie, cierpieli na nietraumatyczny uraz mózgu lub mieli niejasną diagnozę, brakowało danych o liczbie neutrofili w momencie przyjęcia, brakowało kluczowych klinicznych lub laboratoryjnych zmiennych wyjściowych lub brakowało informacji o przeżywalności po 14 dniach. Ekstremalne wartości liczby neutrofili zidentyfikowano poprzez sprawdzenie zakresów, a następnie zweryfikowano z oryginalną dokumentacją laboratoryjną. Kryteria sprawdzania zakresu dla ekstremalnych liczb neutrofili określono jako wartości poniżej 0,5 × 109/L lub powyżej 40,0 × 109/L. Wartości wykluczano tylko wtedy, gdy potwierdzono, że wynikały one z błędów wprowadzania danych, błędów w raportach laboratoryjnych lub klinicznie nieprawdopodobnych błędów pomiarowych. Klinicznie nieprawdopodobne błędy pomiarowe zdefiniowano jako liczby neutrofili, które były albo (1) niezgodne z jednoczesną liczbą białych krwinek i rozmazem u pacjenta (np. liczba neutrofili przekraczająca całkowitą liczbę białych krwinek) lub (2) zapisane jako wartości nienumeryczne lub znaki zastępcze w surowym eksporcie z elektronicznej dokumentacji medycznej. Ostatecznie do końcowej kohorty analitycznej włączono 1361 pacjentów.
Pacjentów zaklasyfikowano zgodnie z główną kategorią diagnostyczną TBI odnotowaną podczas pierwszej hospitalizacji. Kategorie diagnostyczne obejmowały urazowy krwotok wewnątrzczaszkowy, uraz pnia mózgu oraz proste złamanie czaszki. W przypadku odnotowania więcej niż jednej diagnozy związanej z TBI, kategorię diagnostyczną przypisano zgodnie z główną diagnozą przy wypisie. Główną diagnozę przy wypisie zdefiniowano jako pierwszą wymienioną diagnozę w epikryzie, przypisaną przez prowadzącego neurochirurga na podstawie stanu klinicznie najistotniejszego, wymagającego najdłuższego czasu hospitalizacji lub największego wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej podczas przyjęcia.
Włączeni pacjenci zostali następnie podzieleni na grupy zgodnie z tercylami liczby neutrofili w momencie przyjęcia. Niski tercyl obejmował wartości 1,650–7,057 × 109/L, średni tercyl 7,057–10,947 × 109/L, a wysoki tercyl 10,947–32,40 × 109/L. Punkty odcięcia tercyli określono poprzez posortowanie liczby neutrofili przy przyjęciu w kolejności rosnącej i podzielenie kohorty na trzy grupy o zbliżonej liczebności (odpowiednio n = 454, 453 i 454). W całym tekstem opracowania użyto terminu „tercyle”, ponieważ kohorta została podzielona na trzy grupy.
Gromadzenie danych dotyczących ekspozycji, wyników i danych klinicznych
Główną ekspozycją była bezwzględna liczba neutrofili zmierzona przy przyjęciu. Laboratoryjne wartości przy przyjęciu zdefiniowano jako pierwsze dostępne wyniki laboratoryjne uzyskane podczas wstępnej oceny na oddziale ratunkowym lub oceny przy przyjęciu. Próbki krwi pobierano zazwyczaj bezpośrednio po przyjęciu, a wyniki testów raportowano zazwyczaj w ciągu 2 h. Dopuszczalne okno czasowe dla zdefiniowania laboratoryjnych wartości przy przyjęciu wynosiło 6 h od przybycia na oddział ratunkowy lub przyjęcia do szpitala. Jeśli w tym początkowym okresie oceny dostępny był więcej niż jeden wynik, do analizy wykorzystano wynik najwcześniejszy. Liczbę neutrofili zapisano w jednostkach ×109/L i analizowano zarówno jako zmienną ciągłą, jak i w podziale na grupy tertylowe.
