Artykuł przeglądowy

Niewydolność serca powiązana z cukrzycą po przezskórnej interwencji wieńcowej: mechanizmy molekularne i perspektywy wczesnej interwencji wielokierunkowej

45 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/72255

⸱

21 sierpnia 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiovascular, Doctor's degree, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shandong Second Medical University, 2Department of Neurosurgery, The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, 3Department of Cardiovascular, Doctor's degree, HTRM Cardiovascular Hospital

W tym artykule

Podsumowanie

Niniejszy przegląd analizuje mechanizmy molekularne leżące u podstaw niewydolności serca związanej z cukrzycą po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i wyróżnia wczesne, wielokierunkowe strategie terapeutyczne, w tym inhibitory SGLT2, agonistów receptora GLP-1 oraz modulatory metaboliczne, w ramach zintegrowanego modelu wdrażania klinicznego.

Streszczenie

Cukrzyca (DM) jest głównym niezależnym czynnikiem ryzyka niewydolności serca (HF) po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Zaburzenia metaboliczne związane z DM, w tym insulinooporność, hiperglikemia i zmienione wykorzystanie substratów, przyczyniają się do uszkodzenia mięśnia sercowego i niekorzystnego remodelingu komór poprzez wiele wzajemnie powiązanych szlaków molekularnych. Niniejszy przegląd systematycznie analizuje mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw HF po PCI u pacjentów z DM i chorobą wieńcową, ze szczególnym uwzględnieniem dysfunkcji metabolicznej kardiomiocytów, sygnalizacji zapalnej, szlaków śmierci komórkowej oraz uszkodzeń mikro naczyniowych. Mięsień sercowy w cukrzycy charakteryzuje się predyspozycją do nieadaptacyjnych reakcji na stresory związane z PCI, w tym uszkodzenie reperfuzyjne, nefropatię kontrastową oraz zapalenie związane ze stentem, co zwiększa ryzyko HF. W oparciu o te spostrzeżenia mechanistyczne przeanalizowano nowo pojawiające się biomarkery służące do wczesnej stratyfikacji ryzyka i modelowania predykcyjnego, a także wielokierunkowe strategie terapeutyczne. Obejmują one kardioprotekcyjne leki obniżające poziom glukozy, takie jak inhibitory transportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) oraz agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1RAs), modulatory metaboliczne mięśnia sercowego oraz zintegrowane wielodyscyplinarne podejścia do leczenia. Integracja biomarkerów klinicznych, molekularnych i obrazowych może ułatwić wczesną identyfikację pacjentów wysokiego ryzyka i wesprzeć wdrażanie spersonalizowanych interwencji terapeutycznych. Podsumowując, dostępne dowody dostarczają mechanistycznych i klinicznie istotnych ram dla zapobiegania progresji HF i poprawy wyników sercowo-naczyniowych u pacjentów z DM poddawanych PCI.

Wprowadzenie

Cukrzyca (DM) jest powszechnym zaburzeniem metabolicznym charakteryzującym się uporczywą hiperglikemią, insulinoopornością (IR) oraz dyslipidemią, z których każda negatywnie wpływa na zdrowie układu sercowo-naczyniowego1,2. Wśród powikłań sercowo-naczyniowych choroba wieńcowa (CAD) występuje szczególnie często u pacjentów z DM i w znacznym stopniu przyczynia się do globalnej zachorowalności i śmiertelności. DM i CAD oddziałują na siebie poprzez zaburzenia metaboliczne, które nasilają miażdżycę, dysfunkcję śródbłonka, stan zapalny oraz przebudowę mięśnia sercowego3. Te zmiany patofizjologiczne wspólnie zwiększają ryzyko wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych — w tym zawału mięśnia sercowego (MI) i niewydolności serca (HF) — szczególnie po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), która jest powszechną strategią rewaskularyzacji w leczeniu CAD4.

Badania epidemiologiczne wykazały wyższą częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów z cukrzycą poddawanych PCI. Na poziomie molekularnym zaburzenia metaboliczne wywołane cukrzycą tworzą środowisko sprzyjające uszkodzeniu i dysfunkcji mięśnia sercowego5. Hiperglikemia i IR prowadzą do zaburzeń wykorzystania substratów, dysfunkcji mitochondriów oraz zwiększonego stresu oksydacyjnego w kardiomiocytach. Stan zapalny i aktywacja immunologiczna odgrywają kluczową rolę w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych związanych z cukrzycą6. W warunkach klinicznych pacjenci z CAD i cukrzycą poddawani PCI mają tendencję do gorszych wyników szpitalnych i długoterminowych, w tym wyższej zapadalności na HF oraz wyższej śmiertelności. Warto zauważyć, że połączenie istniejącej wcześniej DM i ostrych obrażeń związanych z PCI (np. uszkodzenia reperfuzyjnego i mikroembolizacji) wywołuje zjawisko „podwójnego uderzenia” (double-hit), które przyspiesza rozwój HF po zabiegu. Patofizjologię HF po PCI u pacjentów z DM można zinterpretować jako model „dwóch uderzeń”: „pierwsze uderzenie” reprezentuje przewlekłe metaboliczne i zapalne przygotowanie organizmu w przebiegu cukrzycy, a „drugie uderzenie” obejmuje ostre stresory związane z PCI (niedokrwienie wywołane balonem, uszkodzenie reperfuzyjne, mechaniczne urazy naczyń, dystalna mikroembolizacja oraz stan zapalny indukowany przez stent). W mięśniu sercowym pacjenta z cukrzycą — gdzie mitochondria są dysfunkcyjne, zapasy przeciwutleniaczy wyczerpane, a inflamasom NLRP3 jest aktywowany — ten sam stopień stresu podczas PCI wywołuje nieproporcjonalnie nasiloną odpowiedź zapalną i uszkodzeniową. Niniejszy przegląd systematycznie analizuje mechanizmy molekularne łączące DM z HF po PCI oraz omawia aktualne dowody wspierające wielokierunkowe strategie wczesnej interwencji (Rycina 1).

Przegląd i perspektywa

Dysregulacja metaboliczna i dysfunkcja kardiomiocytów w cukrzycy

Hiperglikemia i IR

Hiperglikemia głęboko zaburza metabolizm energetyczny kardiomiocytów poprzez hamowanie utleniania glukozy, zwiększanie utleniania wolnych kwasów tłuszczowych, zmniejszanie wydajności produkcji ATP oraz promowanie dysfunkcji mitochondriów7,8,9. Zwiększone utlenianie kwasów tłuszczowych, pośredniczone przez upregulację PPARα, nasila akumulację lipidów i stres oksydacyjny10,11,12. Insulinooporność (IR) upośledza metabolizm glukozy w mięśniu sercowym poprzez ograniczanie translokacji GLUT4 i poboru glukozy13. Przejściowe niedokrwienie wywołane przez PCI dodatkowo obniża poziom GLUT4 i sygnalizację insulinową, tworząc deficyt energetyczny, który predysponuje pacjentów do wystąpienia zespołu niskiej rzutu serca po PCI oraz niewydolności serca (HF). IR przesuwa wykorzystanie substratów w mięśniu sercowym w stronę kwasów tłuszczowych. Chociaż kwasy tłuszczowe zazwyczaj w znacznym stopniu przyczyniają się do produkcji energii w sercu, nadmierna zależność od ich utleniania zwiększa akumulację lipidów i generowanie reaktywnych form tlenu (ROS), promując tym samym lipotoksyczność i dysfunkcję mitochondriów14,15,16.

Te nieprawidłowości w metabolizmie substratów zostały najpierw zwalidowane mechanistycznie w liniach kardiomiocytów H9c2 oraz w cukrzycowych modelach gryzoni db/db, co dostarczyło przyczynkowych dowodów eksperymentalnych łączących hiperglikemię i lipotoksyczność z dysfunkcją serca. Retrospekcyjne obserwacje kohorty klinicznej FDG-PET u pacjentów z cukrzycą typu 2 po zabiegu PCI potwierdzają korelacyjne powiązania między utrzymującą się insulinoopornością a upośledzonym wykorzystaniem glukozy przez mięsień sercowy; brakuje jednak zakrojonych na szeroką skalę interwencyjnych badań na ludziach, celujących w PPARα lub metabolizm kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym w celu odwrócenia uszkodzeń serca po PCI, które potwierdziłyby bezpośrednią przyczynowość kliniczną.

