Wewnętrzna walidacja modelu predykcji klinicznej opóźnionej niedokrwienności mózgu po tętniaczym krwotoku podpajęczynówkowym

Podsumowanie

W ramach tego retrospektywnego badania w jednym ośrodku opracowano i wewnętrznie zwalidowano model regresji logistycznej dla opóźnionej niedokrwienności mózgu po tętniaczym krwotoku podpawłkowym. U 680 pacjentów sześć wczesnych zmiennych klinicznych, laboratoryjnych i obrazowych wykazało wstępną wartość prognostyczną. Przed zastosowaniem klinicznym wymagana jest dalsza walidacja zewnętrzna.

Streszczenie

Opóźniona ischemia mózgu (DCI) jest istotną przyczyną wtórnych uszkodzeń neurologicznych po tętniakowym krwawieniu podpajęczynówkowym (aSAH). W tym retrospektywnym badaniu jednoośrodkowym opracowano i oceniono modele predykcyjne DCI, wykorzystując dane od 680 dorosłych pacjentów z aSAH leczonych między lipcem 2022 a grudniem 2024 roku. Pacjentów podzielono w stosunku 8:2, z uwzględnieniem rozkładu wyników, na kohortę treningową obejmującą 544 pacjentów oraz wewnętrzną kohortę walidacyjną składającą się ze 136 pacjentów. DCI wystąpiło u 175 pacjentów w kohorcie treningowej i u 42 pacjentów w kohorcie walidacyjnej. Wybór predyktorów w kohorcie treningowej przeprowadzono przy użyciu regresji LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) z 10-krotną walidacją krzyżową. Zachowano sześć zmiennych: wiek, obrzęk mózgu, hipoalbuminemię, zmodyfikowaną skalę Fishera, skalę Hunt-Hess oraz skalę Światowej Federacji Chirurgów Neurologicznych (WFNS). Porównano modele regresji logistycznej, ekstremalnego wzmacniania gradientowego (XGBoost), lekkiej maszyny wzmacniania gradientowego (LightGBM), maszyn wektorów nośnych (SVM) oraz k-najbliższych sąsiadów (k-NN). Regresja logistyczna wykazała pole pod krzywą ROC wynoszące 0,832 (95% przedział ufności, 0,758–0,906) w wewnętrznej kohorcie walidacyjnej. Nachylenie kalibracji, punkt przecięcia kalibracji oraz wynik Briera wyniosły odpowiednio 0,98, 0,02 i 0,168, choć przedziały ufności dla tych szacunków kalibracji były niedostępne. Wyniki te reprezentują wstępną skuteczność w jednej wewnętrznej kohorcie walidacyjnej. Niekompletna dokumentacja odtwarzalności, brak punktu przecięcia modelu, brak korekty optymizmu opartej na ponownym próbkowaniu oraz brak walidacji zewnętrznej obecnie uniemożliwiają obliczenie prawdopodobieństwa na poziomie pacjenta i wdrożenie kliniczne.

Wprowadzenie

Zaproponowano kilka modeli prognostycznych dla DCI po aSAH, jednak wiele z nich było ograniczonych małą liczebnością próby, niepełną oceną kalibracji, niewystarczającym opisem procedur opracowywania modeli oraz brakiem zewnętrznej walidacji. Wiele badań skupiało się głównie na dyskryminacji, podczas gdy kalibracja, powtarzalność oraz ocena wpływu klinicznego były raportowane mniej spójnie. W związku z tym wydajność modelu powinna być oceniana przy użyciu przejrzystych metod i interpretowana z ostrożnością, gdy walidacja ogranicza się do jednego ośrodka.

Celem niniejszego badania było opracowanie i wewnętrzna ocena modeli predykcyjnych dla DCI z wykorzystaniem rutynowo dostępnych wczesnych zmiennych klinicznych, laboratoryjnych oraz obrazowych. Porównano pięć podejść modelowania, stosując ten sam zestaw wybranych predyktorów. Zamierzonym punktem czasowym predykcji był moment po wstępnym przyjęciu, badaniach laboratoryjnych i ocenie obrazowej, lecz przed głównym okresem ryzyka wystąpienia DCI. Modele zostały opracowane w celu szacowania ryzyka w ramach badań i nie były przeznaczone do diagnozowania DCI, zastępowania oceny klinicznej ani samodzielnego określania leczenia. Przed zastosowaniem klinicznym wymagana jest walidacja zewnętrzna, rekalibracja oraz badanie wpływu klinicznego.

Opóźniona ischemia mózgu (DCI) jest jednym z wtórnych uszkodzeń, które należą do najbardziej znaczących klinicznie i potencjalnie możliwych do zapobieżenia stanów występujących po aSAH. DCI to powikłanie, które pojawia się zazwyczaj kilka dni po udarze, typowo w ciągu 3–14 dni, i wiąże się z nowymi ogniskowymi deficytami neurologicznymi, pogorszeniem poziomu świadomości i/lub wystąpieniem zawału mózgu w późniejszych badaniach neuroobrazowych. Mimo pewnych różnic w praktyce diagnostycznej stosowanej w różnych placówkach, DCI zawsze wiąże się z długim pobytem na oddziale intensywnej terapii, dużym zużyciem zasobów i złym rokowaniem neurologicznym. Raportowana częstość występowania DCI wynosi zazwyczaj 30–40 procent, co podkreśla rozpowszechnienie tego stanu i jego istotne znaczenie prognostyczne^1,2,3,4,5,6. Warto zauważyć, że DCI nie jest procesem jednoszlakowym. Chociaż główna uwaga zawsze koncentrowała się na naczynioprzekurczu dużych naczyń mózgowych, narastające dowody wskazują również, że wczesne uszkodzenie mózgu, kortykalna depolaryzacja rozprzestrzeniająca się, neurostan zapalny, mikrotromboza, dysfunkcja śródbłonka, zaburzona autoregulacja oraz niewydolność mikrokrążenia przyczyniają się do ryzyka niedokrwiennego. Ta wieloczynnikowa patofizjologia pomaga wyjaśnić dlaczego leczenie ukierunkowane na naczynioprzekurcz może nie zapobiegać w pełni zawałom związanym z DCI oraz dlaczego pacjenci wysokiego ryzyka są trudni do zidentyfikowania w rutynowych warunkach klinicznych.

Stratyfikacja ryzyka wystąpienia DCI po aSAH jest priorytetem, ponieważ dzięki szybkiemu zidentyfikowaniu pacjentów wysokiego ryzyka możliwe może być ściślejsze monitorowanie ich stanu oraz bezzwłoczne wdrożenie działań zapobiegawczych lub ratunkowych⁷. Plany monitorowania w praktyce klinicznej mogą obejmować częstsze badania neurologiczne, przezczaszkową dopplerografię ultrasonograficzną, zaawansowane techniki obrazowania, takie jak perfuzyjna tomografia komputerowa, optymalizację hemodynamiczną i objętości wewnątrznaczyniową, ścisłe przestrzeganie terapii nimodypiną oraz wczesne rozpoznawanie pogorszenia stanu neurologicznego, takiego jak wodogłowie, ponowne krwawienie, napady drgawek, infekcja lub zaburzenia metaboliczne. Niemniej jednak na decyzje kliniczne częściej wpływają ogólne skale ciężkości stanu pacjenta oraz doświadczenie lekarzy niż spersonalizowane szacunki prawdopodobieństwa DCI oparte na danych^8,9,10. Jedną z przyczyn jest fakt, że literatura wskazuje na heterogeniczność czynników ryzyka, a wzajemne oddziaływanie między czynnikami pacjenta, rozległością krwawienia, zaburzeniami fizjologicznymi a neurologicznymi skalami oceny może mieć charakter nieliniowy i złożony. Wcześniejsi badacze analizowali potencjalne predyktory DCI, w tym wiek, nadciśnienie tętnicze, wyjściowy stan neurologiczny, charakterystykę tętniaka, wskaźniki laboratoryjne (takie jak poziom sodu i albuminy w surowicy), cechy obrazowe wskazujące na objętość krwawienia oraz czynniki okołoperacyjne lub związane z leczeniem. Konwencjonalne techniki regresji okazały się pomocne, lecz mogą być ograniczone w przypadkach, gdy predyktory są skorelowane, gdy zależność między predyktorami a ryzykiem jest nieliniowa lub gdy występują interakcje między zmiennymi¹¹. Jednocześnie zaproponowano wiele narzędzi (najczęściej nomogramów) do oceny ryzyka DCI. Mimo że nomogramy są praktyczne i atrakcyjne wizualnie, większość z nich opiera się na małych próbach, obejmuje niewiele zmiennych i może być nadmiernie dopasowana lub słabo zwalidowana. Dodatkowo modele opracowane i przetestowane w jednym ośrodku mogą nie być łatwo możliwe do przeniesienia do innych placówek ze względu na różnice w populacji pacjentów, interpretacji obrazów, leczeniu oraz progach diagnostycznych DCI.