Głównym punktem końcowym była 14-dniowa śmiertelność z przyczyn ogólnych po indeksowej hospitalizacji. Zgon w ciągu 14 dni zakodowano jako 1, a przeżycie powyżej 14 dni zakodowano jako 0. Śmiertelność w czternastym dniu określono na podstawie dokumentacji zgonów pacjentów stacjonarnych, dokumentacji wypisowej oraz szpitalnego systemu monitorowania stanu zdrowia po wypisie. W przypadku rozbieżności między źródłami danych o śmiertelności (np. gdy pacjent został odnotowany jako żywy w momencie wypisu, ale jako zmarły w systemie monitorowania w ciągu 14 dni), rekord z systemu monitorowania uznano za standard odniesienia, ponieważ obejmował on śmiertelność po wypisie ze szpitala. Pacjenci, których status przeżycia w 14. dniu nie udało się potwierdzić, zostali wykluczeni z analizy końcowej.
Z elektronicznego systemu dokumentacji medycznej wyodrębniono zmienne demograficzne i kliniczne. Zmienne te obejmowały wiek, płeć, kategorię diagnostyczną, status operacyjny oraz status tracheostomii. Wynik w skali Glasgow (GCS), reakcja źrenic, klasyfikacja Marshalla w tomografii komputerowej (CT) oraz stopień urazów pozaczaszkowych nie zostały uwzględnione w analizie, ponieważ zmienne te nie były konsekwentnie rejestrowane w elektronicznym systemie dokumentacji medycznej w okresie badania (2017–2023), szczególnie w przypadku pacjentów z łagodnym TBI lub tych, którzy nie zostali przyjęci na oddział intensywnej terapii. W związku z tym zmienne te nie mogły zostać wiarygodnie wyodrębnione dla większości kohorty. Operację zdefiniowano jako kraniotomię w celu usunięcia krwiaka lub dekompresyjną kraniektomię wykonaną podczas indeksowej hospitalizacji. Tracheostomię zakodowano jako „tak” lub „nie” w zależności od tego, czy procedura została wykonana podczas tej samej hospitalizacji.
Zmienne laboratoryjne przy przyjęciu pobrano z pierwszej dostępnej oceny laboratoryjnej podczas wstępnej oceny ratunkowej lub przyjęcia. Zmienne koagulacyjne i hematologiczne obejmowały PT, APTT, międzynarodowy wskaźnik INR (INR), FIB, D-dimer, PLT, hemoglobinę (Hb) oraz liczbę neutrofili. Zmienne biochemiczne obejmowały ALB, TC, triglicerydy (TGs), HDL, LDL, apolipoproteinę A-I (Apo A-I), apolipoproteinę B (Apo B), cystatynę C (CYS), aminotransferazę alaninową (ALT), aminotransferazę asparaginianową (AST), kreatyninę (Cr), azot krwi z mocznikiem (BUN), kwas moczowy (UA) oraz FBG.
Wszystkie próbki krwi zostały przebadane w szpitalnym laboratorium klinicznym zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi. Oznaczenia morfologii krwi wykonano przy użyciu automatycznego analizatora hematologicznego, badania krzepliwości przy użyciu automatycznego analizatora krzepliwości, a badania biochemiczne przy użyciu automatycznego analizatora biochemicznego. Wszystkie testy zostały przeprowadzone przez przeszkolonych techników laboratoryjnych, przy rutynowej wewnętrznej kontroli jakości prowadzonej w ramach programu kontroli jakości laboratorium klinicznego.
Wstępne przetwarzanie danych i porównanie z poziomem bazowym
Przed analizą statystyczną wyodrębniony zestaw danych sprawdzono pod kątem powtórnych przyjęć, brakujących wartości, zdublowanych rekordów, niespójnych jednostek oraz wartości klinicznie nieplausible. Powtórne przyjęcia usunięto, zachowując jedynie pierwszą kwalifikującą się hospitalizację. Ujednolicono jednostki laboratoryjne w całym okresie badania. W szczególności liczbę neutrofili i liczbę płytek krwi ustandaryzowano do ×109/L, hemoglobinę do g/L, PT i APTT do sekund, INR pozostawiono jako miara bezwymiarowa, FIB do g/L, D-dimer do mg/L, ALB, Apo A-I i Apo B do g/L, TC, TGs, HDL, LDL oraz glukozę w surowicy na czczo (FBG) do mmol/L, CYS do mg/L, ALT i AST do U/L, kreatyninę (Cr) i kwas moczowy (UA) do µmol/L oraz BUN do mmol/L. Wartości nieplausible zweryfikowano z oryginalną dokumentacją medyczną lub raportami laboratoryjnymi i potwierdzono w oparciu o rekordy źródłowe. Wartości klinicznie nieplausible zdefiniowano jako wartości wykraczające poza biologicznie dopuszczalne zakresy dla odpowiadającego im parametru laboratoryjnego (np. PT <5 s lub >120 s, FIB <0,1 g/L lub >20 g/L, FBG <1,0 mmol/L lub >50 mmol/L lub ALT/AST >10 0 U/L). Dodatkowe wartości nieplausible obejmowały niespójności logiczne, takie jak liczba neutrofili przekraczająca całkowitą liczbę białych krwinek.