Oś AGE-RAGE

Zaawansowane produkty glikacji kumulują się w mięśniu sercowym w przebiegu cukrzycy i wiążą się z RAGE, wywołując stres oksydacyjny, stan zapalny i włóknienie17,18. Trauma naczyniowa indukowana przez PCI wzmacnia sygnalizację AGE-RAGE, sprzyjając hiperplazji neointymy, dysfunkcji mikro naczyniowej oraz niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) po PCI. Sygnalizacja AGE-RAGE aktywuje NF-κB, zwiększając poziom IL-6 i TNF-α, rekrutując makrofagi M1 i nasilając uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (I/R)19,20,21. Rozpuszczalna forma RAGE łagodzi te efekty. Oś AGE-RAGE promuje różnicowanie fibroblastów serca i odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej poprzez szlaki PI3K/Akt oraz NF-κB22. Dapagliflozyn i liraglutyd hamują uszkodzenia zapśredniczone przez AGE-RAGE23.

Próbki biopsji mięśnia sercowego pobrane od pacjentów z cukrzycową niewydolnością serca potwierdzają zwiększone odkładanie się AGE w tkankach jako korelację kliniczną, podczas gdy modele zwierzęce z nokautem genów wykazują bezpośrednią rolę sygnałową RAGE w przebudowie serca. Żadne badania kliniczne fazy 2/3 u ludzi nie wykazały dotąd, aby selektywna inhibicja szlaku AGE-RAGE zmniejszała liczbę zdarzeń związanych z HF po PCI, co oznacza, że dowody kliniczne dotyczące związku przyczynowo-skutkowego u ludzi pozostają wstępne.

Reakcje zapalne i mechanizmy specyficzne dla PCI

Przewlekły stan zapalny a inflamasom NLRP3

Przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu w mięśniu sercowym przy cukrzycy jest napędzany przez cytokiny prozapalne, w tym TNF-α i IL-6, które aktywują szlaki sygnalizacyjne NF-κB oraz MAPK24. Aktywacja inflamasomu NLRP3 sprzyja uwalnianiu IL-1β i IL-18, co prowadzi do piroptozy komórek25. Podczas PCI pacjenci z cukrzycą wykazują nasiloną odpowiedź zapalną w fazie ostrej, charakteryzującą się podwyższonym poziomem IL-6 i białka C-reaktywnego (CRP), co przyczynia się do depresji mięśnia sercowego i obturacji mikro naczyniowej. Przewaga prozapalnych makrofagów M1 dodatkowo podtrzymuje przewlekły stan zapalny26. Ponadto aktywacja szlaku syntazy cyklicznego GMP-AMP i stymulatora genów interferonu (cGAS–STING) poprzez wyciek mitochondrialnego DNA potęguje produkcję cytokin i sygnalizację zapalną27.

Podczas PCI uraz niedokrwienno-reperfozyjny (I/R) aktywuje zarówno NF-κB, jak i inflamasom NLRP3. W mięśniu sercowym pacjentów z cukrzycą istniejący już priming NLRP3 oraz dysfunkcja mitochondriów nasilają uszkodzenie mięśnia sercowego poprzez kilka mechanizmów: (1) nadmierną produkcję reaktywnych form tlenu (ROS); (2) szybką aktywację inflamasomu NLRP3; (3) istniejącą dysfunkcję śródbłonka, która predysponuje do zjawiska no-reflow; oraz (4) dystalną mikroembolizację wieńcową28. W konsekwencji pacjenci z cukrzycą wykazują większe obszary zawału i wyższą częstość występowania zjawiska no-reflow po PCI.

Co istotne, ta odpowiedź zapalna nie jest charakterystyczna wyłącznie dla cukrzycy. Polimorfizmy genetyczne obejmujące IL-6, IL-1β oraz NLRP3 wpływają na indywidualną podatność na uszkodzenia zapalne. W rezultacie nie wszyscy pacjenci z cukrzycą rozwijają niewydolność serca po zabiegu PCI, przy szacowanej częstości występowania na poziomie 20%–30% w ciągu 5 lat, podczas gdy u niektórych osób bez cukrzycy, ale z fenotypem prozapalnym, mogą wystąpić podobne powikłania29.

Tę wspólną systemową kaskadę wzmocnienia stanu zapalnego można zaobserwować również u pacjentów z COVID-19 powikłanym niewydolnością serca, co stanowi ilustracyjny, równoległy przykład kliniczny tych samych szlaków przebudowy serca napędzanych przez NF-κB/NLRP3, a nie odrębny proces patogenny30. Wyniki te wspierają koncepcję, według której stan zapalny stanowi wspólny końcowy szlak łączący różnorodne uszkodzenia metaboliczne, infekcyjne i niedokrwienne.

Interakcja NF-κB–NLRP3 a włóknienie

NF-κB oraz inflamasom NLRP3 tworzą dodatnią pętlę sprzężenia zwrotnego, w której NF-κB zwiększa ekspresję NLRP3, natomiast uwalnianie IL-1β zapośredniczone przez NLRP3 dodatkowo wzmacnia sygnalizację NF-κB31. Ta dwukierunkowa interakcja promuje włóknienie serca i dysfunkcję mięśnia sercowego po PCI32. W związku z tym systemowe biomarkery stanu zapalnego, w tym systemowy indeks immunozapalny (SII) oraz stosunek fibrynogenu do albuminy (FAR), okazały się istotnymi predyktorami niekorzystnych wyników po PCI (Rysunek 2)33.

Transformujący czynnik wzrostu-β1 (TGF-β1) promuje włóknienie mięśnia sercowego poprzez szlaki sygnalizacyjne zależne od Smad oraz p38 MAPK34. Uraz naczyniowy wywołany przez PCI aktywuje krążące fibroblasty, a w mięśniu sercowym pacjentów z cukrzycą nadekspresja TGF-β1 przyspiesza rozsiane włóknienie mięśnia sercowego oraz rozwój niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF)35,36. Galektyna-3 dodatkowo promuje stan zapalny i działa synergistycznie z TGF-β1, nasilając przebudowę włóknistą37.

Wzajemna pętla dodatniego sprzężenia zwrotnego NF-κB–NLRP3 napędzająca piroptozę i włóknienie serca została jednoznacznie potwierdzona w cukrzycowych mysich modelach I/R oraz w pierwotnych hodowlach makrofagów sercowych pochodzenia ludzkiego. W klinicznych kohortach pacjentów z cukrzycą poddanych PCI poziom krążącej IL-1β, TNF-α, SII i FAR służy jako pośrednie wskaźniki zastępcze odzwierciedlające aktywację tej ścieżki. Jednakże selektywne inhibitory NLRP3 wykazały działanie kardioprotekcyjne jedynie w badaniach przedklinicznych; prospektywne randomizowane badania na ludziach wykazujące, że blokada NLRP3 zmniejsza liczbę hospitalizacji z powodu HF po PCI, są wciąż w toku, co oznacza, że ten mechanizm terapeutyczny pozostaje propozycją, a nie klinicznie potwierdzonym faktem u ludzi.

Mechanizmy uszkodzenia mięśnia sercowego specyficzne dla PCI

PCI indukuje kilka form uszkodzenia mięśnia sercowego, które u pacjentów z cukrzycą ulegają nasileniu. Należą do nich: (1) uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (I/R), które jest potęgowane przez dysfunkcję mitochondriów i nadmierną produkcję reaktywnych form tlenu (ROS); (2) niedrożność mikronaczyniowa i zjawisko no-reflow, występujące u około 25%–40% pacjentów z cukrzycą z zakrzepowym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), głównie w wyniku zatorowości dystalnej, uszkodzenia śródbłonka i skurczu naczyń; (3) stan zapalny związany z implantacją stentu, który sprzyja nadmiernej hiperplazji neointimy; (4) mikroembolizacja wieńcowa, prowadząca do kumulatywnego uszkodzenia mięśnia sercowego z powodu upośledzonej zdolności naprawczej; oraz (5) kontrastowa nefropatia, która przyczynia się do ogólnoustrojowego stanu zapalnego i przeładowania objętościowego, zwiększając tym samym ryzyko HF.

Ścieżki śmierci kardiomiocytów

Apoptoza mitochondrialna

Apoptoza mitochondrialna charakteryzuje się utratą potencjału błony mitochondrialnej (Δψm), otwarciem mitochondrialnego poru przejścia przepuszczalności (mPTP) i następującym po tym uwolnieniem cytochromu c38. Uszkodzenie niedokrwienno-reperfozyjne (I/R) indukowane przez PCI wyzwala otwarcie mPTP, podczas gdy przewlekła ekspozycja na ROS przygotowuje mitochondria w cukrzycy na zwiększoną podatność na apoptozę, co skutkuje większym uwalnianiem cytochromu c i gorszą regeneracją frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)39. Ponadto zaburzona dynamika podziałów i łączenia się mitochondriów, wraz z upośledzoną mitofagią, dodatkowo nasilają apoptyczną śmierć komórek40.