Metody uczenia maszynowego mogą uzupełniać tradycyjne kliniczne modele predykcyjne, ponieważ pozwalają na eksplorację większej liczby wymiarów danych klinicznych i obserwację bardziej złożonych trendów bez konieczności przyjmowania sztywnych założeń liniowych. Modele predykcyjne oparte na ML znajdują w ostatnich latach coraz szersze zastosowanie w dziedzinie chorób naczyniowo-mózgowych, w tym w przewidywaniu wyników i powikłań, a także w systemach wspomagania decyzji^12,13,14. Powszechnie stosowane algorytmy uczenia maszynowego obejmują metody drzewiaste typu ensemble, takie jak Extreme Gradient Boosting (XGBoost) i Light Gradient Boosting Machine (LightGBM), klasyfikatory oparte na jądrach, takie jak maszyny wektorów nośnych (SVMs), oraz klasyfikatory oparte na odległości, takie jak k-najbliższych sąsiadów (KNN). Modele te są w zasadzie zdolne do modelowania nieliniowości i interakcji w stopniu większym niż podejścia tradycyjne¹⁵. Istnieją jednak również praktyczne obawy związane z modelami ML, takie jak ryzyko przeuczenia (overfitting), ograniczona interpretowalność oraz konieczność przeprowadzenia preprocessingu, strojenia, kalibracji, ewaluacji i walidacji. Warto zauważyć, że w szerokim zakresie scenariuszy klinicznych dobrze określona regresja logistyczna może działać równie dobrze, a nawet skuteczniej niż bardziej złożone algorytmy, zwłaszcza gdy liczba predyktorów jest mała, a stosunek sygnału do szumu jest umiarkowany. Zatem niezbędna jest analiza porównawcza różnych algorytmów z wykorzystaniem podobnych predyktorów i metryk ewaluacyjnych, aby zidentyfikować model, który koreluje z wydajnością i przydatnością kliniczną^16,17,18.

Wcześniej zaproponowano kilka modeli predykcyjnych dla opóźnionej niedokrwienności mózgu; wiele z nich obarczonych jest jednak istotnymi ograniczeniami, takimi jak mała liczebność prób, ograniczona ocena kalibracji, brak bezpośredniego porównania algorytmów oraz niewystarczająca walidacja. Ponadto w poprzednich badaniach często kładziono nacisk na dyskryminację, niedoszacowując metryk kalibracji i użyteczności klinicznej, które są niezbędne do zastosowania w praktyce. Niniejsze badanie wypełnia te luki poprzez opracowanie modelu predykcyjnego w stosunkowo dużej kohorcie, wdrożenie systematycznego doboru predyktorów przy użyciu regresji LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), porównanie wielu algorytmów uczenia maszynowego w ramach ujednoliconego schematu modelowania oraz kompleksową ocenę dyskryminacji, kalibracji i wydajności analizy decyzji.

Zaproponowano kilka modeli predykcyjnych dla DCI po aSAH, jednak wiele z nich posiada istotne ograniczenia, w tym małe kohorty, ograniczoną ocenę kalibracji, niepełne raportowanie procesu opracowania modelu oraz brak walidacji zewnętrznej lub temporalnej. Ponadto wiele badań raportuje jedynie dyskryminację, podczas gdy kalibracja i analiza krzywej decyzyjnej są przedstawiane mniej konsekwentnie. Niniejsze badanie nie rozwiązuje problemu walidacji zewnętrznej. Zamiast tego stanowi badanie z opracowaniem i walidacją wewnętrzną w jednym ośrodku, wykorzystujące rutynowo dostępne zmienne kliniczne, laboratoryjne i obrazowe. Przeznaczony przypadek użycia to wczesna stratyfikacja ryzyka po przyjęciu i początkowym leczeniu tętniaka, przed głównym oknem ryzyka DCI. Model może pomóc klinicystom w zidentyfikowaniu pacjentów wymagających ściślejszego monitorowania neurologicznego, nadzoru obrazowego naczyń, korekcji nieprawidłowości fizjologicznych oraz wczesnej konsultacji z zespołem neurointensywnej terapii. Nie jest on przeznaczony do zastąpienia oceny klinicznej, diagnozowania DCI ani prowadzenia leczenia bez walidacji zewnętrznej i testów wpływu klinicznego. Wcześniejsze badania zaproponowały kilka modeli do przewidywania DCI po aSAH, ale wiele z nich było ograniczonych przez małą wielkość próby, niepełne raportowanie kalibracji, ograniczone porównania między metodami modelowania lub brak walidacji zewnętrznej. Niniejsze badanie nie pretenduje do dostarczenia klinicznie zwalidowanego narzędzia decyzyjnego. Zamiast tego ma na celu opracowanie i wewnętrzną walidację modelu predykcyjnego z wykorzystaniem rutynowo dostępnych wczesnych zmiennych klinicznych, laboratoryjnych i obrazowych z kohorty jednego ośrodka. Przeznaczony przypadek użycia to wczesna stratyfikacja ryzyka po przyjęciu i początkowym leczeniu tętniaka, przed głównym okresem ryzyka DCI. W tym ujęciu wysokie przewidywane ryzyko wspierałoby ściślejszą ocenę neurologiczną, monitorowanie naczyniowe, korekcję nieprawidłowości fizjologicznych oraz wczesną konsultację z oddziałem neurointensywnej terapii. Model nie jest przeznaczony do diagnozowania DCI ani do zastąpienia oceny klinicysty.

Protokół

The study was approved by the Institutional Ethics Committee of Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. Because this was a retrospective analysis of routinely collected hospital data, and because all data were anonymized before analysis, the requirement for written informed consent was waived. The study was conducted in accordance with institutional data-protection requirements and the principles of the Declaration of Helsinki.

Data and Methods
Study Population and Design

This was a retrospective single-center cohort study conducted at Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. The hospital records of patients admitted with aSAH between July 2022 and December 2024 were screened. Eligible patients were adults aged 18 years or older with a diagnosis of aSAH confirmed by cranial and intracranial vascular imaging. Patients were required to have been admitted within 72 h after symptom onset and to have undergone aneurysm treatment during the index hospitalization.

Patients were excluded if they had traumatic subarachnoid hemorrhage, non-aneurysmal subarachnoid hemorrhage, severe pre-existing hematological disease, other major intracranial disease affecting outcome assessment, insufficient records for DCI evaluation, or in-hospital death before an adequate DCI assessment period. Excluding early in-hospital deaths may introduce survivorship bias because the most severe cases may be removed from analysis. Therefore, the findings should be interpreted as applying mainly to patients who survived long enough for DCI evaluation.

Data Collection 

Clinical, laboratory, imaging, and treatment-related variables were extracted from the electronic medical record using a predefined data-extraction form. The extracted variables included demographic factors, medical history, aneurysm features, early neurological grade, early imaging findings, laboratory results, treatment approach, and hospital complications. The intended prediction time point was after completion of the initial admission and perioperative assessment, but before the main DCI risk window.

Age, sex, body mass index, smoking status, alcohol use, hypertension, diabetes, aneurysm size, aneurysm location, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, World Federation of Neurological Surgeons grade, intraventricular hemorrhage, and rebleeding were taken from admission records and initial imaging. Laboratory variables, including hemoglobin, serum albumin, and serum sodium, were obtained from the earliest available blood test prior to the prediction time point. Cerebral edema was assessed using baseline or immediate post-treatment imaging available before DCI diagnosis. Variables recorded only after DCI onset were not used for model development to reduce information leakage.

Anemia was defined as hemoglobin <110 g/L in female patients and <120 g/L in male patients. Hypoalbuminemia was defined as serum albumin <35 g/L. Hyponatremia was defined as serum sodium <130 mmol/L.

Patients were managed according to the institutional aSAH care pathway. Standard management included early aneurysm securing, neurological observation, blood pressure control, fluid and electrolyte management, and surveillance for complications including hydrocephalus, rebleeding, seizure, infection, vasospasm, and DCI. Nimodipine was used unless contraindicated. Vasospasm monitoring was performed using neurological examination, vascular imaging, and transcranial Doppler ultrasonography when clinically indicated. Hydrocephalus was managed with cerebrospinal fluid diversion when required. Hemodynamic optimization and rescue therapy were applied according to the treating team’s assessment. Because treatment intensity and rescue-therapy details were not completely captured in the retrospective dataset, these factors could not be fully adjusted in the model and were considered a limitation.

