Niniejsze badanie przedstawia retrospektywny schemat postępowania klinicznego służący do szacowania ryzyka nadciśnienia płucnego u starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, z wykorzystaniem rutynowo dostępnych zmiennych klinicznych oraz modelu predykcyjnego opartego na nomogramie.
Artykuł badawczy
Nomogram danych rutynowych do oceny ryzyka nadciśnienia płucnego u pacjentów w wieku podeszłym z ostrym zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Nadciśnienie płucne jest klinicznie istotnym powikłaniem u starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, jednak wczesna ocena ryzyka pozostaje trudna w podstawowej opiece zdrowotnej oraz w warunkach szpitalnych z ograniczonymi zasobami. W niniejszym retrospektywnym badaniu kohortowym opracowano i wewnętrznie oceniono nomogram oparty na danych rutynowych do szacowania ryzyka nadciśnienia płucnego. Analizie poddano łącznie 230 starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc między majem 2023 r. a majem 2025 r. Pacjentów podzielono na grupę z nadciśnieniem płucnym i grupę bez nadciśnienia płucnego na podstawie wyników echokardiografii przezklatkowej. Porównano charakterystykę demograficzną, choroby współistniejące, wskaźniki morfologii krwi, markery krzepnięcia, markery stanu zapalnego oraz markery stresu sercowego między grupami. Potencjalne predyktory wybrano za pomocą analizy jednowymiarowej, oceny istotności klinicznej, oceny redundancji oraz wielowymiarowej regresji logistycznej. Cztery zmienne — stosunek neutrofili do limfocytów, peptyd natriuretyczny typu B, D-dimery oraz wywiad w kierunku astmy — były niezależnie powiązane z nadciśnieniem płucnym i zostały włączone do głównego nomogramu. Model wykazał dobrą dyskryminację, z polem pod krzywą ROC wynoszącym 0,82. Analiza krzywej decyzji wskazała na potencjalną korzyść netto w zakresie prawdopodobieństw progowych od około 1% do 70%. Wyniki kalibracji wymagały ostrożnej interpretacji ze względu na resztkowe odchylenie kalibracji. Przedstawiony schemat postępowania zapewnia praktyczne podejście do wczesnej stratyfikacji ryzyka nadciśnienia płucnego u starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Niemniej jednak, przed szerszym wdrożeniem klinicznym wymagana jest walidacja zewnętrzna i rekalibracja modelu.
Wprowadzenie
Przewlekła obturacyjna choroba płuc jest powszechnym przewlekłym zaburzeniem układu oddechowego, charakteryzującym się uporczywym ograniczeniem przepływu powietrza, objawami oddechowymi oraz nawracającymi epizodami pogorszenia stanu klinicznego. Pozostaje ona główną przyczyną zachorowalności, śmiertelności oraz obciążenia systemów opieki zdrowotnej na całym świecie1. Zażalenie ostre przewlekłej obturacyjnej choroby płuc odnosi się do gwałtownego nasilenia objawów oddechowych, w tym duszności, kaszlu i produkcji plwociny, a często jest wywoływane przez infekcję, ekspozycję środowiskową lub inne ostre czynniki uszkadzające2. U pacjentów w wieku podeszłym zaostrzenia ostre często występują w obecności wielochorobowości, upośledzonej rezerwy sercowo-płucnej, stanu zapalnego w całym organizmie oraz zmniejszonej tolerancji fizjologicznej, co utrudnia wczesną ocenę ryzyka.
Nadciśnienie płucne jest istotnym powikłaniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, szczególnie podczas zaostrzeń ostrych. Jego rozwój wiąże się z przewlekłą hipoksją, przebudową naczyń płucnych, dysfunkcją śródbłonka, aktywacją stanu zapalnego oraz zwiększonym obciążeniem następczym prawej komory3. Podwyższone ciśnienie w tętnicy płucnej obserwowano u pacjentów z ostrym zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, co może pogarszać niewydolność oddechową, obciążenie prawej strony serca, czas hospitalizacji oraz przeżywalność4. Wpływ prognostyczny ten jest szczególnie istotny u pacjentów starszych oraz osób z zaawansowaną chorobą serca i płuc5,6. Wczesna identyfikacja pacjentów z podwyższonym ryzykiem nadciśnienia płucnego może zatem wspomóc ściślejszy monitoring, terminową ocenę echokardiograficzną oraz skierowanie na dalszą diagnostykę kardiologiczną i pulmonologiczną.
Cewnikowanie prawej części serca pozostaje złotym standardem w potwierdzaniu nadciśnienia płucnego; jednak jego inwazyjność, koszt, wymagania techniczne oraz ograniczona dostępność ograniczają jego zastosowanie jako wstępnego badania przesiewowego w wielu szpitalach podstawowych i powiatowych7. Echokardiografia przezklatkowa jest powszechnie stosowaną nieinwazyjną metodą oceny, lecz jej wiarygodność może być ograniczona przez nadmierne napowietrzenie płuc, słabe okna akustyczne oraz zmiany rozedmowe u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc8. Choć ograniczenia te nie zmniejszają wartości klinicznej echokardiografii, podkreślają one potrzebę wprowadzenia prostego schematu szacowania ryzyka, który można by zastosować przed badaniem obrazowym lub równolegle z nim.
Rutynowe zmienne kliniczne i laboratoryjne mogą pomóc w zaspokojeniu tej potrzeby. Stosunek neutrofili do limfocytów jest obliczany na podstawie wyników morfologii krwi i odzwierciedla równowagę między zapaleniem indukowanym przez neutrofile a regulacją odpornościową zależną od limfocytów9. Powiązano go z aktywnością choroby i niekorzystnymi następstwami w schorzeniach płuc oraz układu sercowo-naczyniowego10. BNP (natriuretyczny peptyd mózgowy typu B) jest łatwo dostępnym markerem naprężeń ściany mięśnia sercowego, przeciążenia ciśnieniowego prawej komory oraz obciążenia krążenia płucnego11. D-dimer odzwierciedla aktywację krzepnięcia i wtórną fibrynolizę i może wzrastać podczas ostrych zaostrzeń z powodu hipoksemii, infekcji, uszkodzenia śródbłonka oraz ograniczonej mobilności12. Jednakże mało prawdopodobne jest, aby pojedynczy biomarker w pełni oddawał profil ryzyka nadciśnienia płucnego u starszych pacjentów z ostrym zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
Nomogram stanowi praktyczny sposób przekształcenia wielowymiarowego modelu predykcyjnego w indywidualną ocenę ryzyka. W porównaniu z samym raportowaniem współczynników regresji, umożliwia on integrację wielu predyktorów na poziomie pacjenta w narzędzie interpretowalne klinicznie13. W poprzednich badaniach nad predykcją kliniczną stosowano modele oparte na nomogramach w celu wsparcia oceny ryzyka przy łóżku pacjenta, jednak ich użyteczność zależy od przejrzystego wyboru predyktorów, odpowiedniej kalibracji, walidacji oraz ostrożnej interpretacji14. Nowatorstwo niniejszego badania polega na opracowaniu przepływu pracy opartego na danych rutynowych dla pacjentów w wieku podeszłym, hospitalizowanych z powodu ostrego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, poprzez integrację informacji dotyczących stanu zapalnego, stresu sercowego, krzepnięcia oraz fenotypu dróg oddechowych w praktycznym nomogramie. Celem badania była identyfikacja predyktorów klinicznych powiązanych z nadciśnieniem płucnym zdefiniowanym w echokardiografii oraz konstrukcja wewnętrznie zwalidowanego modelu do wczesnej stratyfikacji ryzyka, a nie do stawiania ostatecznej diagnozy.
Protokół
Protokół badania został przejrzany i zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w powiecie Santai w Mianyang, prowincja Sichuan (numer zatwierdzenia 2025003). Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Przed włączeniem do badania od każdego pacjenta lub krewnego pierwszego stopnia uzyskano pisemną świadomą zgodę. Niniejsze retrospektywne badanie kohortowe objęło analizę dokumentacji klinicznej pacjentów w wieku starszym, hospitalizowanych z powodu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (AECOPD) w Oddziale Pulmonologii i Intensywnej Terapii Szpitala Medycyny Tradycyjnej Chińskiej w powiecie Santai w okresie od maja 2023 do maja 2025 roku. Celem badania była identyfikacja rutynowo dostępnych klinicznych predyktorów nadciśnienia płucnego (PH) oraz opracowanie nomogramu do zindywidualizowanej oceny ryzyka PH. Instrumenty laboratoryjne, system echokardiograficzny, materiały do pobierania krwi, narzędzia do ekstrakcji danych oraz oprogramowanie statystyczne wykorzystane w tym procesie zostały wymienione w Tabeli materiałów.