Stres retikulum endoplazmatycznego i apoptoza

Stres retikulum endoplazmatycznego (ER) indukowany przez hiperglikemię, zaawansowane produkty glikacji (AGEs) oraz lipotoksyczność aktywuje odpowiedź na nieprawidłowo zwinięte białka (UPR) poprzez szlaki sygnałowe PERK, IRE1α i ATF641. Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (I/R) związane z PCI dodatkowo nasila stres ER, a w kardiomiocytach diabetycznych z chronicznie aktywowanym sygnałowaniem UPR ta początkowo adaptacyjna odpowiedź przechodzi w apoptozę poprzez upregulację białka homologicznego do C/EBP (CHOP)42,43,44.

Dysfunkcja autofagii

Cukrzyca upośledza aktywność autofagii poprzez hamowanie ścieżki sygnałowej Klotho/SIRT145. Podczas urazu niedokrwienno-reperfuzyjnego (I/R) indukowanego przez PCI, efektywne oczyszczanie autofagiczne jest niezbędne do usuwania uszkodzonych komponentów komórkowych; jednak zaburzony przepływ autofagiczny w mięśniu sercowym w przebiegu cukrzycy prowadzi do akumulacji dysfunkcyjnych organelli, co nasila ogłuszenie mięśnia sercowego oraz niewydolność serca (HF)46. Wykazano, że metformina zwiększa aktywność autofagii47, podczas gdy inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) hamują nadmierną śmierć komórek związaną z autofagią poprzez inhibicję wymiennika sodowo-wodorowego 1 (NHE1; Tabela 1)48.

Kliniczne czynniki ryzyka, biomarkery i predykcja oparta na sztucznej inteligencji

Charakterystyka kliniczna

HbA1c wykazuje powiązanie w kształcie litery U z MACE, gdzie zarówno poziomy poniżej 6,5%, jak i słaba kontrola glikemiczna wiążą się ze zwiększonym ryzykiem49. hs-CRP oraz szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej pozwalają przewidzieć ryzyko HF w ciągu 1 roku50. Podwyższony angio-Index of Microcirculatory Resistance pozwala przewidzieć wysokie ryzyko MACE w ciągu 2 lat; zjawisko no-reflow występuje częściej u pacjentów z cukrzycą51.

Biomarkery

Ustanowione rutynowe biomarkery kliniczne

NT-proBNP i troponina sercowa są zatwierdzonymi w wytycznych, standaryzowanymi obiegowymi markerami uszkodzenia mięśnia sercowego i stresu ściany komór 52. W przypadku pacjentów z cukrzycą po zabiegu PCI, poziom NT-proBNP >300 pg/mL podczas 30-dniowej wizyty kontrolnej w trybie ambulatoryjnym służy jako zwalidowany punkt odcięcia dla podwyższonego długoterminowego ryzyka HF i śmiertelności. Seryjne oznaczenia w punkcie wyjściowym przed PCI, 24 h po zabiegu oraz podczas 90-dniowej kontroli wykazują doskonałą powtarzalność analizy wewnątrzindywidualnej. Po dodaniu do tradycyjnych klinicznych systemów oceny ryzyka, NT-proBNP poprawia AUC dla przewidywania MACE w ciągu 5 lat o około 0,10–0,12, zapewniając spójną, dodatkową wartość prognostyczną. Troponina wysokoczuła zmierzona w ciągu 24 h po PCI pozwala zidentyfikować ostre mikro naczyniowe uszkodzenie mięśnia sercowego; utrzymujący się wzrost poziomu troponiny powyżej 72 h niezależnie przewiduje wczesną dekompensację HF. Poziom hs-CRP jest rutynowo badany w celu odzwierciedlenia wyjściowego stanu zapalnego w organizmie, przy powszechnie przyjętym progu klinicznym >2 mg/L dla podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Badawcze, nowoczesne biomarkery zapalne, włókniste i metaboliczne

Ceramidy i panele proteomiczne pozwalają zidentyfikować osoby wysokiego ryzyka53; ANGPTL7 wiąże IR z HF54; GDF-15 i galektyna-3 odzwierciedlają włóknienie55,56; a grubość tkanki tłuszczowej epikardialnej i miRNA (miR-223-3p) są nowymi markerami57. Systemowy indeks immunozapalny (SII) oraz stosunek fibrynogenu do albuminy (FAR) są wyliczane na podstawie rutynowych morfologii krwi w celu ilościowego określenia obciążenia przewlekłym stanem zapalnym. Te złożone indeksy zapalne (SII, FAR), krążące cytokiny (IL-1β, TNF-α), markery włóknienia (galektyna-3, GDF-15) oraz mikroRNA są potwierdzone jedynie w retrospektywnych danych z kohort PCI z pojedynczych ośrodków. Nie ustalono uniwersalnych, zwalidowanych w wielu grupach etnicznych wartości odniesienia dla klinicznej stratyfikacji ryzyka. Protokoły detekcji nie posiadają standaryzowanych testów komercyjnych, co ogranicza powtarzalność międzylaboratoryjną. Ponadto nowe biomarkery te zapewniają jedynie niewielki przyrost wartości prognostycznej w połączeniu ze złotym standardem w postaci panelu troponina + NT-proBNP i żaden z nich nie został włączony do wytycznych klinicznych ACC/ESC w ramach rutynowych badań przesiewowych.

Biomarkery ostrego uszkodzenia (troponina, IL-6) wymagają pobrania próbek w ciągu 24 h po PCI, aby uchwycić uszkodzenia wynikające z niedokrwienia i reperfuzji podczas procedury, podczas gdy markery przewlekłego stanu zapalnego i włóknienia (SII, FAR, NT-proBNP, galectyna-3) najlepiej kwantyfikować w 30. i 90. dniu w celu monitorowania utrwalonego niekorzystnego przebudowy mięśnia sercowego.

Prognozowanie ryzyka w oparciu o AI

Obecnie rekomendowane przez towarzystwa kardiologiczne zestandaryzowane narzędzia do stratyfikacji ryzyka obejmują skale GRACE, SYNTAX oraz linearne modele regresji ryzyka w przewlekłej niewydolności serca. Modele te integrują wiek, status glikemiczny, dane proceduralne, poziom troponiny i NT-proBNP za pomocą stałych równań liniowych, przeszły szeroko zakrojoną zewnętrzną walidację w wielu rejestrach i posiadają powszechnie akceptowane punkty odcięcia ryzyka do rutynowego zastosowania klinicznego przy łóżku pacjenta.

Algorytmy uczenia maszynowego (random forest, gradient boosting, SVM oraz XGBoost) przewyższają konwencjonalne modele o 15%–20% pod względem dokładności predykcyjnej, osiągając wartości pola pod krzywą (AUC) w zakresie 0,85–0,92, w porównaniu do 0,70–0,78 dla tradycyjnych wskaźników ryzyka58. Metoda SHAP zwiększa interpretowalność wyników. Modele te uwzględniają zmienność glikemii, trajektorie stanu zapalnego oraz zmienne proceduralne i potrafią wykryć nieliniowe interakcje, które mogą zostać pominięte podczas konwencjonalnej oceny klinicznej. Parizad i wsp. wykazali, że predykcja ryzyka oparta na AI poprawia stratyfikację ryzyka sercowo-naczyniowego o 15%–20% w porównaniu do zastosowania wyłącznie regresji wielowymiarowej58.

Mimo doskonałej wewnętrznej zdolności predykcyjnej w retrospekcyjnych kohortach treningowych, wszystkie obecnie raportowane systemy przewidywania oparte na uczeniu maszynowym pozostają narzędziami badawczymi, a nie systemami możliwymi do wdrożenia w praktyce klinicznej. Nadal istnieją krytyczne luki translacyjne: większości modeli AI brakuje zewnętrznej walidacji w wieloośrodkowych i wieloetnicznych rejestrach PCI; nie istnieją zstandaryzowane kalkulatory online ani rekomendacje wytycznych dla punktacji ryzyka AI; brakuje prospektywnych badań klinicznych weryfikujących ich rzeczywistą korzyść prognostyczną w stosunku do konwencjonalnych wskaźników. Istnieje wyraźna różnica między narzędziami oceny ryzyka opartymi na regresji, które są gotowe do codziennej opieki nad pacjentem, a eksploracyjnymi algorytmami AI, które wymagają dalszej walidacji przed szerokim zastosowaniem.

