W tej retrospektywnej kohorcie większa częstotliwość wstrzyknięć, dłuższy czas leczenia i wcześniejsze rozpoczęcie leczenia były każde niezależnie związane z lepszymi wynikami wzrokowymi. Chociaż niestandardowe wzorce leczenia były powszechne i kojarzone z gorszymi niedostosowanymi wynikami, złożona klasyfikacja standardowego leczenia nie zachowała niezależnej wartości prognostycznej po uwzględnieniu tych specyficznych wskaźników ekspozycji na leczenie.
Artykuł badawczy
Związek między ekspozycją na terapię przeciwczynnikowym wzrostu endotelialnego a wynikami wzroku w przebiegu obrzęku plamki związanego z cukrzycą i zakrzepicy żyły siatkówki
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Anty-angiogenna terapia przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (anty-VEGF) jest pierwszoliniowym leczeniem obrzęku plamki związanego z cukrzycą (DME) i zamknięcia żyły siatkówki (RVO), ale praktyka rzeczywista często różni się od wyników badań klinicznych. W tym jednocentowym retrospektywnym badaniu kohortowym wykorzystano elektroniczne akta medyczne szpitala do oceny wzorców leczenia anty-VEGF i ich związków z wynikami wzrokowymi. Włączyliśmy 332 dorosłych, którzy otrzymali co najmniej jedną douszną iniekcję ranibizumab, afliberceptu lub conberceptu między styczniem 2022 a styczniem 2024 i mieli co najmniej jedno pomiar ostrości wzroku poprawionego najlepszym możliwym wskaźnikiem (BCVA) po zabiegu. Kohorta obejmowała 180 pacjentów z DME, 138 z RVO i 14 z innymi rozpoznaniami naczyniowymi siatkówki. Standardowe leczenie wymagało trzech miesięcznych dawek wstępnych, reżimu leczenia z przedłużaniem interwałów od 4 do 16 tygodni, brak interwału >16 tygodni i czas leczenia ≥12 miesięcy; wszystkie inne wzorce leczenia były klasyfikowane jako niestandardowe. Głównym efektem była zmiana LogMAR BCVA w ostatnim dostępnym powtórnym badaniu. Grupy standardowe i niestandardowe obejmowały odpowiednio 132 i 200 pacjentów. Przerwa w leczeniu na ≥6 miesięcy była częsta w grupie niestandardowej (68,50%). Nieskorygowane wyniki wzrokowe sprzyjały grupie standardowej (mediana ΔBCVA, -0,23 vs. -0,07 LogMAR; wskaźnik poprawy, 68,18% vs. 35,00%; P<0,001). W skorygowanych analizach, początkowa BCVA, łączna liczba iniekcji i czas leczenia były pozytywnymi predyktorami poprawy, podczas gdy dłuższy czas do pierwszej iniekcji był negatywnym predyktore; grupowanie standardowe/niestandardowe nie było istotne (P=0,853). Wydarzenia związane z bezpieczeństwem były rzadkie, co ograniczało możliwość porównania rzadkich zdarzeń. Niestandardowe wzorce leczenia były powszechne i związane z gorszymi nieskorygowanymi wynikami wzrokowymi; optymalizacja ekspozycji na iniekcje i czasu leczenia może poprawić wyniki w praktyce klinicznej.
Wprowadzenie
Chorobowle naczyniowe siatkówki, szczególnie obrzęk plamki przyczulnej (DME) i zakrzepica żył siatkówki (RVO), są głównymi przyczynami globalnego upośledzenia wzroku1,2,3. Ich częstość wzrośnie z powodu rosnącej częstości występowania cukrzycy i starzenia się populacji4, co stanowi ciężkie obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej5. Międzynarodowa Federacja Cukrzycowa (IDF) szacuje, że około 500 milionów dorosłych ma cukrzycę, a jedna trzecia z nich ma siatkówkowe uszkodzenie naczyń krwionośnych6. Jako główna przyczyna utraty wzroku, DME dotyka do 5% pacjentów7. RVO, druga pod względem częstości występowania choroba naczyń krwionośnych siatkówki po siatkówkowym uszkodzeniu naczyń krwionośnych, ma roczną częstość występowania około 0,5%, znacznie wzrastającą wraz z wiekiem8,9. Niedawne kompleksowe przeglądy systematyczne i metaanalizy potwierdzają znaczne globalne obciążenie związane z RVO, podkreślając pilną potrzebę zoptymalizowanych strategii zarządzania, aby zmniejszyć jego wpływ na wzrok10. Dlatego też, poszukiwanie skutecznych strategii leczenia ma zarówno znaczenie kliniczne, jak i społeczne.
Leki przeciw VEGF łączą się specyficznie z izoformą VEGF-A, blokując wiązanie VEGF z jego receptorami, dzięki czemu hamuje neowaskularyzację, zmniejsza przepuszczalność naczyń krwionośnych i łagodzi obrzęk plamki, ostatecznie poprawiając i stabilizując wzrok11,12. Powszechnie stosowane leki przeciw VEGF w praktyce klinicznej obejmują ranibizumab, aflibercept, conbercept i ostatnio zatwierdzony faricimab. Współczesne metaanalizy i porównania sieciowe dostarczyły kompleksowego porównania tych leków, potwierdzając ogólną skuteczność terapii przeciw VEGF, a także podkreślając subtelne różnice w obciążeniu leczenia i schematach dawkowania, które są szczególnie istotne w praktyce klinicznej13. Liczne badania randomizowane wykazały, że terapia przeciw VEGF jest znacznie lepsza niż konwencjonalna fotokoagulacja laserowa i kortykosteroidy w poprawie ostrości wzroku w przypadku DME i RVO, co czyni ją zalecaną pierwszoliniową terapią zgodnie z głównymi międzynarodowymi wytycznymi14,15. Jednakże istnieje znaczna różnica między idealnymi wynikami leczenia zgłaszanymi w badaniach randomizowanych a tymi obserwowanymi w praktyce klinicznej. Badania randomizowane mają ścisłe kryteria włączenia i wykluczenia, a populacje badane są często bardzo wybiórcze, wykluczając pacjentów z ciężkimi chorobami ogólnoustrojowymi, słabym przywiązaniem do terapii lub ograniczonym czasem życia16. W tym samym czasie, badania randomizowane stosuje standardowe protokoły leczenia i rygorystyczne monitorowanie postępowania, aby upewnić się, że pacjenci otrzymują standardową opiekę. Z kolei środowisko kliniczne jest bardziej złożone i zmienne, z większą heterogenicznością pacjentów, bardziej elastycznymi wyborami leczenia, zmienną przyczepnością do postępowania i częstszymi przerwami i zaprzestania terapii. Podkreśla to potrzebę dogłębnej analizy wzorców leczenia w realnym świecie oraz czynników, które je wpływają, aby zoptymalizować praktykę kliniczną i poprawić wyniki leczenia pacjentów.
