Model uczenia maszynowego do analizy czynników ryzyka oraz model przewidywania śmiertelności w ostrym zapaleniu dróg żółciowych powikłanym sepsą

Podsumowanie

W niniejszej pracy opisujemy interpretowalny proces uczenia maszynowego dla trzech specyficznych zadań w przebiegu ostrego zapalenia dróg żółciowych: przewidywania sepsy na oddziale ogólnym, przewidywania śmiertelności wewnątrzszpitalnej na oddziale ogólnym oraz przewidywania 28-dniowej śmiertelności na oddziale intensywnej terapii (ICU). Proces ten integruje selekcję cech, porównanie modeli, interpretację SHAP, analizy regresji oraz konstrukcję nomogramu.

Streszczenie

W niniejszym badaniu przeanalizowano czynniki związane z sepsą w przebiegu ostrego zapalenia dróg żółciowych oraz opracowano modele specyficzne dla wyników w zakresie sepsy i śmiertelności. Przeprowadzono retrospektywną analizę danych od 1999 pacjentów z dwóch ośrodków, w tym 1561 przyjętych na oddziały ogólne oraz 438 na oddział intensywnej terapii (ICU). Dla każdego zadania predykcyjnego dane podzielono na kohorty treningowe i wewnętrznej walidacji w stosunku 7:3. Opracowano i porównano modele regresji logistycznej (LR), lasów losowych (RF), maszyn wektorów nośnych (SVM) oraz ekstremalnego wzmacniania gradientowego (XGBoost), a do ich interpretacji wykorzystano wartości Shapley Additive Explanations (SHAP). Sepsa wystąpiła u 544 pacjentów na oddziałach ogólnych (34,85%) i 299 pacjentów na ICU (68,3%). Model LR osiągnął najwyższą wartość AUC w wewnętrznej walidacji dla predykcji sepsy u pacjentów na oddziałach ogólnych (0,826; AUC treningowe, 0,893). Sepsa wiązała się z gorszym przeżyciem wewnątrzszpitalnym w kohorcie oddziałów ogólnych oraz gorszym przeżyciem 28-dniowym w kohorcie ICU. Nomogram 28-dniowej śmiertelności na ICU uwzględniał Acute Physiology Score III (APS III), hemoglobinę (Hb), alaninaminotransferazę (ALT), mleczany (Lac), bilirubinę całkowitą (TBil), albuminy, status sepsy oraz uszkodzenie nerek, osiągając wartość AUC równą 0,840. Nomogram śmiertelności wewnątrzszpitalnej dla oddziałów ogólnych uwzględniał albuminy, uszkodzenie nerek, status sepsy, azot moczowy (BUN), TBil oraz asparaginianaminotransferazę (AST), osiągając AUC na poziomie 0,904. Modele poddane wewnętrznej walidacji wykazały wstępną zdolność dyskryminacyjną w zakresie specyficznej dla wyników stratyfikacji ryzyka. Przed wdrożeniem klinicznym wymagana jest prospektywna, wieloośrodkowa walidacja zewnętrzna.

Wprowadzenie

Ostre zapalenie dróg żółciowych to potencjalnie zagrażająca życiu infekcja dróg żółciowych spowodowana niedrożnością dróg żółciowych i proliferacją bakterii¹. Po raz pierwszy opisane przez Charcota w 1877 roku jako „gorączka wątrobowa”, jego klasyczny obraz kliniczny to triada Charcota: gorączka, ból brzucha w prawym górnym kwadrancie oraz żółtaczka. Ciężki przebieg choroby może manifestować się jako pentada Reynoldsa, do której dochodzą hipotensja i zaburzenia stanu psychicznego². Częstymi przyczynami są kamica przewodowa, zwężenia dróg żółciowych, guzy dróg żółciowych oraz niedrożność pasożytnicza; kamica przewodowa odpowiada za około połowę przypadków¹. Niedrożność dróg żółciowych powoduje zastój żółci i zwiększenie ciśnienia wewnątrzprzewodowego, co może upośledzić barierę nabłonkową dróg żółciowych, promować translokację bakterii i wywołać stan zapalny³. Ogólna śmiertelność waha się od około 2,7% do 10%, ale w ciężkich przypadkach może osiągnąć 50%⁴. W ciężkim ostrym zapaleniu dróg żółciowych bakterie i endotoksyny mogą przedostać się do krwiobiegu, wywołując zapalenie układowe i sepsę.

