Związek między ekspozycją na terapię przeciwczynnikowym wzrostu endotelialnego a wynikami wzroku w przebiegu obrzęku plamki związanego z cukrzycą i zakrzepicy żyły siatkówki

Podsumowanie

W tej retrospektywnej kohorcie większa częstotliwość wstrzyknięć, dłuższy czas leczenia i wcześniejsze rozpoczęcie leczenia były każde niezależnie związane z lepszymi wynikami wzrokowymi. Chociaż niestandardowe wzorce leczenia były powszechne i kojarzone z gorszymi niedostosowanymi wynikami, złożona klasyfikacja standardowego leczenia nie zachowała niezależnej wartości prognostycznej po uwzględnieniu tych specyficznych wskaźników ekspozycji na leczenie.

Streszczenie

Anty-angiogenna terapia przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (anty-VEGF) jest pierwszoliniowym leczeniem obrzęku plamki związanego z cukrzycą (DME) i zamknięcia żyły siatkówki (RVO), ale praktyka rzeczywista często różni się od wyników badań klinicznych. W tym jednocentowym retrospektywnym badaniu kohortowym wykorzystano elektroniczne akta medyczne szpitala do oceny wzorców leczenia anty-VEGF i ich związków z wynikami wzrokowymi. Włączyliśmy 332 dorosłych, którzy otrzymali co najmniej jedną douszną iniekcję ranibizumab, afliberceptu lub conberceptu między styczniem 2022 a styczniem 2024 i mieli co najmniej jedno pomiar ostrości wzroku poprawionego najlepszym możliwym wskaźnikiem (BCVA) po zabiegu. Kohorta obejmowała 180 pacjentów z DME, 138 z RVO i 14 z innymi rozpoznaniami naczyniowymi siatkówki. Standardowe leczenie wymagało trzech miesięcznych dawek wstępnych, reżimu leczenia z przedłużaniem interwałów od 4 do 16 tygodni, brak interwału >16 tygodni i czas leczenia ≥12 miesięcy; wszystkie inne wzorce leczenia były klasyfikowane jako niestandardowe. Głównym efektem była zmiana LogMAR BCVA w ostatnim dostępnym powtórnym badaniu. Grupy standardowe i niestandardowe obejmowały odpowiednio 132 i 200 pacjentów. Przerwa w leczeniu na ≥6 miesięcy była częsta w grupie niestandardowej (68,50%). Nieskorygowane wyniki wzrokowe sprzyjały grupie standardowej (mediana ΔBCVA, -0,23 vs. -0,07 LogMAR; wskaźnik poprawy, 68,18% vs. 35,00%; P<0,001). W skorygowanych analizach, początkowa BCVA, łączna liczba iniekcji i czas leczenia były pozytywnymi predyktorami poprawy, podczas gdy dłuższy czas do pierwszej iniekcji był negatywnym predyktore; grupowanie standardowe/niestandardowe nie było istotne (P=0,853). Wydarzenia związane z bezpieczeństwem były rzadkie, co ograniczało możliwość porównania rzadkich zdarzeń. Niestandardowe wzorce leczenia były powszechne i związane z gorszymi nieskorygowanymi wynikami wzrokowymi; optymalizacja ekspozycji na iniekcje i czasu leczenia może poprawić wyniki w praktyce klinicznej.

Wprowadzenie

Chorobowle naczyniowe siatkówki, szczególnie obrzęk plamki przyczulnej (DME) i zakrzepica żył siatkówki (RVO), są głównymi przyczynami globalnego upośledzenia wzroku^1,2,3. Ich częstość wzrośnie z powodu rosnącej częstości występowania cukrzycy i starzenia się populacji⁴, co stanowi ciężkie obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej⁵. Międzynarodowa Federacja Cukrzycowa (IDF) szacuje, że około 500 milionów dorosłych ma cukrzycę, a jedna trzecia z nich ma siatkówkowe uszkodzenie naczyń krwionośnych⁶. Jako główna przyczyna utraty wzroku, DME dotyka do 5% pacjentów⁷. RVO, druga pod względem częstości występowania choroba naczyń krwionośnych siatkówki po siatkówkowym uszkodzeniu naczyń krwionośnych, ma roczną częstość występowania około 0,5%, znacznie wzrastającą wraz z wiekiem^8,9. Niedawne kompleksowe przeglądy systematyczne i metaanalizy potwierdzają znaczne globalne obciążenie związane z RVO, podkreślając pilną potrzebę zoptymalizowanych strategii zarządzania, aby zmniejszyć jego wpływ na wzrok¹⁰. Dlatego też, poszukiwanie skutecznych strategii leczenia ma zarówno znaczenie kliniczne, jak i społeczne.