Główna analiza została przeprowadzona z wykorzystaniem kompletnym przypadków. Pacjenci zostali wykluczeni z końcowej kohorty analitycznej, jeśli brakowało danych dotyczących liczby neutrofili przy przyjęciu, statusu śmiertelności po 14 dniach lub współzmiennych wymaganych do głównej analizy skorygowanej. Współzmienne wymagane dla w pełni skorygowanego modelu (Model 4) to wiek, kategoria diagnostyczna, status operacyjny, APTT, FIB, PLT, LDL, HDL oraz INR. Po wyborze kohorty wszystkie zmienne uwzględnione w sekwencyjnych modelach regresji były dostępne dla 1 361 pacjentów włączonych do analizy końcowej.
Zmienne kategoryczne zakodowano w następujący sposób: płeć jako męska lub żeńska, operacja i tracheostomia jako tak lub nie, kategoria diagnostyczna jako urazowe krwawienie wewnątrzczaszkowe, urazowe uszkodzenie pnia mózgu lub proste złamanie czaszki oraz śmiertelność w ciągu 14 dni jako zgon lub przeżycie.
Zmienne ciągłe zostały zestawione w głównych tabelach opisowych jako średnia ± odchylenie standardowe. Zmienne kategoryczne przedstawiono jako liczebności i wartości procentowe. Porównania między grupami przeprowadzono za pomocą analizy wariancji lub nieparametrycznych testów rangowych, w zależności od zastosowania. Jednoczynnikowa analiza wariancji (ANOVA) została zastosowana dla zmiennych ciągłych spełniających założenia normalności rozkładu i jednorodności wariancji, ocenianych za pomocą testu Shapiro-Wilka (P > 0,05) oraz test Levene’a (P > odpowiednio. W przypadku zmiennych ciągłych, które nie spełniały tych założeń, zastosowano test Kruskala–Wallisa. Dla zmiennych kategorycznych, w zależności od oczekiwanej liczebności komórek, zastosowano test chi-kwadrat Pearsona lub dokładny test Fishera. Dokładny test Fishera stosowano w sytuacjach, gdy oczekiwana liczebność którejkolwiek komórki w tabeli kontyngencji była mniejsza niż 5. W tabeli danych wyjściowych, PWartość p została wykorzystana jako główna podstawa do porównań między grupami. Pwartość p* została zachowana jedynie jako uzupełniający punkt odniesienia dla odpowiadającego jej nieparametrycznego testu alternatywnego lub testu dla małych prób, jeżeli był on stosowany; istotność statystyczną w sekcji Wyniki oceniano zgodnie z Pwartość p oraz te P wartości nie zostały skorygowane pod kątem wielokrotnych porównań.
Aby ułatwić interpretację różnic wyjściowych, wygenerowano opisowe wykresy wielopanelowe dla wybranych zmiennych klinicznych i laboratoryjnych, w tym wieku, poziomu D-dimerów, glukozy w krwi na czczo, fibrynogenu, czasu protrombinowego, składu diagnostycznego, interwencji chirurgicznej, tracheostomii oraz śmiertelności w 14. dobie. Zmienne te wybrano do wizualizacji, ponieważ reprezentowały one istotne klinicznie cechy i wykazały znaczące różnice pomiędzy tercylami neutrofili w analizach wyjściowych. Wykresy te posłużyły do przedstawienia profili klinicznych i laboratoryjnych pacjentów w grupach niskiego, średniego i wysokiego tercyla neutrofili.
