Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł badawczy

ARHGAP22 jako potencjalny prognostyczny biomarker w jasnokomórkowym raku nerki: analiza odporności nowotworowej i sieci koekspresji

92 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/72307

⸱

3 września 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

Niniejsza çalışma ocenia ekspresję ARHGAP22 w jasnokomórkowym raku nerkowokomórkowym oraz jej powiązania z rokowaniem, cechami kliniczno-patologicznymi, immunologicznym mikrośrodowiskiem guza oraz obliczeniowo przewidywaną wrażliwością na leki.

Streszczenie

Jasnokomórkowy rak nerki (ccRCC) jest najczęstszym podtypem raka nerek i charakteryzuje się znaczną heterogenicznością kliniczną, co podkreśla potrzebę opracowania wiarygodnych biomarkerów prognostycznych. W niniejszym badaniu oceniono wzorzec ekspresji, znaczenie prognostyczne oraz powiązania immunologiczne białka ARHGAP22 w ccRCC, wykorzystując dane transkrypcyjne i kliniczne z kohorty The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC) wraz z zewnętrznymi danymi walidacyjnymi oraz informacjami o ekspresji białek z Human Protein Atlas (HPA). Porównano ekspresję ARHGAP22 w tkankach nowotworowych i sąsiadujących tkankach prawidłowych, a także oceniono jego korelacje z przeżyciem całkowitym, cechami kliniczno-patologicznymi, wynikami oceny mikrośrodowiska guza oraz szacowanymi frakcjami komórek odpornościowych. Przeprowadzono również analizy koekspresji i wzbogacenia funkcjonalnego w celu scharakteryzowania potencjalnych powiązań biologicznych. Stwierdzono istotną nadekspresję ARHGAP22 w tkankach ccRCC na poziomie transkrypcyjnym, a odpowiadające temu różnice zaobserwowano na obrazach immunohistochemicznych. Wysoka ekspresja ARHGAP22 wiązała się z krótszym przeżyciem całkowitym, zaawansowanymi cechami kliniczno-patologicznymi oraz wyższymi wartościami ImmuneScore, StromalScore i ESTIMATEScore. Analiza oparta na narzędziu CIBERSORT wykazała, że grupa z wysoką ekspresją charakteryzowała się po korekcji współczynnika odkryć fałszywych wyższymi szacowanymi frakcjami makrofagów M2 i limfocytów T regulatorowych oraz niższymi szacowanymi frakcjami naiwnych limfocytów B, spoczynkowych komórek tucznych i aktywowanych komórek dendrytycznych. Analizy wzbogacenia funkcjonalnego powiązały geny związane z ARHGAP22 z procesami immunologicznymi, migracją komórek oraz szlakami sygnalizacyjnymi zapśredniczonymi przez chemokiny i cytokiny. Wyniki te sugerują, że ARHGAP22 może stanowić potencjalny biomarker prognostyczny i immunologiczny w ccRCC, choć wymagana jest dalsza niezależna walidacja kliniczna i eksperymentalna.

Wprowadzenie

Jasnokomórkowy rak nerki (ccRCC) jest najczęstszym podtypem histologicznym raka nerki, stanowiąc około 70%–80% przypadków i znacząco przyczyniając się do śmiertelności związanej z rakiem nerki1˒2. W ostatnich latach całkowita zapadalność na raka nerki wzrosła, wykazując wyraźne zróżnicowanie epidemiologiczne w zależności od regionu. Do uznanych czynników ryzyka należą palenie tytoniu, otyłość, nadciśnienie tętnicze oraz przewlekła choroba nerek3˒4. Jasnokomórkowy rak nerki charakteryzuje się wyraźną agresywnością i heterogenicznością molekularną. U części pacjentów w momencie diagnozy stwierdza się chorobę z przerzutami, a pooperacyjne nawroty i progresja pozostają częste2˒5. Na poziomie molekularnym inaktywacja genu von Hippel–Lindau (VHL) oraz utrzymana aktywacja szlaku sygnałowego czynnika indukowanego hipoksją (HIF) są uznawane za kluczowe zdarzenia w patogenezie ccRCC i towarzyszą im rozległe zmiany genomowe oraz epigenetyczne6˒7. Choć terapie celowane i immunoterapie poprawiły rokowania w zaawansowanych stadiach choroby, odpowiedzi na leczenie pozostają wysoce heterogeniczne, co podkreśla potrzebę opracowania wiarygodnych biomarkerów prognostycznych i związanych z układem odpornościowym8,9,10.