Wzorzec leczenia jest kluczowym czynnikiem w skuteczności terapii przeciw VEGF, z trzema głównymi schematami: stałym, pro re nata (PRN) i leczeniem z rozszerzeniem (T&E)17. Schemat stały wymaga od pacjentów regularnych wstrzyknięć w ustalonych odstępach czasowych. Podczas gdy to zapewnia ciągłość leczenia, może prowadzić do nadmiernego leczenia, zwiększając koszty opieki zdrowotnej i ryzyko związane z wstrzyknięciami18. Schemat PRN wykorzystuje wskaźniki aktywności choroby, takie jak zmiany w grubości środkowej plamki na obrazach tomografii koherencyjnej, aby określić, czy wykonać wstrzyknięcie. Chociaż teoretycznie umożliwia indywidualne leczenie, w praktyce często prowadzi do niedoleczenia i większych wahaniach w ostrości wzroku19. Schemat T&E łączy zalety poprzednich dwóch podejść. Po zakończeniu początkowej dawki ładunkowej, dynamicznie dostosowuje odstępy między kolejnymi wstrzyknięciami w oparciu o reakcję pacjenta na leczenie, zapewniając zarówno indywidualną terapię, jak i ciągłość opieki. W ostatnich latach, stopniowo stał się głównym modelem leczenia20. Jednakże, sposób, w jaki schemat T&E jest wdrażany w rzeczywistości i czy osiąga oczekiwane wyniki terapeutyczne, obecnie nie ma wystarczającego wsparcia danych lokalnych. Terapia przeciw VEGF wymaga długotrwałych, powtarzanych wstrzyknięć do jamy oka, a proces leczenia jest obc
Protokół
To badania zostały zatwierdzone przez Komitet Etyczny Uniwersytetu Medycznego w Tiencinie (Numer zatwierdzenia: 2024-025). Badanie przestrzegało zasad Deklaracji Helsińskiej oraz Przepisów dotyczących etycznej oceny badań biomedycznych z udziałem ludzi. Ponieważ była to retrospektywna analiza z wykorzystaniem wcześniej anonimizowanych danych klinicznych, protokół badania został przejrzany i zatwierdzony przez szpitalny komitet etyczny, a wymóg uzyskania pisemnej zgody pacjenta został uchylony.
Projekt badania
Niniejsze badanie retrospektywne, przeprowadzone w jednym ośrodku, korzystało z danych z rzeczywistego świata, pochodzących z elektronicznych zapisów medycznych i systemu archiwizacyjnego obrazów okulistycznych w naszym szpitalu, aby przeanalizować wzorce leczenia przeciwciałami anty-VEGF oraz wyniki wzrokowe u pacjentów z chorobami naczyniowymi siatkówki. Okres badania trwał od stycznia 2022 do stycznia 2024. Wszystkie dane kliniczne zostały wyodrębnione z systemu informacyjnego szpitala i wyspecjalizowanej bazy danych okulistycznych, obejmującej dane demograficzne pacjentów, informacje diagnostyczne, schematy leczenia, zapisy po kontroli i wyniki badań ostrości wzroku. Szczegółowy przebieg badania przedstawiono na Rysunku 1.
Definicja kohorty i zasady obserwacji
Data bazowa: Data pierwszej dożylnej iniekcji przeciwciała anty-VEGF.
Minimalna obserwacja: Aby kwalifikowali się do analizy głównego wyniku, pacjenci musieli mieć co najmniej jedno pomiar ostrości wzroku po bazie po dacie indeksowej.
Czas oceny głównego wyniku: Aby uwzględnić naturalną zmienność w rzeczywistej obserwacji, główny wynik (zmiana ostrości wzroku od początku) został oceniony podczas ostatniej dostępnej wizyty kontrolnej w oknie badania (do stycznia 2024). Takie podejście odzwierciedla praktykę rzeczywistą, ale wprowadza zmienność w czasie obserwacji.
Reguły cenzurowania: Pacjenci byli cenzurowani w momencie ostatniej zarejestrowanej wizyty kliniczna, zgonu lub końca okresu badania (styczeń 2024), w zależności od tego, co nastąpiło pierwsze. Pacjenci, którzy przeszli na leczenie niezawierające przeciwciała anty-VEGF (np. implant kortykosteroidowy) lub poddali się witrektomii w trakcie obserwacji, byli cenzurowani w momencie zmiany lub zabiegu i nie byli uwzględnieni w analizie głównego wyniku.
Reguła klasyfikacji Grupy Leczenia Standardowego: Klasyfikacja do Grupy Leczenia Standardowego wymagała, aby pacjent spełnił wszystkie kryteria (wykonanie 3 wstępnych dawek, schemat T&E, brak przerwy >16 tygodni, czas trwania ≥ 12 miesięcy) przez cały obserwowany okres. Pacjenci, którzy nie osiągnęli jeszcze 12 miesięcy obserwacji do daty zatrzymania, zostali sklasyfikowani na podstawie zaobserwowanego wzorca; jeśli spełnili wszystkie inne kryteria, ale mieli <12 miesięcy obserwacji, nie byli klasyfikowani jako standardowi.
Uzasadnienie definicji leczenia standardowego: Wybrane progi oparte były na kombinacji protokołów badań klinicznych i standardów praktyki rzeczywistej. Maksymalny 16-tygodniowy (4-miesięczny) odstęp odpowiada górnej granicy zatwierdzonego harmonogramu dawkowania afliberceptu oraz fazy przedłużania leczenia T&E (treat-and-extend) zalecanej w głównych wytycznych21. Czas trwania leczenia 12 miesięcy został wybrany, ponieważ reprezentuje minimalny okres niezbędny do ukończenia początkowej fazy ładowania (3 miesięcznych wstrzyknięć) i osiągnięcia stabilnej kontroli choroby w ramach schematu T&E, jak to potwierdzają poprzednie badania rzeczywiste22,23,24. Te progi zostały wstępnie zdefiniowane w protokole badania i nie zostały wyprowadzone z analizy danych opartej na wynikach.
Krytyczna uwaga metodologiczna dotycząca definicji grupy: Definicja Grupy Leczenia Standardowego wymaga, aby pacjenci pozostawali pod aktywnym leczeniem i obserwacją przez co najmniej 12 miesięcy i utrzymywali regularne odstępy między wstrzyknięciami przez ten okres. W związku z tym, grupowanie jest częściowo uzależnione od możliwości leczenia i czasu trwania obserwacji. Pacjenci z krótszą obserwacją, ci, którzy przerwano wcześnie, lub ci, którzy doświadczyli wydłużenia odstępu przed ukończeniem 12 miesięcy, zostali automatycznie przypisani do grupy niestandardowej. Taka czasowa warunkowośc może wprowadzić formę zafałszowania czasu nieśmiertelnego lub zafałszowania warunkowego w porównaniach między grupami, ponieważ ekspozycja (standardowa vs. niestandardowa) nie jest czysto zdefiniowana na poziomie początkowym, ale jest ustala się w trakcie obserwacji. Dlatego też, porównania między grupami powinny być interpretowane głównie jako opisowe asocjacje, a niezależny wkład zmiennej grupującej poza jej składowymi (np. liczba wstrzyknięć, czas trwania leczenia) powinien być oceniany ostrożnie w modelu wielowariacyjnym.