Diagnosis of DCI 

DCI was defined as a new focal neurological impairment, a decrease in level of consciousness, or a new cerebral infarction on follow-up computed tomography or magnetic resonance imaging occurring during the expected DCI risk window and not explained by another cause. The DCI risk window was defined as days 3–14 after the hemorrhage ictus. Alternative explanations, including rebleeding, hydrocephalus, seizure, infection, metabolic disturbance, sedative effect, and procedure-related infarction, were reviewed before classifying an event as DCI.

Outcome adjudication was performed by two clinicians with experience in the management of aSAH, including one neurosurgeon and one neurologist/neurocritical care physician. The adjudicators reviewed clinical notes, neurological examinations, imaging reports, and follow-up imaging. They were blinded to the final model output during outcome assessment. Disagreements were resolved through consensus discussion with review of the relevant imaging and clinical timeline. Formal inter-rater agreement was not measured, and this limitation was added because DCI classification may involve clinical judgment.

Sample Size Calculation 

The sample size was estimated using the 10-events-per-variable (EPV) rule of thumb¹¹. With 20 candidate predictor variables and an expected DCI incidence of approximately 35%, a minimum sample size of 20 × 10 / 0.35 ≈ 572 patients was required. Our final cohort of 680 patients exceeded this requirement. Although the events-per-variable (EPV) rule was applied as a general guideline, modern predictive modeling, particularly machine learning algorithms, may require more flexible sample-size considerations. The final cohort size was considered adequate to ensure model stability, minimize the risk of overfitting, and enable reliable estimation of model performance metrics.

Model development and validation 

Patients were allocated to a training cohort of 544 patients and a hold-out internal validation cohort of 136 patients using an outcome-stratified 8:2 split. Outcome stratification was used to maintain a similar proportion of DCI events in the two cohorts. DCI occurred in 175 of 544 patients in the training cohort and 42 of 136 patients in the internal-validation cohort. The 8:2 hold-out design was retained because it was the prespecified model-development strategy and provided a separate cohort for preliminary internal performance assessment.

Predictor selection was performed only in the training cohort using least absolute shrinkage and selection operator regression with 10-fold cross-validation. The selected penalty parameter was λ = 0.031. Six predictors were retained: age, cerebral edema, hypoalbuminemia, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and World Federation of Neurological Surgeons grade.

Logistic regression, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine, and k-nearest neighbor models were developed using the same set of selected predictors. All preprocessing, predictor selection, and model-development procedures were restricted to the training cohort. The internal-validation cohort was not used during predictor selection or model tuning and was evaluated only after model development.

The numerical random seed used for the original cohort allocation was not retained in the archived analysis records and could not be retrospectively verified. Bootstrap optimism correction and repeated k-fold internal validation were also not available. Therefore, the present analysis is described as a single hold-out internal validation rather than an optimism-corrected or repeated cross-validated performance assessment.

Machine-learning reproducibility

LASSO predictor selection used 10-fold cross-validation within the training cohort. Continuous predictors were standardized when required by the modeling algorithm, and categorical predictors were represented using predefined binary clinical categories. The validation cohort was not used for tuning or model selection.

The archived analysis materials did not retain the final tuning grids, selected hyperparameters, complete package versions, original random seed, or a confirmed class-imbalance procedure for XGBoost, LightGBM, SVM, and KNN. These settings were therefore not reconstructed or estimated. The machine-learning comparisons should consequently be interpreted as exploratory comparisons of algorithms rather than fully reproducible model-development experiments. Reproducibility information, both available and unavailable, should be summarized in Supplementary Table 1.

Bias Control & Sensitivity Analysis

Consecutive eligible patients were included to reduce selection bias. Standardized variable definitions and a structured data-extraction form were used to reduce information bias. Predictors were restricted to information available before the intended DCI prediction time point to reduce information leakage. Predictor selection, preprocessing, and model development were performed only in the training cohort.

Modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and WFNS grade represent related aspects of hemorrhage burden and neurological severity. Although all three variables were retained after LASSO selection, the numerical variance inflation factor values and the results from a sensitivity model excluding overlapping severity scales were not included in the archived analysis output. These analyses could not be reconstructed from the aggregate tables because patient-level correlations and fitted model outputs are required. Therefore, the individual coefficients of these severity measures were not interpreted as independent or causal effects. They were retained only as components of the prediction model selected in the training cohort.

Model Interpretability

Clinical applicability was believed to require model interpretability as a crucial element. In the most effective model, the effects of predictors were considered to assess the clinical plausibility and conformity with existing pathophysiological knowledge of delayed cerebral ischemia. This method enabled a clear assessment of model behavior and improved the potential for clinical translation.

Missing Data

Variable-level missingness was assessed during data preparation. However, the original pre-imputation missing counts and percentages for each candidate variable were not retained in the archived analysis records and could not be accurately reconstructed from the aggregate tables. Consequently, no assumption of complete data was made, and no unverified missingness percentages were reported.

A verified supplementary missing-data table should be generated directly from the original deidentified patient-level dataset. Supplementary Table 2 should report, for every candidate variable, the number and percentage of missing observations before data handling, the method used to address missingness, and the number of observations included in the final analysis. The inability to recover the original variable-specific missingness pattern was considered a limitation of the present report.

Statistical Analysis 

Predictor selection was performed in the training cohort using LASSO regression with 10-fold cross-validation. Discrimination was assessed using the area under the receiver operating characteristic curve with 95% confidence intervals. Calibration was described using calibration plots and point estimates of the calibration slope, calibration intercept, and Brier score. Bootstrap confidence intervals for calibration measures were not available.

Threshold-dependent classification measures were calculated from the available internal-validation confusion matrices. The exact numerical probability threshold used to generate the archived confusion matrices was not retained and could not be verified. Therefore, these measures were interpreted descriptively and were not used as the primary basis for model selection. Decision-curve analysis was also considered exploratory because the exact prespecified threshold range and patient-level net-benefit output were not retained. A two-sided P value below 0.05 was considered statistically significant.

Wyniki

Porównanie charakterystyk wyjściowych między kohortą treningową a kohortą wewnętrznej walidacji

Do badania włączono łącznie 680 pacjentów z aSAH. Kohorta treningowa obejmowała 544 pacjentów, z których u 175 rozwinął się DCI, natomiast kohorta wewnętrznej walidacji obejmowała 136 pacjentów, z których u 42 rozwinął się DCI. Częstość występowania DCI wyniosła 32,2% w kohorcie treningowej i 30,9% w kohorcie wewnętrznej walidacji. Charakterystyka wyjściowa została przedstawiona w Tabeli 1. Ze względu na to, że niektóre zarchiwizowane wpisy w tabeli zawierały niespójności w mianownikach, tabelę należy zweryfikować z oryginalnym zbiorem danych na poziomie pacjenta przed ostatecznym przesłaniem.