Analiza statystyczna i wizualizacja
W pierwszej kolejności zastosowano jednowymiarową regresję logistyczną w celu oceny powiązań między zmiennymi kandydującymi a śmiertelnością w 14. dobie. Przedstawiono ilorazy szans (OR), 95% przedziały ufności (CI) oraz wartości P. Zmienne rozważano pod kątem korekty wielowymiarowej, jeśli były istotne klinicznie, wykazały związek ze śmiertelnością w 14. dobie w analizie jednowymiarowej lub zmieniały OR dla liczby neutrofili o ≥10% po dodaniu do modelu lub usunięciu z niego. Istotność kliniczną określono a priori na podstawie uznanych czynników prognostycznych dla urazowego uszkodzenia mózgu oraz znanych mechanizmów patofizjologicznych opisanych w literaturze, w tym wieku, parametrów krzepnięcia, glukozy oraz zmiennych związanych z lipidami. Próg identyfikacji zmiennych związanych ze śmiertelnością w 14. dobie w analizie jednowymiarowej ustalono na poziomie P < 0,10, aby uniknąć wykluczenia potencjalnie ważnych czynników zakłócających z modeli wielowymiarowych.
Związek między liczbą neutrofili w momencie przyjęcia a śmiertelnością w ciągu 14 dni zbadano następnie za pomocą wieloczynnikowej regresji logistycznej. Liczbę neutrofili analizowano jako zmienną ciągłą w odniesieniu do każdego wzrostu o 1 ×109/L. Opracowano cztery sekwencyjne modele. Model 1 nie był korygowany. Model 2 skorygowano o wiek, rozpoznanie i operację. Model 3 skorygowano o wiek, rozpoznanie, operację, APTT, FIB, PLT oraz LDL. Model 4 skorygowano o wiek, rozpoznanie, operację, APTT, FIB, PLT, LDL, HDL oraz INR. Do oceny potencjalnej współliniowości zmiennych towarzyszących przed dopasowaniem modeli wieloczynnikowych zastosowano czynniki inflacji wariancji (VIF). Jako próg identyfikacji potencjalnie problematycznej współliniowości przyjęto wartość VIF równą 5.
Aby zbadać, czy zależność ta była nieliniowa, zastosowano uogólnione modele addytywne w celu oceny relacji ekspozycja-odpowiedź pomiędzy liczbą neutrofili a śmiertelnością w ciągu 14 dni. Jako funkcję wygładzającą wykorzystano sześcienne splajny regresyjne z wymiarem bazy (k) równym 4. Parametr wygładzania oszacowano przy użyciu ograniczonej maksymalnej wiarygodności (REML). Wygenerowano skorygowaną krzywą wygładzania, aby zwizualizować zależność między liczbą neutrofili w momencie przyjęcia a przewidywanym prawdopodobieństwem śmiertelności w ciągu 14 dni, po skorygowaniu o współzmienne uwzględnione w pełnym modelu dostosowania. Gdy krzywa sugerowała wzorzec nieliniowy, do oszacowania punktu przegięcia zastosowano dwuczęściową regresję liniową. Punkt przegięcia (K) zidentyfikowano za pomocą algorytmu rekurencyjnego, który oceniał potencjalne punkty przełamania w zakresie od 5. do 95. percentyla liczby neutrofili. Punkt przełamania związany z najlepszym dopasowaniem modelu, określone na podstawie kryterium informacyjnego Akaike, wybrano jako ostateczny punkt przegięcia. Jednowątkowy model liniowy oraz model dwuczęściowy porównano za pomocą testu ilorazu wiarygodności. Efekty progowe raportowano poniżej i powyżej oszacowanego punktu przegięcia.
Efekty progowe zwizualizowano za pomocą wykresu leśnego (forest plot), przedstawiającego szacowane wartości OR poniżej i powyżej punktu przegięcia K specyficznego dla danego modelu. Wartości K w Modelach 1–4 wynosiły odpowiednio 18,54, 3,82, 3,86 oraz 3,81 ×109/L. W przypadku zmiennych kategorycznych z bardzo małą liczbą lub brakiem zdarzeń końcowych w danej podgrupie, odpowiadające im wartości OR uznano za potencjalnie niestabilne i interpretowano z ostrożnością. Szacunki OR klasyfikowano jako niestabilne, jeśli podgrupa zawierała mniej niż pięć zdarzeń końcowych lub jeśli szerokość 95% przedziału ufności przekraczała 10,0.