Kryteria włączenia
Pacjenci byli kwalifikowani
Wyniki
Charakterystyka wyjściowa pacjentów
Do badania włączono łącznie 332 pacjentów. spośród nich 180 (54,22%) miało obrzęk plamki w przebiegu cukrzycy (DME), 138 (41,57%) miało zakrzepicę żył siatkówki (RVO; w tym 72 z centralną RVO i 66 z zakrzepicą gałązkową RVO), a 14 (4,22%) miało inne diagnozy, w tym zapalenie naczyń siatkówki i retinopatię niedokrwienną. Zmierzone cechy wyjściowe nie różniły się istotnie statystycznie między grupą leczenia standardowego a niestandardowego, w tym wiek, płeć, objęta zmiana, rozkład typów choroby, czas trwania cukrzycy, wyjściowa BCVA, wyjściowa CST, choroby współistniejące oraz wybór leku anty-VEGF (wszystkie P>0,05). Standaryzowane różnice średnich (SMD) dla wszystkich zmiennych wyjściowych były niższe niż 0,20, co sugeruje akceptowalną równowagę w zakresie obserwowanych współzmiennych. Nie można jednak wykluczyć pozostałych czynników zakłócających wynikających z czynników niezmierzonych lub zmierzonych niedokładnie (np. status niedokrwienny, kontrola glikemii, biomarkery OCT, czynniki socjoekonomiczne). Patrz Tabela 1.
Analiza wzorców leczenia
Rozkład niestandardowych typów leczenia
Tabela 2 przedstawia rozkład różnych zachowań niestandardowych w grupie leczenia niestandardowego. Wśród 200 pacjentów objętych niestandardowym leczeniem najczęstszym zjawiskiem była przerwa w leczeniu trwająca ≥6 miesięcy (137 przypadków, 68,50%), a głównymi przyczynami były trudności finansowe (39,00%), niedogodności transportowe (16,00%) oraz subiektywne odczucie poprawy stanu zdrowia przez pacjentów i następcze samodzielne przerwanie leczenia (13,50%). Ponadto znaczący udział stanowiły: niepełna dawka nasycająca (26,50%), niewystarczająca częstotliwość iniekcji (19,50%) oraz zbyt długie odstępy między wizytami kontrolnymi (12,50%). Co więcej, 15,50% pacjentów wykazywało jednocześnie wiele zachowań niestandardowych.
Porównanie obciążenia leczeniem
Tabela 3 podsumowuje wskaźniki obciążenia leczeniem. Zgodnie z założeniami, grupa leczona standardowo miała średnio więcej iniekcji (mediana 8,00 vs 5,00, P<0,001), dłuższy obserwowany czas trwania leczenia (19,00 vs 11,00 miesięcy, P<0,001), krótsze odstępy między iniekcjami (10,00 vs 18,00 tygodni, P<0,001) oraz krótszy czas od momentu diagnozy do pierwszej iniekcji (15,50 vs 26,00 dni, P<0,001) w porównaniu z grupą niestandardową. Różnice te w dużej mierze odzwierciedlają kryteria definicyjne zastosowane przy przydzielaniu pacjentów do poszczególnych grup, a nie stanowią niezależnego dowodu na wyższość terapeutyczną.
Analiza wyników wizualnych
Tabela 4 podsumowuje główne i wtórne miary wyników wizualnych dla obu grup. W grupie standardowego leczenia odnotowano większą medianę poprawy BCVA niż w grupie leczenia niestandardowego (−0.23 vs. −0.07 LogMAR, P<0.001). W przypadku wyników wtórnych, grupa standardowego leczenia wykazała wyższy odsetek poprawy widzenia (68.18% vs. 35.00%) oraz niższy odsetek pogorszenia widzenia (8.33% vs. 27.00%) niż grupa leczenia niestandardowego (w obu przypadkach P<0.001). Wskaźnik stabilności widzenia był niższy w grupie standardowego leczenia (23.48% vs. 38.00%, P=0.006), co jest zgodne z faktem, że więcej pacjentów osiągnęło próg poprawy. Odsetek pacjentów, u których końcowe dziesiętne BCVA wyniosło 0.3 lub więcej, był wyższy w grupie standardowego leczenia (59.09%) niż w grupie leczenia niestandardowego (41.00%, P=0.001).
Analizy w podgrupach
Analiza podgrup według typu choroby
Tabela 5 przedstawia eksploracyjne analizy podgrup w podziale na typ choroby. Analizy te nie zostały wcześniej określone w celu przeprowadzenia formalnych testów interakcji; w związku z tym wyniki należy interpretować jako generujące hipotezy. Ze względu na ograniczoną liczebność grup w podgrupach, szczególnie w przypadku zakrzepicy centralnej żyły siatkówki (CRVO), brak statystycznie istotnej różnicy w ΔBCVA nie powinien być nadinterpretowany jako dowód braku efektu. Nie przeprowadzono formalnych testów interakcji w celu oceny, czy związek między regularnością leczenia a wynikami różnił się w zależności od typu choroby lub zastosowanego leku. Wśród pacjentów z DME grupa leczona standardowo osiągnęła medianę ΔBCVA wynoszącą -0,24 LogMAR oraz wskaźnik poprawy widzenia na poziomie 70,27%, co było istotnie lepszym wynikiem niż w grupie leczonej niestandardowo (-0,06 LogMAR, 33,02%; oba P<0,001). Podobne tendencje zaobserwowano u pacjentów z RVO, gdzie grupa leczona standardowo wykazała medianę ΔBCVA wynoszącą -0,21 LogMAR oraz wskaźnik poprawy na poziomie 65,38%, co było istotnie lepszym wynikiem niż w grupie leczonej niestandardowo (-0,08 LogMAR, 37,21%; P<0,001). Po dalszym podziale RVO na podgrupy CRVO oraz zakrzepicy gałęziowej żyły siatkówki (BRVO), choć różnica w ΔBCVA między grupą leczoną standardowo a niestandardowo w podgrupie CRVO nie osiągnęła istotności statystycznej (P=0,133), wskaźnik poprawy widzenia pozostał istotnie lepszy przy leczeniu standardowym (60,71% vs 31,82%, P=0,016). W podgrupie BRVO leczenie standardowe wykazało istotne korzyści zarówno w zakresie ΔBCVA, jak i wskaźnika poprawy (oba P<0,05). Z powodu ograniczonej liczebności próby w podgrupach nie przeprowadzono formalnych testów interakcji efektu leczenia w zależności od typu choroby.