Strategie wielokierunkowej wczesnej interwencji

Inhibitory transportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1RA): dane z badań CVOT i wdrożenie kliniczne

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) mogą poprawiać metabolizm mięśnia sercowego poprzez zwiększenie wykorzystania ciał ketonowych, ograniczanie stanu zapalnego poprzez hamowanie sygnalizacji NF-κB oraz tłumienie aktywności NHE1 w celu ograniczenia śmierci komórkowej związanej z autofagią59,60. Badanie EMPA-REG wykazało 38% redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, badanie DAPA-HF zgłosiło 26% redukcję pogorszenia HF lub zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, a badanie DELIVER wykazało istotne korzyści kliniczne u pacjentów z HFpEF61,62. Ponadto wczesne wdrożenie inhibitorów SGLT2 (w ciągu ≤72 h po PCI) wiązało się z 32% redukcją ryzyka hospitalizacji z powodu HF w rejestrze opartym na rzeczywistej praktyce klinicznej (2024–2026). Badanie SELECT wykazało, że semaglutyd zredukował liczbę poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) o 20%, choć jego wpływ na wyniki HF był skromniejszy (hazard ratio [HR]: 0,86)63. Ogólnie inhibitory SGLT2 zapewniają większą ochronę przed zdarzeniami związanymi z HF, podczas gdy agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1RA) oferują lepsze korzyści w zakresie redukcji masy ciała i kontroli glikemicznej64.

Praktyczna strategia okozaborobcza obejmuje: (1) kontynuację terapii u pacjentów stabilnych klinicznie; (2) wdrożenie leczenia 24–72 h po PCI u pacjentów wcześniej niel leczonych; (3) odroczenie terapii u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie; oraz (4) zachowanie ostrożności u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 mL/min/1,73 m2. Inhibitory SGLT2 nie zwiększają ryzyka ostrego uszkodzenia nerek indukowanego kontrastem (CI-AKI); wręcz przeciwnie, metaanalizy wykazały efekty neutralne lub ochronne65. Agoniści receptora GLP-1 (GLP-1RAs) są zazwyczaj bezpieczni, jednak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą utrudniać odpowiednią podaż doustną.

Odróżnienie wczesnego ogłuszenia mięśnia sercowego po zabiegu PCI od HFpEF jest istotne klinicznie. Ogłuszenie mięśnia sercowego zazwyczaj osiąga szczyt w ciągu 24–48 h, ma charakter samoograniczający się i charakteryzuje się regionalnymi zaburzeniami kurczliwości ścian. W przeciwieństwie do tego, HFpEF ma charakter trwały i charakteryzuje się zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) oraz dysfunkcją rozkurczową. Ciśnienie zaklinowujące w tętnicy płucnej (PCWP) >15 mmHg po upływie 72 h silnie sugeruje rzeczywistą niewydolność serca, a nie przejściowe ogłuszenie mięśnia sercowego66 (Tabela 2).

Modulatory metaboliczne i kompleksowe zarządzanie

Trimetazydyna i ranolazyna promują przesunięcie metaboliczne z utleniania kwasów tłuszczowych na utlenianie glukozy, poprawiając tym samym efektywność energetyczną mięśnia sercowego67. Strategie terapeutyczne celowane w mikrobiotę jelitową wyłaniają się również jako obiecujące podejścia do poprawy stanu zdrowia kardiometabolicznego68. Kompleksowe leczenie powinno integrować kontrolę glikemii, lipidów i ciśnienia tętniczego z modyfikacją stylu życia oraz udziałem w programach rehabilitacji kardiologicznej69,70. Wielodyscyplinarna opieka nad zespołem sercowo-nerkowo-metabolicznym (CKM) jest niezbędna dla optymalizacji wyników u tej populacji wysokiego ryzyka (Rysunek 3).

Obrazowanie molekularne w precyzyjnym leczeniu niewydolności serca po PCI u pacjentów z cukrzycą

Techniki obrazowania molekularnego, w szczególności pozytonowa tomografia emisyjna (PET) oraz rezonans magnetyczny serca (CMR), stanowią cenne narzędzia do oceny nieprawidłowości metabolicznych mięśnia sercowego, stanów zapalnych oraz włóknienia u pacjentów z HF i niedokrwienną chorobą serca. Badanie PET z wykorzystaniem fluorodeksyglukozy znakowanej fluorem-18 (18F-FDG) umożliwia wizualizację i kwantyfikację wychwytu glukozy przez mięsień sercowy, służąc jako marker zastępczy aktywności metabolicznej oraz żywotności mięśnia sercowego71,72. W połączeniu z obrazowaniem perfuzji mięśnia sercowego, PET pozwala na zidentyfikowanie dysfunkcyjnego, lecz żywotnego mięśnia sercowego (mięsień uśpiony), który może odnieść korzyść z rewaskularyzacji. U pacjentów z cukrzycą po zabiegu PCI, seryjne obrazowanie 18F-FDG PET może ułatwić monitorowanie regeneracji metabolicznej mięśnia sercowego i pozwolić na zidentyfikowanie pacjentów z trwałą nieelastycznością metaboliczną, którzy pozostają w grupie wysokiego ryzyka HF.

Hybrydowe systemy PET/MRI umożliwiają jednoczesną ocenę perfuzji, metabolizmu i włóknienia mięśnia sercowego, co pozwala na kompleksową ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego. Komplementarne techniki CMR, w szczególności mapowanie parametryczne i spektroskopia rezonansu magnetycznego, dostarczają wysokorozdzielczych informacji strukturalnych i funkcjonalnych, umożliwiając nienasycalną ocenę włóknienia i obrzęku mięśnia sercowego, z których oba są ściśle powiązane z kardiomiopatią cukrzycową.

Nowe znaczniki obrazowania molekularnego celujące w konkretne szlaki metaboliczne, w tym palmitan znakowany węglem-11 do oceny metabolizmu kwasów tłuszczowych, rozszerzają zakres oceny metabolicznej mięśnia sercowego. W opracowaniu są kolejne innowacyjne znaczniki, które mają ułatwić bardziej precyzyjne fenotypowanie podtypów HF oraz spersonalizowane monitorowanie terapeutyczne73,74.

Do obrazowania stanu zapalnego i włóknienia wykorzystuje się znaczniki PET, takie jak gal z galem-68 DOTATATE (68Ga-DOTATATE), które specyficznie wykrywają zapalenie tętnic poprzez celowanie w podtyp 2 receptora somatostatyny wykazywany przez aktywowane makrofagi w obrębie blaszek miażdżycowych75. Podobnie PET z wykorzystaniem inhibitora białka aktywacji fibroblastów-04 znakowanego galem (68Ga-FAPI-04) pozwala wykryć aktywną proliferację fibroblastów mięśnia sercowego na kilka tygodni przed momentem, w którym możliwe staje się wykrycie późnego wzmocnienia po podaniu gadolinu (LGE), co zapewnia wczesne okno terapeutyczne dla interwencji antyfibrotycznej76. CMR z LGE oraz mapowanie T1 umożliwiają ponadto kwantyfikację rozlanego włóknienia mięśnia sercowego i zwiększenia objętości przestrzeni zewnątrzkomórkowej (ECV), co ułatwia wykrycie wczesnego remodelingu mięśnia sercowego przed wystąpieniem ewidentnych objawów klinicznych77.

Mimo ich znacznego potencjału diagnostycznego, rutynowe wdrożenie kliniczne jest obecnie ograniczone przez szereg barier. Głównym ograniczeniem pozostają koszty, gdyż pojedyncze badanie 18F-FDG PET/MRI kosztuje w Stanach Zjednoczonych około 3 000–5 000 USD, a badanie 68Ga-DOTATATE PET wymaga dodatkowych 4 000–6 000 USD. Dostępność jest w dużej mierze ograniczona do trzeciorzędowych ośrodków akademickich, ponieważ znaczniki 68Ga wymagają produkcji na miejscu przy użyciu cyklotronu. Ponadto nie ustalono jeszcze zasad refundacji tych zaawansowanych metod obrazowania w okresie po zabiegu PCI, a interpretacja obrazów wymaga specjalistycznej wiedzy, która nie jest powszechnie dostępna.

Aby rozwiązać te ograniczenia, zaproponowano wielostopniową strategię obrazowania. Stopień 1 (powszechnie dostępny) obejmuje echokardiografię z obrazowaniem odkształcenia (strain imaging) oraz pomiar NT-proBNP w celu wstępnej stratyfikacji ryzyka u wszystkich pacjentów z cukrzycą, u których po PCI rozwinęły się objawy HF. Stopień 2 (dostępność selektywna) obejmuje CMR z mapowaniem T1 i LGE u pacjentów wysokiego ryzyka (wiek >65 lat, liczne choroby współistniejące lub niewyjaśnione objawy) w celu ilościowej oceny włóknienia i oceny dysfunkcji mikro naczyniowej. Stopień 3 (ośrodki specjalistyczne) obejmuje PET/CT z 18F-FDG u pacjentów z utrzymującymi się objawami mimo negatywnych wyników w stopniu 2, w celu oceny metabolizmu i stanu zapalnego mięśnia sercowego. Stopień 4 (badawczy) obejmuje PET z 68Ga-DOTATATE lub 68Ga-FAPI-04 u pacjentów z oporną postacią HF, którzy są kandydatami do nowoczesnych terapii przeciwzapalnych, co umożliwia ilościowe określenie stanu zapalnego indukowanego przez makrofagi oraz aktywacji fibroblastów.