Sepsę charakteryzuje zagrażająca życiu dysfunkcja narządów spowodowana rozregulowaną odpowiedzią gospodarza na zakażenie, która może prowadzić do wielonarządowej niewydolności⁵. Szacuje się, że na świecie każdego roku występuje 48,9 miliona przypadków sepsy, a zgony z nią związane stanowią około 19,7% wszystkich zgonów⁶. Mimo postępów w medycynie ratunkowej i intensywnej terapii, śmiertelność w przebiegu sepsy pozostaje wysoka⁷. Wytyczne Tokijskie 2018 (TG18) są powszechnie stosowane do diagnozowania i oceny stopnia ciężkości ostrego zapalenia dróg żółciowych². Jednakże identyfikacja współistniejącej sepsy i przewidywanie niekorzystnych wyników pozostają wyzwaniem¹⁴. Z tego powodu ulepszone podejścia do stratyfikacji ryzyka mogą pomóc w zidentyfikowaniu pacjentów wymagających dokładniejszej oceny.

Wcześniejsze badania zidentyfikowały wskaźniki hematologiczne oraz mierniki funkcji wątroby i nerek jako potencjalne markery ciężkości i rokowania w ostrym zapaleniu dróg żółciowych⁸. Skala SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) jest powszechnie stosowana do ilościowej oceny niewydolności narządowej i posiada wartość prognostyczną w sepsie⁹. APS III (Acute Physiology Score III), będący komponentem fizjologicznym skali APACHE III, podsumowuje zaburzenia fizjologiczne i przyczynia się do oceny ryzyka zgonu u pacjentów na oddziałach intensywnej terapii¹⁰. Choroby współistniejące, takie jak choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca i przewlekłe choroby wątroby, mogą dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia niekorzystnych wyników¹¹. Niemniej jednak dowody dotyczące specyficznych modeli prognostycznych dla sepsy i śmiertelności w ostrym zapaleniu dróg żółciowych pozostają ograniczone.

Uczenie maszynowe jest coraz częściej stosowane w analizie ustrukturyzowanych danych klinicznych w celu identyfikacji złożonych wzorców i wsparcia szacowania ryzyka^12,13. W związku z tym opracowaliśmy i wewnętrznie zwalidowaliśmy interpretowalne modele uczenia maszynowego dla trzech odrębnych zadań: przewidywania sepsy na oddziałach ogólnych, przewidywania śmiertelności wewnątrzszpitalnej na oddziałach ogólnych oraz przewidywania 28-dniowej śmiertelności na oddziale intensywnej terapii (ICU). Porównaliśmy modele LR, RF, SVM i XGBoost, a do ilościowego określenia istotności cech i wyjaśnienia poszczególnych predykcji wykorzystaliśmy metodę SHAP. Celem było ocenienie wydajności predykcyjnej specyficznej dla danego wyniku oraz interpretowalności modelu, a nie stworzenie systemu wsparcia decyzji klinicznych. Przed rozważeniem możliwości rutynowego zastosowania tych modeli w praktyce klinicznej wymagana jest prospektywna wieloośrodkowa walidacja zewnętrzna.

Protokół

Badanie to zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Zgoda została udzielona przez Komisję Etyczną Szpitala Ludowego Powiatu Binhai (numer zgody 2024-BHKYLL-055).

Metodyka

Pacjenci

W sposób retrospektywny włączono do badania 1 999 dorosłych pacjentów z diagnozą ostrego zapalenia dróg żółciowych w dwóch ośrodkach w okresie od stycznia 2020 do sierpnia 2024 roku: Binhai County People's Hospital oraz Huai'an Second People's Hospital. Spośród tych pacjentów 1 561 leczono na oddziałach ogólnych, a 438 przyjęto na OIOM. Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyczną Binhai County People's Hospital (numer zatwierdzenia 2024-BHKYLL-055). Od każdego uczestnika lub jego ustawowego przedstawiciela uzyskano pisemną zgodę na udział w badaniu.

Kryteria kwalifikacji pacjentów obejmowały: (1) potwierdzoną przez lekarza diagnozę ostrego zapalenia dróg żółciowych, (2) wiek 18 lat lub więcej oraz (3) pełną dokumentację medyczną i dane z obserwacji dotyczące odpowiedniego punktu końcowego.

Pacjentów wykluczono, jeśli (1) wystąpił u nich jednoczesny nowotwór złośliwy, który mógłby znacząco wpłynąć na przeżywalność, (2) nie byli w stanie wyrazić świadomej zgody lub (3) zostali utraceni z obserwacji.