Analiza podgrup w zależności od zastosowanych leków anty-VEGF
Tabela 6 przedstawia eksploracyjne analizy podgrup według leku anty-VEGF. Wśród pacjentów otrzymujących ranibizumab, aflibercept lub conbercept, w grupie leczenia standardowego konsekwentnie odnotowano większą medianę ΔBCVA oraz wyższe wskaźniki poprawy widzenia w porównaniu z grupą leczenia niestandardowego (wszystkie P<0.05 dla wskaźników poprawy). Wyniki w tych podgrupach mają charakter opisowy i eksploracyjny; nie przeprowadzono formalnych testów interakcji w celu oceny, czy związek między regularnością leczenia a efektami różnił się w zależności od rodzaju leku.
Wyniki anatomiczne (u pacjentów z DME)
Tabela 7 porównuje wyniki anatomiczne wśród pacjentów z DME w grupie leczenia standardowego i niestandardowego. W grupie leczenia standardowego odnotowano większą medianową redukcję CST (−135,00 vs. −92,00 µm, P<0,001), wyższy odsetek CST <300 µm (56,76% vs. 28,30%, P<0,001) oraz wyższy odsetek redukcji CST ≥100 µm (70,27% vs. 39,62%, P<0,001).
Analiza czynników wpływających
Analiza jednowymiarowa
Tabela 8 przedstawia wyniki jednowymiarowej analizy regresji logistycznej dla czynników wpływających na poprawę widzenia (poprawa LogMAR ≥ 0.2). Wyższe wyjściowe wartości LogMAR BCVA (wskazujące na gorszą wyjściową ostrość wzroku), leczenie standardowe, większa całkowita liczba iniekcji oraz dłuższy czas trwania leczenia były istotnie powiązane z większym prawdopodobieństwem poprawy widzenia (wszystkie P<0.001). Z kolei dłuższy średni odstęp między iniekcjami oraz dłuższy czas od momentu diagnozy do pierwszej iniekcji były istotnie powiązane z niższym prawdopodobieństwem poprawy widzenia (oba P<0.001). W tej analizie jednowymiarowej wiek, płeć, typ choroby, wyjściowa grubość CST oraz wybór leku nie wykazały istotnych powiązań.
Analiza wielowymiarowa
Tabela 9 przedstawia niezależne czynniki wpływające na poprawę widzenia, zidentyfikowane za pomocą wielowymiarowej analizy regresji logistycznej. Po skontrolowaniu pozostałych zmiennych w modelu, wyższe wyjściowe wartości LogMAR BCVA (OR=1.057, 95% CI: 1.043–1.074, P<0.001), całkowita liczba iniekcji (OR=1.331, 95% CI: 1.179–1.514, P<0.001) oraz czas trwania leczenia (OR=1.104, 95% CI: 1.042–1.173, P=0.001) pozostały pozytywnymi predyktorami poprawy widzenia, podczas gdy czas od momentu diagnozy do pierwszej iniekcji (OR=0.957, 95% CI: 0.924–0.991, P=0.015) był predyktorem negatywnym. Zmienna grupująca leczenie standardowe nie osiągnęła istotności statystycznej w modelu wielowymiarowym (P=0.853). Test dopasowania Hosmera-Lemeshowa dał wynik χ2=6.452 (P=0.597), co wskazuje na akceptowalną kalibrację modelu.
Analiza bezpieczeństwa
Tabela 10 porównuje wskaźniki bezpieczeństwa na poziomie pacjenta podczas terapii anty-VEGF. W grupie leczenia standardowego w porównaniu z grupą leczenia niestandardowego częstość występowania zapalenia wnętrza gałki ocznej wyniosła odpowiednio 0,76% (1 przypadek) i 0,50% (1 przypadek) (P=1,000); nie wystąpiło odwarstwienie siatkówki ani utrzymujące się nadciśnienie wewnątrzgałkowe. Krwotok do ciała szklistego wystąpił wyłącznie w grupie niestandardowej (1,00%, 2 przypadki, P=0,520). Postęp zaćmy był podobny (2,27% vs 2,50%, P=1,000). Ogólne wskaźniki poważnych zdarzeń niepożądanych wyniosły odpowiednio 0,76% i 1,50% (P=0,926). Zdarzenia związane z bezpieczeństwem występowały rzadko, a porównania rzadkich zdarzeń niepożądanych należy interpretować z ostrożnością.
Oświadczenie o dostępności danych:
Zanonimizowane zestawy danych wygenerowane i przeanalizowane w ramach niniejszego badania są dostępne jako materiały uzupełniające dołączone do tego artykułu.
Rycina 1. Proces badawczy. Schemat blokowy podsumowujący przesiew pacjentów, wykluczenia, kwalifikowalność, grupowanie i analizę. Skróty: AMD = związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej; PRP = fotokoagulacja panretinalna; CST = grubość centralnego podpola; BCVA = ostrość wzroku po najlepszej korekcji; VEGF = czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
| Zmienna | Suma (n=332) | Grupa leczenia standardowego (n=132) | Grupa leczenia niestandardowego (n=200) | Statystyka | P | SMD |
| Charakterystyka demograficzna | ||||||
| Wiek (lata), średnia±SD | 62.89±11.21 | 61.80±10.84 | 63.62±11.42 | t=-1.450 | 0.148 | 0.164 |
| Płeć, n (%) | χ2=0.645 | 0.422 | 0.090 | |||
| Mężczyźni | 190 (57.23) | 72 (54.55) | 118 (59.00) | |||
| Kobiety | 142 (42.77) | 60 (45.45) | 82 (41.00) | |||
| Strona objęta chorobą, n (%) | χ2=0.205 | 0.651 | 0.051 | |||
| Jednostronna | 236 (71.08) | 92 (69.70) | 144 (72.00) | |||
| Obustronna | 96 (28.92) | 40 (30.30) | 56 (28.00) | |||
| Charakterystyka choroby | ||||||
| DME, n (%) | 180 (54.22) | 74 (56.06) | 106 (53.00) | χ2=0.300 | 0.584 | 0.061 |
| RVO, n (%) | 138 (41.57) | 52 (39.39) | 86 (43.00) | χ2=0.426 | 0.514 | 0.073 |