W przypadku pacjentów poddawanych ocenie z poziomu 2–4, kandydaci wysokiego ryzyka obejmują osoby z objawami niewydolności serca po zabiegu PCI (klasa New York Heart Association [NYHA] ≥II) oraz z LVEF 40%–50%, niewyjaśnioną dusznością mimo zachowanej LVEF lub NT-proBNP >300 pg/mL bez zidentyfikowanej przyczyny. Wstępna ocena powinna rozpocząć się od badania CMR z wykorzystaniem mapowania T1 i LGE. Pacjenci wykazujący włóknienie mięśnia sercowego (ECV >30% lub LGE >5% masy lewej komory) powinni następnie zostać poddani ocenie z poziomu 3.

Ilościowa ocena PET wykorzystuje standaryzowane wartości wychwytu (SUV). W badaniu 18F-FDG PET wartość SUV >3,0 wskazuje na aktywny stan zapalny, SUV w zakresie 2,0–3,0 wskazuje na graniczną aktywność zapalną, a SUV <2,0 sugeruje stadium uśpione choroby. W badaniu 68Ga-DOTATATE PET wartość SUV >2,5 koreluje z aktywacją makrofagów i pozwala przewidzieć odpowiedź na terapię przeciwzapalną.

Decyzje terapeutyczne powinny być kierowane wynikami obrazowania. Wysoka aktywność zapalna (SUV >3,0) uzasadnia wdrożenie lub optymalizację terapii przeciwzapalnych, w tym inhibitorów SGLT2, kolchicyny lub inhibitorów IL-1β. Wyraźna włóknienie mięśnia sercowego (ECV >35%) uzasadnia optymalizację terapii przeciw włóknieniowej inhibitorami SGLT2 oraz agonistami GLP-1RA. Pacjenci z minimalną aktywnością zapalną lub włóknieniową powinni otrzymywać standardowe leczenie HF zgodnie z wytycznymi, natomiast wychwyt 68Ga-FAPI-04 >4,0 uzasadnia wczesne wdrożenie inhibitorów SGLT2 przy ścisłym monitorowaniu progresji HF.

Monitorowanie terapeutyczne powinno obejmować powtórne badania obrazowe po 6–12 miesiącach. Redukcja SUV >30% lub spadek ECV >3% wskazuje na odpowiednią odpowiedź terapeutyczną, podczas gdy mniejsza redukcja (redukcja SUV <30%) sugeruje konieczność intensyfikacji leczenia poprzez dodanie GLP-1RAs, kolchicyny lub inhibitorów IL-1β. Mimo że model ten jest zasobochłonny, stanowi praktyczną mapę drogową dla integracji obrazowania molekularnego z praktyką kliniczną i będzie wymagał wielodyscyplinarnej współpracy kardiologów, radiologów, specjalistów medycyny nuklearnej oraz ekonomistów zdrowia w celu opracowania kosztowo efektywnych zastosowań klinicznych78.

Wyzwania związane z translacją i wdrożeniem klinicznym

Obecne międzynarodowe wytyczne American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) oraz European Society of Cardiology (ESC) (2024–2026) zalecają stosowanie inhibitorów SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) i utrwaloną chorobą układu sercowo-naczyniowego, niezależnie od wyjściowej kontroli glikemicznej (klasa I, poziom dowodów A). Podobnie, agonistom receptorów GLP-1 (GLP-1RAs) przypisano rekomendację klasy I, poziomu A u pacjentów z T2DM i utrwaloną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego. Choć optymalny czas rozpoczęcia terapii po PCI pozostaje przedmiotem badań, obecne dowody wspierają wczesne włączenie leczenia (w ciągu 72 h od PCI) u pacjentów stabilnych hemodynamicznie.

W przypadku pacjentów z cukrzycą poddawanych PCI należy przyjąć ustrukturyzowaną strategię stratyfikacji ryzyka. W przypadku pacjentów w wieku >65 lat należy rozważyć wczesne obrazowanie zaawansowane. Osoby z HbA1c >8% lub <6,5% wymagają optymalizacji kontroli glikemii. Pacjenci z eGFR <60 mL/min/1,73 m2 wymagają ścisłego monitorowania funkcji nerek i dostosowania leków. Pacjenci z NT-proBNP >300 pg/mL powinni przejść echokardiografię i otrzymać leczenie farmakologiczne zgodnie z wytycznymi. Osoby z cukrzycą i LVEF <50% powinny otrzymać terapię inhibitorem SGLT2. Pacjenci po wcześniejszej hospitalizacji z powodu HF wymagają kompleksowego leczenia HF, natomiast w przypadku osób z indeksem oporu mikrokardiologicznego wyznaczonym podczas angiografii (angio-IMR) >40 należy przyjąć, że występuje istotna dysfunkcja mikro naczyniowa, co może sprawić, że szczególnie skorzystają one z terapii inhibitorem SGLT2.

Kluczowe jest również wyznaczenie czasu rozpoczęcia terapii lekowej w stosunku do PCI. Na podstawie dowodów z badań obserwacyjnych i rejestrowych inhibitory SGLT2 należy wdrożyć przed PCI lub w ciągu 72 h po zabiegu. Zgodnie z aktualnymi danymi obserwacyjnymi analogi GLP-1RA należy wdrożyć przed PCI lub w ciągu 7 dni po PCI. Leczenie przeciwpłytkowe powinno zostać rozpoczęte bezpośrednio przed PCI (dowody klasy I, poziomu A), natomiast terapię statynami należy wdrożyć lub zintensyfikować bezpośrednio przed PCI lub w ciągu 24 h po zabiegu (dowody klasy I, poziomu A). Rehabilitacja kardiologiczna powinna rozpocząć się w ciągu 2 tygodni po PCI (dowody klasy I, poziomu A).

Pomimo tych postępów, szereg barier nadal utrudnia wdrożenie kliniczne. niewydolność serca (HF) po zabiegu PCI pozostaje wciąż niediagnozowana, ponieważ objawy są często przypisywane samej procedurie, co opóźnia rozpoznanie. Niepewność diagnostyczną potęguje fakt, że rozróżnienie między ogłuszeniem mięśnia sercowego, HFpEF a niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF) często wymaga specjalistycznych badań. Dodatkowe wyzwania obejmują wysokie koszty i ograniczoną dostępność zaawansowanej obrazowniki oraz nowych terapii; niespójne rekomendacje wytycznych towarzystw kardiologicznych i endokrynologicznych; obniżoną przestrzeganie zaleceń z powodu złożonej politerapii; dysproporcje w opiece zdrowotnej ograniczające dostęp dla grup niedostatecznie objętych opieką oraz fragmentaryczną opiekę multidyscyplinarną.

Aby przełamać te bariery, zaproponowano kilka strategii wdrożeniowych, w tym ustrukturyzowane protokoły przesiewowe obejmujące rutynową ocenę poziomu NT-proBNP w 30. i 90. dniu po zabiegu PCI, zintegrowane ścieżki opieki z udziałem kardiologii, endokrynologii i podstawowej opieki zdrowotnej, wdrożenie narzędzi wspomagania decyzji klinicznych w systemach elektronicznej dokumentacji medycznej, kompleksową edukację pacjentów w celu poprawy rozpoznawania objawów i samopomocy, inicjatywy poprawy jakości monitorujące wyniki HF po PCI jako wskaźniki efektywności oraz rozszerzenie wykorzystania telemedycyny w celu ułatwienia zdalnego monitorowania objawów HF i biomarkerów.

Wnioski

Niewydolność serca (HF) po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) u pacjentów z cukrzycą (DM) i chorobą wieńcową (CAD) jest złożonym, wieloczynnikowym stanem napędzanym przez wzajemnie powiązane mechanizmy, w tym rozregulowanie metaboliczne, przewlekły stan zapalny, śmierć kardiomiocytów oraz dysfunkcję mikronaczyniową. Postępy w badaniach nad mechanizmami przesunęły rozumienie HF po PCI z powikłania przypisywanego wyłącznie uszkodzeniu niedokrwiennemu w stronę stanu będącego wynikiem połączonych efektów utrzymującego się stresu metabolicznego i nieadaptacyjnych odpowiedzi molekularnych. Ta ewoluująca perspektywa ułatwiła identyfikację wczesnych biomarkerów oraz opracowanie zintegrowanych modeli przewidywania ryzyka, przybliżając tę dziedzinę do precyzyjnej medycyny sercowo-naczyniowej.