Gromadzenie danych klinicznych i obserwacja

Charakterystyka kliniczna oraz dane laboratoryjne zostały retrospektywnie pobrane z dokumentacji medycznej Binhai County People's Hospital oraz Huai'an Second People's Hospital. Zmienne demograficzne i wywiad medyczny obejmowały płeć, wiek, choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzycę, zapalenie wątroby, marskość wątroby, hiperlipidemię oraz udar. Pierwsze dostępne pomiary laboratoryjne po przyjęciu na oddział ogólny lub OIT obejmowały liczbę białych krwinek (WBC), liczbę płytek krwi (PLT), hemoglobinę (Hb), albuminy, sód, potas, chlorek, mleczany (Lac), bilirubinę całkowitą (TBil), aminotransferazę alaninową (ALT), aminotransferazę asparaganianową (AST), kreatyninę (CR) oraz azot krwi mocznika (BUN). Odnotowane interwencje obejmowały umieszczenie stentów żółciowych, endoskopową retrograde cholangiopankreatografię (ERCP) oraz drenaż przezskórny. Miary ciężkości choroby obejmowały skalę SOFA, APS III oraz konieczność wentylacji mechanicznej. Próbki krwi przetwarzano zgodnie ze zstandardyzowanymi zautomatyzowanymi procedurami laboratoryjnymi. Pacjenci wypisani do domu byli monitorowani podczas wizyt w poradniach lub za pomocą kontaktu telefonicznego, gdy wymagano obserwacji. Status sepsy oceniano w trakcie hospitalizacji zgodnie z kryteriami Sepsis-3; grupa sepsy obejmowała zatem pacjentów z sepsą w momencie przyjęcia oraz tych, u których sepsa rozwinęła się później. Ponieważ dokładny czas wystąpienia sepsy był niedostępny, a czas pobytu w szpitalu został zachowany w końcowym modelu sepsy na oddziale ogólnym, dla tego modelu nie można było ustanowić jednolitego prospektywnego punktu odniesienia dla predykcji w czasie przyjęcia. Należy go zatem interpretować jako retrospektywny model stratyfikacji ryzyka wewnątrzszpitalnego.

Wynik

W badaniu oceniono trzy powiązane, lecz odrębne zadania prognostyczne. Głównym punktem końcowym był stan sepsy podczas hospitalizacji u pacjentów z ostrym zapaleniem dróg żółciowych przebywających na oddziałach ogólnych, określony zgodnie z kryteriami Sepsis-3. Wtórnymi punktami końcowymi były śmiertelność wewnątrzszpitalna z dowolnej przyczyny w kohorcie pacjentów z oddziałów ogólnych, zdefiniowana jako zgon przed wypisem, oraz 28-dniowa śmiertelność z dowolnej przyczyny w kohorcie pacjentów z OIT, zdefiniowana jako zgon w ciągu 28 dni od przyjęcia na OIT.

Analiza statystyczna

Rozkład każdej zmiennej ciągłej oceniono za pomocą testu Shapiro-Wilka. Zmienne o rozkładzie normalnym przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe i porównano za pomocą t-testu Studenta dla prób niezależnych; w przypadku niespełnienia założenia o jednorodności wariancji zastosowano t-test Welcha. Zmienne o rozkładzie nienormalnym przedstawiono jako medianę i rozstęp międzykwartylny (IQR) i porównano za pomocą testu suma rang Wilcoxona. Zmienne kategoryczne przedstawiono jako liczebność i procenty, a następnie porównano za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od potrzeb. Wszystkie testy były dwustronne, a wartość P < 0.05 uznano za istotną statystycznie.

Pacjentów podzielono na grupy w zależności od obecności lub braku sepsy. W kohorcie pacjentów z oddziałów ogólnych zastosowano wieloczynnikową regresję logistyczną w celu zidentyfikowania czynników związanych z sepsą; wyniki przedstawiono jako ilorazy szans (ORs) wraz z 95% przedziałami ufności (CIs). Do porównania przeżywalności szpitalnej w kohorcie oddziałów ogólnych oraz przeżywalności 28-dniowej w kohorcie OIT pomiędzy pacjentami z sepsą i bez sepsy wykorzystano krzywe Kaplana-Meiera oraz testy log-rank. Dla obu kohort oddzielnie dopasowano modele proporcjonalnych hazardów Coxa, a wyniki przedstawiono jako ilorazy hazardu (HRs) wraz z 95% CIs.

Zbudowano cztery modele Coxa z progresywną korektą. Model 1 nie był korygowany. Model 2 został skorygowany o wiek i płeć. Model 3 został dodatkowo skorygowany o nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, niewydolność serca, udar oraz uszkodzenie nerek. W kohorcie oddziałowej Model 4 został dalej skorygowany o WBC, Hb, PLT, albuminę, CR, BUN, AST, ALT, sód, potas, chlorek i Lac. W kohorcie OIT Model 4 uwzględniał dodatkowo APS III oraz SOFA, ponieważ skale ciężkości stanu pacjenta te były dostępne wyłącznie dla pacjentów przebywających na OIT.