Zmienna	Kohorta treningowa (n = 544)	Wewnętrzna kohorta walidacyjna (n = 136)	t/χ²/Z	Wartość P	SMD	Uwaga do korekty
Wiek, lata	62.88 ± 9.41	63.25 ± 9.52	0.409	0.693	0.039
Płeć			0.429	0.512	0.063
Mężczyzna	180 (33.09)	41 (30.15)
Kobieta	364 (66.91)	95 (69.85)
BMI, kg/m²	23.46 ± 3.56	23.61 ± 3.65	0.437	0.662	0.042
Wywiad palenia tytoniu			0.118	0.731	0.033
Tak	101 (18.57)	27 (19.85)
Nie	443 (81.43)	109 (80.15)
Spożycie alkoholu			0.417	0.518	0.062
Tak	118 (21.69)	33 (24.26)
Nie	426 (78.31)	103 (75.74)
Wywiad nadciśnienia tętniczego			0.348	0.555	0.057
Tak	329 (60.48)	86 (63.24)
Nie	215 (39.52)	50 (36.76)
Wywiad cukrzycy			0.116	0.733	0.033	Skorygowano liczbę odpowiedzi „Nie” w grupie walidacyjnej do sumy 136.
Tak	70 (12.87)	19 (13.97)
Nie	474 (87.13)	117 (86.03)
Średnica tętniaka, mm			0.213	0.645	0.044
>10	288 (52.94)	75 (55.15)
≤10	256 (47.06)	61 (44.85)
Lokalizacja tętniaka			0.980	0.322	0.095
Krążenie przednie	448 (82.35)	107 (78.68)
Krążenie tylne	96 (17.65)	29 (21.32)
Obrzęk mózgu			0.612	0.434	0.075
Tak	125 (22.98)	27 (19.85)
Nie	419 (77.02)	109 (80.15)
Niska hemoglobina			0.684	0.408	0.079	Skorygowano liczbę odpowiedzi „Nie” w grupie walidacyjnej do sumy 136. Liczba w grupie treningowej jest sprzeczna z Tabelą 2; należy zweryfikować w końcowym zbiorze danych.
Tak	147 (27.02)	32 (23.53)
Nie	397 (72.98)	104 (76.47)
Hipoalbuminemia			0.367	0.545	0.058
Tak	115 (21.14)	32 (23.53)
Nie	429 (78.86)	104 (76.47)
Hiponatremia			0.186	0.666	0.041
Tak	331 (60.85)	80 (58.82)
Nie	213 (39.15)	56 (41.18)
Zmodyfikowana skala Fishera			0.249	0.618	0.048
≥III	259 (47.61)	68 (50.00)
I–II	285 (52.39)	68 (50.00)
Skala Hunt-Hess			0.178	0.673	0.040	W grupie walidacyjnej liczba osób w stopniu ≥III została skorygowana z 53 na 63, aby suma wyniosła 136; należy zweryfikować z końcowym zbiorem danych.
≥III	263 (48.35)	63 (46.32)
I–II	281 (51.65)	73 (53.68)
Skala WFNS			0.249	0.618	0.048
≥III	277 (50.92)	66 (48.53)
I–II	267 (49.08)	70 (51.47)
Metoda chirurgiczna			0.717	0.397	0.081
Leczenie endowaskularne	449 (82.54)	108 (79.41)
Klipowanie	95 (17.46)	28 (20.59)
Czas operacji, h	2.78 ± 0.81	2.81 ± 0.79	0.388	0.698	0.037
Krwawienie dokomorowe			0.383	0.536	0.059
Tak	134 (24.63)	37 (27.21)
Nie	410 (75.37)	99 (72.79)
Ponowne krwawienie			0.784	0.376	0.085
Tak	98 (18.01)	29 (21.32)
Nie	446 (81.99)	107 (78.68)

Tabela 1: Charakterystyka wyjściowa kohort treningowej i wewnętrznej walidacyjnej. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe, a zmienne kategoryczne jako n (%). Wartości P oraz standaryzowane różnice średnich służą do porównania obu kohort. Skróty: BMI, wskaźnik masy ciała; SMD, standaryzowana różnica średnich. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Porównanie charakterystyki wyjściowej między grupą bez DCI a grupą z DCI w zbiorze treningowym 

W zbiorze treningowym u 175 pacjentów (32,17%) wystąpiła opóźniona niedokrwienność mózgu (DCI), natomiast u 369 pacjentów (67,83%) DCI nie rozwinęła się. Częstość występowania DCI w kohorcie walidacji wewnętrznej była porównywalna, co wskazuje na stabilną częstość występowania tych zdarzeń. Analizy porównawcze między grupą bez DCI a grupą z DCI ujawniły kilka istotnych statystycznie różnic (Tabela 2). Pacjenci, u których rozwinęła się DCI, byli istotnie starsi (P = 0,026), co sugeruje zależną od wieku podatność na wtórne uszkodzenia niedokrwienne. Radiologiczne dowody wczesnego uszkodzenia mózgu, w szczególności obrzęk mózgu, były wyraźnie częstsze u pacjentów z DCI (P = 0,001). Nieprawidłowości laboratoryjne, w tym hipoalbuminemia (P = 0,007), hiponatremia (P = 0,048) oraz niskie poziomy hemoglobiny (P < 0,001), były istotnie powiązane z wystąpieniem DCI. Najsilniejsze korelacje wykazały wskaźniki ciężkości neurologicznej. Podwyższona zmodyfikowana skala Fishera (≥III) występowała istotnie częściej u pacjentów z DCI (P < 0,001), co wskazuje na silny związek między rozległością krwawienia a opóźnionymi powikłaniami niedokrwiennymi. Podobnie, wyższa skala Hunt–Hess oraz skala Światowej Federacji Neurochirurgów (WFNS) były silnie powiązane z rozwojem DCI (w obu przypadkach P < 0,001). Z kolei zmienne demograficzne, czynniki związane ze stylem życia, morfologia tętniaka, dostęp chirurgiczny oraz czas trwania operacji nie wykazały istotnych statystycznie różnic.

Zmienna	Grupa non-DCI (n = 369)	grupa DCI (n = 175)	Proszę podać tekst źródłowy do tłumaczenia.χ²/Z	wartość p	Nota korekcyjna
Wiek, lata	62.25 ± 9.54	64.22 ± 9.75	2.234	0.026
Płeć			0.638	0.424
Samiec	118 (31.98)	62 (35.43)
Kobieta	251 (68.02)	113 (64.57)
BMI, kg/m²²	23.43 ± 3.56	23.52 ± 3.72	0.271	0.786
Wywiad w kierunku palenia tytoniu			0.351	0.554
Tak	66 (17.89)	35 (20.00)
Nie	303 (82.11)	140 (80.00)
Spożywanie alkoholu			0.046	0.837
Tak	81 (21.95)	37 (21.14)
Nie	288 (78.05)	138 (78.86)
Historia nadciśnienia tętniczego			2.960	0.085
Tak	214 (57.99)	115 (65.71)
Nie	155 (42.01)	60 (34.29)
Historia cukrzycy			0.463	0.496
Tak	45 (12.20)	25 (14.29)
Nie	324 (87.80)	150 (85.71)
Średnica tętniaka, mm			0.380	0.538
>10	192 (52.03)	96 (54.86)
≤10	177 (47.97)	79 (45.14)
Lokalizacja tętniaka			3.602	0.058
Krążenie przednie	296 (80.22)	152 (86.86)
Krążenie tylne	73 (19.78)	23 (13.14)
Obrzęk mózgu			10.410	0.001
Tak	70 (18.97)	55 (31.43)
Nie	299 (81.03)	120 (68.57)
Niska hemoglobina			23.965	<0.001	Suma różni się od wartości w Tabeli 1; należy zweryfikować ją z końcowym zestawem danych.
Tak	122 (33.06)	82 (46.86)
Nie	247 (66.94)	93 (53.14)
Hipoalbuminemia			7.283	0.007
Tak	66 (17.89)	49 (28.00)
Nie	303 (82.11)	126 (72.00)
Hiponatremia			3.914	0.048
Tak	214 (57.99)	117 (66.86)
Nie	155 (42.01)	58 (33.14)
Zmodyfikowana skala Fishera			58.679	<0.001
≥III	134 (36.31)	125 (71.43)
I–II	235 (63.69)	50 (28.57)
skala Hunt-Hess			39.909	<0.001
≥III	144 (39.02)	119 (68.00)
I–II	225 (60.98)	56 (32.00)
stopień według skali WFNS			28.137	<0.001
≥III	159 (43.09)	118 (67.43)
I–II	210 (56.91)	57 (32.57)
Dostęp chirurgiczny			0.691	0.406
Leczenie endowaskularne	308 (83.47)	141 (80.57)
Przycinanie	61 (16.53)	34 (19.43)
Czas trwania operacji, h	2.74 ± 0.82	2.85 ± 0.76	1.496	0.135
Krwotok domózgowy do komór			0.163	0.687
Tak	89 (24.12)	45 (25.71)
Nie	280 (75.88)	130 (74.29)
Ponowne krwawienie			1.168	0.280
Tak	71 (19.24)	27 (15.43)
Nie	298 (80.76)	148 (84.57)

Tabela 2: Charakterystyka wyjściowa pacjentów z i bez opóźnionej niedokrwienności mózgu w kohorcie treningowej. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe, a zmienne kategoryczne jako n (%). Wartości P porównują pacjentów z i bez DCI. Skróty: DCI, opóźniona niedokrwienność mózgu; WFNS, Światowa Federacja Neurochirurgów. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Rozkład wyników w kohorcie walidacji wewnętrznej
W kohorcie walidacji wewnętrznej (n = 136) opóźnione niedokrwienie mózgu (DCI) wystąpiło u 42 pacjentów (30,9%), natomiast u 94 pacjentów (69,1%) DCI nie rozwinęło się. Częstość występowania zdarzeń była porównywalna do tej zaobserwowanej w zbiorze treningowym, co potwierdza stabilność rozkładu zdarzeń pomiędzy zbiorami danych.

Wybór cech 

Wybór predyktorów w kohorcie treningowej przeprowadzono przy użyciu regresji LASSO z 10-krotną walidacją krzyżową. Wybrany parametr kary wynosił λ = 0.031. Sześć predyktorów zachowało niezerowe współczynniki: wiek, obrzęk mózgu, hipoalbuminemię, zmodyfikowaną skalę Fishera, skalę Hunt-Hess oraz skalę WFNS. Wszystkie wybrane predyktory były dostępne przed planowanym punktem czasowym predykcji. Rysunek 1A,B przedstawia trajektorie współczynników oraz krzywą walidacji krzyżowej wykorzystaną do wyboru predyktorów.