1. Przesiew pacjentów i ocena kwalifikowalności
Pacjentów hospitalizowanych z rozpoznaniem wypisowym AECOPD w okresie badania wyselekcjonowano za pomocą elektronicznego systemu dokumentacji medycznej pacjentów stacjonarnych. Każda dokumentacja została przeanalizowana w celu potwierdzenia, że pacjent miał co najmniej 60 lat i że rozpoznanie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc było zgodne z kryteriami diagnostycznymi Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease z 2021 roku15. AECOPD zdefiniowano jako ostre pogorszenie objawów oddechowych, które wymagało hospitalizacji i dodatkowego leczenia. W przypadku pacjentów z więcej niż jedną hospitalizacją z powodu AECOPD w okresie badania, uwzględniono jedynie pierwszą kwalifikującą się hospitalizację.
Pacjentów włączono do badania, gdy spełnione zostały wszystkie następujące kryteria: wiek co najmniej 60 lat; hospitalizacja z powodu AECOPD między majem 2023 a majem 2025 r.; dostępność echokardiografii przezklatkowej podczas indeksowej hospitalizacji; dostępność pierwszej próbki żylnej krwi na czczo po przyjęciu do szpitala; oraz kompletne informacje kliniczne, laboratoryjne i echokardiograficzne niezbędne do konstrukcji modelu. Pacjentów wykluczono w przypadku wystąpienia ciężkiej niewydolności wątroby, schyłkowej niewydolności nerek, aktywnego procesu nowotworowego, nadciśnienia płucnego wynikającego z innych znanych przyczyn, pierwotnej choroby lewego serca, choroby tkanki łącznej, takiej jak twardzina układowa, aktywnej gruźlicy płuc lub braku kluczowych zmiennych wymaganych do klasyfikacji wyników lub konstrukcji modelu.
Przed usunięciem rekordów ze względu na niekompletne informacje, sprawdzono wiek, płeć, wywiad w kierunku palenia tytoniu, spożywania alkoholu i alergii na leki, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, chorobę wieńcową, astmę, rozstrzenie oskrzeli, infekcje płuc, rozedmę, niewydolność oddechową, niewydolność serca, status PH w echokardiografii, wskaźniki morfologii krwi, poziom albuminy, kreatyniny, wysokoczułej białka C-reaktywnego, D-dimerów, fibrynogenu, peptydu natriuretycznego typu B oraz stosunek neutrofili do limfocytów. Liczbę przesiewowych i wykluczonych rekordów, przyczyny wykluczenia oraz ostateczną liczbę włączonych przypadków odnotowano w celu sporządzenia schematu blokowego wyboru pacjentów (Rycina 1).
Rysunek 1: Przesiew pacjentów i budowa kohorty. Schemat blokowy przedstawia identyfikację rekordów, ocenę kwalifikowalności, wykluczenia oraz końcowy podział starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu AECOPD. Pacjentów zaklasyfikowano do grupy bez PH lub z PH na podstawie wyników echokardiografii przezklatkowej. Skróty: AECOPD, ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc; PH, nadciśnienie płucne. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
2. Grupowanie kliniczne i definicja diagnostyczna nadciśnienia płucnego
Włączeni pacjenci zostali podzieleni na grupę bez PH oraz grupę z PH na podstawie wyników echokardiografii przezklatkowej uzyskanych podczas hospitalizacji. Ramy diagnostyczne oparto na wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego/Europejskiego Towarzystwa ds. Chorób Płuc z 2015 roku dotyczących nadciśnienia płucnego16. W tym retrospektywnym zbiorze danych za podstawę diagnostyczną przyjęto echokardiografię przezklatkową w spoczynku. Badania były wykonywane przez przeszkolonych lekarzy echokardiografistów z wykorzystaniem standardowych projekcji parasternalnej, koniuszkowej i podżebernej. Przed przypisaniem do grup sprawdzono interpretowalność obrazu echokardiograficznego, ponieważ słabe okna akustyczne są częste u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Dokumentację uznano za odpowiednią do klasyfikacji PH, gdy mierzalny był sygnał Dopplera dla niedomykalności zastawki trójdzielnej lub gdy na podstawie interpretowalnych obrazów serca można było ocenić wielkość prawej komory, grubość ścian oraz funkcję skurczową.
Skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej oszacowano na podstawie maksymalnej prędkości cofania przepływu przez zastawkę trójdzielną oraz szacowanego ciśnienia w prawym przedsionku. Ciśnienie w prawym przedsionku oszacowano na podstawie średnicy dolnej żyły głównej oraz stopnia zapadania się podczas wdechu, gdy oba pomiary były dostępne. Nadciśnienie płucne (PH) zdefiniowano jako szacowane skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej wynoszące co najmniej 40 mmHg. W przypadkach, gdy nie można było wiarygodnie oszacować skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej, klasyfikacja PH wymagała pośrednich dowodów echokardiograficznych na zajęcie prawej komory, w tym powiększenia prawej komory, przerostu prawej komory, dysfunkcji skurczowej prawej komory, spłaszczenia przegrody międzykomorowej lub poszerzenia tętnicy płucnej. Dokumentacja echokardiograficzna z niewyraźnymi obrazami, nieuchwytnymi sygnałami Dopplera dla cofania przepływu przez zastawkę trójdzielną lub niespójnymi znaleziskami w obrębie prawej strony serca została zweryfikowana przez drugiego lekarza echokardiografistę przed ostatecznym przydziałem do grupy. Dokumentacja, która po weryfikacji pozostała nieinterpretowalna, została wykluczona z końcowej analizy. W końcowej kohorcie kryteria kwalifikacji spełniło 230 pacjentów w wieku podeszłym; 120 pacjentów przydzielono do grupy bez PH, a 110 pacjentów do grupy z PH.
3. Ekstrakcja zmiennych demograficznych i klinicznych
Wszystkie dane kliniczne pobrano z elektronicznego systemu dokumentacji medycznej pacjentów stacjonarnych, korzystając ze zstandaryzowanego formularza gromadzenia danych. Odnotowano płeć, wiek, historię palenia tytoniu, historię spożywania alkoholu, historię alergii na leki, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, chorobę niedokrwienną serca, astmę, rozstrzenie oskrzeli, infekcje płuc, rozedmę, niewydolność oddechową oraz niewydolność serca. Historię palenia zdefiniowano jako spożycie co najmniej 100 papierosów w ciągu całego życia, a historię spożywania alkoholu jako regularne spożywanie alkoholu co najmniej dwa razy w tygodniu.
Zakażenie płuc diagnozowano na podstawie objawów ze strony układu oddechowego, objawów fizykalnych, wyników obrazowania klatki piersiowej oraz, jeśli były dostępne, dowodów mikrobiologicznych. Niewydolność serca diagnozowano w oparciu o manifestacje kliniczne, objawy fizykalne, poziom peptydu natriuretycznego typu B oraz wyniki echokardiograficzne. Informacje o chorobach współistniejących weryfikowano z rozpoznaniami przy wypisie, notatkami z przebiegu choroby, raportami z obrazowania, raportami laboratoryjnymi oraz dokumentacją konsultacyjną, jeśli była dostępna.
4. Zbieranie i przetwarzanie zmiennych laboratoryjnych
Jako źródło danych laboratoryjnych wykorzystano pierwszą na czczo próbkę krwi żylnej pobraną rano po przyjęciu do szpitala. Punkt czasowy ten odpowiadał pierwszemu porannemu pobraniu krwi po przyjęciu i przed rutynową dzienną korektą leczenia, o ile informacja ta była dostępna w dokumentacji medycznej. Z szpitalnego systemu informacji laboratoryjnej wyodrębniono wskaźniki morfologii krwi, wskaźniki biochemiczne, markery krzepnięcia, markery stanu zapalnego oraz markery stresu sercowego.