Dla każdego zadania predykcyjnego użyto stałego ziarna losowości (random seed) wynoszącego 500, aby podzielić odpowiadający mu kompletny zbiór danych na kohorty treningową i wewnętrznej walidacji w stosunku 7:3. Wszystkie procedury wyboru cech przeprowadzono wyłącznie w kohorcie treningowej; kohorta wewnętrznej walidacji nie była wykorzystywana do wyboru predyktorów. W ramach kohorty treningowej, w celu zidentyfikowania potencjalnych predyktorów, zastosowano regresję LASSO z 10-krotną walidacją krzyżową oraz algorytm Boruta. W przypadku LASSO zachowano predyktory o niezerowych współczynnikach przy lambda.min. Algorytm Boruta był uruchamiany niezależnie do 5 000 iteracji. Wynikowe potencjalne predyktory były konsekwentnie wykorzystywane do opracowania czterech modeli dla każdego zadania: LR, RF, SVM oraz XGBoost. Binarne zmienne kliniczne zakodowano jako 0 lub 1. Przed dopasowaniem modeli LR, RF lub XGBoost nie zastosowano ręcznej normalizacji ani transformacji. Skalowanie dla LASSO i SVM odbyło się zgodnie z domyślnymi ustawieniami ich odpowiednich implementacji programowych, a parametry preprocessingu wyznaczone na podstawie kohorty treningowej zostały zastosowane bez zmian do kohorty wewnętrznej walidacji. Nie stosowano nadpróbkowania (oversampling), podpróbkowania (undersampling), techniki syntetycznego nadpróbkowania mniejszości (SMOTE) ani ręcznie określonej wagowania klas. Model o najlepszych wynikach zdefiniowano jako model z najwyższą ogólną wydajnością w wewnętrznej walidacji spośród czterech z góry określonych implementacji, a nie jako w pełni zoptymalizowaną wersję każdego algorytmu. Dopasowane modele kohorty treningowej zostały następnie ocenione w kohorcie wewnętrznej walidacji. Kompletny schemat postępowania przedstawiono na Supplementary Figure 1, a szczegóły implementacji podano w Supplementary Table 1.

Wydajność modelu oceniono za pomocą pola pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC), czułości, swoistości, pełności (recall), wyniku F1 oraz dokładności. AUC podsumowuje zdolność dyskryminacyjną dla wszystkich możliwych progów klasyfikacji, gdzie 0,5 oznacza brak dyskryminacji, a 1,0 dyskryminację idealną. Przy wybranym progu wyniki prawdziwie dodatnie (TP) i prawdziwie ujemne (TN) stanowiły prawidłowo sklasyfikowane przypadki dodatnie i ujemne, natomiast wyniki fałszywie dodatnie (FP) i fałszywie ujemne (FN) stanowiły przypadki sklasyfikowane błędnie. Czułość, równoważna pełności w klasyfikacji binarnej, została obliczona jako TP/(TP + FN); swoistość jako TN/(TN + FP); precyzja jako TP/(TP + FP); wynik F1 jako 2 × precyzja × pełność/(precyzja + pełność); a dokładność jako (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). Klasami dodatnimi były: sepsa (kodowana jako 1) dla modelu predykcji sepsy na oddziale ogólnym, zgon w szpitalu (kodowany jako 1) dla modelu śmiertelności wewnątrzszpitalnej na oddziale ogólnym oraz zgon w ciągu 28 dni (kodowany jako 1) dla modelu śmiertelności 28-dniowej na OIT. Odpowiednie klasy ujemne stanowiły odpowiednio: brak sepsy, wypis ze szpitala przy życiu oraz przeżycie do 28. dnia (wszystkie kodowane jako 0).

Wybrano cztery algorytmy nadzorowanego uczenia maszynowego, aby reprezentowały komplementarne strategie analizy ustrukturyzowanych danych klinicznych. LR służył jako interpretowalny model referencyjny dla addytywnych zależności liniowych. RF reprezentował zespół oparty na metodzie baggingu, zdolny do modelowania zależności nieliniowych i interakcji przy jednoczesnym zmniejszaniu wariancji. SVM stanowił klasyfikator oparty na marginesie, zdolny do obsługi nieliniowych granic decyzyjnych w zbiorach danych o umiarkowanej wielkości. XGBoost reprezentował zregularizowany algorytm boostingowy, zdolny do wychwytywania interakcji wyższego rzędu i wzorców nieliniowych. Wszystkie algorytmy wykorzystywały ten sam zestaw potencjalnych predyktorów i były oceniane w tych samych kohortach treningowych i wewnętrznej walidacji dla każdego zadania predykcyjnego.