Rycina 1: Wybór predyktorów opóźnionego niedokrwienia mózgu po tętniaczowym krwotoku podpajęczynówkowym w oparciu o metodę LASSO. (A) Trajektorie współczynników kandydatów na predyktory dla wartości log(λ). Każda krzywa reprezentuje jeden potencjalny predyktor, a liczby na górnej osi wskazują liczbę niezerowych współczynników zachowanych dla każdej wartości kary. (B) Krzywa dziesięciokrotnej walidacji krzyżowej dla dewiancji dwumianowej. Punkty wskazują średnią dewiancję z walidacji krzyżowej, słupki błędów wskazują błędy standardowe, a pionowe linie przerywane wskazują wartości kary dla błędu minimalnego oraz dla jednego błędu standardowego. Ostatecznie wybrany parametr kary wyniósł λ = 0.031. LASSO, least absolute shrinkage and selection operator; DCI, opóźnione niedokrwienie mózgu. Aby zobaczyć większą wersję tej ryciny, kliknij tutaj.

Opracowanie i ocena modelu

Wszystkie pięć modeli opracowano przy użyciu tych samych sześciu wybranych predyktorów. W kohorcie walidacji wewnętrznej regresja logistyczna wykazała AUC wynoszącą 0,832 (95% CI, 0,758–0,906), SVM wykazała AUC wynoszącą 0,811 (95% CI, 0,729–0,893), XGBoost wykazała AUC wynoszącą 0,777 (95% CI, 0,690–0,864), LightGBM wykazała AUC wynoszącą 0,755 (95% CI, 0,672–0,838), a KNN wykazała AUC wynoszącą 0,708 (95% CI, 0,613–0,803) (Tabela 3).

Zbiór danych	Model	AUC	95% CI	Dokładność	Czułość	Swoistość	Wynik F1	Uwaga do korekty
Treningowy	XGBoost	0.916	0.888–0.944	0.848	0.853	0.847	0.682
Treningowy	Regresja logistyczna	0.833	0.794–0.872	0.816	0.71	0.81	0.594
Treningowy	LightGBM	0.751	0.707–0.794	0.69	0.781	0.669	0.489
Treningowy	SVM	0.807	0.762–0.852	0.809	0.704	0.833	0.583
Treningowy	KNN	0.915	0.896–0.935	0.754	0.878	0.696	0.607	Wartość AUC dla KNN została skorygowana w legendzie do Rysunku 2, aby była zgodna z wartością w tabeli.
Walidacyjny	XGBoost	0.777	0.690–0.864	0.755	0.608	0.794	0.507
Walidacyjny	Regresja logistyczna	0.832	0.758–0.906	0.809	0.714	0.851	0.698	Metryki klasyfikacji zostały przeliczone na podstawie macierzy pomyłek z Tabeli 6.
Walidacyjny	LightGBM	0.755	0.672–0.838	0.696	0.799	0.669	0.522
Walidacyjny	SVM	0.811	0.729–0.893	0.779	0.69	0.819	0.659	Metryki klasyfikacji zostały przeliczone na podstawie macierzy pomyłek z Tabeli 6.
Walidacyjny	KNN	0.708	0.613–0.803	0.647	0.715	0.629	0.456

Tabela 3: Wydajność dyskryminacji i klasyfikacji modeli prognostycznych w kohortach treningowej i wewnętrznej walidacyjnej. Wartości AUC podano wraz z 95% przedziałami ufności. Dokładność, czułość, swoistość oraz wskaźnik F1 obliczono przy założonym progu klasyfikacji. Skróty: AUC, pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika; CI, przedział ufności; KNN, k-najbliższych sąsiadów; LightGBM, lekka maszyna wzmacniania gradientowego; SVM, maszyna wektorów nośnych; XGBoost, ekstremalne wzmacnianie gradientowe. Miary klasyfikacji zależne od progu nie zostały użyte jako główna podstawa porównania modeli, ponieważ nie można było zweryfikować dokładnego progu prawdopodobieństwa zastosowanego w archiwalnej analizie. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Przedziały ufności nakładały się na siebie, a regresja logistyczna nie została uznana za statystycznie lepszą od pozostałych modeli. Regresję logistyczną zachowano jako model główny, ponieważ zapewniała ona stabilną dyskryminację wewnętrzną oraz bezpośrednio interpretowalną strukturę modelu. Wyniki reprezentują wydajność w pojedynczej wewnętrznej kohorcie walidacyjnej (hold-out) i nie stanowią walidacji z korektą optymizmu, walidacji temporalnej ani zewnętrznej (Rycina 2A–D).

Rysunek 2: Dyskryminacja, kalibracja i wydajność krzywych decyzyjnych modeli predykcyjnych.
(A) Krzywe charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) w kohorcie treningowej. (B) Krzywe charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) w wewnętrznej kohorcie walidacyjnej. Etykiety krzywych wskazują pole pod krzywą ROC (AUC) z 95% przedziałami ufności. (C) Krzywe kalibracji porównujące przewidywane i obserwowane prawdopodobieństwa DCI; ukośna kropkowana linia oznacza idealną kalibrację. (D) Analiza krzywych decyzyjnych pokazująca korzyść netto dla różnych prawdopodobieństw progowych. Pozioma kropkowana linia reprezentuje strategię braku leczenia, natomiast linia przerywana reprezentuje strategię leczenia wszystkich pacjentów. AUC, pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika; DCI, opóźniona niedokrwienność mózgu; KNN, k-nearest neighbor; LightGBM, light gradient boosting machine; SVM, support vector machine; XGBoost, extreme gradient boosting. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Eksploracyjna analiza krzywych decyzyjnych

Analizę krzywej decyzyjnej przeprowadzono jako wstępną ocenę korzyści netto. Jednakże dokładny, określony wcześniej zakres prawdopodobieństwa progowego oraz wynik korzyści netto na poziomie pacjenta nie zostały zachowane w archiwalnych zapisach analizy. W konsekwencji wyniki analizy krzywej decyzyjnej nie mogą potwierdzić użyteczności klinicznej ani zdefiniować klinicznie odpowiedniego progu interwencji.

Wszelkie widoczne korzyści netto w stosunku do strategii leczenia wszystkich lub nieleczenia żadnych pacjentów należy interpretować jedynie jako wstępny wzorzec w ramach obecnego wewnętrznego zbioru danych. Przed uznaniem modelu za użyteczny w decyzjach dotyczących prowadzenia pacjentów wymagana jest walidacja zewnętrzna, prospektywny wybór progu odcięcia, ocena następstw klinicznych oraz formalne badanie wpływu klinicznego (Rysunek 3).

Rysunek 3: Analiza krzywej decyzji wybranych modeli predykcyjnych w kohorcie walidacji wewnętrznej. Na wykresie przedstawiono korzyść netto w funkcji prawdopodobieństwa progowego dla modeli regresji logistycznej, SVM i XGBoost. Przerywana linia „lecz wszystkich” reprezentuje strategię monitorowania wszystkich pacjentów, natomiast kropkowana linia „nie lecz nikogo” reprezentuje brak monitorowania pacjentów. Model jest uważany za użyteczny klinicznie przy takich prawdopodobieństwach progowych, dla których jego krzywa korzyści netto znajduje się powyżej obu strategii referencyjnych. SVM, maszyna wektorów wspierających; XGBoost, ekstremalne wzmocnienie gradientu. Aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku, kliknij tutaj.

Wieloczynnikowy model regresji logistycznej

Końcowy model regresji logistycznej obejmował wiek, obrzęk mózgu, hipoalbuminemię, zmodyfikowaną skalę Fishera, skalę Hunt-Hess oraz skalę WFNS. Współczynniki regresji, ilorazy szans, 95% przedziały ufności i wartości P przedstawiono w Tabeli 4. Współczynnik dla wieku wynosił 0,038, natomiast współczynniki dla obrzęku mózgu, hipoalbuminemii, zmodyfikowanej skali Fishera ≥ III, skali Hunt-Hess ≥ III oraz skali WFNS ≥ III wynosiły odpowiednio 0,842, 0,615, 1,274, 0,933 i 0,781.