Rysunki zostały przygotowane w celu przedstawienia procesu przesiewowego pacjentów, wyjściowych profili klinicznych i laboratoryjnych w podziale na tercyle neutrofili, wskaźników śmiertelności w ciągu 14 dni w podziale na tercyle, szacunków regresji z modeli sekwencyjnych, efektów progowych oraz skorygowanych krzywych wygładzających. Analizy statystyczne przeprowadzono z użyciem programu R w wersji 4.5.2 oraz platformy online EmpowerStats. Rysunki zostały wygenerowane przy użyciu pakietów R: ggplot2, patchwork, pdftools, png oraz scales. Dwustronną wartość P <0,05 uznano za istotną statystycznie.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Wyniki
Przesiew pacjentów i charakterystyka wyjściowa
Wstępnie z elektronicznego systemu dokumentacji medycznej szpitala wyselekcjonowano łącznie 2 5 hospitalizowanych pacjentów z rekordami diagnostycznymi dotyczącymi podejrzenia lub potwierdzonego urazu czaszkowo-mózgowego (TBI) w latach 2017–2023. Po wykluczeniu pacjentów w wieku <18 lat, powtórne hospitalizacje, nietraumatyczne uszkodzenie mózgu lub niejasna diagnoza, brak liczby neutrofilów przy przyjęciu, brak kluczowych klin...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dyskusja
Wykorzystując dane kliniczne od 1361 hospitalizowanych pacjentów z TBI, stwierdziliśmy, że liczba neutrofili przy przyjęciu była związana z 14-dniowym wskaźnikiem śmiertelności. Wskaźnik śmiertelności wzrastał w tercylowych grupach neutrofili, a wzorzec ten utrzymywał się po uwzględnieniu zmiennych demograficznych, klinicznych, koagulacji i biochemicznych. W pełni skoregulowanym modelu każdy wzrost liczby neutrofili o 1 ×109/L był związany z wyższymi szansami na 14-dniową śmiertelność. Analiza krzywej wygładza...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Oświadczenia
Konflikt interesów:
Autorzy nie deklarują żadnych konkurencyjnych interesów.
Podziękowania
Nie dotyczy.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Automated biochemical analyzer | Beckman Coulter, Inc. | AU5800 clinical chemistry analyzer | Używany do testów biochemicznych, w tym ALB, TC, TG, HDL, LDL, Apo A-I, Apo B, CYS, ALT, AST, Cr, BUN, UA i FBG. |
| Automated coagulation analyzer | Sysmex Corporation | CS-5100 coagulation analyzer | Używany do testów koagulacji, w tym PT, APTT, INR, FIB i D-dimeru. |
| Automated hematology analyzer | Sysmex Corporation | XN-1000 hematology analyzer | Używany do testów pełnego obrazu krwi, w tym liczby neutrofili, płytek krwi i hemoglobiny. |
| Electronic medical record system | Kunshan No. 2 People’s Hospital | Institutional electronic medical record platform; not commercially cataloged | Używany do identyfikacji hospitalizowanych pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym urazem mózgu oraz do pozyskiwania danych demograficznych i klinicznych. |
| EmpowerStats | X&Y Solutions, Inc. | Online statistical platform (accessed on April 25, 2026) | Używany do wielowymiarowej regresji logistycznej, ogólnego modelowania dodatkowego, generowania gładkich krzywych i analizy progowej. |
| Follow-up record system | Kunshan No. 2 People’s Hospital | Institutional follow-up record platform; not commercially cataloged | Używany do określania i weryfikacji stanu przeżycia w ciągu 14 dni po pierwszej hospitalizacji. |
| ggplot2 R package | R package | Version used in analysis | Używany do tworzenia wykresów statystycznych i generowania figur. |
| Laboratory information system | Kunshan No. 2 People’s Hospital | Institutional laboratory information platform; not commercially cataloged | Używany do pobierania wyników badań laboratoryjnych przy przyjęciu. |
| patchwork R package | R package | Version used in analysis | Używany do tworzenia wielopłytkowych figur. |
| pdftools R package | R package | Version used in analysis | Używany do przetwarzania PDF podczas przygotowywania figur. |
| png R package | R package | Version used in analysis | Używany do przetwarzania obrazów podczas przygotowywania figur. |
| R statistical software | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | Używany do przetwarzania danych, analizy statystycznej i generowania figur. |
| scales R package | R package | Version used in analysis | Używany do formatowania osi i skalowania procentowego w figurze. |
Bibliografia
- Menon DK, Schwab K, Wright DW, Maas AI. Position Statement: Definition of Traumatic Brain Injury. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2010;91(11):1637-1640.
