Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł przeglądowy
Niniejszy przegląd ma na celu podsumowanie aktualnych strategii diagnostycznych i interwencji terapeutycznych w przypadku kryptogennego udaru (CS) związanego z otworem owalnym serca (PFO). Kompleksowo oceniamy podstawowe mechanizmy patogenetyczne, narzędzia oceny klinicznej oraz trwające kontrowersje dotyczące interwencyjnego zamknięcia otworu w porównaniu z terapią przeciwzakrzepową, proponując hipotezy oparte na mechanizmach w celu ukierunkowania przyszłych badań klinicznych.
Otwarty otwór owalny (PFO) jest istotną przyczyną udaru kryptogennego (CS), a jego mechanizmy patogenetyczne obejmują zator paradoksalny, zakrzep powstający w miejscu otworu (in situ), zmiany hemodynamiczne spowodowane przebudową przedsionków oraz cechy anatomiczne wysokiego ryzyka, takie jak tętniak przegrody przedsionkowej. Ocena kliniczna wymaga wielodyscyplinarnej analizy anatomicznych cech wysokiego ryzyka, charakterystyki obrazowania udaru oraz oceny wskaźnikiem ryzyka zatorowości paradoksalnej (RoPE) w celu ustalenia planu leczenia. Obecnie zaleca się interwencyjne zamknięcie otworu oraz doustną terapię przeciwzakrzepową, jednak określanie wskazań do interwencji oraz wybór między lekami przeciwkrzepliwymi a lekami przeciwpłytkowymi pozostają kwestiami kontrowersyjnymi. Z perspektywy mechanizmów patologicznych, pacjenci z CS związanym z PFO mogą mieć zatory żylne spowodowane przeciekiem prawy-lewy, a terapia przeciwkrzepliwa może precyzyjniej oddziaływać na reakcję łańcuchową zatorowości poprzez hamowanie tworzenia zakrzepów żylnych i wspomaganie rozpuszczania zakrzepów in situ. W oparciu o zasadę PICO, niniejszy przegląd podsumowuje aktualnie opublikowane badania dotyczące PFO, w tym badania kliniczne, wytyczne oraz stanowiska eksperckie. Podsumowuje on diagnostykę i leczenie PFO oraz proponuje hipotezy oparte na mechanizmach patogenetycznych do weryfikacji w przyszłych szeroko zakrojonych badaniach klinicznych.
W okresie płodowym otwór owalny jest fizjologicznym otworem w przegrodzie międzyprzedsionkowej serca. U większości osób około 2 miesięcy po urodzeniu przegrody pierwotna i wtórna zbliżają się do siebie i zrastają, zamykając otwór owalny. Jeśli do 3. roku życia przegrody pierwotna i wtórna nie zrosną się, pozostawiając między nimi szczelinę, stan ten nazywa się obecnym otworem owalnym (PFO). Częstość występowania PFO w ogólnej populacji waha się od 14,7% do 31,3%, a PFO stwierdza się u około 25% dorosłych1.
PFO zazwyczaj nie daje objawów, ale może prowadzić do zatorowości paradoksalnej, przyczyniając się tym samym do udaru krypto-gennego (CS). Choć historycznie PFO uznawano za czynnik ryzyka głównie u młodych dorosłych, należy zaznaczyć, że ryzyko zakrzepicy żylnej — będącej warunkiem koniecznym dla zatorowości paradoksalnej — wzrasta wykładniczo wraz z wiekiem i chorobami współistniejącymi. W konsekwencji PFO stanowi niewielki czynnik ryzyka u młodszych osób, ale może być głównym czynnikiem ryzyka CS u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z istotnymi chorobami podstawowymi. W serii klinicznej z 2004 roku obejmującej 402 kolejnych pacjentów z niedokrwiennym udarem kardiogennym, otwór owalny oraz tętniak przegrody przedsionkowej zidentyfikowano jako sercowe źródło zatorowości tylko u dwóch pacjentów2.