Guanozynotrifosfatazy Rho (Rho GTPazy) są przełącznikami molekularnymi, które regulują przebudowę cytoszkieletu, polaryzację komórek, adhezję, migrację oraz inwazję, a także pełnią wieloaspektowe role w tumorigenizie i progresji nowotworów11˒12. Oprócz regulowania proliferacji, apoptozy i ruchliwości komórek nowotworowych, sygnalizacja Rho GTPaz przyczynia się do angiogenezy, odpowiedzi zapalnych oraz przebudowy immunologicznego mikrośrodowiska guza13,14,15. Znaczenie biologiczne sygnalizacji Rho GTPaz w ccRCC budzi coraz większe zainteresowanie. Wykazano, że sygnalizacja Rac sprzyja wzrostowi ccRCC i przełączaniu angiogenicznemu, natomiast ccRCC indukowany przez VHL/HIF może zależeć od szlaku Rho GTPaza/kinaza ROCK (Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase)16˒17. Sygnatury genowe związane z Rho GTPazami były również łączone ze złym rokowaniem, stanem immunosupresyjnym oraz zróżnicowaną odpowiedzią na immunoterapię w ccRCC, co sugeruje, że szlak ten może stanowić istotne ogniwo molekularne między progresją guza a odpornością przeciwnowotworową18˒19.

ARHGAP22 należy do rodziny białek aktywujących GTPazę Rho (RhoGAP) oraz podrodziny związanej z FilGAP i pełni przede wszystkim funkcję swoistego dla Rac RhoGAP uczestniczącego w antagonistycznej regulacji osi RhoA–Rac120˒21. Białko to zawiera domenę homologii pleckstryny (PH) oraz domenę RhoGAP i może regulować aktywność Rac poprzez lokalizację endosomalną oraz transport do błony komórkowej, wpływając tym samym na tworzenie lamellipodiów, rozprzestrzenianie się komórek i ich migrację20˒22˒23. Poprzednie badania powiązały ARHGAP22 z dynamiką cytoszkieletu, ruchliwością komórek nowotworowych, immunologicznym mikrośrodowiskiem guza oraz potencjalną rolą biomarkerów w kilku typach nowotworów złośliwych20,23,24,25. Jednakże wzorzec ekspresji, znaczenie prognostyczne, powiązania immunologiczne oraz potencjalna istotność terapeutyczna ARHGAP22 w ccRCC pozostają niewystarczająco opisane. Niniejsze badanie oceniało zatem, czy ekspresja ARHGAP22 jest powiązana z progresją kliniczno-patologiczną, rokowaniem pacjentów, naciekiem immunologicznym, obliczeniowo przewidywaną wrażliwością na leki oraz sieciami koekspresji w ccRCC, w celu oceny jego potencjalnej wartości jako biomarkera prognostycznego i związanego z układem odpornościowym.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

W badaniu tym wykorzystano publicznie dostępne, zanonimizowane dane z TCGA, HPA oraz innych otwartych baz danych; nie przeprowadzono nowych rekrutacji uczestników będących ludźmi, eksperymentów na zwierzętach ani nie wykorzystano możliwych do zidentyfikowania informacji prywatnych. W związku z tym nie było wymagane dodatkowe zatwierdzenie przez komisję etyczną instytucji ani zgoda informowana. Szczegółowe informacje na temat narzędzi wykorzystanych w protokole znajdują się w Tabeli materiałów.

1. Publiczne zbiory danych i analiza bioinformatyczna
Wykorzystano ogólnodostępne zbiory danych; nie przeprowadzono bezpośrednich badań z udziałem ludzi ani zwierząt. Dane transkrypcyjne i kliniczne pozyskano z projektu The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC), a dane dotyczące ekspresji białek pobrano z Human Protein Atlas. To podejście obliczeniowe umożliwiło efektywną analizę wielkoskalowych zbiorów danych transkrypcyjnych i klinicznych, wsparło wstępną identyfikację potencjalnych biomarkerów oraz zapewniło podstawę do późniejszej walidacji eksperymentalnej. Wszystkie analizy obliczeniowe wykonano przy użyciu oprogramowania statystycznego.