- Dams-O’Connor K, et al. Traumatic brain injury as a chronic disease: insights from the United States Traumatic Brain Injury Model Systems Research Program. The Lancet Neurology. 2023;22(6):517-528.
- Feng JF, et al. Traumatic brain injury in China: an update on epidemiology, care pathways, and clinical research. The Lancet Neurology. 2026;25(4):396-405.
- Theus MH. Neuroinflammation and acquired traumatic CNS injury: a mini review. Frontiers in Neurology. 2024;15:1334847.
- He W, et al. Neutrophil heterogeneity and plasticity: unveiling the multifaceted roles in health and disease. MedComm. 2025;6(2):e70063.
- Dejas L, Santoni K, Meunier E, Lamkanfi M. Regulated cell death in neutrophils: From apoptosis to NETosis and pyroptosis. Seminars in Immunology. 2023;70:101849.
- Shafqat A, et al. Neutrophil extracellular traps in central nervous system pathologies: A mini review. Frontiers in Medicine. 2023;10:1083242.
- Shi G, et al. Inhibition of neutrophil extracellular trap formation ameliorates neuroinflammation and neuronal apoptosis via STING-dependent IRE1α/ASK1/JNK signaling pathway in mice with traumatic brain injury. Journal of Neuroinflammation. 2023;20(1):222.
- Nguyen A, et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio as a Predictor of Postoperative Outcomes in Traumatic Brain Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diseases. 2023;11(1):51.
- Arslan K, Sahin AS. Prognostic value of systemic immune-inflammation index, neutrophil-lymphocyte ratio, and thrombocyte-lymphocyte ratio in critically ill patients with moderate to severe traumatic brain injury. Medicine. 2024;103(29):e39007.
- Li Y, et al. Neutrophil-albumin ratio serves as a superior prognostic biomarker for traumatic brain injury. Scientific Reports. 2024;14(1):27563.
- Bouras M, Asehnoune K, Roquilly A. Immune modulation after traumatic brain injury. Frontiers in Medicine. 2022;9:995044.
- Wofford KL, et al. Peripheral immune cell dysregulation following diffuse traumatic brain injury in pigs. Journal of Neuroinflammation. 2024;21(1):324.
- Zhang F, et al. Neutrophil diversity and function in health and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):343.
- Wang H, et al. Neutrophil extracellular traps in homeostasis and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):235.
- Malik S, et al. Inflammatory cytokines associated with mild traumatic brain injury and clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Neurology. 2023;14:1123407.
- Huang H, et al. Plasma profiles of inflammatory cytokines in children with moderate to severe traumatic brain injury: a prospective cohort study. European Journal of Pediatrics. 2024;183(8):3359-3368.
- Xu H, et al. Systemic Immune-Inflammation Index Predicts the Prognosis of Traumatic Brain Injury. World Neurosurgery. 2024;183:e22-e27.
- Ma P, et al. Utility of systemic immune-inflammation index, neutrophil-to-lymphocyte ratio, and platelet-to-lymphocyte ratio as a predictive biomarker in pediatric traumatic brain injury. Surgical Neurology International. 2024;15.
- Chen L, et al. Systemic immune inflammation index and peripheral blood carbon dioxide concentration at admission predict poor prognosis in patients with severe traumatic brain injury. Frontiers in Immunology. 2022;13:1034916.
- Menon DK, et al. Clinical Assessment on Days 1-14 for the Characterization of Traumatic Brain Injury: Recommendations from the 2024 NINDS Traumatic Brain Injury Classification and Nomenclature Initiative Clinical/Symptoms Working Group. Journal of Neurotrauma. 2025;42(13-14):1038-1055.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.