Dalsze badania nad PFO wykazały, że wiąże się ono z różnymi schorzeniami, takimi jak migrena, omdlenia i ostry zawał mięśnia sercowego3, a w szczególności jest ściśle powiązane z patogenezą CS. W 2021 roku Pristipino i wsp. przedstawili rekomendacje oparte na dowodach dotyczące choroby dekompresyjnej, migreny, zespołu niedotlenienia tętniczego oraz określonych klinicznych stanów wysokiego ryzyka u pacjentów z PFO4. Pacjenci z diagnozą CS po standardowej ocenie stanowią około 30% do 40% przypadków udarów niedokrwiennych5. Narastające dowody sugerują, że PFO może stanowić potencjalny czynnik ryzyka udaru niedokrwiennego6. Skuteczne zapobieganie lub leczenie CS związanego z PFO oraz identyfikacja PFO z dużym prawdopodobieństwem wywołania CS są kwestiami wymagającymi uwagi. Niniejszy artykuł systematycznie przegląda podstawy patofizjologiczne, kryteria diagnostyczne i postępy terapeutyczne w CS związanym z PFO, podkreślając potencjalne korzyści z terapii przeciwzakrzepowej oraz jej uzasadnienie mechanistyczne. Poprzez porównanie rozbieżnych rekomendacji zawartych w międzynarodowych wytycznych, niniejszy przegląd dostarcza opartych na dowodach zaleceń dla podejmowania decyzji klinicznych.
Właściwe badania zidentyfikowano poprzez przeszukiwanie elektronicznych baz danych, w tym PubMed, Embase oraz Cochrane Library, zgodnie z zasadą PICO. Terminy wyszukiwania obejmowały: "patent foramen ovale," "cryptogenic stroke," "PFO closure," "anticoagulation," "antiplatelet therapy," "risk stratification," "guidelines," oraz "position statement." Rodzaje badań rozważane do włączenia obejmowały randomizowane badania kontrolowane, badania obserwacyjne, metaanalizy, wytyczne kliniczne, oświadczenia konsensusu eksperckiego oraz prace stanowiskowe związane z diagnostyką i leczeniem PFO. Wykluczono badania będące opisami przypadków bez uogólnionych danych klinicznych, publikacje w językach innych niż angielski i chiński bez dostępnych tłumaczeń, a także badania dotyczące PFO w kontekstach klinicznych niezwiązanych z udarem lub zatorowością systemową. Stan diagnostyki i leczenia PFO podsumowano ze szczególnym uwzględnieniem patogenezy i patofizjologii.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Mechanizm, poprzez który PFO prowadzi do CS
W okresie embrionalnym, przed ukształtowaniem się krążenia płucnego, otwór owalny służy jako jedyna zastawka między prawym a lewym przedsionkiem ludzkiego serca, umożliwiając ciągłą komunikację poprzez ścieżkę krążenia prawostronno-lewostronnego. Po urodzeniu ustanowienie krążenia płucnego zmienia gradient ciśnień międzyprzedsionkowych: ciśnienie w lewym przedsionku wzrasta, podczas gdy ciśnienie w prawym przedsionku jednocześnie spada. Obie zmiany hemodynamiczne działają wspólnie, powodując pasywne przyłożenie zastawki otworu owalnego do przegrody międzyprzedsionkowej, co skutkuje zamknięciem funkcjonalnym. Obecnie uważa się, że udar niedokrwienny związany z PFO może być pośredniczony przez trzy podstawowe mechanizmy: zator paradoksalny, zakrzepicę in situ oraz czynniki hemodynamiczne7.
Zator paradoksalny stanowi główny mechanizm leżący u podstawy udaru niedokrwiennego u pacjentów z PFO, a jego częstość występowania koreluje dodatnio z średnicą PFO. Im większa średnica PFO, tym większy materiał zatorowy może przez nią przejść, co skutkuje wyższą częstością występowania zatoru paradoksalnego8. Brak prawidłowego postnatalnego zrośnięcia się septum primum i septum secundum pozostawia drożny kanał o szerokości 1–6 mm i długości około 7 mm. Gdy ciśnienie w prawym przedsionku przekracza ciśnienie w lewym przedsionku, septum primum po lewej stronie ulega ścieńczeniu i zostaje wypchnięte pod wpływem gradientu ciśnień, tworząc w ten sposób przeciek prawy-lewy (RLS). Stanowi to patologiczną podstawę zatoru paradoksalnego. Taki zator paradoksalny jest potencjalnym czynnikiem ryzyka migreny i udaru niedokrwiennego. W szczególności czynności takie jak wykonywanie manewru Valsalvy, kaszel lub wypróżnianie, które mogą zwiększać ciśnienie wewnątrzbrzuszne, mogą nasilać RLS i prowadzić do wystąpienia różnych objawów9. Zatory pochodzące z krążenia żylnego lub prawego przedsionka mogą ominąć naczynia płucne i uzyskać bezpośredni dostęp do układu tętniczego poprzez otwór owalny. Ich późniejsza migracja do krążenia mózgowego indukuje udar, co jest zjawiskiem określanym jako paradoksalny zator mózgowy10.