2. Pozyskiwanie danych i wybór próbek
Uzyskano dostęp do portalu danych Genomic Data Commons i wybrano projekt TCGA-KIRC. Pobrano dane z profilowania transkrypcyjnego oraz odpowiadające im informacje kliniczne dla jasnokomórkowego raka nerki (ccRCC). Do późniejszych analiz transkrypcyjnych wykorzystano dane ekspresji mRNA znormalizowane do liczby transkrypcyjnych na milion (TPM). Wartości ekspresji ARHGAP22 wyekstrahowano z macierzy transkrypcyjnej TCGA-KIRC i dopasowano do odpowiadających im rekordów klinicznych przy użyciu kodów kreskowych próbek TCGA. Uwzględniono tkanki guza pierwotnego oraz sąsiadujące prawidłowe tkanki nerek, dla których dostępne były dane ekspresji ARHGAP22 oraz adnotacje kliniczne. Wykluczono próbki z brakującymi wartościami ekspresji ARHGAP22, niekompletnymi kluczowymi informacjami klinicznymi lub dotyczącymi przeżywalności, zdublowane rekordy oraz próbki z czasem przeżycia krótszym niż 30 dni. Po filtrowaniu do dalszych analiz zachowano 533 próbki guza i 72 próbki sąsiadującej prawidłowej tkanki.

3. Analiza ekspresji w wielu typach nowotworów
Analizę ekspresji ARHGAP22 w wielu typach nowotworów przeprowadzono przy użyciu modułu Gene_DE narzędzia TIMER2.0 (http://timer.cistrome.org/; dostęp 12 kwietnia 2026 r.). Wykorzystano dane z sekwencjonowania RNA z bazy TCGA, aby porównać ekspresję ARHGAP22 w tkankach nowotworowych i odpowiadających im tkankach prawidłowych w wielu typach raka. Wartości ekspresji przedstawiono jako log2(TPM), a różnicę w ekspresji oceniono za pomocą testu sum rang Wilcoxona zaimplementowanego w TIMER2.0. Dwuuonową wartość P mniejszą niż 0,05 uznano za istotną statystycznie.

4. Zewnętrzna walidacja GEO
Walidację zewnętrzną przeprowadzono z wykorzystaniem zbioru danych GSE167573 z bazy Gene Expression Omnibus za pośrednictwem platformy online BEST (https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/; dostęp 9 lipca 2026 r.). Ekspresję ARHGAP22 w tkankach ccRCC oraz zdrowej nerki porównano, wykorzystując znormalizowane dane o ekspresji dostarczone przez platformę, a następnie oceniono za pomocą nieparzystego testu t Studenta. Do analizy przeżywalności pacjentów podzielono na grupy o wysokiej i niskiej ekspresji, stosując optymalną metodę wyznaczania punktu odcięcia (cutoff) dostępną na platformie, a całkowitą przeżywalność oceniono za pomocą analizy Kaplana-Meiera z testem log-rank. Dwustronną wartość P mniejszą od 0,05 uznano za istotną statystycznie.

5. Analiza ekspresji ARHGAP22
Dane dotyczące ekspresji mRNA ARHGAP22 znormalizowane do TPM wyekstrahowano z kohorty TCGA-KIRC i przekształcono za pomocą log2(TPM + 1) przed analizą statystyczną. Oceńiono różnice w ekspresji ARHGAP22 pomiędzy tkankami pierwotnego guza a sąsiadującymi tkankami normalnymi nerki. Do porównań nieparzystych między tkankami nowotworowymi a prawidłowymi zastosowano test sum rang Wilcoxona. W analizie parzystej, przy użyciu kodów kreskowych pacjentów TCGA, zidentyfikowano dopasowane pary guz-tkanka prawidłowa, a do porównania ekspresji ARHGAP22 pomiędzy sąsiadującymi tkankami prawidłowymi a odpowiadającymi im tkankami nowotworowymi zastosowano testy znakowych rang Wilcoxona. Za statystycznie istotną uznano dwustronną wartość P mniejszą niż 0,05.