| CRVO, n (%) | 72 (21.69) | 28 (21.21) | 44 (22.00) | χ2=0.029 | 0.865 | 0.019 |
| BRVO, n (%) | 66 (19.88) | 24 (18.18) | 42 (21.00) | χ2=0.397 | 0.529 | 0.071 |
| Inne, n (%) | 14 (4.22) | 6 (4.55) | 8 (4.00) | χ2=0.059 | 0.809 | 0.027 |
| Czas trwania cukrzycy (lata), M (Q1, Q3)* | 12.00 (9.00, 16.00) | 12.00 (10.00, 14.00) | 12.00 (9.00, 17.00) | Z=-0.460 | 0.645 | 0.101 |
| BCVA wyjściowa (LogMAR), M (Q1, Q3) | 0.71 (0.52, 0.88) | 0.70 (0.50, 0.86) | 0.72 (0.54, 0.90) | Z=-1.209 | 0.227 | 0.134 |
| CST wyjściowa (μm), średnia±SD | 422.14±102.99 | 412.55±98.34 | 428.47±105.71 | t=-1.381 | 0.168 | 0.156 |
| Choroby współistniejące | ||||||
| Nadciśnienie tętnicze, n (%) | 213 (64.16) | 77 (58.33) | 136 (68.00) | χ2=3.231 | 0.072 | 0.199 |
| Cukrzycowa choroba nerek, n (%)* | 92 (51.11) | 34 (45.95) | 58 (54.72) | χ2=1.342 | 0.247 | 0.176 |
| Choroby układu sercowo-naczyniowego, n (%) | 76 (22.89) | 28 (21.21) | 48 (24.00) | χ2=0.350 | 0.554 | 0.067 |
| Wybór leku | ||||||
| Ranibizumab, n (%) | 118 (35.54) | 48 (36.36) | 70 (35.00) | χ2=0.065 | 0.799 | 0.028 |
| Aflibercept, n (%) | 100 (30.12) | 38 (28.79) | 62 (31.00) | χ2=0.185 | 0.667 | 0.048 |
| Conbercept, n (%) | 114 (34.34) | 46 (34.85) | 68 (34.00) | χ2=0.025 | 0.873 | 0.018 |
Tabela 1: Porównanie charakterystyki wyjściowej. Przedstawiono demograficzne i kliniczne zmienne wyjściowe dla całej kohorty oraz z podziałem na grupy terapeutyczne. Uwaga: *Tylko u pacjentów z DME
| Typy niestandardowe | n | Udział procentowy składników (%) |
| Przerwa w leczeniu ≥6 miesięcy | 137 | 68.50 |
| Trudności finansowe | 78 | 39.00 |
| Utrudnienia w transporcie | 32 | 16.00 |
| Subiektywne odczucie poprawy stanu zdrowia | 27 | 13.50 |
| Niepełna dawka nasycająca | 53 | 26.50 |
| Niewystarczająca częstotliwość iniekcji | 39 | 19.50 |
| Zbyt długi odstęp między wizytami kontrolnymi | 25 | 12.50 |
| Współistnienie wielu zachowań niestandardowych | 31 | 15.50 |
Tabela 2: Rozkład niestandardowych typów leczenia w grupie leczenia niestandardowego (n = 200). Przedstawiono liczbę przypadków i udziały procentowe dla przerwania leczenia oraz innych niestandardowych zachowań związanych z leczeniem.
| Zmienna | Grupa leczenia standardowego (n=132) | Grupa leczenia niestandardowego (n=200) | Statystyka | P |
| Całkowita liczba iniekcji (razy) | 8.00 (6.00, 10.00) | 5.00 (3.00, 6.00) | Z=9.712 | <0.001 |
| Czas trwania leczenia (miesiące) | 19.00 (16.00, 21.25) | 11.00 (8.00, 16.25) | Z=9.364 | <0.001 |
| Średni odstęp między iniekcjami (tygodnie) | 10.00 (8.75, 12.00) | 18.00 (13.00, 23.00) | Z=-12.102 | <0.001 |
| Czas od diagnozy do pierwszej iniekcji (dni) | 15.50 (11.00, 20.00) | 26.00 (19.00, 33.00) | Z=-9.966 | <0.001 |
Tabela 3: Porównanie wskaźników obciążenia leczeniem, M (Q1, Q3). Porównanie liczby iniekcji, czasu trwania leczenia, odstępów między iniekcjami oraz czasu do pierwszej iniekcji pomiędzy grupami.
| Zmienna | Grupa standardowego leczenia (n=132) | Grupa z leczeniem niestandardowym (n=200) | Statystyka | P |
| Główny punkt końcowy | ||||
| ΔBCVA (LogMAR) | -0.23 (-0.31, -0.07) | -0.07 (-0.23, 0.11) | Z=-5,253 | <0.001 |
| Punkty końcowe wtórne | ||||
| Wskaźnik poprawy widzenia | 90 (68.18) | 70 (35.00) | χ2=35.067 | <0.001 |
| Wskaźnik stabilności widzenia | 31 (23.48) | 76 (38.00) | χ2=7.670 | 0.006 |
| Tempo pogarszania się widzenia | 11 (8.33) | 54 (27.00) | χ2=17.597 | <0.001 |
| Końcowa BCVA ≥ 0,3 | 78 (59.09) | 82 (41.00) | χ2=10.424 | 0.001 |
Tabela 4: Porównanie wskaźników efektów wizualnych. Porównanie głównych i wtórnych wyników BCVA między grupami. Skrót: BCVA = najostrzejsza wzrokowość po korekcji.
| Typ choroby | Grupa | n | ΔBCVA (LogMAR) | Statystyka | Wskaźnik poprawy widzenia, n (%) | Statystyka |
| DME | Grupa leczenia standardowego | 74 | -0.24 (-0.31, -0.08) | Z=-4.633; P<0.001 | 52 (70.27) | χ²=24.215; P<0.001 |
| Grupa leczenia niestandardowego | 106 | -0.06 (-0.23, 0.11) | 35 (33.02) | |||
| RVO | Grupa leczenia standardowego | 52 | -0.21 (-0.28, -0.04) | Z=-2.393; P=0.017 | 34 (65.38) | χ²=10.310; P<0.001 |
| Grupa leczenia niestandardowego | 86 | -0.08 (-0.23, 0.09) | 32 (37.21) | |||
| CRVO | Grupa leczenia standardowego | 28 | -0.21 (-0.23, -0.04) | Z=-1.503; P=0.133 | 17 (60.71) | χ²=5.827; P=0.016 |
| Grupa leczenia niestandardowego | 44 | -0.07 (-0.22, 0.09) | 14 (31.82) | |||
| BRVO | Grupa leczenia standardowego | 24 | -0.25 (-0.32, -0.04) | Z=-2.176; P=0.030 | 17 (70.83) | χ²=4.799; P=0.028 |
| Grupa leczenia niestandardowego | 42 | -0.08 (-0.26, 0.08) | 18 (42.86) |
Tabela 5: Porównanie wyników wizualnych w podgrupach specyficznych dla danej choroby. Przedstawiono eksploracyjne wyniki w podgrupach dla DME, RVO, CRVO i BRVO. Skróty: BRVO = zakrzepica gałęzi żyły centralnej siatkówki; CRVO = zakrzepica centralnej żyły siatkówki; DME = cukrzycowy obrzęk plamki; RVO = zakrzepica żyły siatkówki.