Z raportu z morfologii krwi zapisano liczbę neutrofili, liczbę limfocytów, liczbę płytek krwi, średnią objętość płytki krwi oraz współczynnik zmienności szerokości rozkładu erytrocytów. Stosunek neutrofili do limfocytów obliczono w następujący sposób:
Z odpowiednich raportów laboratoryjnych odnotowano wartości albumin, kreatyniny, D-dimerów, fibrynogenu, białka C-reaktywnego wysokiej czułości oraz peptydu natriuretycznego typu B. W całym zbiorze danych zastosowano spójne jednostki pomiarowe: albuminy w g/L, kreatyniny w µmol/L, białka C-reaktywnego wysokiej czułości w mg/L, D-dimerów w µg/mL, fibrynogenu w g/L, liczby neutrofili, liczby limfocytów i liczby płytek krwi w ×109/L, średniej objętości płytki krwi w fL oraz peptydu natriuretycznego typu B w pg/mL.
5. Czyszczenie i przygotowanie danych
Przed analizą statystyczną dokonano inspekcji zbioru danych. Każdy włączony rekord sprawdzono pod kątem kwalifikowalności, przypisania do grupy, kompletności wyników laboratoryjnych, interpretowalności echokardiograficznej oraz dostępności potencjalnych predyktorów. Usunięto bezpośrednie identyfikatory osobowe, a każdemu pacjentowi przypisano numer identyfikacyjny badania. Rekordy zdublowane, powtarzające się hospitalizacje, niespójne etykiety grup, niemożliwe daty oraz niewiarygodne wartości laboratoryjne zweryfikowano z oryginalną elektroniczną dokumentacją medyczną i raportem laboratoryjnym. Nie przeprowadzono imputacji dla kluczowych zmiennych wynikowych lub predyktorów, ponieważ końcowy model oparto na analizie przypadków kompletnych.
Zmienne ciągłe przeanalizowano pod kątem charakterystyki rozkładu. Zmienne o rozkładzie normalnym przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe; zmienne o rozkładzie nienormalnym jako mediana z rozstępem międzykwartylnym; a zmienne kategoryczne jako liczebność i wartości procentowe. Przed modelowaniem wielowymiarowym sprawdzono redundantność zmiennych klinicznie powiązanych. Liczbę neutrofili i liczbę limfocytów przeanalizowano łącznie ze stosunkiem neutrofili do limfocytów; infekcję płuc przeanalizowano łącznie z liczbą neutrofili, białkiem C reaktywnym wysokiej czułości oraz stosunkiem neutrofili do limfocytów; niewydolność serca przeanalizowano łącznie z peptydem natriuretycznym typu B i echokardiograficznymi znaleziskami kardiologicznymi; D-dimery i fibrynogen przeanalizowano jako zmienne związane z krzepliwością; natomiast liczbę płytek krwi, średnią objętość płytek krwi oraz współczynnik zmienności szerokości rozkładu erytrocytów przeanalizowano jako zmienne hematologiczne.
6. Porównanie jednowymiarowe między grupami
Porównano cechy demograficzne, choroby współistniejące, wskaźniki laboratoryjne oraz zmienne grupujące w echokardiografii pomiędzy grupą bez PH a grupą z PH. W przypadku zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym zastosowano test t-Studenta dla prób niezależnych. Dla zmiennych ciągłych o rozkładzie innym niż normalny zastosowano test U Manna-Whitneya. W zależności od oczekiwanej liczebności komórek, dla zmiennych kategorycznych zastosowano test χ2 lub dokładny test Fishera. Za statystycznie istotne uznano dwustronne P-value mniejsze niż 0,05. Zmienne z istotnymi różnicami międzygrupowymi zostały zakwalifikowane do oceny wieloczynnikowej wraz z klinicznie istotnymi predyktorami.
7. Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej
Do zidentyfikowania niezależnych czynników predykcyjnych związanych z PH u starszych pacjentów z AECOPD zastosowano binarną regresję logistyczną. Jako zmienną zależną przyjęto status PH. Predyktory ciągłe wprowadzono w ich oryginalnych jednostkach pomiarowych, a predyktory kategoryczne zakodowano jako zmienne binarne. Zmienne kandydujące wybrano na podstawie wyników analizy jednowymiarowej oraz istotności klinicznej. W pierwszej kolejności zidentyfikowano zmienne z P < 0,05 w porównaniu jednowymiarowym, a następnie przeanalizowano je pod kątem redundancji, interpretowalności oraz nakładania się klinicznego.
Początkowe zmienne kandydackie obejmowały białko C reaktywne wysokiej czułości, D-dimer, współczynnik zmienności szerokości rozkładu erytrocytów, liczbę płytek krwi, średnią objętość płytek krwi, stosunek neutrofili do limfocytów, peptyd natriuretyczny typu B, chorobę wieńcową oraz astmę w wywiadzie. Liczba neutrofili oraz liczba limfocytów nie były wprowadzane jednocześnie ze stosunkiem neutrofili do limfocytów, ponieważ stanowiły one składowe tego stosunku. Zakażenie płuc i niewydolność serca zostały ocenione podczas analizy redundantności. Aby zbadać, czy ich wykluczenie wpłynęło na interpretację modelu, przeprowadzono analizę wrażliwości, dodając zakażenie płuc i niewydolność serca do głównego zestawu predyktorów. Porównano szacunki regresji, dyskryminację, kalibrację oraz kliniczną korzyść netto pomiędzy modelem głównym a modelem wrażliwości.
Wielokoliniowość potencjalnych predyktorów oceniono za pomocą czynników inflacji wariancji (VIF). Zmienne kategoryczne zostały zakodowane przed obliczeniami, natomiast zmienne ciągłe wprowadzono w tych samych jednostkach, których użyto do modelowania regresji. Przyjęto, że czynnik inflacji wariancji poniżej 5 wskazuje na brak silnej wielokoliniowości. Dla zmiennych uwzględnionych w modelu wielowymiarowym podano współczynniki regresji, błędy standardowe, wartości χ2 Walda, ilorazy szans, 95% przedziały ufności, wartości P oraz czynniki inflacji wariancji.
8. Konstrukcja nomogramu
Nomogram został opracowany na podstawie niezależnych predyktorów zachowanych w wielowymiarowym modelu regresji logistycznej. Ostatecznymi predyktorami były: D-dimer, stosunek neutrofilów do limfocytów, peptyd natriuretyczny typu B oraz historia astmy. Model regresji logistycznej przekształcono w punktowy nomogram przy użyciu oprogramowania R i pakietu rms. Dla zbioru danych modelowania wygenerowano obiekt rozkładu danych, dopasowano model regresji logistycznej, a współczynniki regresji wykorzystano do przypisania punktów każdemu predyktorowi. Dla każdego pacjenta zsumowano punkty za D-dimer, stosunek neutrofilów do limfocytów, peptyd natriuretyczny typu B i historię astmy, aby uzyskać wynik całkowity, który następnie powiązano z szacowanym prawdopodobieństwem wystąpienia PH.
Nomogram zinterpretowano zgodnie ze standardowymi procedurami punktowymi opisanymi w poprzednich badaniach nad modelami predykcji klinicznej17,18. Wartość D-dimerów pacjenta, stosunek neutrofili do limfocytów, wartość peptydu natriuretycznego typu B oraz status astmy odnaleziono na odpowiednich osiach. Od każdej wartości predyktora poprowadzono linię pionową do skali punktowej. Punkty sumowano w celu uzyskania wyniku całkowitego, a następnie z osi wyniku całkowitego poprowadzono linię pionową do osi prawdopodobieństwa przewidywanego, aby uzyskać zindywidualizowaną szacowaną aktualną szansę wystąpienia PH. Ilustracyjny przypadek pacjenta użyty w manuskrypcie wybrano z wartości mieszczących się w obserwowanym rozkładzie klinicznym kohorty lub znajdujących się blisko niego.
9. Ocena wydajności modelu
Dyskryminację modelu oceniono za pomocą analizy krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) oraz pola pod krzywą. Pole pod krzywą podano wraz z 95% przedziałem ufności. Nomogram porównano z poszczególnymi predyktorami oraz z modelem łączącym ilościowe markery laboratoryjne. Kalibrację oceniono poprzez porównanie prawdopodobieństw przewidywanych z obserwowanymi wynikami PH. Krzywą kalibracji wygenerowano przy użyciu ponownego próbkowania metodą bootstrap. Podano punkt przecięcia kalibracji, nachylenie kalibracji, średni błąd bezwzględny, wynik Brier oraz test Hosmera-Lemeshow. Obliczono również skorygowany metodą bootstrap punkt przecięcia kalibracji oraz skorygowane metodą bootstrap nachylenie kalibracji. Test Hosmera-Lemeshow zinterpretowano łącznie z krzywą kalibracji i ilościowymi wskaźnikami kalibracji.