6. Analiza przeżywalności oraz charakterystyki operacyjnej odbiornika
Analizy przeżywalności oraz zależnych od czasu krzywych ROC (receiver operating characteristic) przeprowadzono z wykorzystaniem próbek nowotworowych TCGA-KIRC z dostępnymi danymi z obserwacji klinicznej. Całkowity czas przeżycia przekształcono z dni na lata. Pacjentów podzielono na grupy o wysokiej i niskiej ekspresji ARHGAP22, przyjmując za punkt odcięcia medianę wartości ekspresji ARHGAP22; ten sam punkt odcięcia stosowano konsekwentnie we wszystkich analizach opartych na grupowaniu według poziomu ekspresji. Krzywe Kaplana–Meiera wygenerowano przy użyciu pakietów survival oraz survminer. Różnice między grupami oceniano za pomocą testu log-rank. Do oszacowania współczynników hazardu i 95% przedziałów ufności wykorzystano regresję proporcjonalnego hazardu Coxa. Zależne od czasu krzywe ROC wygenerowano przy użyciu pakietu timeROC. Pola pod krzywą dla 1, 3 i 5 lat obliczono metodą ważenia Aalena. Dwojenną wartość P mniejszą niż 0,05 uznano za istotną statystycznie.

7. Analiza powiązań kliniczno-patologicznych
Powiązania między ekspresją ARHGAP22 a charakterystyką kliniczno-patologiczną przeanalizowano z wykorzystaniem próbek nowotworowych TCGA-KIRC. Próbki prawidłowe zostały wykluczone. Wiek podzielono na grupy: 65 lat lub mniej oraz powyżej 65 lat. Próbki z nieznanymi lub brakującymi adnotacjami wykluczono z odpowiednich analiz. Do porównań między dwiema grupami zastosowano test sum rang Wilcoxona, natomiast do porównań obejmujących trzy lub więcej grupy wykorzystano test Kruskala–Wallisa. Wykresy skrzypcowe (violin plots) wygenerowano przy użyciu pakietów ggpubr, ggplot2 oraz scales. Do wizualizacji na mapach ciepła pacjentów podzielono na grupy o wysokiej i niskiej ekspresji ARHGAP22, stosując medianę jako punkt odcięcia. Powiązania między grupami ekspresji a zmiennymi kliniczno-patologicznymi oceniono za pomocą testów chi-kwadrat. Mapy ciepła wygenerowano przy użyciu ComplexHeatmap po wstępnym przetwarzaniu za pomocą limma. Przyjęto, że dwustronna wartość P mniejsza niż 0,05 jest statystycznie istotna.

8. Konstrukcja nomogramu
Prognostyczny nomogram skonstruowano poprzez integrację ekspresji ARHGAP22 z dostępnymi charakterystykami kliniczno-patologicznymi w modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Modelu użyto do oszacowania całkowitego przeżycia w okresie 1, 3 i 5 lat w kohorcie TCGA-KIRC. Indywidualne wskaźniki ryzyka dla pacjentów obliczono przy użyciu dopasowanego modelu Coxa. Krzywe kalibracji dla całkowitego przeżycia w okresie 1, 3 i 5 lat wygenerowano metodą Kaplana-Meiera z zastosowaniem 1000 iteracji resamplingu bootstrapowego. Oceńiono zgodność między prawdopodobieństwem przeżycia przewidzianym przez nomogram a obserwowanymi wynikami przeżycia. Regresję Coxa przeprowadzono z wykorzystaniem pakietu survival. Wizualizacja nomogramu oraz analizy kalibracji zostały wykonane przy użyciu regplot i rms. Dwustronną wartość P mniejszą niż 0,05 uznano za statystycznie istotną.

9. Analiza koekspresji
Dane transkrypcyjne z próbek nowotworowych TCGA-KIRC wykorzystano do oceny relacji koekspresji między ARHGAP22 a wszystkimi pozostałymi genami za pomocą analizy korelacji Pearsona. Geny o bezwzględnym współczynniku korelacji Pearsona większym niż 0,6 oraz wartości P mniejszej niż 0,001 zdefiniowano jako geny istotnie koekspresowane. Geny istotnie koekspresowane uszeregowano według bezwzględnej wartości współczynnika korelacji. Geny o najwyższych rankingach wybrano do stworzenia macierzy korelacji, a następnie wygenerowano diagram strunowy w celu wizualizacji sieci koekspresji związanej z ARHGAP22.