Nieprawidłowa embolia występuje nie tylko z powodu obecności PFO, ale również w wyniku obecności zakrzepu. Stan hiperkoagulacji krwi łatwo prowadzi do zakrzepicy żylnej i formowania się zakrzepu in situ w miejscu PFO11. Zakrzepica in situ — rozwój skrzepu krwi bezpośrednio w obrębie otworu owalnego — była proponowana jako potencjalny mechanizm, jednak w praktyce klinicznej występuje ona niezwykle rzadko, o ile w ogóle występuje, a jej wkład w embolię systemową uznaje się za pomijalny w porównaniu z embolią paradoksalną. Niemniej jednak stan hiperkoagulacji, często obserwowany u pacjentów po udarze z PFO i często wywołany mutacjami genu protrombiny, pozostaje istotnym czynnikiem przyczyniającym się do ogólnego ryzyka zakrzepowo-zatorowego12. Ponadto powodem, dla którego embolia paradoksalna rzadko występuje u pacjentów z prawidłowo zamkniętym otworem owalnym, jest fakt, że tkanki płuc, takie jak komórki nabłonka płucnego i komórki śródbłonka naczyniowego płuc, produkują tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)13,14, serynową proteazę, która rozszczepia plazminogen do plazminy, a tym samym wspomaga rozpuszczanie zakrzepów.
Podczas prawidłowego krążenia płucnego krew żylna jest pompowana do płuc przez zastawkę płucną i wprowadzana do tętnicy płucnej. t-PA produkowane przez tkankę płucną może rozpuścić małe zakrzepy w krwi żylnej, co zmniejsza ryzyko udaru spowodowanego zakrzepicą żylną. Po utlenowaniu w płucach powrót żylny płucny dostarcza utlenowaną krew do lewego przedsionka. Następnie krew przechodzi do lewej komory, z której jest pompowana do całego układu naczyniowego systemowego15. W przypadku PFO prowadzącego do RLS część krwi żylnej lub krwi z prawego przedsionka omija krążenie płucne i jest wprowadzana bezpośrednio do układu tętniczego. Krew ta nie styka się z t-PA z tkanki płucnej, co oznacza, że istniejące zakrzepy nie są rozpuszczane i mogą wielokrotnie krążyć w krwiobiegu, co stanowi jeden z czynników ryzyka udaru. Ponadto PFO ma potencjał do modyfikowania właściwości elektrofizjologicznych lewego przedsionka. Badania potwierdziły, że komórki mięśnia sercowego u pacjentów z nieprawidłowym przegrodą międzyprzedsionkową są bardziej podatne na uszkodzenia niż u osób bez takich anomalii16, co sprawia, że pacjenci z PFO są bardziej narażeni na arytmie. W przypadku wystąpienia migotania przedsionków skurcze przedsionków słabną, co prowadzi do zastoju krwi i zwiększa ryzyko tworzenia się zakrzepów.
Wreszcie, struktura przedsionków oddziałuje na hemodynamikę. Zmiany w strukturze przedsionków prowadzą do zaburzeń hemodynamicznych, które z kolei pogłębiają te zmiany. Zazwyczaj przeciek prawo-lewostronny przez PFO występuje jedynie przerywanie w określonych warunkach wyzwalających. W przypadku wystąpienia powiększenia lewego przedsionka (LAE), może on stać się stałym przeciekiem dwukierunkowym, co prowadzi do zaburzeń hemodynamicznych w lewym przedsionku i sprzyja tworzeniu się zakrzepów17.
W porównaniu z osobami zdrowymi, pacjenci z PFO wykazują dłuższy czas retencji krwi w lewym przedsionku. Pacjenci z PFO i współistniejącym udarem mają jeszcze dłuższy czas retencji krwi niż pacjenci bezobjawowi. Może to być przypisane PFO, który generuje wir krwi wpływającej do lewego przedsionka przez otwór owalny, zaburzając normalnie uporządkowany system wirowania w lewych i prawych żyłach płucnych, co tym samym wydłuża czas retencji krwi. Może to być również potencjalny mechanizm, poprzez który PFO prowadzi do CS.
W oparciu o mechanizmy patofizjologiczne i podstawy teoretyczne PFO prowadzące do CS, niniejszy przegląd sugeruje, że w przypadku takich pacjentów profilaktyka przeciwzakrzepowa może preferować terapię przeciwkrzepliwą nad terapię antyagregacyjną. Pogląd ten opiera się na przełomowych badaniach randomizowanych oraz analizach porównawczych oceniających zamykanie PFO, leczenie przeciwkrzepliwe i terapię antyagregacyjną w zapobieganiu nawrotom udaru18,19.