Przyszłe strategie terapeutyczne powinny koncentrować się na wczesnym wdrażaniu wielokierunkowych interwencji terapeutycznych w ramach kompleksowej opieki zorientowanej na pacjenta. Nowe terapie kardioprotekcyjne, w tym inhibitory kota2 sodowo-glukozowego (SGLT2), agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1RA) oraz modulatory metaboliczne mięśnia sercowego, mają potencjał do uzupełnienia terapii zgodnej z wytycznymi i wspierania spersonalizowanych strategii leczenia. Skuteczne zarządzanie będzie wymagało ścisłej współpracy interdyscyplinarnej pomiędzy kardiologami, endokrynologami i lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej w celu optymalizacji wyników sercowo-naczyniowych i metabolicznych.

Poprzez pogłębienie zrozumienia mechanizmów molekularnych leżących u podstaw niewydolności serca po PCI, integrację biomarkerów klinicznych, molekularnych oraz obrazowych w celu wczesnej stratyfikacji ryzyka oraz wdrażanie multimodalnych podejść terapeutycznych, klinicyści mogą poprawić wczesną wykrywalność, zmniejszyć ryzyko progresji HF i w konsekwencji poprawić długoterminowe wyniki sercowo-naczyniowe w tej populacji wysokiego ryzyka.

Schemat przewlekłego torowania cukrzycowego i ostrego urazu po PCI; aktywacja NLRP3 i przebudowa mięśnia sercowego.
Rysunek 1: Schematyczny rysunek zintegrowanego modelu „dwóch uderzeń” (two-hit model) w niewydolności serca po PCI u pacjentów z cukrzycą i chorobą wieńcową. Ten schemat obrazuje dwa sekwencyjne bodźce patogenne prowadzące do dysfunkcji mięśnia sercowego. Pierwsze uderzenie odnosi się do przewlekłego metabolicznego i zapalnego torowania kardiomiocytów w przebiegu cukrzycy, obejmującego hiperglikemię, insulinooporność, sygnalizację AGE-RAGE, dysfunkcję mitochondriów oraz bazowe torowanie inflamasomu NLRP3. Drugie uderzenie obejmuje wszystkie ostre stresory specyficzne dla PCI, w tym uraz niedokrwienno-reperfozyjny, dystalną mikroembolizację, zapalenie wywołane stentem oraz zjawisko no-reflow. Wstępnie uwarunkowane cukrzycą mięśnio serca potęguje stres zapalny i oksydacyjny poprzez dodatnie sprzężenie zwrotne NF-κB–NLRP3, co aktywuje trzy odrębne programy śmierci kardiomiocytów: apoptozę, piroptozę i zaburzoną autofagię. Wspólnie te powiązane kaskady sygnalizacyjne wywołują rozlane włóknienie mięśnia sercowego, niekorzystną przebudowę komórt oraz późniejszy rozwój HFpEF, HFrEF i głównych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE). Skróty: AGEs = końcowe produkty zaawansowanej glikacji; CAD = choroba wieńcowa; HFpEF = niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową; HFrEF = niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową; I/R = niedokrwienie-reperfuzja; MACE = główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe; NLRP3 = receptor NOD-podobny zawierający domenę pyrynową 3; PCI = przezskórna interwencja wieńcowa; RAGE = receptor dla AGEs; ROS = reaktywne formy tlenu; T2DM = cukrzyca typu 2. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Schemat procesu primingu cukrzycowego; aktywacja NF-κB i inflamasomu NLRP3; szlaki cytokinowe.
Rycina 2: Schematyczny rysunek dwukierunkowego oddziaływania (crosstalk) między NF-κB a inflamasomem NLRP3, napędzającego zapalne i włókniste przebudowy mięśnia sercowego u pacjentów z cukrzycą po zabiegu PCI. Przewlekły metaboliczny priming cukrzycowy (w tym hiperglikemia i sygnalizacja AGE-RAGE) w połączeniu z ostrym urazem niedokrwienno-reperfuzyjnym (I/R) wywołanym przez PCI wspólnie aktywują NF-κB oraz inflamasom NLRP3, tworząc samowzmacniającą się pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego. Aktywowany NF-κB zwiększa transkrypcję pro zapalnych mediatorów TNF-α oraz IL-1β, co ułatwia rekrutację makrofagów M1 w tkance serca. Jednocześnie aktywacja inflamasomu NLRP3 dodatkowo podnosi ekspresję TGF-β1 i galectiny-3, synergistycznie wyzwalając proliferację fibroblastów i rozlane włóknienie mięśnia sercowego. Systemowy indeks zapalenia immunologicznego (SII) oraz stosunek fibrynogenu do albuminy (FAR) służą jako obwodowe markery zastępcze odzwierciedlające ogólną aktywność tej kaskady zapalnej. Chociaż COVID-19 indukuje analogową systemową sygnalizację zapalną poprzez identyczne osie, jest on przywołany jedynie jako porównawczy przykład kliniczny, a nie jako główna ścieżka patogeniczna niewydolności serca w przebiegu cukrzycy po PCI. Skróty: AGEs = zaawansowane produkty glikacji; FAR = stosunek fibrynogenu do albuminy; I/R = niedokrwienie-reperfuzja; IL = interleukina; NF-κB = czynnik jądrowy κB; NLRP3 = receptor podobny do NOD zawierający domenę pyrynową 3; PCI = przezskórna interwencja wieńcowa; ROS = reaktywne formy tlenu; SII = systemowy indeks zapalenia immunologicznego; TGF-β1 = czynnik wzrostu transformującego-β1; TNF-α = czynnik martwicy nowotworu-α. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.

Schemat przesiewowy pacjentów z T2DM i CAD; proces obejmuje stratyfikację opartą na biomarkerach, CMR, PET.
Rysunek 3: Krok po kroku algorytm decyzji klinicznych dla stratyfikacji ryzyka i zindywidualizowanej interwencji u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) z powikłaniami w postaci choroby tętnic wieńcowych (CAD) po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Wszyscy włączeni badani poddani są standaryzowanemu przesiewowi biomarkerów w 30. i 90. dniu po zabiegu. Na podstawie predefined cut-off values wskaźników stanu zapalnego w organizmie i biomarkerów sercowych, pacjenci są stratyfikowani na podgrupy niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka z odpowiadającym im rutynowym postępowaniem i wczesnymi ukierunkowanymi strategiami farmakologicznymi. Osoby z grupy wysokiego ryzyka przechodzą wielostopniową ocenę obrazową serca, w tym rezonans magnetyczny serca (CMR) i pozytonową tomografię emisyjną (PET). Progi ilościowej objętości przestrzeni pozakomórkowej (ECV) oraz standaryzowanej wartości poboru (SUV) kierują dalsze terapie przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe. Ten hierarchiczny system przesiewowy i terapeutyczny ostatecznie pozwala przewidzieć długoterminowe niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF), niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF), ponowną hospitalizację z powodu niewydolności serca oraz poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE). Skróty: CAD = coronary artery disease; CMR = cardiac magnetic resonance; ECV = extracellular volume; FAR = fibrinogen-to-albumin; FAPI = fibroblast activation protein inhibitor; GLP-1RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HFpEF = heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction; LGE = late gadolinium enhancement; MACE = major adverse cardiovascular events; NT-proBNP = N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; PCI = percutaneous coronary intervention; PET = positron emission tomography; SGLT2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; SII = systemic immune-inflammation index; SUV = standardized uptake value; T2DM = type 2 diabetes mellitus. Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tego rysunku.

MechanizmKluczowe mediatory/szlakiWyzwalacz specyficzny dla PCINastępstwa mięśniowe sercaPotencjalne interwencje
Dysregulacja metabolicznaPPARα, AMPK, ACC, GLUT4deficyt energetyczny indukowany niedokrwieniem-reperfuzjąDeficyt energetyczny, stres oksydacyjny, dysfunkcja mitochondrialnaModulatory metaboliczne, inhibitory SGLT2
oś AGE-RAGERAGE, NF-κB, ROSStan zapalny wywołany stentemStan zapalny, włóknienie, dysfunkcja śródbłonkasRAGE, przeciwutleniacze, dapagliflozyna
Sygnalizacja zapalnaNF-κB, NLRP3, IL-1β, IL-18niedokrwienie/reperfuzja, mikroembolizacjaPiroptoza, burza cytokinowa, niekorzystne remodelowanieinhibitory NLRP3, kolchicyna, przeciwciała anty-IL-1β
ApoptozamPTP, cytochrom c, kaspazyIndukowana niedokrwieniem-reperfuzją permeabilizacja mitochondriówUtrata kardiomiocytów, dysfunkcja kurczliwablokery mPTP, inhibitory kaspaz
Dysfunkcja autofagiiKlotho/SIRT1, LC3, p62Akumulacja uszkodzonych mitochondriów podczas reperfuzjiAkumulacja uszkodzonych mitochondriówStymulatory autofagii (metformina, wysiłek fizyczny)
Dysfunkcja mikro naczyniowaeNOS, endotelina-1, glikokaliksMikrozatorowość, brak przepływu (no-reflow)Zjawisko no-reflow, zmniejszona perfuzja, progresja niewydolności sercainhibitory SGLT2, agoniści receptora GLP-1
WłóknienieTGF-β, Smad3, galektyna-3Aktywacja fibroblastów indukowana stentemUsztywnienie komór, dysfunkcja rozkurczowainhibitory TGF-β, blokery galektyny-3

Tabela 1: Podsumowanie głównych mechanizmów patofizjologicznych, kluczowych mediatorów, wyzwalaczy specyficznych dla PCI oraz potencjalnych celów terapeutycznych.