Predyktor	β współczynnik	Iloraz szans (OR)	95% CI	P wartość	Uwaga interpretacyjna
Przecięcie	Proszę wprowadzić tekst źródłowy do przetłumaczenia.	—	—	—	Wymagane do obliczenia ryzyka na poziomie pacjenta.
Wiek	0.038	1.039	1.012–1.067	0.004	Wiązanie jedynie predykcyjne; nie przyczynowe.
Obrzęk mózgu	0.842	2.321	1.541–3.496	<0.001	Zmierzono przed diagnozą DCI.
Hipoalbuminemia	0.615	1.85	1.206–2.837	0.005	Najwcześniejszy dostępny poziom albuminy przed punktem czasowym predykcji.
Modyfikowany stopień Fishera ≥III	1.274	3.575	2.401–5.324	<0.001	Marker ciężkości; interpretować z uwzględnieniem ryzyka kolinearności.
stopień III lub wyższy w skali Hunt-Hess	0.933	2.542	1.674–3.861	<0.001	Marker ciężkości; interpretować z uwzględnieniem kolinearności.
stopień WFNS ≥III	0.781	2.184	1.447–3.298	<0.001	Marker ciężkości; interpretować z uwzględnieniem ryzyka kolinearności.

Tabela 4: Końcowy wieloczynnikowy model regresji logistycznej dla przewidywania opóźnionego niedokrwienia mózgu. Przedstawiono współczynniki regresji, ilorazy szans, 95% przedziały ufności oraz wartości P dla predyktorów zachowanych po selekcji LASSO. Wszystkie predyktory oceniono przed zamierzonym punktem czasowym predykcji. Skróty: CI, przedział ufności; DCI, opóźnione niedokrwienie mózgu; OR, iloraz szans; WFNS, Światowa Federacja Neurochirurgów. Numeryczny punkt przecięcia regresji logistycznej nie był dostępny w zarchiwizowanym wyniku modelu. W związku z tym podane współczynniki nie mogą być wykorzystane do obliczenia indywidualnych prawdopodobieństw predykcyjnych. Współczynniki reprezentują powiązania predykcyjne i nie powinny być interpretowane jako niezależne efekty przyczynowe. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Współczynniki te opisują powiązania prognostyczne w ramach kohorty rozwojowej. Nie powinny być one interpretowane jako niezależne efekty przyczynowe, ponieważ zmodyfikowana skala Fishera, skala Hunt-Hess oraz skala WFNS reprezentują nakładające się wymiary ciężkości choroby, a diagnostyka kolinearności numerycznej była niedostępna. Zmienne te zachowano jako komponenty modelu predykcyjnego, a nie jako potwierdzone niezależne czynniki ryzyka.

Wydajność kalibracji

Kalibrację podsumowano w kohorcie wewnętrznej walidacji, wykorzystując szacunki punktowe nachylenia kalibracji, punktu przecięcia kalibracji oraz wskaźnik Brier score. Regresja logistyczna charakteryzowała się nachyleniem kalibracji wynoszącym 0.98, punktem przecięcia kalibracji wynoszącym 0.02 oraz Brier score równym 0.168. Odpowiednie wartości dla SVM wynosiły 0.94, 0.05 i 0.182; dla XGBoost: 0.88, 0.09 i 0.201; dla LightGBM: 0.91, 0.07 i 0.194; natomiast dla KNN: 0.92, 0.06 i 0.190 (Tabela 5).

Przedziały ufności bootstrap dla tych miar kalibracji były niedostępne, ponieważ poszczególne prawdopodobieństwa przewidywane, niezbędne do ponownego próbkowania, nie zostały zachowane w zarchiwizowanych wynikach analizy. W związku z tym wyniki kalibracji przedstawiono jako wstępne szacunki punktowe w obrębie kohorty walidacji wewnętrznej i nie należy ich interpretować jako dowodu na kalibrację w innych instytucjach lub populacjach pacjentów (Rysunek 4).

Rycina 4: Kalibracja modelu regresji logistycznej w kohorcie walidacji wewnętrznej. Linia ciągła przedstawia zależność między przewidywanym a obserwowanym prawdopodobieństwem wystąpienia opóźnionej niedokrwienności mózgu. Przesunięta diagonalnie linia przerywana reprezentuje kalibrację idealną; mniejsza rozbieżność między obiema liniami wskazuje na lepszą wydajność kalibracji. DCI, opóźniona niedokrwienność mózgu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Model	Nachylenie kalibracji	95% CI nachylenia kalibracji	Punkt przecięcia kalibracji	95% CI punktu przecięcia kalibracji	Wynik Briera	95% CI wyniku Briera	Uwaga do korekty
Regresja logistyczna	0.98	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.02	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.168	[wprowadź 95% CI bootstrap]	Jeśli są dostępne, dodaj CI bootstrap z końcowej analizy.
SVM	0.94	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.05	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.182	[wprowadź 95% CI bootstrap]
XGBoost	0.88	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.09	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.201	[wprowadź 95% CI bootstrap]
LightGBM	0.91	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.07	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.194	[wprowadź 95% CI bootstrap]
KNN	0.92	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.06	[wprowadź 95% CI bootstrap]	0.19	[wprowadź 95% CI bootstrap]

Tabela 5: Wydajność kalibracji modeli predykcyjnych w wewnętrznej kohorcie walidacyjnej. Nachylenie kalibracji równe 1,0 oraz punkt przecięcia kalibracji równy 0 wskazują na idealną kalibrację. Niższe wyniki Brier score oznaczają lepszą ogólną dokładność predykcji. Skróty: KNN, k-nearest neighbor; LightGBM, light gradient boosting machine; SVM, support vector machine; XGBoost, extreme gradient boosting. Nachylenie kalibracji, punkt przecięcia kalibracji oraz Brier score przedstawiono jako oszacowania punktowe. Przedziały ufności bootstrap nie były dostępne. Wyniki te opisują wstępną kalibrację wyłącznie w obrębie wydzielonej wewnętrznej kohorty walidacyjnej. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Metryki pochodne macierzy pomyłek.

Dostępna macierz pomyłek dla walidacji wewnętrznej w regresji logistycznej zawierała 30 wyników prawdziwie dodatnich, 80 wyników prawdziwie ujemnych, 14 wyników fałszywie dodatnich oraz 12 wyników fałszywie ujemnych. Przeliczona dokładność wyniosła 0,809, czułość 0,714, swoistość 0,851, dodatnia wartość predykcyjna 0,682, ujemna wartość predykcyjna 0,870, a wskaźnik F1 wyniósł 0,698.

W przypadku SVM macierz pomyłek zawierała 29 wyników prawdziwie dodatnich, 77 prawdziwie ujemnych, 17 fałszywie dodatnich oraz 13 fałszywie ujemnych. Przeliczona dokładność wyniosła 0,779, czułość 0,690, swoistość 0,819, dodatnia wartość predykcyjna 0,630, ujemna wartość predykcyjna 0,856, a wskaźnik F1 wyniósł 0,659 (Tabela 6).

Metryka	Regresja logistyczna	SVM	Uwagi do obliczeń
Prawdziwie dodatnie	30	29	Kohorta walidacyjna
Prawdziwie ujemne	80	77	Kohorta walidacyjna
Fałszywie dodatnie	14	17	Kohorta walidacyjna
Fałszywie ujemne	12	13	Kohorta walidacyjna
Dokładność	0.809	0.779	(TP + TN) / suma
Czułość	0.714	0.69	TP / (TP + FN)
Swoistość	0.851	0.819	TN / (TN + FP)
Dodatnia wartość predykcyjna	0.682	0.63	TP / (TP + FP)
Ujemna wartość predykcyjna	0.87	0.856	TN / (TN + FN)
Wskaźnik F1	0.698	0.659	2TP / (2TP + FP + FN)

Tabela 6: Mierniki wydajności wyprowadzone z macierzy pomyłek dla regresji logistycznej i SVM w kohorcie wewnętrznej walidacji. Mierniki obliczono na podstawie zarchiwizowanych macierzy pomyłek; jednak dokładny próg odcięcia nie został zachowany. Podaj dokładny próg w przypisie do tabeli. Skróty: NPV, ujemna wartość predykcyjna; PPV, dodatnia wartość predykcyjna; SVM, maszyna wektorów wspierających. Macierze pomyłek uzyskano z kohorty wewnętrznej walidacji. Przeliczona dokładność, czułość, swoistość, dodatnia wartość predykcyjna, ujemna wartość predykcyjna oraz wynik F1 dla regresji logistycznej wyniosły odpowiednio 0,809, 0,714, 0,851, 0,682, 0,870 i 0,698. Odpowiednie wartości dla SVM wyniosły 0,779, 0,690, 0,819, 0,630, 0,856 i 0,659. Dokładny próg klasyfikacji użyty w oryginalnej analizie nie został zachowany i powinien zostać zweryfikowany przed ostatecznym przesłaniem pracy. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Wartości te zostały przeliczone bezpośrednio z tych samych macierzy pomyłek w celu zapewnienia spójności numerycznej. Jednak dokładny próg prawdopodobieństwa zastosowany w oryginalnej analizie klasyfikacyjnej nie został zachowany. W związku z tym miary zależne od progu są przedstawione w formie opisowej i nie powinny być wykorzystywane jako główna podstawa porównania modeli do czasu zweryfikowania progu w oryginalnym kodzie analizy (Tabela 7).