Użyteczność kliniczną oceniono za pomocą analizy krzywej decyzyjnej. Korzyść netto wykreślono w zależności od prawdopodobieństw progowych i porównano ze strategiami referencyjnymi „lecz wszystkich” oraz „nie lecz nikogo”. Zidentyfikowano zakres prawdopodobieństwa progowego, w którym model zapewniał wyższą korzyść netto niż strategie referencyjne.
10. Walidacja wewnętrzna i powtarzalność
Wewnętrzną walidację przeprowadzono za pomocą bootstrapowania z 1 000 powtórzeniami. W każdej replikacji bootstrapowej model był ponownie dopasowywany i testowany w celu oszacowania optymizmu w wydajności modelu. Obliczono i przedstawiono wskaźniki dyskryminacji i kalibracji skorygowane o optymizm wraz z pozorną wydajnością modelu.
Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu standardowego oprogramowania statystycznego oraz programu R w wersji 4.5.2. Pakiety R zostały wykorzystane do modelowania regresji logistycznej, konstrukcji nomogramu, analizy krzywej charakterystyki operacyjnej odbiorcy (ROC), oceny kalibracji, walidacji wewnętrznej oraz analizy krzywej decyzyjnej. Nomogram został skonstruowany przy użyciu pakietu rms w programie R.
Wyniki
Przesiew pacjentów i charakterystyka kohorty
Łącznie 230 starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (AECOPD), którzy spełnili kryteria kwalifikacji, zostało włączonych do analizy końcowej. Na podstawie oceny echokardiograficznej przezklatkowej 120 pacjentów przydzielono do grupy bez nadciśnienia płucnego (non-PH), a 110 pacjentów do grupy z nadciśnieniem płucnym (PH) (Rysunek 1). Ogólna charakterystyka wyjściowa była w dużym stopniu porównywalna między grupami. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w rozkładzie płci, wieku, historii palenia tytoniu, spożywania alkoholu, alergii na leki, nadciśnienia tętniczego ani cukrzycy (wszystkie P > 0,05; Tabela 1). Choroba wieńcowa występowała częściej w grupie PH niż w grupie non-PH (13,64% vs. 4,17%, P = 0,017), podobnie jak astma (29,09% vs. 15,00%, P = 0,011), infekcja płuc (78,18% vs. 1,67%, P < 0,001) oraz niewydolność serca (65,45% vs. 15,00%, P < 0,001; Tabela 1).
Jakość echokardiograficzna została zweryfikowana przed przydzieleniem do grup. Wśród ostatecznie włączonych pacjentów sygnał Dopplera z niedomykalności zastawki trójdzielnej był mierzalny u 198 pacjentów (86,1%). U pozostałych 32 pacjentów (13,9%) klasyfikacja nadciśnienia płucnego opierała się na interpretowalnych znaleziskach strukturalnych lub funkcjonalnych prawej komory serca. Dwudziestu jeden pacjentów zostało poddanych ponownej ocenie przez drugiego lekarza echokardiografa z powodu ograniczonego okna akustycznego lub niepełnych sygnałów niedomykalności zastawki trójdzielnej; sześć rekordów pozostało nieinterpretowalnych i zostało wykluczonych przed sformowaniem ostatecznej kohorty.
| Zmienna | Grupa bez nadciśnienia płucnego | grupa PH (n = 110) | Z/t/χ² | wartość p |
| (n = 120) | ||||
| Mężczyźni, n (%) | 83 (69.17) | 64 (58.18) | 3.003 | 0.099 |
| Wiek, lata | 74.54 ± 7.92 | 74.68 ± 7.17 | -0.144 | 0.886 |
| Historia palenia, n (%) | 55 (45.83) | 47 (42.73) | 0.224 | 0.691 |
| Historia spożycia alkoholu, n (%) | 46 (38.33) | 37 (33.64) | 0.549 | 0.494 |
| Wywiad w kierunku alergii na leki, n (%) | 6 (5.00) | 1 (0.91) | 3.255 | 0.122 |
| Nadciśnienie tętnicze, n (%) | 42 (35.00) | 37 (33.64) | 0.047 | 0.89 |
| Cukrzyca, n (%) | 12 (10.00) | 21 (19.09) | 3.86 | 0.06 |
| Choroba wieńcowa, n (%) | 5 (4.17) | 15 (13.64) | 6.482 | 0.017 |
| Astma, n (%) | 18 (15.00) | 32 (29.09) | 6.698 | 0.011 |
| Rozstrzenie oskrzeli, n (%) | 14 (11.67) | 22 (20.00) | 3.019 | 0.102 |
| Zakażenie płuc, n (%) | 2 (1.67) | 86 (78.18) | 142.241 | <0.001 |
| Rozedma, n (%) | 3 (2.50) | 0 (0.00) | 2.786 | 0.248 |
| Niewydolność oddechowa, n (%) | 33 (27.50) | 41 (37.27) | 2.512 | 0.122 |
| Niewydolność serca, n (%) | 18 (15.00) | 72 (65.45) | 61.338 | <0.001 |
| Albumina, g/L | 36.38 ± 4.41 | 35.77 ± 4.09 | 1.084 | 0.279 |
| Kreatynina, µmol/L | 68.75 (58.30, 83.05) | 66.75 (52.28, 82.03) | -0.951 | 0.341 |
| hs-CRP, mg/L | 8.15 (2.15, 48.58) | 12.60 (4.57, 90.03) | -2.11 | 0.035 |
| D-dimer, µg/mL | 0.415 (0.27, 0.68) | 0.61 (0.37, 1.41) | -3.212 | 0.001 |
| Fibrynogen, g/L | 3.97 (2.90, 4.88) | 4.04 (3.09, 5.04) | -0.94 | 0.347 |
| Liczba neutrofili, ×109/L | 5.51 (3.67, 7.58) | 7.31 (4.78, 12.61) | -3.533 | <0.001 |
| liczba limfocytów, ×109/L | 1.12 (0.79, 1.59) | 0.85 (0.59, 1.25) | -3.252 | 0.001 |
| RDW-CV, % | 13.60 (13.00, 14.30) | 14.10 (13.30, 14.92) | -2.637 | 0.008 |
| liczba płytek krwi, ×109/L | 200.00 (163.00, 252.00) | 180.50 (143.00, 209.00) | -2.783 | 0.005 |
| Średnia objętość krwineczków płytkowych, fL | 10.00 (9.10, 11.47) | 10.75 (9.70, 11.72) | -2.793 | 0.005 |
| NLR | 4.49 (2.76, 9.30) | 8.54 (4.73, 15.57) | -4.357 | <0.001 |
| BNP, pg/ml | 59.75 (41.45, 89.40) | 135.50 (64.65, 632.00) | -6.5 | <0.001 |
Tabela 1: Porównanie charakterystyki klinicznej pomiędzy grupami bez PH i z PH. W tabeli podsumowano charakterystykę wyjściową, choroby współistniejące, markery stanu zapalnego, wskaźniki krzepnięcia, parametry hematologiczne oraz markery stresu sercowego u pacjentów w wieku podeszłym z AECOPD. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana z rozstępem międzykwartylnym; zmienne kategoryczne przedstawiono jako liczba i procent. Skróty: AECOPD, zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc; PH, nadciśnienie płucne; hs-CRP, wysokoczułe białko C-reaktywne; RDW-CV, współczynnik zmienności szerokości rozkładu erytrocytów; NLR, stosunek neutrofilów do limfocytów; BNP, peptyd natriuretyczny typu B.
Różnice laboratoryjne między grupą bez PH a grupą z PH
Grupa z nadciśnieniem płucnym (PH) wykazywała wyższe obciążenie w zakresie markerów stanu zapalnego, krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz stresu kardiologicznego (Tabela 1). Mediana wysokoczułego białka C-reaktywnego była wyższa w grupie PH niż w grupie bez PH (12,60 mg/L vs. 8,15 mg/L, P = 0,035). Wskaźnik NLR był również wyższy w grupie PH (8,54 vs. 4,49, P < 0,001), przy wyższej liczbie neutrofili (7,31 × 109/L vs. 5,51 × 109/L, P < 0,001) i niższej liczbie limfocytów (0,85 × 109/L vs. 1,12 × 109/L, P = 0,001). Poziom D-dimerów był wyższy w grupie PH (0,61 µg/mL vs. 0,415 µg/mL, P = 0,001). Liczba płytek krwi była niższa w grupie PH (180,50 × 109/L vs. 200,00 × 109/L, P = 0,005), natomiast średnia objętość płytki krwi (10,75 fL vs. 10,00 fL, P = 0,005) oraz współczynnik zmienności rozkładu szerokości erytrocytów (14,10% vs. 13,60%, P = 0,008) były wyższe. Poziom BNP również wyraźnie różnił się między grupami, z wartością mediany 135,50 pg/mL w grupie PH i 59,75 pg/mL w grupie bez PH (P < 0,001). Stężenia albumin, kreatyniny i fibrynogenu nie różniły się znacząco między grupami (wszystkie P > 0,05; Tabela 1).