Leki przeciw VEGF łączą się specyficznie z izoformą VEGF-A, blokując wiązanie VEGF z jego receptorami, dzięki czemu hamuje neowaskularyzację, zmniejsza przepuszczalność naczyń krwionośnych i łagodzi obrzęk plamki, ostatecznie poprawiając i stabilizując wzrok^11,12. Powszechnie stosowane leki przeciw VEGF w praktyce klinicznej obejmują ranibizumab, aflibercept, conbercept i ostatnio zatwierdzony faricimab. Współczesne metaanalizy i porównania sieciowe dostarczyły kompleksowego porównania tych leków, potwierdzając ogólną skuteczność terapii przeciw VEGF, a także podkreślając subtelne różnice w obciążeniu leczenia i schematach dawkowania, które są szczególnie istotne w praktyce klinicznej¹³. Liczne badania randomizowane wykazały, że terapia przeciw VEGF jest znacznie lepsza niż konwencjonalna fotokoagulacja laserowa i kortykosteroidy w poprawie ostrości wzroku w przypadku DME i RVO, co czyni ją zalecaną pierwszoliniową terapią zgodnie z głównymi międzynarodowymi wytycznymi^14,15. Jednakże istnieje znaczna różnica między idealnymi wynikami leczenia zgłaszanymi w badaniach randomizowanych a tymi obserwowanymi w praktyce klinicznej. Badania randomizowane mają ścisłe kryteria włączenia i wykluczenia, a populacje badane są często bardzo wybiórcze, wykluczając pacjentów z ciężkimi chorobami ogólnoustrojowymi, słabym przywiązaniem do terapii lub ograniczonym czasem życia¹⁶. W tym samym czasie, badania randomizowane stosuje standardowe protokoły leczenia i rygorystyczne monitorowanie postępowania, aby upewnić się, że pacjenci otrzymują standardową opiekę. Z kolei środowisko kliniczne jest bardziej złożone i zmienne, z większą heterogenicznością pacjentów, bardziej elastycznymi wyborami leczenia, zmienną przyczepnością do postępowania i częstszymi przerwami i zaprzestania terapii. Podkreśla to potrzebę dogłębnej analizy wzorców leczenia w realnym świecie oraz czynników, które je wpływają, aby zoptymalizować praktykę kliniczną i poprawić wyniki leczenia pacjentów.

Wzorzec leczenia jest kluczowym czynnikiem w skuteczności terapii przeciw VEGF, z trzema głównymi schematami: stałym, pro re nata (PRN) i leczeniem z rozszerzeniem (T&E)¹⁷. Schemat stały wymaga od pacjentów regularnych wstrzyknięć w ustalonych odstępach czasowych. Podczas gdy to zapewnia ciągłość leczenia, może prowadzić do nadmiernego leczenia, zwiększając koszty opieki zdrowotnej i ryzyko związane z wstrzyknięciami¹⁸. Schemat PRN wykorzystuje wskaźniki aktywności choroby, takie jak zmiany w grubości środkowej plamki na obrazach tomografii koherencyjnej, aby określić, czy wykonać wstrzyknięcie. Chociaż teoretycznie umożliwia indywidualne leczenie, w praktyce często prowadzi do niedoleczenia i większych wahaniach w ostrości wzroku¹⁹. Schemat T&E łączy zalety poprzednich dwóch podejść. Po zakończeniu początkowej dawki ładunkowej, dynamicznie dostosowuje odstępy między kolejnymi wstrzyknięciami w oparciu o reakcję pacjenta na leczenie, zapewniając zarówno indywidualną terapię, jak i ciągłość opieki. W ostatnich latach, stopniowo stał się głównym modelem leczenia²⁰. Jednakże, sposób, w jaki schemat T&E jest wdrażany w rzeczywistości i czy osiąga oczekiwane wyniki terapeutyczne, obecnie nie ma wystarczającego wsparcia danych lokalnych. Terapia przeciw VEGF wymaga długotrwałych, powtarzanych wstrzyknięć do jamy oka, a proces leczenia jest obc

Protokół

To badania zostały zatwierdzone przez Komitet Etyczny Uniwersytetu Medycznego w Tiencinie (Numer zatwierdzenia: 2024-025). Badanie przestrzegało zasad Deklaracji Helsińskiej oraz Przepisów dotyczących etycznej oceny badań biomedycznych z udziałem ludzi. Ponieważ była to retrospektywna analiza z wykorzystaniem wcześniej anonimizowanych danych klinicznych, protokół badania został przejrzany i zatwierdzony przez szpitalny komitet etyczny, a wymóg uzyskania pisemnej zgody pacjenta został uchylony.