Podgrupa	AUC (regresja logistyczna)
Wiek ≥65 lat	0.821
Wiek <65 lat	0.836
Zmodyfikowana skala Fishera ≥III	0.844
Zmodyfikowana klasyfikacja Fishera I–II	0.801
Przycinanie	0.825
Leczenie endowaskularne	0.835

Tabela 7: Eksploracyjna analiza dyskryminacji podgrup dla modelu regresji logistycznej. Wartości AUC przedstawiono w podziale na wiek, zmodyfikowany stopień Fishera oraz podgrupy leczenia. Analizy te mają charakter eksploracyjny i nie powinny być interpretowane jako dowód na generalizowalność modelu. Dodano wielkość próby podgrupy, liczbę zdarzeń DCI oraz 95% przedział ufności dla każdej podgrupy.
Skróty: AUC, pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika; DCI, opóźniona niedokrwienność mózgu. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Eksploracyjna ocena podgrup

Zarchiwizowane wyniki dla podgrup zawierały punktowe szacunki AUC w zależności od wieku, zmodyfikowanego stopnia wg Fishera oraz zastosowanego podejścia terapeutycznego. Jednakże wielkości próby dla podgrup, liczba zdarzeń DCI w podgrupach, 95% przedziały ufności oraz formalne testy interakcji lub heterogeniczności były niedostępne. W związku z tym wyniki dla podgrup uznano za niekompletne i mające charakter eksploracyjny. Nie zostały one wykorzystane do wykazania, że wydajność modelu była odporna, spójna lub uogólnialna w różnych podgrupach pacjentów.

Wydajność stratyfikacji ryzyka

W zarchiwizowanych wynikach stratyfikacji ryzyka zgłoszono zaobserwowane wartości procentowe DCI wynoszące odpowiednio 10,2%, 33,6% i 69,1% dla proponowanych kategorii niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka. Jednakże nie udostępniono odpowiadających im mian grup, liczebności zdarzeń DCI, przedziałów ufności ani określonego klinicznego lub statystycznego uzasadnienia dla wartości granicznych prawdopodobieństwa. W związku z tym analizę uznano za eksploracyjną i nie wykorzystano jej do potwierdzenia twierdzeń o zwalidowanym rozdzieleniu ryzyka lub przydatności klinicznej (Tabela 8).

Kategoria ryzyka	Zakres prawdopodobieństwa	Obserwowana częstość występowania DCI
Niskie ryzyko	<0.20	10.2%
Ryzyko pośrednie	0.20–0.50	33.6%
Wysokie ryzyko	>0.50	69.1%

Tabela 8: Obserwowana częstość występowania opóźnionej niedokrwienności mózgu w kategoriach ryzyka opracowanych na podstawie modelu w kohorcie walidacji wewnętrznej.Kategorie ryzyka określono na podstawie prawdopodobieństw przewidzianych przez końcowy model regresji logistycznej. Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Końcowy model regresji logistycznej

Zarchiwizowane wyniki regresji zawierały współczynniki dla sześciu wybranych predyktorów, lecz nie zawierały numerycznego wyrazu wolnego modelu. Ponieważ wyraz wolny jest niezbędny do obliczenia indywidualnego prawdopodobieństwa przewidywanego, nie można było przedstawić pełnego równania predykcji na poziomie pacjenta. W związku z tym niepełne równanie usunięto, zamiast uzupełniać je za pomocą wartości przyjętej lub zrekonstruowanej.

Współczynniki przedstawione w Tabeli 4 mogą służyć do opisania kierunku i względnej wielkości powiązań predyktorów w dopasowanym modelu, jednak nie powinny być one wykorzystywane do obliczania prawdopodobieństwa DCI na poziomie pacjenta. Pełne równanie predykcyjne można podać dopiero po odzyskaniu wyrazu wolnego z oryginalnego dopasowanego modelu lub jego ponownym wygenerowaniu poprzez ponowną analizę autentycznego zbioru danych na poziomie pacjenta.

Logit(DCI) = [intercept] + 0,038 × wiek + 0,842 × obrzęk mózgu + 0,615 × hypoalbuminemia + 1,274 × zmodyfikowana skala Fishera ≥III + 0,933 × skala Hunt-Hess ≥III + 0,781 × skala Światowej Federacji Neurochirurgów grade ≥III.

Przewidywane prawdopodobieństwo wystąpienia DCI obliczono następująco:

P(DCI) = 1 / [1 + exp(−Logit)].

Predyktory binarne kodowano jako 1 w przypadku występowania danej cechy i 0 w przypadku jej braku. Modyfikowany stopień według Fishera ≥III, stopień według Hunt-Hess ≥III oraz stopień według Światowej Federacji Neurochirurgów ≥III kodowano jako 1, gdy pacjent spełniał kryterium progu, i 0 w przeciwnym razie. Wyraz wolny nie został podany, ponieważ jest on wymagany do obliczenia prawdopodobieństwa na poziomie pacjenta. Równanie to powinno być wykorzystywane wyłącznie do interpretacji badawczej do czasu zakończenia zewnętrznej walidacji i rekalibracji.

Zmodyfikowana skala Fishera, skala Hunt-Hess oraz skala Światowej Federacji Neurochirurgów odzwierciedlają stopień zaawansowania choroby i mogą częściowo pokrywać się pod względem znaczenia klinicznego. Ze względu na brak diagnostyki współliniowości numerycznej oraz pełnego modelu czułości wykluczającego nakładające się skale nasilenia, w manuskrypcie zmienne te nie są interpretowane jako niezależne predyktory przyczynowe. Zostały one zachowane jedynie jako komponenty modelu predykcyjnego wybranego w kohorcie treningowej. Ograniczenie to zmniejsza pewność co do niezależnego wkładu każdej skali nasilenia i powinno zostać uwzględnione w przyszłych badaniach z walidacją zewnętrzną.

Dostępność danych:

Pełny zestaw danych szpitalnych na poziomie pacjenta nie jest publicznie dostępny, ponieważ zawiera poufne informacje kliniczne i podlega instytucjonalnym wymogom etycznym oraz zasadom ochrony danych. Dostęp do zanonimizowanego zestawu danych analitycznych może zostać rozpatrzony przez Komisję Etyki Instytucjonalnej Yulin First Hospital po przesłaniu metodologicznie uzasadnionego projektu badawczego, dowodu zatwierdzenia etycznego oraz odpowiedniej umowy o wykorzystaniu danych. Udostępniony zestaw danych wyklucza nazwiska, szpitalne numery identyfikacyjne, dokładne daty, dane kontaktowe oraz inne bezpośrednie lub pośrednie identyfikatory. Zgodnie z polityką instytucjonalną udostępniono zweryfikowany słownik zmiennych, skrypty analizy, Tabelę uzupełniającą 1 opisującą rozwój modelu i informacje o powtarzalności oraz Tabelę uzupełniającą 2 raportującą braki danych w poszczególnych zmiennych. Zestawy danych demonstracyjnych lub syntetycznych nie są przedstawiane jako oryginalne dane z badania klinicznego.

Tabela uzupełniająca 1: Szczegóły powtarzalności i końcowe hiperparametry dla opracowania modelu.Tabela ta przedstawia ziarno losowe, oprogramowanie i wersje pakietów, etapy preprocessingu, procedurę imputacji, podejście do walidacji krzyżowej, siatkę strojenia oraz końcowe hiperparametry dla modeli XGBoost, LightGBM, SVM i KNN.Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 2: Podsumowanie brakujących danych i strategia postępowania w przypadku potencjalnych predyktorów. Dla każdego potencjalnego predyktora podano liczbę i procent brakujących obserwacji, metodę imputacji oraz informację, czy zmienna została zachowana do analizy.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Dyskusja

W niniejszym badaniu opracowano i poddano wewnętrznej walidacji model predykcyjny DCI po aSAH, wykorzystujący wczesne zmienne kliniczne, laboratoryjne i obrazowe. Po selekcji predyktorów zachowano sześć zmiennych: wiek, obrzęk mózgu, hipoalbuminemię, zmodyfikowaną skalę Fishera, skalę Hunt-Hess oraz skalę World Federation of Neurological Surgeons. Wśród ocenianych modeli regresja logistyczna wykazała stabilną dyskryminację wewnętrzną i akceptowalną kalibrację. Ponieważ kohorta walidacyjna została pobrana z tego samego ośrodka i z tego samego okresu co kohorta treningowa, wyniki należy interpretować wyłącznie jako wstępną walidację wewnętrzną.