Wybór predyktorów i wieloczynnikowa regresja logistyczna
Trzynastu zmiennych stwierdzono istotne różnice międzygrupowe w analizie jednowymiarowej, które następnie rozpatrzono wraz z klinicznie istotnymi predyktorami. Liczby neutrofili oraz limfocytów nie zostały wprowadzone wraz z NLR, ponieważ stanowiły one składniki tego wskaźnika. Zakażenia płuc oraz niewydolność serca poddano ocenie pod kątem redundancji ze względu na ich powiązanie z markerami zapalnymi oraz BNP, odpowiednio. Do podstawowego wieloczynnikowego modelu regresji logistycznej wprowadzono dziewięć zmiennych: białko C reaktywne wysokiej czułości, D-dimery, współczynnik zmienności szerokości rozkładu erytrocytów, liczbę płytek krwi, średnią objętość płytki krwi, NLR, BNP, chorobę wieńcową oraz wywiad w kierunku astmy. Wszystkie wskaźniki inflacji wariancji (VIF) były niższe niż 5, co wskazuje na brak poważnej współliniowości; najwyższa wartość wyniosła 2,16 dla BNP (Tabela 2).
W modelu pierwotnym cztery zmienne pozostały niezależnie powiązane z PH u starszych pacjentów z AECOPD (Tabela 2). Poziom D-dimerów wiązał się z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia PH (OR = 1.251, 95% CI: 1.001–1.563, P = 0.049), podobnie jak NLR (OR = 1.043, 95% CI: 1.003–1.083, P = 0.033), BNP (OR = 1.003, 95% CI: 1.001–1.005, P < 0.001) oraz historia astmy (OR = 3.054, 95% CI: 1.489–6.267, P = 0.002). Wysokoczułe białko C-reaktywne, współczynnik zmienności szerokości rozkładu erytrocytów, liczba płytek krwi, średnia objętość płytki krwi oraz choroba wieńcowa nie były niezależnie powiązane z PH po korekcie (wszystkie P > 0.05; Tabela 2).
| Zmienna | B | SE | Wald χ2 | OR (95% CI) | Wartość p | VIF |
| hs-CRP | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-dimer | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| RDW-CV | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| Liczba płytek krwi | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| Średnia objętość płytki krwi | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| NLR | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| BNP (mózgowy peptyd natriuretyczny) | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| Choroba wieńcowa | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| Historia astmy | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| Stała | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
Tabela 2: Główny wieloczynnikowy model regresji logistycznej dla nadciśnienia płucnego. W tabeli przedstawiono współczynniki regresji, błędy standardowe, wartości Wald χ2, ilorazy szans, 95% przedziały ufności, wartości P oraz czynniki inflacji wariancji. D-dimer, NLR, BNP oraz historia astmy pozostały niezależnie powiązane z PH. Skróty: PH, nadciśnienie płucne; SE, błąd standardowy; OR, iloraz szans; CI, przedział ufności; VIF, czynnik inflacji wariancji; NLR, stosunek neutrofilów do limfocytów; BNP, peptyd natriuretyczny typu B.
Analiza czułości obejmująca infekcję płuc i niewydolność serca
Model wrażliwości skonstruowano poprzez dodanie infekcji płuc i niewydolności serca do głównego zestawu predyktorów (Tabela 3). Infekcje płuc pozostały silnie powiązane z PH (OR = 24,80, 95% CI: 5,62–109,44, P < 0,001), a niewydolność serca również była powiązana z PH (OR = 3,36, 95% CI: 1,52–7,43, P = 0,003). Po dodaniu tych dwóch zmiennych powiązania BNP i NLR uległy osłabieniu, lecz pozostały spójne pod względem kierunku. D-dimer oraz historia astmy również zachowały pozytywne powiązania. Model wrażliwości wykazał wyższą pozorną dyskryminację niż model główny (AUC = 0,91, 95% CI: 0,87–0,95), jednak wprowadził on znaczny zakres nakładania się ze stanami zapalnymi i kardiologicznymi. W związku z tym model czterech zmiennych zachowano jako główny nomogram, natomiast model wrażliwości przedstawiono w celu zilustrowania wpływu infekcji płuc i niewydolności serca na interpretację modelu.
Konstrukcja nomogramu
Konstrukcję nomogramu oparto na czterech niezależnych predyktorach zachowanych w pierwotnym wielowymiarowym modelu regresji logistycznej: D-dimer, NLR, BNP oraz wywiad w kierunku astmy (Rysunek 2A). Każdy predyktor przydzielał wartość punktową zgodnie z jego wagą regresji, a całkowita liczba punktów była przypisana do zindywidualizowanej przewidywanej prawdopodobieństwa nadciśnienia płucnego (PH). Przypadek ilustracyjny został skorygowany, aby uniknąć wartości znacznie wykraczających poza obserwowany rozkład kliniczny. W poprawionym przykładzie starszy pacjent hospitalizowany z powodu AECOPD miał poziom D-dimeru 0,90 µg/mL, NLR wynoszący 10,0, poziom BNP wynoszący 230 pg/mL oraz astmę w wywiadzie. Szacowana całkowita liczba punktów wyniosła 173, co w nomogramie odpowiadało prawdopodobieństwu PH na poziomie 78,4% (Rysunek 2B).
Rycina 2: Nomogram do oceny ryzyka nadciśnienia płucnego u starszych pacjentów z AECOPD. (A) Nomogram został skonstruowany z wykorzystaniem D-dimerów, NLR, BNP oraz wywiadu w kierunku astmy. Każdemu predyktorowi przypisano wartość punktową, a całkowita liczba punktów została powiązana z przewidywanym prawdopodobieństwem wystąpienia PH. (B) Przykładowy obliczony wynik dla pacjenta z D-dimerami = 0.90 µg/mL, NLR = 10.0, BNP = 230 pg/mL i wywiadem w kierunku astmy = Tak, co odpowiada 173 punktom i szacowanemu prawdopodobieństwu PH na poziomie 78,4%. Skróty: AECOPD, zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc; PH, nadciśnienie płucne; NLR, stosunek neutrofili do limfocytów; BNP, peptyd natriuretyczny typu B. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Dyskryminacja modelu predykcyjnego
Nomogram czterech zmiennych osiągnął pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) wynoszące 0,82, przy 95% przedziale ufności od 0,760 do 0,874 (Rycyna 3A). W porównaniu z nim sam D-dimer wykazywał pole pod krzywą na poziomie 0,623, sam NLR pole pod krzywą wynoszące 0,666, a sam BNP pole pod krzywą wynoszące 0,748. Model łączący trzy markery ilościowe dał pole pod krzywą wynoszące 0,793 (Rycyna 3B). Zatem nomogram wykazał lepszą zdolność dyskryminacyjną niż każdy z pojedynczych markerów oraz nieco lepszą zdolność dyskryminacyjną niż model trzymarkerowy.
Rycina 3: Krzywe charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) dla nomogramu i predyktorów ilościowych. (A) Nomogram czterech zmiennych osiągnął wartość AUC wynoszącą 0,82, przy 95% CI w przedziale 0,760–0,874. (B) Wartości AUC wyniosły odpowiednio 0,623 dla D-dimerów, 0,666 dla NLR, 0,748 dla BNP oraz 0,793 dla połączonego modelu markerów ilościowych. Skróty: ROC, receiver operating characteristic; AUC, pole pod krzywą; NLR, stosunek neutrofili do limfocytów; BNP, peptyd natriuretyczny typu B. Aby zobaczyć powiększoną wersję tej ryciny, kliknij tutaj.