10. Analizy genów o zróżnicowanej ekspresji i analizy wzbogacenia funkcjonalnego
Analizę zróżnicowanej ekspresji między grupami o wysokiej i niskiej ekspresji ARHGAP22 przeprowadzono za pomocą testu sum rang Wilcoxona z korektą na wskaźnik fałszywych odkryć (FDR). Za geny o istotnie zróżnicowanej ekspresji uznano geny, dla których bezwzględna wartość log2 fold change była większa niż 1, a FDR mniejsza niż 0,05. Wyniki zwizualizowano za pomocą wykresu wulkanicznego (volcano plot) oraz mapy ciepła (heatmap). Analizy wzbogacenia w oparciu o Gene Ontology oraz Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes przeprowadzono przy użyciu pakietu clusterProfiler. Symbole genów przekształcono na identyfikatory Entrez za pomocą bazy org.Hs.eg.db. Terminy Gene Ontology oraz szlaki Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, dla których zarówno nominalna wartość P, jak i wartość P skorygowana o FDR były mniejsze niż 0,05, uznano za istotnie wzbogacone. Analizę wzbogacenia zestawów genów (GSEA) przeprowadzono z wykorzystaniem zestawów genów Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes z pliku bazy Molecular Signatures Database c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt. Geny uszeregowano według wartości log2 fold change, a zestawy genów z nominalną wartością P < 0,05 uznano za istotnie wzbogacone.

11. Analiza infiltracji immunologicznej i punktów kontrolnych odporności
Analizy infiltracji immunologicznej i punktów kontrolnych odporności przeprowadzono z wykorzystaniem próbek guza TCGA-KIRC. Wartości StromalScore, ImmuneScore oraz ESTIMATEScore obliczono przy użyciu pakietu estimate. Frakcje komórek odpornościowych oszacowano za pomocą skryptu R CIBERSORT, stosując 1 000 permutacji i normalizację kwantylową. Zachowano próbki, dla których wartość P dekonwolucji CIBERSORT była mniejsza niż 0,05. Pacjentów podzielono na grupy ARHGAP22-high i ARHGAP22-low zgodnie z medianą poziomu ekspresji ARHGAP22. Różnice w wynikach ESTIMATE i frakcjach komórek odpornościowych między dwiema grupami oceniono za pomocą testu sum rang Wilcoxona. Korelacje między ekspresją ARHGAP22 a genami punktów kontrolnych odporności oceniono za pomocą analizy korelacji Pearsona. Wartości P z wielokrotnych porównań komórek odpornościowych i testów korelacji punktów kontrolnych odporności skorygowano metodą FDR Benjamini–Hochberg, a wartość FDR mniejsza niż 0,05 została uznana za istotną statystycznie. Geny punktów kontrolnych odporności istotne pod względem FDR zwizualizowano za pomocą map ciepła korelacji wygenerowanych w programie corrplot. Preprocessing danych i wizualizację wykonano głównie przy użyciu pakietów limma, ggpubr oraz corrplot.

12. Przewidywanie wrażliwości na leki
Wykorzystano transkryptomiczne dane guza z TCGA-KIRC po wykluczeniu próbek tkanek prawidłowych. Obliczeniowo przewidywane wartości połowicznej maksymalnej koncentracji hamującej obliczono przy użyciu pakietu oncoPredict oraz zbioru danych referencyjnych Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 2. Pacjentów podzielono na grupy ARHGAP22-high oraz ARHGAP22-low, stosując medianę wartości ekspresji ARHGAP22. Przewidywane wartości połowicznej maksymalnej koncentracji hamującej porównano między grupami za pomocą testu suma rang Wilcoxona. Wartości P z wielokrotnych porównań leków skorygowano metodą Benjamini–Hochberg, a wartość FDR poniżej 0,05 uznano za statystycznie istotną. Wyniki zinterpretowano jako obliczeniowo przewidywane szacunki wrażliwości na leki, a nie jako eksperymentalnie zwalidowane lub klinicznie zaobserwowane odpowiedzi na leki.