| Typ leku | Grupa | n | ΔBCVA (LogMAR) | Statystyka | Wskaźnik poprawy widzenia, n (%) | Statystyka |
| Ranibizumab | Grupa leczenia standardowego | 48 | -0.23 (-0.31, -0.09) | Z=-4.134; P<0.001 | 34 (70.83) | χ²=15.218; P<0.001 |
| Grupa leczenia niestandardowego | 70 | 0.00 (-0.24, 0.11) | 24 (34.29) | |||
| Aflibercept | Grupa leczenia standardowego | 38 | -0.23 (-0.28, -0.06) | Z=-2.285; P=0.022 | 26 (68.42) | χ²=10.240; P<0.001 |
| Grupa leczenia niestandardowego | 62 | -0.07 (-0.23, 0.09) | 22 (35.48) | |||
| Conbercept | Grupa leczenia standardowego | 46 | -0.21 (-0.31, 0.05) | Z=-2.521; P=0.012 | 30 (65.22) | χ²=9.855; P=0.002 |
| Grupa leczenia niestandardowego | 68 | -0.08 (-0.24, 0.09) | 24 (35.29) |
Tabela 6: Porównanie wyników wizualnych w podgrupach specyficznych dla leku. Wyniki eksploracyjne w podgrupach przedstawiono w podziale na agenty anty-VEGF. Skrót: VEGF = czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego.
| Zmienna | Grupa standardowego leczenia (pacjenci z DME, n=74) | Grupa z leczeniem niestandardowym (pacjenci z DME, n=106) | Statystyka | P |
| ΔCST (μm) | -135.00 (-168.00, -92.75) | -92.00 (-116.00, -50.50) | Z=-4,847 | <0.001 |
| CST <300 μm | 42 (56.76) | 30 (28.30) | χ2=14,702 | <0.001 |
| redukcja CST ≥100 μm | 52 (70.27) | 42 (39.62) | χ2=16,405 | <0.001 |
Tabela 7: Porównanie wyników anatomicznych u pacjentów z DME. Porównanie redukcji CST oraz progów odpowiedzi CST pomiędzy grupami terapeutycznymi wśród pacjentów z DME. Skróty: CST = grubość centralnego podpola; DME = obrzęk plamki w przebiegu cukrzycy.
| Zmienna | β | S.E | OR(95%CI) | P |
| Wiek | -0.012 | 0.01 | 0.988 (0.969, 1.007) | 0.215 |
| Płeć (mężczyzna vs kobieta) | -0.077 | 0.222 | 0.926 (0.599, 1.431) | 0.728 |
| Typ choroby (DME vs inne) | 0.256 | 0.221 | 1.291 (0.838, 1.995) | 0.247 |
| Wyjściowe BCVA (LogMAR) | 0.04 | 0.005 | 1.041 (1.030, 1.053) | <0.001 |
| Wyjściowe CST (μm) | -0.001 | 0.001 | 0.999 (0.997, 1.001) | 0.395 |
| Aflibercept vs Ranibizumab | -0.228 | 0.272 | 0.796 (0.466, 1.357) | 0.402 |
| Conbercept vs Ranibizumab | -0.208 | 0.263 | 0.812 (0.484, 1.359) | 0.428 |
| Leczenie standardowe | 1.381 | 0.238 | 3.980 (2.508, 6.398) | <0.001 |
| Całkowita liczba iniekcji (rajzy) | 0.286 | 0.044 | 1.331 (1.226, 1.455) | <0.001 |
| Czas trwania leczenia (miesiące) | 0.144 | 0.022 | 1.155 (1.108, 1.208) | <0.001 |
| Średni odstęp między iniekcjami (tygodnie) | -0.071 | 0.018 | 0.932 (0.899, 0.964) | <0.001 |
| Czas od diagnozy do pierwszej iniekcji (dni) | -0.059 | 0.012 | 0.943 (0.920, 0.964) | <0.001 |
Tabela 8: Jednowymiarowa analiza regresji logistycznej czynników wpływających na poprawę widzenia. Przedstawiono ilorazy szans dla zmiennych wyjściowych, wyboru leku, schematu leczenia oraz wskaźników ekspozycji na leczenie.
| Zmienna | β | Błąd standardowy | OR(95%CI) | P |
| Przechwytanie | -4.637 | 1.396 | 0.001 | |
| Wiek | -0.019 | 0.014 | 0.981 (0.954, 1.009) | 0.191 |
| Płeć (męska vs żeńska) | -0.033 | 0.305 | 0.967 (0.531, 1.760) | 0.913 |
| Typ choroby (DME vs. inne) | 0.336 | 0.317 | 1.399 (0.754, 2.622) | 0.289 |
| Wyjściowa BCVA (LogMAR) | 0.056 | 0.007 | 1.057 (1.043, 1.074) | <0.001 |
| Wyjściowy pomiar CST (μm) | -0.001 | 0.002 | 1.000 (0.997, 1.002) | 0.745 |
| Aflibercept a ranibizumab | -0.579 | 0.372 | 0.560 (0.267, 1.155) | 0.119 |
| Konbercept vs Ranibizumab | -0.369 | 0.370 | 0.692 (0.332, 1.422) | 0.318 |
| Standardowe leczenie | 0.091 | 0.491 | 1.095 (0.415, 2.861) | 0.853 |
| Całkowita liczba iniekcji (liczba razy) | 0.285 | 0.064 | 1.331 (1.179, 1.514) | <0.001 |
| Czas trwania leczenia (miesiące) | 0.099 | 0.030 | 1.104 (1.042, 1.173) | 0.001 |
| Średni odstęp między iniekcjami (tygodnie) | -0.009 | 0.031 | 0.991 (0.932, 1.051) | 0.760 |
| Czas od momentu diagnozy do pierwszej iniekcji (dni) | -0.044 | 0.018 | 0.957 (0.924, 0.991) | 0.015 |
Tabela 9: Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej czynników wpływających na poprawę widzenia. Przedstawiono skorygowane ilorazy szans dla zmiennych uwzględnionych w końcowym modelu regresji logistycznej.
| Zdarzenia niepożądane | Grupa standardowego leczenia (n=132) | Grupa z leczeniem niestandardowym (n=200) | Statystyka | P |
| Zapalenie wnętrza gałki ocznej | 1 (0.76) | 1 (0.50) | - | 1.000 |
| Odmianie siatkówki | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Utrwalone nadciśnienie wewnątrzgałkowe | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Krwotok do ciała szklistego | 0 (0.00) | 2 (1.00) | - | 0.520 |
| Postęp zaćmy | 3 (2.27) | 5 (2.50) | χ2=0.000 | 1.000 |
| Każde poważne zdarzenie niepożądane | 1 (0.76) | 3 (1.50) | χ2=0.009 | 0.926 |
Tabela 10: Porównanie wskaźników bezpieczeństwa [n (%)]. Liczba i odsetek zdarzeń niepożądanych na poziomie pacjenta przedstawiono w podziale na grupy terapeutyczne.