Kalibracja i walidacja wewnętrzna
Walidację wewnętrzną przeprowadzono z wykorzystaniem resamplingu bootstrapowego z 1 000 powtórzeniami. Analiza kalibracji polegała na porównaniu przewidywanego prawdopodobieństwa wystąpienia PH z obserwowanymi wynikami PH (Rycina 4). Pozorny punkt przecięcia kalibracji wynosił 0,0000, a pozorny nachylenie kalibracji wynosiło 1,0000. Po korekcie bootstrapowej punkt przecięcia kalibracji wyniósł -0,08, a nachylenie kalibracji 0,86. Średni bezwzględny błąd kalibracji wyniósł 0,054, a wskaźnik Briera wyniósł 0,1878. Test Hosmera-Lemeshow był istotny statystycznie (P = 0,0005), co wskazuje na resztkowe odchylenie kalibracji. W związku z tym, pomimo dobrej dyskryminacji, wyniki kalibracji zinterpretowano ostrożnie; przed zastosowaniem w innych warunkach może być wymagana rekalibracja.
Rysunek 4: Krzywa kalibracyjna nomogramu do przewidywania nadciśnienia płucnego. Krzywa kalibracyjna porównuje przewidywane i zaobserwowane prawdopodobieństwa PH. Krzywe jawne oraz skorygowane metodą bootstrapu zostały wygenerowane przy użyciu 1 000 prób bootstrapowych. Wynik Brier score wyniósł 0,1878, a test Hosmera-Lemeshow był istotny (P = 0,0005), co wskazuje na resztkowe odchylenie kalibracji. Skróty: PH, nadciśnienie płucne; HL, Hosmer-Lemeshow. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.
Użyteczność kliniczna oceniona za pomocą analizy krzywej decyzji
Analiza krzywej decyzyjnej wykazała, że krzywa nomogramu pozostawała powyżej strategii referencyjnych „lecz wszystkich” (treat-all) oraz „nie lecz nikogo” (treat-none) w zakresie prawdopodobieństwa progowego wynoszącym około 1%–70% (Rysunek 5). Wynik ten sugeruje potencjalną korzyść netto z identyfikacji starszych pacjentów z AECOPD, którzy mogą wymagać dokładniejszej oceny echokardiograficznej, monitorowania krążeniowo-oddechowego lub dalszej diagnostyki. Ponieważ model został zwalidowany jedynie wewnętrznie, wyniki krzywej decyzyjnej zinterpretowano jako wstępny dowód użyteczności klinicznej, a nie dowód korzyści z wdrożenia.
Rycina 5: Analiza krzywej decyzyjnej nomogramu do przewidywania nadciśnienia płucnego. Analiza krzywej decyzyjnej wykazała, że nomogram zapewnił potencjalną korzyść netto w zakresie prawdopodobieństw progowych od ok. 1% do 70% w porównaniu ze strategiami leczenia wszystkich i leczenia żadnego pacjenta. Skróty: DCA, analiza krzywej decyzyjnej (decision curve analysis); PH, nadciśnienie płucne. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Ogólne wyniki modelu
Ryzyko nadciśnienia płucnego (PH) u starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (AECOPD) było powiązane z informacjami dotyczącymi stanu zapalnego, krzepliwości, stresu kardiologicznego oraz schorzeń dróg oddechowych. Wskaźnik NLR, BNP, D-dimery oraz historia astmy były niezależnie powiązane z PH i zostały zintegrowane w nomogramie o dobrej zdolności dyskryminacyjnej. Analiza wrażliwości wykazała, że infekcje płuc i niewydolność serca są silnie powiązane z PH, jednak ich włączenie zwiększyło nakładanie się z markerami zapalnymi i stresu kardiologicznego. Kalibracja nie była w pełni optymalna, szczególnie w świetle istotnego statystycznie testu Hosmera-Lemeshow. Wyniki te potwierdzają, że nomogram jest wewnętrznie zwalidowanym narzędziem do stratyfikacji ryzyka, które wymaga zewnętrznej walidacji i ewentualnej rekalibracji przed szerszym zastosowaniem klinicznym.
DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Zestaw danych wspierający wnioski z niniejszego badania został zdeponowany w repozytorium Figshare i jest publicznie dostępny pod adresem: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 .
| Przedmiot analizy | Podstawowy nomogram czterech zmiennych | Model wrażliwości uwzględniający zakażenie płuc i niewydolność serca |
| Uwzględnione predyktory | D-dimery, NLR, BNP, historia astmy | D-dimer, NLR, BNP, wywiad w kierunku astmy, infekcja płuc, niewydolność serca |
| zakażenie płuc OR (95% CI) | Nie dołączono | 24.80 (5.62, 109.44) |
| Niewydolność serca OR (95% CI) | Niedołączone | 3.36 (1.52, 7.43) |
| Kierunek oznaczania D-dimerów | Dodatni | Dodatni |
| kierunek NLR | Dodatni | Dodatni, lecz osłabiony |
| kierunek BNP | Dodatni | Dodatni, lecz osłabiony |
| Kierunki rozwoju historii astmy | Dodatni | Dodatni |
| AUC (95% CI) | 0.82 (0.760, 0.874) | 0.91 (0.87, 0.95) |
| Wskaźnik Briera | 0.1878 | 0.146 |
| Pozorny punkt przecięcia kalibracji | 0 | 0 |
| Pozorna nachylenie krzywej kalibracyjnej | 1 | 1 |
| Intercept kalibracyjny skorygowany metodą bootstrapową | -0.08 | -0.05 |
| Korygowane metodą bootstrap nachylenie kalibracyjne | 0.86 | 0.89 |
| Średni bezwzględny błąd kalibracji | 0.054 | 0.041 |
| Wartość p testu Hosmera-Lemeshow | 0.0005 | 0.021 |
| Zakres progu krzywej decyzyjnej z korzyścią netto | Około 1%–70% | Około 2%–75% |
| Rola modelu | Nomogram pierwotny | Wyłącznie analiza wrażliwości |
Tabela 3: Wskaźniki analizy wrażliwości i walidacji wewnętrznej. Tabela ta porównuje podstawowy nomogram czterech zmiennych z modelem wrażliwości, który dodatkowo uwzględniał zakażenie płuc i niewydolność serca. Przedstawiono dyskryminację, kalibrację, test Hosmera-Lemeshow, zakres krzywej decyzyjnej oraz wskaźniki skorygowane metodą bootstrap. Skróty: AUC, powierzchn pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika; OR, iloraz szans; CI, przedział ufności; NLR, stosunek neutrofili do limfocytów; BNP, peptyd natriuretyczny typu B.
Dyskusja
W niniejszym badaniu opracowano nomogram oparty na danych rutynowych do szacowania ryzyka nadciśnienia płucnego (PH) u starszych pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (AECOPD). W modelu podstawowym zachowano cztery łatwo dostępne zmienne: stosunek neutrofili do limfocytów (NLR), poziom peptydu natriuretycznego typu B (BNP), poziom D-dimerów oraz wywiad w kierunku astmy. Nomogram wykazał lepszą dyskryminację niż pojedyncze markery ilościowe oraz potencjalną korzyść netto w szerokim zakresie progów odcięcia. Jednakże kalibracja nie była w pełni optymalna, o czym świadczy wynik testu Hosmera-Lemeshow oraz wyniki kalibracji korygowane metodą bootstrap. W związku z tym model należy interpretować jako wewnętrznie zwalidowane narzędzie do stratyfikacji ryzyka, a nie jako substytut diagnostyczny lub gotowy do wdrożenia instrument kliniczny.
Wybrane predyktory są biologicznie uzasadnione w przypadku PH powiązanego z AECOPD. NLR odzwierciedla równowagę między zapaleniem napędzanym przez neutrofile a regulacją odpornościową związaną z limfocytami. W ostrych zaostrzeniach COPD wskaźnik ten opisano jako klinicznie dostępny marker obciążenia zapalnego i aktywności choroby19. W COPD powikłanym przez PH wyższe wartości NLR wiązano również z zajęciem naczyń płucnych i gorszym stanem klinicznym20. BNP dostarczyło informacji o innym wymiarze ryzyka. U pacjentów z COPD podwyższenie poziomu peptydów natriuretycznych może odzwierciedlać przeciążenie ciśnieniowe prawej komory, współistniejącą dysfunkcję serca lub szerszy stres krążeniowo-oddechowy21. D-dimer reprezentował komponent modelu związany z krzepnięciem. Wcześniejsze prace powiązały podwyższony poziom D-dimeru ze śmiertelnością po AECOPD, co potwierdza jego wartość jako markeru ostrego ryzyka systemicznego22. Biomarkery oparte na zapaleniu, w tym wskaźniki związane z D-dimerem i pochodne z morfologii krwi, były również oceniane pod kątem przewidywania PH podczas AECOPD23. Wyniki te wspierają interpretację, że ryzyko PH w tej kohorcie było kształtowane przez informacje dotyczące zapalenia, stresu kardiologicznego, krzepnięcia oraz fenotypu dróg oddechowych, a nie przez pojedynczą ścieżkę.