Klasa lekuReprezentatywne odczynnikiPodstawowe mechanizmy kardioprotekcyjneWpływ na HFPreferowana populacjaKluczowe wyniki badania
Inhibitory SGLT2Empagliflozyna, DapagliflozynaPrzeprogramowanie metaboliczne (wykorzystanie ciał ketonowych), inhibicja NHE1, działanie przeciwzapalne, działanie przeciwzwłóknieniowe↓ liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ↓ śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowychHFrEF, HFpEF, po zawale mięśnia sercowegoEMPA-REG: 38% redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych
Agoniści receptora GLP-1Liraglutyd, SemaglutydPrzeciwzapalny, funkcja śródbłonka, stabilizacja blaszki miażdżycowej, utrata wagi↓ MACE (nieistotna korzyść w zakresie niewydolności serca)ASCVD, otyłośćSELECT: 20% redukcja MACE
Inhibitory DPP-4Sitagliptyna, LinagliptynaŁagodne podwyższenie poziomu inkretyn, umiarkowane działanie przeciwzapalneNeutralny (brak istotnych korzyści w HF)Kontrola glikemii bez wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowegoBADAJ, SAVOR-TIMI: neutralny

Tabela 2: Porównanie inhibitorów SGLT2, agonistów receptora GLP-1 oraz inhibitorów DPP-4 w zapobieganiu niewydolności serca po PCI.

Oświadczenia

Autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów.

Podziękowania

Niniejsza praca została sfinansowana w ramach projektu Noncommunicable Chronic Diseases-National Science and Technology Major Project: Comparative Effectiveness Study of Traditional Chinese Medicine Intervention on Comorbidity of Ischemic Cardio-Cerebrovascular Diseases and Diabetes Mellitus, nr 2023ZD0505604. Praca została również wsparta przez Weifang Science and Technology Bureau (projekt nr 2024YX0202).