13. Walidacja w Human Protein Atlas
Dostęp do bazy danych Human Protein Atlas został nawiązany i wyszukano białko ARHGAP22. Przeanalizowano sekcję Tissue, aby ocenić ekspresję białka ARHGAP22 w prawidłowej tkance nerek. Otwarto sekcję Pathology, wybrano jasnokomórkowego raka nerki i przeanalizowano ekspresję białka ARHGAP22 w tkance nowotworowej. Pobrano i wybrano reprezentatywne obrazy immunohistochemiczne prawidłowej tkanki nerek oraz tkanki ccRCC w celu włączenia ich do manuskryptu, aby porównać ekspresję białka ARHGAP22 pomiędzy tkankami prawidłowymi a nowotworowymi.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Profilowanie ekspresji ARHGAP22 w wielu typach nowotworów
Analiza profilu transkrypcyjnego w wielu typach nowotworów wykazała wyraźną heterogenność ekspresji ARHGAP22 w zależności od rodzaju guza i odpowiadających im tkanek prawidłowych (Rysunek 1). W kilku typach guzów litych zaobserwowano ogólną tendencję do zwiększonej ekspresji ARHGAP22. Ekspresja ARHGAP22 była znacząco wyższa w tkankach nowotworowych niż w odpowiadających im tkankach prawidłowych w przypadku inwazyj...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Rakowłókniak nerki (RCC) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych układu moczowego, a jasnokomórkowy rakowłókniak nerki (ccRCC) stanowi dominujący podtyp histologiczny i główną przyczynę śmiertelności związanej z RCC. Częstość występowania RCC wzrosła w ostatnich latach, wykazując przy tym znaczące zróżnicowanie geograficzne. Do ustalonych czynników ryzyka należą palenie tytoniu, otyłość, nadciśnienie tętnicze oraz przewlekła choroba nerek3˒4. Pomimo postępów w dia...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy deklarują brak konfliktów interesów.

Podziękowania

W badaniu wykorzystano publicznie dostępne dane z The Cancer Genome Atlas (TCGA). Wyrażamy wdzięczność sieci badawczej TCGA za opracowanie i udostępnienie tych zasobów.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
pakiet R circlizeWersja 0.4.16CRANWykorzystywany do tworzenia wykresów circos i diagramów chordowych.
pakiet R clusterProfilerWersja 4.12.0BioconductorWykorzystywany do analiz wzbogaceń GO, KEGG i GSEA.
pakiet R ComplexHeatmapWersja 2.20.0BioconductorWykorzystywany do wizualizacji złożonych map ciepła oraz map ciepła z adnotacjami klinicznymi.
pakiet R e1071Wersja 1.7.16CRANWykorzystywany do regresji wektorów nośnych w analizach związanych z CIBERSORT.
pakiet R enrichplotWersja 1.24.0BioconductorWykorzystywany do wizualizacji wyników wzbogaceń funkcjonalnych.
pakiet R estimateWersja 1.0.13pakiet R/pakiet źródłowyWykorzystywany do obliczania wyników stromal, immune i ESTIMATE.
pakiet R ggExtraWersja 0.10.1CRANWykorzystywany do wykresów rozrzutu z marginalnymi rozkładami gęstości.
pakiet R ggplot2Wersja 3.5.1CRANWykorzystywany do ogólnej wizualizacji danych.
pakiet R ggpubrWersja 0.6.0CRANWykorzystywany do wykresów pudełkowych, skrzypcowych i porównań statystycznych.
pakiet R ggrepelWersja 0.9.5CRANWykorzystywany do niezachodzących na siebie etykiet tekstowych w wykresach wulkanicznych.
pakiet R limmaWersja 3.60.4BioconductorWykorzystywany do przetwarzania wstępnego danych ekspresyjnych i analiz związanych z ekspresją różnicową.
pakiet R oncoPredictWersja 1.2CRANWykorzystywany do przewidywania wrażliwości na leki na podstawie danych transkrypcyjnych.
pakiet R org.Hs.eg.dbWersja 3.19.1BioconductorWykorzystywany do adnotacji genów i konwersji między symbolami genów a identyfikatorami Entrez ID.
pakiet R pheatmapWersja 1.0.12CRANWykorzystywany do wizualizacji map ciepła.
pakiet R preprocessCoreWersja 1.68.0BioconductorWykorzystywany do normalizacji kwantylowej w analizach związanych z CIBERSORT.
oprogramowanie RWersja 4.4.0R Foundation for Statistical ComputingWykorzystywane do analizy statystycznej i wizualizacji.
pakiet R RColorBrewerWersja 1.1.3CRANWykorzystywany do generowania palet kolorystycznych w wizualizacjach.
pakiet R regplotWersja 1.1CRANWykorzystywany do wizualizacji nomogramów.
pakiet R reshape2Wersja 1.4.4CRANWykorzystywany do przekształcania danych przed wizualizacją.
pakiet R rmsWersja 6.8.1CRANWykorzystywany do konstrukcji modeli prognostycznych, analizy kalibracji i analiz związanych z nomogramami.
pakiet R scalesWersja 1.4.0CRANWykorzystywany do dostosowania skali i ustawień przezroczystości kolorów.
pakiet R survivalWersja 3.5.8CRANWykorzystywany do regresji Coxa i analizy przeżywalności Kaplana-Meiera.
pakiet R survminerWersja 0.4.9CRANWykorzystywany do wizualizacji krzywych przeżywalności Kaplana-Meiera.
pakiet R timeROCWersja 0.4CRANWykorzystywany do analizy krzywych ROC zależnych od czasu.