Szersza literatura dodatkowo potwierdza znaczenie translacyjne rutynowych markerów stanu zapalnego i krzepliwości. D-dimer był badany jako marker nasilenia stanu zapalnego z zakrzepicą oraz śmiertelności wewnątrzszpitalnej w COVID-1924. Wskaźniki pochodne NLR były również oceniane jako predyktory progresji i śmiertelności wśród pacjentów w stanie krytycznym z COVID-1925. Zmienność poziomu fibrynogenu i D-dimeru była omawiana w kontekście zaburzeń krzepnięcia i podejmowania decyzji dotyczących przeciwkrzepliwości w przebiegu systemowego zapalenia wirusowego26. Badania te nie dowodzą, że te same mechanizmy działają identycznie w nadciśnieniu płucnym związanym z AECOPD. Wspierają one jednak szerszą koncepcję, według której rutynowe wskaźniki hematologiczne i krzepnięcia mogą uchwycić klinicznie istotne sygnały odpowiedzi gospodarza w różnych płucnych i systemowych chorobach zapalnych.
Historia astmy była jedyną chorobą współistniejącą zachowaną w głównym nomogramie. Wynik ten może odzwierciedlać podgrupę z nakładającymi się stanami zapalnymi dróg oddechowych, przebudową, nadmierną sekrecją śluzu i większą podatnością na zaostrzenia. U starszych pacjentów z POChP historia astmy może wskazywać na bardziej złożony fenotyp choroby dróg oddechowych niż na prostą diagnozę w wywiadzie. Retrospektywny charakter badania nie pozwala potwierdzić mechanizmu nakładania się astmy i POChP, jednak ta korelacja sugeruje, że historia astmy powinna być brana pod uwagę podczas oceny ryzyka nadciśnienia płucnego podczas hospitalizacji z powodu AECOPD.
Badanie to wyjaśnia również rolę zakażeń płuc oraz niewydolności serca. Obie zmienne wykazały silne powiązania jednowymiarowe z PH i pozostały istotne w analizie wrażliwości. Ich wykluczenie z głównego nomogramu nie miało na celu zbagatelizowania ich znaczenia klinicznego. Zamiast tego, zakażenia płuc częściowo pokrywają się z markerami zapalnymi, a niewydolność serca częściowo z BNP i echokardiograficznymi znaleziskami kardiologicznymi. Uwzględnienie tych zmiennych zwiększyło pozorną wydajność modelu, ale jednocześnie zwiększyło redundancję kliniczną. Dlatego nomogram czterech zmiennych został zachowany jako model główny, aby podkreślić wczesne, rutynowo mierzalne predyktory, podczas gdy model wrażliwości został wykorzystany do wykazania, w jaki sposób zakażenia płuc i niewydolność serca wpływały na interpretację modelu.
Główny wkład niniejszego badania ma charakter praktyczny, a nie mechanistyczny. Nomogram oparty na punktach pozwala przełożyć wyniki regresji wieloczynnikowej na indywidualną wizualną ocenę prawdopodobieństwa wystąpienia PH. Transparentne raportowanie jest niezbędne w przypadku modeli predykcji klinicznej, zwłaszcza gdy model proponowany jest do stratyfikacji ryzyka, a nie do wnioskowania przyczynowego27. Dokument TRIPOD Explanation and Elaboration kładzie również nacisk na kompletne raportowanie wyboru predyktorów, wydajności modelu, walidacji oraz przydatności klinicznej28. W niedawnych badaniach klinicznych narzędzia oparte na nomogramach były wykorzystywane do wspierania indywidualnej oceny ryzyka przy łóżku pacjenta w kardiologii29. Podobne podejścia do predykcji ryzyka zaproponowano również dla starszych pacjentów poddawanych zabiegom nieplanowym, co podkreśla rosnące zainteresowanie interpretowalnymi narzędziami predykcji klinicznej30. W niniejszym badaniu istotny test Hosmera-Lemeshow oraz skorygowane metodą bootstrap nachylenie kalibracji wskazują, że przewidywane prawdopodobieństwa mogą wymagać rekalibracji przed zastosowaniem poza środowiskiem pochodzenia danych. Zatem nomogram może pomóc w zidentyfikowaniu pacjentów wymagających dokładniejszej oceny echokardiograficznej lub monitorowania krążeniowo-oddechowego, ale nie powinien zastępować oceny opartej na wytycznych ani cewnikowania prawej komory serca, gdy wymagana jest ostateczna diagnoza.
Należy zwrócić uwagę na kilka ograniczeń. Po pierwsze, było to retrospektywne badanie jednocentryczne, a wyniki mogły zostać poddane wpływowi błędu selekcji, brakujących informacji oraz specyfiki praktyki diagnostycznej danego ośrodka. Po drugie, nadciśnienie płucne (PH) zdefiniowano na podstawie echokardiografii przezklatkowej, a nie cewnikówania prawego serca. Chociaż echokardiografia jest powszechnie stosowana w rutynowej praktyce, ograniczenia okna akustycznego w POChP mogą prowadzić do błędów w szacowaniu ciśnienia lub błędnej klasyfikacji wyników. Po trzecie, model został zwalidowany wyłącznie wewnętrznie; nie dysponowano zewnętrzną kohortą. Po czwarte, nie w pełni uwzględniono wskaźników funkcji płuc, parametrów gazometrycznych krwi tętniczej, ekspozycji na leki, historii zaostrzeń, zmiennych pochodzących z obrazowania, odpowiedzi na leczenie oraz wyników długoterminowych. Po piąte, istotny wynik testu Hosmera-Lemeshow wskazuje na pozostałe odchylenie kalibracji; w związku z tym bezwzględne prawdopodobieństwa przewidywane należy interpretować z ostrożnością.
Alternatywne projekty badań mogłyby w dalszej kolejności zweryfikować postawioną hipotezę. Prospektywna wieloośrodkowa kohorta pozwoliłaby na standaryzację pobierania krwi, kontroli jakości echokardiografii oraz definicji predyktorów. Badanie dokładności diagnostycznej z wykorzystaniem cewnikowania prawego serca w reprezentatywnej podgrupie mogłoby wyjaśnić stopień błędnej klasyfikacji wyników. Badania czasu do wystąpienia zdarzenia mogłyby sprawdzić, czy te same zmienne przewidują śmiertelność, ponowną hospitalizację, progresję PH lub niewydolność prawej komory serca. Modelowanie porównawcze mogłoby również zweryfikować, czy dodanie parametrów funkcji płuc, gazometrii, tomografii komputerowej lub echokardiograficznych parametrów prawej komory poprawia wartość predykcyjną ponad cztery rutynowe zmienne.
Dalsze prace powinny koncentrować się na walidacji zewnętrznej, rekalibracji oraz użyteczności klinicznej. Model należy przetestować w szpitalach o zróżnicowanym profilu pacjentów, różnych platformach laboratoryjnych i różnorodnych schematach przepływu pracy w echokardiografii. Jeśli wydajność modelu pozostanie stabilna, taki schemat postępowania mógłby wspierać wczesną triaż pacjentów w wieku starszym z AECOPD, którzy mogą wymagać ściślejszego monitorowania krążeniowo-oddechowego lub oceny specjalistycznej. Na obecnym etapie nomogram stanowi praktyczne i powtarzalne podejście do szacowania ryzyka, jednak szersze wdrożenie wymaga walidacji prospektywnej oraz oceny, czy decyzje podejmowane w oparciu o model poprawiają opiekę nad pacjentem.
Oświadczenia
Autorzy deklarują brak konkurencyjnych interesów finansowych lub innych konfliktów interesów związanych z niniejszą pracą.
Wkład autorów
Mingfeng Wu: projekt badania, nadzór i realizacja, przygotowanie i korekta manuskryptu oraz koordynacja obowiązków zespołu; Li Zhang: zbieranie i organizacja danych, analiza statystyczna oraz przygotowanie manuskryptu; Xiong Wang: zbieranie danych i przygotowanie manuskryptu; Shaohua Xu: analiza statystyczna i korekta manuskryptu; Li Xie: korekta manuskryptu.