Dyskusja
W tej jednocentropowej, rzeczywistej kohorcie, systematycznie scharakteryzowaliśmy wzorce leczenia przeciwciałami przeciw VEGF u pacjentów z chorobami naczyniowymi siatkówki i zbadaliśmy ich związki z wynikami wzrokowymi. Główne ustalenia są trójstronne. Po pierwsze, terapia niestandardowa była powszechna, dotycząc 60,24% kohorty, przy czym najczęstszą manifestacją było przerwanie leczenia na ≥6 miesięcy. Po drugie, pacjenci w grupie leczonych standardowo mieli istotnie lepsze nieskorygowane wyniki wzrokowe niż ci w grupie niestandardowej. Po trzecie, w analizie wielowariacyjnej, zmienna grupująca sama w sobie nie była niezależnie związana z poprawą wzroku; raczej, konkretne wskaźniki ekspozycji na leczenie—całkowita liczba iniekcji, czas leczenia i wcześniejsze rozpoczęcie leczenia—były kluczowymi niezależnymi predyktorami. Te wyniki podkreślają, że wyraźna korzyść z klasyfikacji jako “standardowej” jest w dużej mierze pośrednio związana z modyfikowalnymi zachowaniami terapeutycznymi, a nie z samą etykietą.
Leczenie retinopatii cukrzycowej i jej powikłań, w tym DME, ewoluowało w złożony krajobraz terapeutyczny, w którym wzorce leczenia znacząco wpływają na długoterminowe wyniki wzrokowe26. Wysoka częstość leczenia niestandardowego zaobserwowana tutaj (60,24%) jest porównywalna ze wskaźnikami zgłaszanymi w innych badaniach rzeczywistych z różnych środowisk opieki zdrowotnej. Na przykład Licht i wsp. odnotowali wskaźnik strat po 52,8% wśród pacjentów otrzymujących iniekcje do jamy szkliwa w Niemczech, przy czym subiektywne postrzeganie poprawy i trudności z transportem były głównymi przyczynami25. Podobnie, Abualhasan i wsp. zgłosili wskaźnik nieprzystosowania się na poziomie 59,8% w palestyńskiej kohorcie, napędzany ograniczeniami finansowymi i problemami z mobilnością27. Zgodność wśród tych geograficznie i ekonomicznie zróżnicowanych populacji sugeruje, że przerwanie leczenia i nieregularne postępowanie mogą stanowić szersze wyzwanie w rzeczywistości w dostarczaniu przeciwciał przeciw VEGF, choć bezpośrednie porównania między badaniami są ograniczone przez różnice w definicjach i systemach opieki zdrowotnej.
Negatywna korelacja między nieregularnością leczenia a wynikami wzrokowymi była widoczna w naszych nieskorygowanych porównaniach. Grupa niestandardowa miała medianę ΔBCVA tylko -0,07 LogMAR i wskaźnik pogorszenia 27,00%, w porównaniu z -0,23 LogMAR i 8,33% w grupie standardowej. Te liczby są zgodne z wcześniejszymi pracami, takimi jak ta autorstwa Shellvarajah i wsp., którzy odnaleźli różnicę 17 liter między zgodnymi i niezgodnymi pacjentami z nAMD po 12 miesiącach28. Jednakże, krytyczne jest interpretowanie takich różnic na poziomie grup z ostrożnością. Ponieważ definicja grupy standardowej zawierała wymóg pozostania na leczeniu przez co najmniej 12 miesięcy z regularnymi odstępami, ta klasyfikacja jest częściowo określona po rozpoczęciu obserwacji. W konsekwencji, nieskorygowane porównanie między grupami jest podatne na warunkowanie lub stronnicze przedłużanie czasu, i nie powinno być brane jako dowód, że złożona etykieta “standard” bezpośrednio powoduje lepsze wyniki.
Analiza wielowariacyjna oferuje bardziej rafinowany obraz. Po wyrównaniu BCVA początkowego, liczby iniekcji, czasu trwania leczenia i czasu do pierwszej iniekcji, zmienna grupująca standard/niestandardowa nie była już istotna (P=0,853). W przeciwieństwie do tego, każda dodatkowa iniekcja (OR=1,331), dłuższy czas leczenia (OR=1,104) i krótszy czas opóźnienia od diagnozy do początku leczenia (OR=0,957 na dzień) pozostały niezależnymi predyktorami poprawy wzroku. Z punktu widzenia mechanistycznego, częstsze iniekcje utrzymują supresję VEGF, stabilizując tym samym strukturę plamki i zapobiegając nawrotom obrzęku29; dłuższy czas leczenia zapewnia trwałe kontrolowanie choroby i zmniejsza ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia siatkówki30; a wcześniejsza interwencja ogranicza czas trwania obrzęku plamki, który jest znany jako powodujący uszkodzenie fotoreceptorów31,32. Nasze ustalenia zgadzają się z szerszymi strategiami terapeutycznymi dla obrzęku plamki, gdzie konsekwentna supresja VEGF jest kluczowa dla osiągnięcia zarówno poprawy funkcjonalnej jak i anatomicznej33. Te ustalenia sugerują, że wysiłki kliniczne powinny koncentrować się na optymalizacji tych specyficznych, realizowanych parametrów leczenia zamiast na osiąganiu złożonej kategorizacji per se.
Eksploratorne analizy podgrup chorobowych wykazały związki między standardowym leczeniem a lepszymi wynikami wzrokowymi w DME i RVO, choć efekt wydawał się mniej wyraźny w podgrupie CRVO, gdzie różnica ΔBCVA nie osiągnęła istotności statystycznej. Może to odzwierciedlać bardziej poważną niedokrwieniowość i
Oświadczenia
Autorzy nie mają żadnych konfliktów interesów do zadeklarowania.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Bayer | 61755-005-02 | Środek przeciw VEGF podawany w iniekcji do jamy oka. |
| Alternatywny system SD-OCT | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | Alternatywny system OCT domeny spektralnej stosowany do analizy grubości siatkówki i obrazowania siatkówki. |
| Ocena BCVA (Best-Corrected Visual Acuity) | Precision Vision, La Salle, IL, USA | Zaktualizowane wykresy ETDRS 2000 | Wykresy ETDRS używane do standaryzowanej oceny BCVA. |
| Conbercept (Langmu) | Chengdu Kanghong Biotech | S20130002 | Środek przeciw VEGF podawany w iniekcji do jamy oka. |
| System angiografii fluoresceinowej dna oka (FFA) | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(k): K101223 | System stosowany do angiografii fluoresceinowej i obrazowania siatkówki. |
| Ranibizumab (Lucentis) | Novartis | 50242-080-03 | Środek przeciw VEGF podawany w iniekcji do jamy oka. |
| Biomikroskop szwalujący | Haag-Streit AG, Bern, Switzerland | BQ 900 | Biomikroskop szwalujący stosowany do badania przedniego i tylnego odcinka oka. |
| System tomografii koherencji optycznej domeny spektralnej (SD-OCT) | Heidelberg Engineering, Germany | 222611 | Stosowany do pomiaru grubości centralnej subpola (CST) i oceny morfologii obrzęku plamki. |
| Oprogramowanie SPSS Statistics | IBM Corp. | Wersja 26.0 | Stosowany do analiz statystycznych, w tym testów t-Studenta, testów Manna-Whitneya U, testów chi-kwadrat, testów dokładnych Fishera i regresji logistycznej. |
Bibliografia
- Aldokhail LS et al. Outcomes of anti-VEGF therapy in eyes with diabetic macular edema, vein occlusion-related macular edema, and neovascular age-related macular degeneration: a systematic review. Clin Ophthalmol. 2024;18:3837-51.