Bibliografia

  1. Winter TD et al. Using Mendelian randomization to investigate etiologic heterogeneity across renal cell carcinoma subtypes. Int J Epidemiol. 2025;54(6):dyaf177. https://doi.org/10.1093/ije/dyaf177
  2. Hsieh JJ et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17009. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.9
  3. Capitanio U et al. Epidemiology of renal cell carcinoma. Eur Urol. 2019;75(1):74-84.
  4. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33.
  5. Wiechno P et al. Contemporary treatment of metastatic renal cell carcinoma. Med Oncol. 2018;35(12):156. https://doi.org/10.1007/s12032-018-1217-1
  6. Chen W et al. Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature. 2016;539(7627):112-117.
  7. Rydzanicz M, Wrzesiński T, Bluyssen HA, Wesoły J. Genomics and epigenomics of clear cell renal cell carcinoma: recent developments and potential applications. Cancer Lett. 2013;341(2):111-126.
  8. Barata PC, Rini BI. Treatment of renal cell carcinoma: current status and future directions. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):507-524.
  9. Chowdhury N, Drake CG. Kidney cancer: an overview of current therapeutic approaches. Urol Clin North Am. 2020;47(4):419-431.
  10. Gulati S, Vaishampayan U. Current state of systemic therapies for advanced renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2020;22(3):26. https://doi.org/10.1007/s11912-020-0892-1
  11. Haga RB, Ridley AJ. Rho GTPases: regulation and roles in cancer cell biology. Small GTPases. 2016;7(4):207-221.
  12. Sahai E, Marshall CJ. RHO-GTPases and cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(2):133-142.
  13. Bustelo XR. RHO GTPases in cancer: known facts, open questions, and therapeutic challenges. Biochem Soc Trans. 2018;46(3):741-760.
  14. Crosas-Molist E et al. Rho GTPase signaling in cancer progression and dissemination. Physiol Rev. 2022;102(1):455-510.
  15. Li H, Peyrollier K, Kilic G, Brakebusch C. Rho GTPases and cancer. BioFactors. 2014;40(2):226-235.
  16. Goka ET, Chaturvedi P, Lopez DTM, Lippman ME. Rac signaling drives clear cell renal carcinoma tumor growth by priming the tumor microenvironment for an angiogenic switch. Mol Cancer Ther. 2020;19(7):1462-1473.
  17. Thompson JM, Landman J, Razorenova OV. Targeting the RhoGTPase/ROCK pathway for the treatment of VHL/HIF pathway-driven cancers. Small GTPases. 2020;11(1):32-38.
  18. Feng J et al. RhoJ promotes the progression of clear cell renal cell carcinoma via .the TNF-α/NF-κB axis. Transl Androl Urol. 2025;14(7):1849-1864.
  19. Guo K et al. Activation of RHO-GTPase gene pattern correlates with adverse clinical outcome and immune microenvironment in clear cell renal cell carcinoma. Clin Exp Med. 2025;25(1):67. https://doi.org/10.1007/s10238-025-01593-3
  20. Mori M, Saito K, Ohta Y. ARHGAP22 localizes at endosomes and regulates actin cytoskeleton. PLoS One. 2014;9(6):e100271. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100271
  21. Nakamura F. FilGAP and its close relatives: a mediator of Rho-Rac antagonism that regulates cell morphology and migration. Biochem J. 2013;453(1):17-25.
  22. Hu SH et al. The weak complex between RhoGAP protein ARHGAP22 and signal regulatory protein 14-3-3 has 1:2 stoichiometry and a single peptide binding mode. PLoS One. 2012;7(8):e41731. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041731
  23. Mori M et al. Endosomal localization of RacGAP protein ARHGAP22 regulates its GAP activity in human melanoma cells. Anticancer Res. 2022;42(12):5763-5771.
  24. El-Masry OS, Alamri AM, Alzahrani F, Alsamman K. ADAMTS14, ARHGAP22, and EPDR1 as potential novel targets in acute myeloid leukaemia. Heliyon. 2022;8(3):e09065. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e09065