Bibliografia

  1. Siam NH, et al. Diabetes mellitus and cardiovascular disease: Exploring epidemiology, pathophysiology, and treatment strategies. Rev Cardiovasc Med. 2024;25(12):436.
  2. Chakraborty S, et al. Cardiometabolic risk factors associated with type 2 diabetes mellitus: A mechanistic insight. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2023;16:11795514231220780.
  3. Juricic S, et al. Molecular and pathophysiological mechanisms leading to ischemic heart disease in patients with diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2025;26(9).
  4. Sud M, et al. Low-density lipoprotein cholesterol and adverse cardiovascular events after percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2020;76(12):1440-1450.
  5. Hussain S, et al. Hyperglycemia induces myocardial dysfunction via epigenetic regulation of JunD. Circ Res. 2020;127(10):1261-1273.
  6. Anagnostopoulou L, et al. Intersecting molecular pathways in cardiovascular disease and diabetes mellitus: Emerging roles of inflammation and therapeutics. Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(4):e70167.
  7. Dludla PV, et al. The combination effect of aspalathin and phenylpyruvic acid-2-O-β-D-glucoside from Rooibos against hyperglycemia-induced cardiac damage: An in vitro study. Nutrients. 2020;12(4).
  8. Cividini F, et al. Ncor2/PPARα-dependent upregulation of MCUb in the type 2 diabetic heart impacts cardiac metabolic flexibility and function. Diabetes. 2021;70(3):665-679.
  9. Vargas-Delgado AP, et al. Renal and cardiovascular metabolic impact caused by ketogenesis of the SGLT2 inhibitors. Int J Mol Sci. 2023;24(4).
  10. Song X, et al. Mitochondria fission accentuates oxidative stress in hyperglycemia-induced H9c2 cardiomyoblasts in vitro by regulating fatty acid oxidation. Cell Biol Int. 2024;48(9):1378-1391.
  11. Rudokas MW, et al. Mitochondrial network remodeling of the diabetic heart: Implications to ischemia-related cardiac dysfunction. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):261.
  12. Murthy D, et al. CD24 negativity reprograms mitochondrial metabolism to PPARα- and NF-κB-driven fatty acid β-oxidation in triple-negative breast cancer. Cancer Lett. 2024;587:216724.
  13. Honka H, et al. Therapeutic manipulation of myocardial metabolism: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2021;77(16):2022-2039.
  14. Liang L, et al. Discovery and identification of natural alkaloids with potential to impact insulin resistance syndrome in Cyclocarya paliurus (Batal) leaves by UPLC-QTOF-MS combined with HepG2 cells. Food Res Int. 2024;190:114545.
  15. Wang K, et al. Role of epigenetic regulation in myocardial ischemia/reperfusion injury. Pharmacol Res. 2021;170:105743.
  16. Yang B, et al. Salidroside pretreatment alleviates ferroptosis induced by myocardial ischemia/reperfusion through mitochondrial superoxide-dependent AMPKα2 activation. Phytomedicine. 2024;128:155365.
  17. Wang Y, et al. MD2 activation by direct AGE interaction drives inflammatory diabetic cardiomyopathy. Nat Commun. 2020;11(1):2148.
  18. Wang X, et al. Engineered cardiac tissues: A novel in vitro model to investigate the pathophysiology of mouse diabetic cardiomyopathy. Acta Pharmacol Sin. 2021;42(6):932-941.
  19. Li M, et al. The investigation of potential mechanism of Fuzhengkangfu Decoction against diabetic myocardial injury based on a combined strategy of network pharmacology, transcriptomics, and experimental verification. Biomed Pharmacother. 2024;177:117048.
  20. Liu J, et al. An anti-RAGE chimeric antibody alleviates CCl4-induced liver fibrosis via the RAGE/NF-κB pathway in mice. Biomed Pharmacother. 2024;181:117737.
  21. Zhang L, et al. Plantamajoside attenuates cardiac fibrosis via inhibiting the AGEs-activated RAGE/autophagy/EndMT pathway. Phytother Res. 2023;37(3):834-847.
  22. Mayyas F, Omeish A. Comparison of the cardioprotective effects of liraglutide, dapagliflozin, and their combination in a rat model of diabetes induced by streptozotocin. Life Sci. 2025;375:123721.
  23. Liu M, et al. Mechanisms of inflammatory microenvironment formation in cardiometabolic diseases: Molecular and cellular perspectives. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1529903.
  24. Romacho T, et al. Visfatin/eNampt induces endothelial dysfunction in vivo: A role for Toll-like receptor 4 and the NLRP3 inflammasome. Sci Rep. 2020;10(1):5386.
  25. Wang X, et al. ETS1-THBS1 axis regulates macrophage polarization and exacerbates myocardial injury in diabetic cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol. 2025;86(3):270-280.
  26. He M, et al. Beta-hydroxybutyrate ameliorates cardiac fibrosis in diabetic cardiomyopathy rats via regulating macrophage polarization. Diabetes Res Clin Pract. 2025;229:112461.
  27. Cai G, et al. Targeting the cGAS-STING pathway to modulate immune inflammation in diabetes and cardiovascular complications: Mechanisms and therapeutic insights. Curr Issues Mol Biol. 2025;47(9).
  28. Peng M, et al. Cathelicidin-WA ameliorates diabetic cardiomyopathy by inhibiting the NLRP3 inflammasome. Cell Cycle. 2021;20(21):2278-2290.
  29. Prakash S, Choudhury P, Bisht S. Diabetic cardiomyopathy and COVID-19: Intersecting pathways and amplified cardiovascular risk. Front Pharmacol. 2025;16:1683159.
  30. Kaur N, et al. Mechanisms and therapeutic prospects of diabetic cardiomyopathy through the inflammatory response. Front Physiol. 2021;12:694864.
  31. Kim J, et al. IκBζ controls NLRP3 inflammasome activation via upregulation of the Nlrp3 gene. Cytokine. 2020;127:154983.
  32. Mai W, et al. Berberine inhibits Nod-like receptor family pyrin domain containing 3 inflammasome activation and pyroptosis in nonalcoholic steatohepatitis via the ROS/TXNIP axis. Front Pharmacol. 2020;11:185.
  33. Bian X, et al. The combined effect of systemic immune-inflammation index and type 2 diabetes mellitus on the prognosis of patients undergoing percutaneous coronary intervention: A large-scale cohort study. J Inflamm Res. 2023;16:6415-6429.
  34. Eisinger K, Girke P, Buechler C, Krautbauer S. Adipose tissue depot-specific expression and regulation of fibrosis-related genes and proteins in experimental obesity. Mamm Genome. 2024;35(1):13-30.
  35. Zhang Y, et al. TGF-β1-containing exosomes from cardiac microvascular endothelial cells mediate cardiac fibroblast activation under high-glucose conditions. Biochem Cell Biol. 2021;99(6):693-699.
  36. Ding H, et al. MicroRNA-195-5p downregulation inhibits endothelial mesenchymal transition and myocardial fibrosis in diabetic cardiomyopathy by targeting Smad7 and inhibiting transforming growth factor beta 1-Smads-Snail pathway. Front Physiol. 2021;12:709123.
  37. Liu T, Yang F. Galectin-3 in acute myocardial infarction: From molecular mechanisms to clinical translation. Front Mol Biosci. 2025;12:1730173.
  38. Chen P, et al. Mitochondrial dysfunction: A promising therapeutic target for liver diseases. Genes Dis. 2024;11(3):101115.
  39. Bekhite M, et al. The role of ceramide accumulation in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes on mitochondrial oxidative stress and mitophagy. Free Radic Biol Med. 2021;167:66-80.
  40. Liu JX, et al. Disturbance of mitochondrial dynamics and mitophagy in sepsis-induced acute kidney injury. Life Sci. 2019;235:116828.
  41. Xue M, Irshad Z, Rabbani N, Thornalley PJ. Increased cellular protein modification by methylglyoxal activates endoplasmic reticulum-based sensors of the unfolded protein response. Redox Biol. 2024;69:103025.
  42. Sebastian SA, Padda I, Johal G. Cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome: A state-of-the-art review. Curr Probl Cardiol. 2024;49(2):102344.
  43. Klimontov VV, Saik OV, Korbut AI. Glucose variability: How does it work? Int J Mol Sci. 2021;22(15).
  44. Patel J, Parab SB, Doshi GM. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in ischemic nephropathy: Pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Pathol Res Pract. 2026;279:156367.
  45. Tian JH, et al. Zonisamide, an antiepileptic drug, alleviates diabetic cardiomyopathy by inhibiting endoplasmic reticulum stress. Acta Pharmacol Sin. 2021;42(3):393-403.
  46. Kapadia P, et al. Effect of anti-hyperglycemic drugs on endoplasmic reticulum (ER) stress in human coronary artery endothelial cells. Eur J Pharmacol. 2021;907:174249.
  47. Chien CY, et al. Diabetes upregulates oxidative stress and downregulates cardiac protection to exacerbate myocardial ischemia/reperfusion injury in rats. Antioxidants (Basel). 2020;9(8).
  48. Qiu Z, et al. Activation of the Klotho/SIRT1 signaling pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in diabetic rats. Shock. 2024;62(3):447-456.
  49. Osorio-Llanes E, et al. Effects of metformin on ischemia/reperfusion injury: New evidence and mechanisms. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(8).
  50. Jiang K, et al. Cardioprotective mechanism of SGLT2 inhibitor against myocardial infarction is through reduction of autosis. Protein Cell. 2022;13(5):336-359.
  51. Yang T, et al. Increased risk of adverse cardiovascular events by strict glycemic control after percutaneous coronary intervention (HbA1c <6.5% at 2 years) in type 2 diabetes mellitus combined with acute coronary syndrome: A 5-year follow-up study. Curr Med Res Opin. 2021;37(9):1517-1528.
  52. Liu Y, et al. Association of estimated glomerular filtration rate (eGFR) and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) with the risk of new-onset atrial fibrillation in patients with diabetes. J Inflamm Res. 2025;18:91-103.
  53. Mateoc T, et al. SGLT2 inhibitors: From structure-effect relationship to pharmacological response. Int J Mol Sci. 2025;26(14).
  54. White A, et al. Body mass index, left ventricular wall stress, and NT-proBNP in elderly adults. JACC Adv. 2026;5(2):102564.
  55. Zhang Y, et al. Evaluation of large-scale plasma proteomics for prediction of heart failure in individuals with a full range of glucose metabolism profiles. Eur J Prev Cardiol. 2026;33(2):175-186.
  56. Song Y, et al. Plasma ANGPTL7 links insulin resistance to heart failure: Unveiling a novel fibro-metabolic axis in type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(3):e70153.
  57. Rochette L, et al. GDF15 and cardiac cells: Current concepts and new insights. Int J Mol Sci. 2021;22(16).
  58. Parizad R, et al. Artificial intelligence for cardiovascular risk prediction: An umbrella review of applications and translational challenges. Vasc Health Risk Manag. 2026;22:590502.
  59. Lee HJ, et al. Systemic proinflammatory-profibrotic response in aortic stenosis patients with diabetes and its relationship with myocardial remodeling and clinical outcome. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):30.
  60. Zhu J, et al. Association of epicardial adipose tissue with left ventricular strain and MR myocardial perfusion in patients with known coronary artery disease. J Magn Reson Imaging. 2023;58(5):1490-1498.
  61. Mbarek L, et al. Predicting 3-month poor functional outcomes of acute ischemic stroke in young patients using machine learning. Eur J Med Res. 2024;29(1):494.
  62. Solomon SD, et al. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: Rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021;23(7):1217-1225.
  63. Ma Z, et al. Cardiovascular adverse events associated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2025;390:e082834.
  64. Raparelli V, et al. Sex differences in cardiovascular effectiveness of newer glucose-lowering drugs added to metformin in type 2 diabetes mellitus. J Am Heart Assoc. 2020;9(1):e012940.
  65. Marketou M, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiac structural and electrical remodeling: From myocardial cytology to cardiodiabetology. Curr Vasc Pharmacol. 2022;20(2):178-188.
  66. Yu P, et al. Dapagliflozin ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury by modulating EGFR signaling and targeting NCOA4-mediated ferritinophagy. Life Sci. 2026;391:124254.
  67. Vergès B, et al. Protection against stroke with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A comprehensive review of potential mechanisms. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):242.
  68. Alshanwani A, Kashour T, Badr A. Anti-diabetic drugs GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors may represent potential therapeutic approaches for COVID-19. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2022;22(6):571-578.
  69. Mangoura SA, Ahmed MA, Zaka AZ. New insights into the pleiotropic actions of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors beyond glycaemic control. touchREV Endocrinol. 2024;20(2):19-29.
  70. Spoladore R, et al. Metabolic approaches for the treatment of dilated cardiomyopathy. J Cardiovasc Dev Dis. 2023;10(7).
  71. Fitzgerald J, Parker JA, Danias PG. F-18 fluorodeoxyglucose SPECT for assessment of myocardial viability. J Nucl Cardiol. 2000;7:382-387.
  72. Hartikainen S, et al. Cardiometabolic disorders affect myocardial [18F]fluorodeoxyglucose uptake: Impact on diagnostic PET/CT imaging. EJNMMI Res. 2025;15:80.
  73. Saraste A, Knuuti J. PET imaging in heart failure: The role of new tracers. Heart Fail Rev. 2017;22(4):501-511.
  74. Tian Y, et al. Application of radionuclide myocardial imaging in the diagnosis and treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Rev Cardiovasc Med. 2025;26(10):41231.
  75. Tarkin JM, et al. Detection of atherosclerotic inflammation by 68Ga-DOTATATE PET compared to [18F]FDG PET imaging. J Am Coll Cardiol. 2017;69(14):1774-1791.
  76. Kong L, et al. Scanner-generated native T1 mapping: A novel approach for assessing myocardial fibrosis in coronary heart disease. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1553919.
  77. Zhang X, et al. Positron emission tomography molecular imaging for phenotyping and management of lymphoma. Phenomics. 2022;2(2):102-118.
  78. Zuo Y, et al. Multiparametric cardiac 18F-FDG PET in humans: Kinetic model selection and identifiability analysis. IEEE Trans Radiat Plasma Med Sci. 2020;4(6):759-767.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Cukrzycadysfunkcja kardiomiocyt wsygnalizacja zapalnauszkodzenie mi nia sercowegoinhibitory SGLT2agoni ci receptora GLP 1przebudowa kom r
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.