Podziękowania
Badanie to było wspierane przez Naukowe Projekty Badawcze Administracji Medycyny Tradycyjnej w Prowincji Sichuan, w tym Practical Exploration of Constructing a Pulmonary Hypertension Prediction Model for Elderly Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Based on the NLR Ratio (Grant No. 25MSZX321) and Construction of a County Medical Community Laboratory Service Model and Policy Response Research Driven by “Drone Delivery + AI-Assisted Diagnosis” (Grant No. 25MSZX322). Autorzy dziękują Szpitalowi Medycyny Tradycyjnej w Hrabstwie Santai za wsparcie tego badania.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Automatyczny analizator biochemii klinicznej | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | Stosowany do pomiaru albuminy w surowicy, kreatyniny oraz wysokoczułej białka C-reaktywnego w rutynowych badaniach laboratoryjnych klinicznych. |
| Automatyczny analizator koagulometrii | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | Stosowany do pomiaru D-dimerów i fibrynogenu w rutynowych badaniach krzepliwości. |
| Automatyczny analizator hematologiczny | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | Stosowany do pomiaru liczby neutrofili, liczby limfocytów, liczby płytek krwi, średniej objętości płytki krwi oraz współczynnika zmienności rozkładu objętości erytrocytów. |
| Analizator do immunochemicznych testów chemiluminescencyjnych | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | Stosowany do pomiaru natriuretycznego peptydu typu B w rutynowych badaniach laboratoryjnych klinicznych. |
| Odczynniki, kalibratory i kontrole do immunochemicznych testów chemiluminescencyjnych | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-series reagent system | Stosowane do testów immunochemicznych z chemiluminescencją i kontroli jakości. |
| Odczynniki, kalibratory i kontrole do biochemii klinicznej | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-series reagent system | Stosowane do rutynowych oznaczeń biochemii klinicznej wykonywanych na analizatorze z serii BS. |
| Kalibratory i kontrole koagulacyjne | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Product-specific* | Stosowane do kontroli jakości i kalibracji oznaczeń koagulacyjnych. |
| Pakiet dcurves | CRAN | dcurves | Stosowany do przeprowadzania analizy krzywych decyzyjnych i obliczania klinicznej korzyści netto dla różnych prawdopodobieństw progowych. |
| Probówka do pobierania krwi żylnej z EDTA | BD | Vacutainer K2EDTA tube (REF 367856) | Stosowana do oznaczania morfologii krwi pełnej. |
| System elektronicznej dokumentacji medycznej | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | Stosowany do pobierania danych demograficznych pacjentów wewnątrzszpitalnych, zapisów o przyjęciu, rozpoznań przy wypisie, chorób współistniejących, notatek z przebiegu leczenia, raportów obrazowych, zapisów konsultacji oraz wyników klinicznych. |
| Odczynniki, kalibratory i kontrole hematologiczne | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-series reagent system | Stosowane do rutynowych badań morfologii krwi pełnej oraz kontroli jakości analizatora. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 26.0 | Stosowany do statystyki opisowej, porównań grupowych i wstępnej analizy regresji logistycznej. |
| Laboratoryjny system informatyczny | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Not applicable | Stosowany do pobierania parametrów morfologii krwi pełnej, wskaźników biochemicznych, markerów koagulacyjnych, markerów zapalnych oraz markerów stresu kardiologicznego. |
| Pakiet pROC | CRAN | pROC | Stosowany do analizy krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika i szacowania pola pod krzywą (AUC). |
| Oprogramowanie statystyczne R | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | Stosowane do modelowania regresji logistycznej, konstrukcji nomogramów, analizy krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika, oceny kalibracji, wewnętrznej walidacji metodą bootstrap oraz analizy krzywych decyzyjnych. |
| Pakiet ResourceSelection | CRAN | ResourceSelection | Stosowany do przeprowadzania testu dopasowania Hosmera-Lemeshow. |
| Pakiet rms | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | Stosowany do modelowania regresji, konstrukcji nomogramów, oceny kalibracji i walidacji wewnętrznej. |
| Probówka do pobierania krwi żylnej z separatorem surowicy | BD | Vacutainer SST tube (REF 367820) | Stosowana do oznaczeń biochemicznych w surowicy i markerów zapalnych. |
| Probówka do pobierania krwi żylnej z cytrynianem sodu | BD | Vacutainer citrate tube (REF 363080) | Stosowana do badań krzepliwości, w tym oznaczenia D-dimerów i fibrynogenu. |
| Ustandaryzowany formularz ekstrakcji danych klinicznych | Created by the study team | Not applicable | Stosowany do ekstrakcji z retrospektywnej dokumentacji zdefiniowanych wcześniej zmiennych demograficznych, klinicznych, laboratoryjnych i echokardiograficznych. |
| System echokardiografii przezklatkowej | GE HealthCare | Vivid E95 | Stosowany do szacowania skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz oceny wielkości prawej komory, grubości ścian i funkcji skurczowej. |
Bibliografia
- Adeloye D, et al. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis. Lancet Respir Med. 2022;10:447-58.
- Chronic Obstructive Pulmonary Disease Group of Chinese Thoracic Society, Chronic Obstructive Pulmonary Disease Committee of Chinese Association of Chest Physician. Guidelines for the diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease, revised version 2021. Chin J Tuberc Respir Dis. 2021;44:170-205.
- Johnson S, et al. Pulmonary hypertension: a contemporary review. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208:528-48.
- Munshi RF, Pellegrini JR Jr, Patel P, Anjum F. Impact of pulmonary hypertension in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its effect on healthcare utilization. Pulm Circ. 2021;11(3):20458940211046838.
- Prins KW, et al. Disproportionate right ventricular dysfunction and poor survival in group 3 pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:1496-9.
- Andersen KH, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end-stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant. 2012;31:373-80.
- Chen Y, et al. Right heart catheterization-related complications: a review of the literature and best practices. Cardiol Rev. 2020;28:36-41.
- Younis M, et al. Echocardiography and pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease undergoing lung transplantation evaluation. Am J Med Sci. 2024;367:95-104.
- Pascual-González Y, López-Sánchez M, Dorca J, Santos S. Defining the role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in COPD: a systematic literature review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:3651-62.
- Lee SJ, et al. Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective observational study. Korean J Intern Med. 2016;31:891-8.
- Leuchte HH, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:744-50.
- Husebø GR, et al. Coagulation markers as predictors for clinical events in COPD. Respirology. 2021;26:342-51.
- Iasonos A, Schrag D, Raj GV, Panageas KS. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis. J Clin Oncol. 2008;26:1364-70.
- Balachandran VP, Gonen M, Smith JJ, DeMatteo RP. Nomograms in oncology: more than meets the eye. Lancet Oncol. 2015;16(4):e173-e180.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2021 Report. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; Fontana; 2021.
- Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37:67-119.
- Wu Z, Zhan S, Wang D, Tang C. A novel nomogram for predicting the risk of acute heart failure in intensive care unit patients with COPD. Chronic Obstr Pulm Dis. 2025;12(2):117-126.
- Cheng H, et al. A risk nomogram for predicting prolonged intensive care unit stays in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Front Med. 2023;10:1177786.
- Zinellu A, et al. Clinical significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in acute exacerbations of COPD: present evidence and future perspectives. Eur Respir Rev. 2022;31(166):220095.
- Jiang T, et al. Value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension. J Int Med Res. 2023;51(1):3000605231200266.
- Hawkins NM, et al. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. BMC Pulm Med. 2017;17:11.
- Hu G, et al. Prognostic role of D-dimer for in-hospital and 1-year mortality in exacerbations of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2729-36.
- Zuo H, et al. Predictive value of novel inflammation-based biomarkers for pulmonary hypertension in the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Anal Cell Pathol (Amst). 2019;2019:5189165.
- Hayiroglu MI, Cicek V, Kilic S, Cinar T. Mean serum D-dimer level to predict in-hospital mortality in COVID-19 patients. Rev Assoc Med Bras (1992). 2021;67:1108-13.
- Guney BC, et al. Evaluation of N/LP ratio as a predictor of disease progression and mortality in COVID-19 patients admitted to the intensive care unit. Medeni Med J. 2021;36:241-8.
- Hayiroglu MI, Cinar T, Tekkesin AI. Fibrinogen and D-dimer variances and anticoagulation recommendations in COVID-19: current literature review. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66:842-8.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162:55-63.
- Moons KGM, et al. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
- Kalenderoglu K, et al. Heart rate variability nomogram predicts atrial fibrillation in patients with moderate to high burden of premature ventricular complexes. Medicina (Kaunas). 2026;62:243.
- Cicek V, et al. A new risk prediction model for the assessment of myocardial injury in elderly patients undergoing non-elective surgery. J Cardiovasc Dev Dis. 2025;12(1):6.