  25. Yang C et al. Transcriptomic analysis identified ARHGAP family as a novel biomarker associated with tumor-promoting immune infiltration and nanomechanical characteristics in bladder cancer. Front Cell Dev Biol. 2021;9:657219. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.657219
  26. Schiavoni V et al. Recent advances in the management of clear cell renal cell carcinoma: novel biomarkers and targeted therapies. Cancers (Basel). 2023;15(12):3207. https://doi.org/10.3390/cancers15123207
  27. Sanz-Moreno V et al. Rac activation and inactivation control plasticity of tumor cell movement. Cell. 2008;135(3):510-523.
  28. Sakaguchi T et al. Bromodomain protein BRD4 inhibitor JQ1 regulates potential prognostic molecules in advanced renal cell carcinoma. Oncotarget. 2018;9(33):23003-23017.
  29. Stránská J et al. Copy number variation and clinical response to chemotherapy and bevacizumab in Czech patients with metastatic colorectal cancer. Klin Onkol. 2024;37(4):277-285.
  30. Parihar JS, Tunuguntla HS. Role of chemokines in renal cell carcinoma. Rev Urol. 2014;16(3):118-121.
  31. Chen Z, Wu R, Ma J, Zheng J. C chemokines are prognostic biomarkers correlated with diverse immune cell infiltrations in clear cell renal cell carcinoma. Transl Cancer Res. 2022;11(8):2501-2522.
  32. Şenbabaoğlu Y et al. Tumor immune microenvironment characterization in clear cell renal cell carcinoma identifies prognostic and immunotherapeutically relevant messenger RNA signatures. Genome Biol. 2016;17(1):231. https://doi.org/10.1186/s13059-016-1092-z
  33. Song DM et al. LIG1 is a novel marker for bladder cancer prognosis: evidence based on experimental studies, machine learning, and single-cell sequencing. Front Immunol. 2024;15:1419126. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1419126
  34. Vuong L, Kotecha RR, Voss MH, Hakimi AA. Tumor microenvironment dynamics in clear-cell renal cell carcinoma. Cancer Discov. 2019;9(10):1349-1357.
  35. Burgers FH et al. Immunological features of clear-cell renal-cell carcinoma and resistance to immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Nephrol. 2025;21(10):687-701.
  36. Davidsson S et al. Infiltration of M2 macrophages and regulatory T cells plays a role in recurrence of renal cell carcinoma. Eur Urol Open Sci. 2020;20:62-71.
  37. Zhang X et al. Tumor-associated M2 macrophages in the immune microenvironment influence the progression of renal clear cell carcinoma by regulating M2 macrophage-associated genes. Front Oncol. 2023;13:1157861. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1157861
  38. Tronik-Le Roux D et al. Comprehensive landscape of immune checkpoints uncovered in clear cell renal cell carcinoma reveals new and emerging therapeutic targets. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(7):1237-1252.
  39. Hong J et al. A zinc metabolism-related gene signature for predicting prognosis and characteristics of breast cancer. Front Immunol. 2023;14:1276280. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1276280
  40. Xu W et al. Prognostic immunophenotyping clusters of clear cell renal cell carcinoma defined by the unique tumor immune microenvironment. Front Cell Dev Biol. 2021;9:785410. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.785410
  41. Gu J et al. A novel immune-related gene signature for predicting immunotherapy outcomes and survival in clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2023;13(1):18922. https://doi.org/10.1038/s41598-023-45966-8

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Jasnokomórkowy raknerkiekspresja ARHGAP22infiltracja komórek odpornościowychkohorta TCGA-KIRCwzbogacenie funkcjonalnemikrośrodowisko guzaekspresja białka
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.