Projekt badania
Niniejsze badanie retrospektywne, przeprowadzone w jednym ośrodku, korzystało z danych z rzeczywistego świata, pochodzących z elektronicznych zapisów medycznych i systemu archiwizacyjnego obrazów okulistycznych w naszym szpitalu, aby przeanalizować wzorce leczenia przeciwciałami anty-VEGF oraz wyniki wzrokowe u pacjentów z chorobami naczyniowymi siatkówki. Okres badania trwał od stycznia 2022 do stycznia 2024. Wszystkie dane kliniczne zostały wyodrębnione z systemu informacyjnego szpitala i wyspecjalizowanej bazy danych okulistycznych, obejmującej dane demograficzne pacjentów, informacje diagnostyczne, schematy leczenia, zapisy po kontroli i wyniki badań ostrości wzroku. Szczegółowy przebieg badania przedstawiono na Rysunku 1.

Definicja kohorty i zasady obserwacji
Data bazowa: Data pierwszej dożylnej iniekcji przeciwciała anty-VEGF.

Minimalna obserwacja: Aby kwalifikowali się do analizy głównego wyniku, pacjenci musieli mieć co najmniej jedno pomiar ostrości wzroku po bazie po dacie indeksowej.

Czas oceny głównego wyniku: Aby uwzględnić naturalną zmienność w rzeczywistej obserwacji, główny wynik (zmiana ostrości wzroku od początku) został oceniony podczas ostatniej dostępnej wizyty kontrolnej w oknie badania (do stycznia 2024). Takie podejście odzwierciedla praktykę rzeczywistą, ale wprowadza zmienność w czasie obserwacji.

Reguły cenzurowania: Pacjenci byli cenzurowani w momencie ostatniej zarejestrowanej wizyty kliniczna, zgonu lub końca okresu badania (styczeń 2024), w zależności od tego, co nastąpiło pierwsze. Pacjenci, którzy przeszli na leczenie niezawierające przeciwciała anty-VEGF (np. implant kortykosteroidowy) lub poddali się witrektomii w trakcie obserwacji, byli cenzurowani w momencie zmiany lub zabiegu i nie byli uwzględnieni w analizie głównego wyniku.

Reguła klasyfikacji Grupy Leczenia Standardowego: Klasyfikacja do Grupy Leczenia Standardowego wymagała, aby pacjent spełnił wszystkie kryteria (wykonanie 3 wstępnych dawek, schemat T&E, brak przerwy >16 tygodni, czas trwania ≥ 12 miesięcy) przez cały obserwowany okres. Pacjenci, którzy nie osiągnęli jeszcze 12 miesięcy obserwacji do daty zatrzymania, zostali sklasyfikowani na podstawie zaobserwowanego wzorca; jeśli spełnili wszystkie inne kryteria, ale mieli <12 miesięcy obserwacji, nie byli klasyfikowani jako standardowi.

Uzasadnienie definicji leczenia standardowego: Wybrane progi oparte były na kombinacji protokołów badań klinicznych i standardów praktyki rzeczywistej. Maksymalny 16-tygodniowy (4-miesięczny) odstęp odpowiada górnej granicy zatwierdzonego harmonogramu dawkowania afliberceptu oraz fazy przedłużania leczenia T&E (treat-and-extend) zalecanej w głównych wytycznych²¹. Czas trwania leczenia 12 miesięcy został wybrany, ponieważ reprezentuje minimalny okres niezbędny do ukończenia początkowej fazy ładowania (3 miesięcznych wstrzyknięć) i osiągnięcia stabilnej kontroli choroby w ramach schematu T&E, jak to potwierdzają poprzednie badania rzeczywiste^22,23,24. Te progi zostały wstępnie zdefiniowane w protokole badania i nie zostały wyprowadzone z analizy danych opartej na wynikach.