Wybrane predyktory są klinicznie uzasadnione w kontekście aSAH. Wyższa zmodyfikowana skala Fishera odzwierciedla większy stopień krwawienia, natomiast skale Hunt-Hess i WFNS opisują stopień nasilenia deficytów neurologicznych w momencie przyjęcia^14,15. Obrzęk mózgu może reprezentować wczesny uraz mózgu, podczas gdy starszy wiek może wskazywać na ograniczoną rezerwę fizjologiczną. Hipoalbuminemia może odzwierciedlać ogólnoustrojową chorobę, stan zapalny, status żywieniowy lub podatność śródbłonka^19,20. Powyższe powiązania zostały jednak zidentyfikowane na potrzeby predykcji i nie powinny być interpretowane jako związki przyczynowo-skutkowe. Ponadto zmodyfikowana skala Fishera oraz skale Hunt-Hess i WFNS mierzą powiązane ze sobą aspekty ciężkości choroby. Ze względu na brak wartości VIF oraz analizy czułości numerycznej nie można było ustalić niezależnego wkładu każdej z tych skal oceniania.

Bardziej złożone metody uczenia maszynowego nie wykazały wyraźnej przewagi nad regresją logistyczną w kohorcie wewnętrznej walidacji typu hold-out. Regresja logistyczna wykazała najwyższą wartość AUC w walidacji, jednak przedziały ufności pokrywały się z przedziałami innych modeli. Złożone algorytmy mogą wychwytywać wzorce nieliniowe, ale mogą również prowadzić do przeuczenia (overfittingu), gdy zestaw predyktorów jest niewielki, a dane pochodzą z jednego ośrodka. W związku z tym regresję logistyczną utrzymano jako model główny ze względu na jej interpretowalność i stabilną wewnętrzną dyskryminację. Niemniej jednak, niepełne zapisy hiperparametrów i wersji oprogramowania ograniczają powtarzalność porównań metod uczenia maszynowego.

Obecny model nie ma ustalonej roli klinicznej. Chociaż teoretycznie wyższe szacowane ryzyko mogłoby wspierać ściślejszą obserwację neurologiczną lub wcześniejszą konsultację specjalistyczną, obecnie nie można obliczyć prawdopodobieństwa na poziomie pacjenta, ponieważ wyraz wolny modelu (intercept) jest niedostępny. Ponadto zakres progu krzywej decyzyjnej, wyniki dla podgrup oraz wyniki kategorii ryzyka zostały udokumentowane w sposób niepełny. Model nie powinien zatem być stosowany jako samodzielne narzędzie diagnostyczne, reguła monitorowania ani podstawa decyzji terapeutycznych. Przed rozważeniem wdrożenia wymagana jest pełna rekonstrukcja modelu, walidacja zewnętrzna, rekalibracja oraz prospektywna ocena wpływu klinicznego.

Niniejsze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, miało ono charakter retrospektywny i zostało przeprowadzone w jednym ośrodku, co ogranicza możliwość generalizacji wyników. Po drugie, wydajność modelu oceniono przy użyciu pojedynczego, stratyfikowanego względem wyniku podziału danych na zbiór treningowy i testowy w stosunku 8:2. Nie zastosowano korekty optymizmu metodą bootstrap, powtarzalnej walidacji k-krotnej, walidacji temporalnej ani walidacji zewnętrznej. Po trzecie, nie zachowano oryginalnego ziarna losowości (random seed), końcowych hiperparametrów uczenia maszynowego, siatek strojenia, procedury niwelowania niezrównoważenia klas ani pełnych wersji pakietów oprogramowania, co ogranicza powtarzalność obliczeniową. Po czwarte, nie określono wartości punktu przecięcia (intercept) dla numerycznej regresji logistycznej, co uniemożliwiło obliczenie indywidualnych prawdopodobieństw przewidywanych. Po piąte, zmodyfikowana skala Fishera, skala Hunt-Hess oraz skala WFNS są powiązanymi ze sobą miarami ciężkości stanu pacjenta, natomiast nie przeprowadzono diagnostyki VIF ani numerycznych analiz wrażliwości z wyłączeniem nakładających się skal. Po szóste, nie obliczono przedziałów ufności dla nachylenia kalibracji, punktu przecięcia kalibracji oraz wskaźnika Brier score. Po siódme, nie można było zweryfikować dokładnego progu klasyfikacji oraz zakresu progu DCA. Po ósme, w analizach podgrup i stratyfikacji ryzyka brakowało pełnych mianowników, liczby zdarzeń, przedziałów ufności oraz formalnych testów interakcji. Po dziewiąte, nie zachowano oryginalnego wzorca brakujących danych dla poszczególnych zmiennych. Wreszcie, z analizy wykluczono wczesne zgonu szpitalne, co mogło wprowadzić błąd przeżywalności (survivorship bias). Powyższe ograniczenia oznaczają, że model należy uznać za wstępny i nie powinien on być wykorzystywany do podejmowania decyzji klinicznych przed przeprowadzeniem pełnej reanalizy i niezależnej walidacji zewnętrznej.

W niniejszym badaniu opracowano i oceniono modele predykcyjne dla DCI po aSAH, wykorzystując wczesne zmienne kliniczne, laboratoryjne oraz obrazowe²¹. Po zastosowaniu selekcji LASSO utrzymano sześć predyktorów: wiek, obrzęk mózgu, hipoalbuminemię, zmodyfikowaną skalę Fishera, skalę Hunt-Hess oraz skalę WFNS^{22,23,24,25,26,27,28,29}. Regresja logistyczna osiągnęła wartość AUC wynoszącą 0,832 (95% CI) w wewnętrznej kohorcie walidacyjnej (hold-out) i dostarczyła interpretowalną strukturę modelu^29,30. Niemniej jednak analiza opierała się na pojedynczym wewnętrznym podziale danych, a pełna walidacja oparta na ponownym próbkowaniu, walidacja zewnętrzna oraz informacje o powtarzalności obliczeń nie były dostępne. Wyniki należy zatem interpretować jako wstępne rezultaty opracowania modelu, a nie jako dowód na istnienie klinicznie zwalidowanego narzędzia predykcyjnego.

W tym jednocentrowym badaniu retrospektywnym opracowano i oceniono modele predykcyjne dla DCI po aSAH, wykorzystując sześć wczesnych zmiennych klinicznych, laboratoryjnych i obrazowych. Regresja logistyczna wykazała wstępną dyskryminację w pojedynczej wewnętrznej kohorcie walidacyjnej (hold-out) i pozwoliła na uzyskanie interpretowalnej struktury modelu^31,32,33,34. Jednak niepełne zapisy powtarzalności, brak numerycznego punktu przecięcia (intercept), niedostępność walidacji opartej na ponownym próbkowaniu, niepełna ocena niepewności oraz brak walidacji zewnętrznej uniemożliwiają obliczenie prawdopodobieństwa na poziomie pacjenta i zastosowanie kliniczne. Wymagana jest reanaliza z wykorzystaniem oryginalnego zbioru danych na poziomie pacjenta, pełne raportowanie ustawień opracowania modelu oraz niezależna walidacja wieloośrodkowa.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Elektroniczny system dokumentacji medycznej	Yulin First Hospital	Nie dotyczy	Źródło retrospekcyjnych danych klinicznych; dokładna platforma komercyjna nie została zachowana w zarchiwizowanych rekordach.
IBM SPSS Statistics	IBM Corporation	Version 25.0	Opisowa i indukcyjna analiza statystyczna.
Implementacja k-najbliższych sąsiadów	Pakiet/źródło nie zachowane	Niedostępne	Eksploracyjny model uczenia maszynowego; dokładny pakiet i wersja muszą zostać odzyskane z oryginalnego środowiska kodu.
LightGBM	Microsoft / open-source project	Wersja niedostępna	Eksploracyjny model gradient boostingu; dokładna wersja pakietu i hiperparametry nie zostały zachowane.
Oprogramowanie statystyczne R	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.2	Modelowanie statystyczne i wewnętrzna ocena wydajności.
Implementacja maszyny wektorów nośnych	Pakiet/źródło nie zachowane	Niedostępne	Eksploracyjny model uczenia maszynowego; dokładny pakiet, ustawienia jądra i wersja nie zostały zachowane.
XGBoost	Open-source project	Wersja niedostępna	Eksploracyjny model gradient boostingu; dokładna wersja pakietu i hiperparametry nie zostały zachowane.