- Tatsumi T. Current treatments for diabetic macular edema. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9591.
- Nichani PAH et al. Efficacy and safety of intravitreal faricimab in neovascular age-related macular degeneration, diabetic macular edema, and retinal vein occlusion: a meta-analysis. Ophthalmologica. 2024;247(5-6):355-72.
- Cakir L. Polypharmacy in type 2 diabetes mellitus and related conditions: a double-edged sword: a narrative review. Adv Clin Pharmacol Ther. 2025;2(2):39-46.
- Meng Y et al. Global, regional, and national burden of blindness due to diabetic retinopathy, 1990-2021. Ophthalmol Ther. 2025;14(10):2599-615.
- Wong TY, Tan TE. The diabetic retinopathy “pandemic” and evolving global strategies: the 2023 Friedenwald Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(15):47.
- Owens DR et al. IDF Diabetes Atlas: a worldwide review of studies utilizing retinal photography to screen for diabetic retinopathy from 2017 to 2024 inclusive. Diabetes Res Clin Pract. 2025;226:112346.
- Voigt AM et al. Incidence of retinal vein occlusion and its association with mortality: results from the Gutenberg Health Study. Ophthalmology. 2025;132(8):869-77.
- Sun MS, Cui HP, Tang JC. Global trends in retinal vein occlusion studies from 2004 to 2023: a bibliometric analysis. Int J Ophthalmol. 2025;18(9):1759-69.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Effectiveness and safety of anti-vascular endothelial growth factor therapies for macular edema in retinal vein occlusion: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Surv Ophthalmol. 2025;70(6):1067-89.
- Koksaldi S, Karti O, Saatci AO. Anti-vascular endothelial growth factor therapies in ophthalmology. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2025;14(3):107-35.
- Lombardo M et al. Aflibercept, ranibizumab, and bevacizumab for macular neovascularization secondary to age-related macular degeneration: a retrospective OCT-angiography study. Int J Retina Vitreous. 2025;11:111.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026;196:118881.
- Tang HX et al. Comparing the efficacy of dexamethasone implant and anti-VEGF for the treatment of macular edema: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2024;19(7):e0305573.
- Figueira J et al. Guidelines for the management of center-involving diabetic macular edema: treatment options and patient monitorization. Clin Ophthalmol. 2021;15:3221-30.
- Schmaling KB, Kaplan RM. Bias in randomized controlled trials. In: Schmaling KB, Kaplan RM, editors. Rethinking clinical research: methodology and ethics. Cambridge University Press; Cambridge; 2025. p. 97-116.
- Lorenz K et al. Treatment regimens with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: real-world results from the PACIFIC study. Clin Ophthalmol. 2025;19:2927-37.
- Lertxundi U, Hernandez R, Medrano J. The impact of the ambiguous definition of “month” on pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2019;129:109258.
- Scott IU et al. SCORE2 report 17: macular thickness fluctuations in anti-VEGF-treated patients with central or hemiretinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;260(5):1491-500.
- Nichani PAH et al. Treat-and-extend dosing of intravitreal anti-VEGF agents in neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis. Eye (Lond). 2023;37(14):2855-63.
- Chaikitmongkol V et al. Treat-and-extend regimens for the management of neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy: consensus and recommendations from the Asia-Pacific Vitreo-retina Society. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2021;10(6):507-18.
- Grimaldi G et al. One-year real-world outcomes of aflibercept 8 mg in treatment-naïve neovascular age-related macular degeneration: a Swiss Retina Research Network report. Ophthalmol Ther. 2026;15(3):1069-82.
- Parca O, Cetin EN. Comparison of ranibizumab, aflibercept, and dexamethasone implant monotherapy in treatment-naive eyes with diabetic macular edema: a 12-month real-life experience. Indian J Ophthalmol. 2024;72(Suppl 3):S453-8.
- Campos Polo R, Rubio Sánchez C, García Guisado DM, Díaz Luque MJ. Aflibercept for clinically significant diabetic macular edema: 12-month results in daily clinical practice. Clin Ophthalmol. 2018;12:99-104.
- Licht A et al. Lost to follow-up while undergoing intravitreal injection therapy: barriers to adherence in a real-world setting. Int J Retina Vitreous. 2026;12:39.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Which treatment modality offers the best outcomes for diabetic retinopathy? A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2025;227:112379.
- Abualhasan H et al. Predictive factors for adherence to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy in Palestinian patients with diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, and age-related macular degeneration: a retrospective cohort study. BMC Ophthalmol. 2025;25:268.
- Shellvarajah M et al. Adherence to anti-VEGF treatment in patients with neovascular age-related macular degeneration: a real-world study. Ophthalmol Ther. 2025;14(6):1261-9.
- Korobelnik JF et al. Sustained disease control with aflibercept 8 mg: a new benchmark in the management of retinal neovascular diseases. Eye (Lond). 2024;38(17):3218-21.
- Teo KYC et al. Treatment regimens for optimising outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2025;39(5):860-9.
- Wirkkala J, Kubin AM, Ohtonen P, Hautala N. Real-world outcomes of early and deferred anti-VEGF treatment in diabetic macular oedema in patients with type 1 diabetes. Ann Med. 2025;57(1):2530218.
- Deng Y et al. Delayed anti-vascular endothelial growth factor therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and branch retinal vein occlusion-associated macular edema negatively affects visual outcomes. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1710295.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Are statins a promising therapeutic strategy for macular edema? Insights from a systematic review and meta-analysis. Int J Retina Vitreous. 2025;11:122.
- Munk MR et al. Integrated assessment of OCT, multimodal imaging, and cytokine markers for predicting treatment responses in retinal vein occlusion associated macular edema: a comparative review of anti-VEGF and steroid therapies. Diagnostics (Basel). 2024;14(17):1983.
- Spooner K, Fraser-Bell S, Hong T, Chang A. Optical-coherence tomography angiography and ultrawide-field angiography findings in eyes with refractory macular edema secondary to retinal vein occlusion switched to aflibercept: a subanalysis from a 48-week prospective study. Taiwan J Ophthalmol. 2021;11(4):352-8.
Przedruki i uprawnienia
Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE
Poproś o pozwolenie