Analizę SHAP przeprowadzono dla najlepiej działającego modelu dla każdego z punktów końcowych w celu ilościowego określenia globalnego znaczenia cech oraz wyjaśnienia poszczególnych prognoz. Opracowanie nomogramu przebiegało zgodnie z procedurami specyficznymi dla danego punktu końcowego. W przypadku punktu końcowego dotyczacego sepsy na oddziale ogólnym, potencjalne predyktory wprowadzono do wieloczynnikowego modelu regresji logistycznej, a zmienne, które pozostały istotne statystycznie przy P < 0.05, włączono do końcowego nomogramu. W przypadku dwóch punktów końcowych dotyczących śmiertelności, włączenie predyktorów oparto na globalnych wynikach znaczenia cech SHAP z odpowiadających im najlepiej działających modeli, bez dodatkowej eliminacji w oparciu o wartość P.

Podczas retrospektywnego gromadzenia bazy danych, rekordy z brakującymi danymi klinicznymi, laboratoryjnymi lub wynikowymi, niezbędnymi do odpowiedniej analizy, zostały wykluczone przed wprowadzeniem do końcowego zbioru analitycznego. Szczegółowy dziennik przesiewowy sprzed wprowadzenia danych nie został zachowany, w związku z czym nie można było odtworzyć liczby rekordów wykluczonych z powodu brakujących danych ani pierwotnych wzorców braków na poziomie zmiennych. Sfinalizowana kohorta pacjentów z oddziałów ogólnych (n = 1 561) oraz kohorta pacjentów z OIT (n = 438) nie zawierały brakujących wartości dla zmiennych wykorzystanych w odpowiednich analizach (0% braków), a imputacja statystyczna nie była przeprowadzana. Wszystkich 1 561 pacjentów z oddziałów ogólnych włączono do analizy sepsy i śmiertelności wewnątrzszpitalnej, a wszystkich 438 pacjentów z OIT włączono do analizy śmiertelności 28-dniowej. Kompletność na poziomie zmiennych w sfinalizowanych zbiorach danych przedstawiono w Tabeli uzupełniającej 2.

Analizy uczenia maszynowego przeprowadzono przy użyciu platformy do analizy uczenia maszynowego. Konwencjonalne analizy statystyczne wykonano przy użyciu otwartoźródłowego środowiska obliczeń statystycznych oraz oprogramowania statystycznego. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a wartość P < 0.05 uznano za istotną statystycznie.

Wyniki

Charakterystyka wyjściowa kohort badawczych

Badanie objęło 1 999 pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zapalenia dróg żółciowych: 1 561 w kohorcie oddziału ogólnego i 438 w kohorcie OIT. W kohorcie oddziału ogólnego 544 pacjentów rozwinęła lub miała sepsę, a 1 017 nie; w kohorcie OIT 299 pacjentów miało sepsę, a 139 nie. Charakterystyka wyjściowa w podziale według statusu sepsy została przedstawiona w Tabeli 1. W kohorcie oddziału ogólnego pacjenci z se...

Dyskusja

Ostre zapalenie dróg żółciowych jest potencjalnie zagrażającą życiu infekcją dróg żółciowych. Choć łagodny przebieg choroby często dobrze reaguje na leczenie, zgłaszana śmiertelność w ciężkich przypadkach może osiągać 50%^1,5. Śmiertelność może wzrosnąć do 40% w przypadku rozwoju wstrząsu septycznego¹⁴. Sepsa wskazuje na to, że infekcja nie ogranicza się już tylko do dróg żółciowych i może szybko postępować w stronę zapalenia systemowego or...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Boruta (pakiet R)		[version/CRAN]	Algorytm selekcji cech uruchomiony w kohorcie treningowej
glmnet / LASSO (pakiet R)		[version/CRAN]	Regresja LASSO z 10-krotną walidacją krzyżową do selekcji cech
R	R Foundation for Statistical Computing	version 4.3.2	Otwarte środowisko obliczeń statystycznych
Implementacja SHAP		[version]	Shapley Additive Explanations do interpretacji modelu
Stata	StataCorp	version 17.0	Oprogramowanie statystyczne do analiz konwencjonalnych
Implementacja XGBoost		[version]	Model Extreme Gradient Boosting
Platforma analizy Xsmart		[version]	Platforma analizy oparta na uczeniu maszynowym