Krytyczna uwaga metodologiczna dotycząca definicji grupy: Definicja Grupy Leczenia Standardowego wymaga, aby pacjenci pozostawali pod aktywnym leczeniem i obserwacją przez co najmniej 12 miesięcy i utrzymywali regularne odstępy między wstrzyknięciami przez ten okres. W związku z tym, grupowanie jest częściowo uzależnione od możliwości leczenia i czasu trwania obserwacji. Pacjenci z krótszą obserwacją, ci, którzy przerwano wcześnie, lub ci, którzy doświadczyli wydłużenia odstępu przed ukończeniem 12 miesięcy, zostali automatycznie przypisani do grupy niestandardowej. Taka czasowa warunkowośc może wprowadzić formę zafałszowania czasu nieśmiertelnego lub zafałszowania warunkowego w porównaniach między grupami, ponieważ ekspozycja (standardowa vs. niestandardowa) nie jest czysto zdefiniowana na poziomie początkowym, ale jest ustala się w trakcie obserwacji. Dlatego też, porównania między grupami powinny być interpretowane głównie jako opisowe asocjacje, a niezależny wkład zmiennej grupującej poza jej składowymi (np. liczba wstrzyknięć, czas trwania leczenia) powinien być oceniany ostrożnie w modelu wielowariacyjnym.

Kryteria włączenia
Pacjenci byli kwalifikowani

Wyniki

Charakterystyka wyjściowa pacjentów
Do badania włączono łącznie 332 pacjentów. spośród nich 180 (54,22%) miało obrzęk plamki w przebiegu cukrzycy (DME), 138 (41,57%) miało zakrzepicę żył siatkówki (RVO; w tym 72 z centralną RVO i 66 z zakrzepicą gałązkową RVO), a 14 (4,22%) miało inne diagnozy, w tym zapalenie naczyń siatkówki i retinopatię niedokrwienną. Zmierzone cechy wyjściowe nie różniły się istotnie statystycznie między grupą leczenia standardowego a niestandardowego, w tym wiek, płeć, objęta z...

Dyskusja

W tej jednocentropowej, rzeczywistej kohorcie, systematycznie scharakteryzowaliśmy wzorce leczenia przeciwciałami przeciw VEGF u pacjentów z chorobami naczyniowymi siatkówki i zbadaliśmy ich związki z wynikami wzrokowymi. Główne ustalenia są trójstronne. Po pierwsze, terapia niestandardowa była powszechna, dotycząc 60,24% kohorty, przy czym najczęstszą manifestacją było przerwanie leczenia na ≥6 miesięcy. Po drugie, pacjenci w grupie leczonych standardowo mieli istotnie lepsze nieskorygowane wyniki wzrokowe niż ci w grup...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Aflibercept (Eylea)	Bayer	61755-005-02	Środek przeciw VEGF podawany w iniekcji do jamy oka.
Alternatywny system SD-OCT	Carl Zeiss Meditec AG	Cirrus HD-OCT 5000	Alternatywny system OCT domeny spektralnej stosowany do analizy grubości siatkówki i obrazowania siatkówki.
Ocena BCVA (Best-Corrected Visual Acuity)	Precision Vision, La Salle, IL, USA	Zaktualizowane wykresy ETDRS 2000	Wykresy ETDRS używane do standaryzowanej oceny BCVA.
Conbercept (Langmu)	Chengdu Kanghong Biotech	S20130002	Środek przeciw VEGF podawany w iniekcji do jamy oka.
System angiografii fluoresceinowej dna oka (FFA)	Heidelberg Engineering GmbH	222611 / FDA 510(k): K101223	System stosowany do angiografii fluoresceinowej i obrazowania siatkówki.
Ranibizumab (Lucentis)	Novartis	50242-080-03	Środek przeciw VEGF podawany w iniekcji do jamy oka.
Biomikroskop szwalujący	Haag-Streit AG, Bern, Switzerland	BQ 900	Biomikroskop szwalujący stosowany do badania przedniego i tylnego odcinka oka.
System tomografii koherencji optycznej domeny spektralnej (SD-OCT)	Heidelberg Engineering, Germany	222611	Stosowany do pomiaru grubości centralnej subpola (CST) i oceny morfologii obrzęku plamki.
Oprogramowanie SPSS Statistics	IBM Corp.	Wersja 26.0	Stosowany do analiz statystycznych, w tym testów t-Studenta, testów Manna-Whitneya U, testów chi-kwadrat, testów dokładnych Fishera i regresji logistycznej.