Rozpoznanie kliniczne PFO
Obecne badania wskazują, że długość kanału PFO wynosi od 3 do 18 mm (średnio 8 mm), natomiast jego średnica wynosi od 1 do 19 mm (średnio 4,9 mm), przy czym oba wymiary wykazują wzrost zależny od wieku20. Dzięki szerszemu dostępowi do technologii diagnostycznych, PFO jest diagnozowane w warunkach klinicznych dokładniej i szybciej. Obecna diagnostyka PFO opiera się głównie na technikach obrazowania, w szczególności na echokardiografii, która pozwala skutecznie zidentyfikować i ocenić nieprawidłowości strukturalne serca oraz obserwować charakterystykę hemodynamiczną, dostarczając lekarzom kluczowych informacji diagnostycznych. Istnieje kilka głównych metod diagnostycznych.
Dopplerowskie badanie przezczaszkowe z kontrastem (c-TCD) to nieinwazyjna metoda diagnostyczna, która wykorzystuje dożylnie podawane środki kontrastowe w celu zwiększenia czułości detekcji ultradźwiękowej hemodynamiki mózgowej poprzez przezczaszkowe okna akustyczne. Metoda ta charakteryzuje się wysokim poziomem bezpieczeństwa i pozwala pośrednio potwierdzić obecność oraz wielkość PFO poprzez monitorowanie, czy środek kontrastowy pojawia się w przepływie krwi mózgowej po wstrzyknięciu go do żyły21. cTCD wykazuje wysoką czułość w wykrywaniu PFO, szczególnie podczas próby Valsalvy. Jest to bezpieczna metoda badawcza, jednak nie dostarcza ona szczegółów anatomicznych PFO i w pewnym stopniu zależy od umiejętności operatora.
Echokardiografia przezklatkowa (TTE) to technika wykorzystująca ultradźwięki do badania serca przez ścianę klatki piersiowej, służąca do oceny struktury i funkcji serca. Choć może być ona stosowana do wykrywania PFO, jej czułość jest niska. TTE z użyciem kontrastu (cTTE), która usprawnia obrazowanie ultrasonograficzne serca poprzez wstrzyknięcie środków kontrastowych, może zwiększyć czułość wykrywania PFO. Większość szpitali drugiego stopnia i wyższych może przeprowadzić tę procedurę, co czyni ją powszechnie dostępną. Jest to stosunkowo prosta i bezpieczna metoda diagnostyki PFO, szczególnie odpowiednia do wstępnego przesiewu w kierunku PFO22. Niemniej jednak, utrudnione jest przeprowadzenie dalszej dokładnej oceny, wykrycie mniejszych PFO oraz ewaluacja szczegółów anatomicznych PFO.
Ulepszona echokardiografia przezprzełykowa (TEE z kontrastem, cTEE) to technika półinwazyjna, która polega na wprowadzeniu sondy ultradźwiękowej do przełyku w celu oceny struktury i funkcji serca. Dzięki bliskości serca zapewnia ona wyraźniejsze obrazy niż TTE, co czyni ją istotnym punktem odniesienia w identyfikacji PFO. Pozwala ona na precyzyjne zobrazowanie lokalizacji, wielkości i innych cech anatomicznych PFO, co służy nie tylko diagnostyce PFO, ale także prowadzeniu procedury zamknięcia PFO23. Ograniczeniami są jednak inwazyjny charakter badania, dyskomfort pacjenta oraz konieczność profesjonalnej obsługi i interpretacji wyników.
Echokardiografia z kontrastem prawego serca (RHCE), która pozwala na dynamiczną obserwację występowania RLS w wadach wrodzonych serca po podaniu środka kontrastowego, skutecznie ocenia występowanie RLS oraz stopień przecieku u pacjentów z PFO pod wpływem stresu; jest to badanie nieinwazyjne, jednak wymaga dożylnego podania środka kontrastowego i wiąże się z wysokimi wymaganiami technicznymi wobec operatora24.
Kardiologiczny rezonans magnetyczny (CMR) to zaawansowana metoda obrazowania, która pozwala na nieinwazyjną ocenę struktury i funkcji serca, eliminując konieczność stosowania środków kontrastowych. CMR umożliwia ocenę wielkości jam serca, ruchomości mięśnia sercowego oraz hemodynamiki25. Jednak urządzenia CMR są kosztowne i mają ograniczoną dostępność, a ich stosowanie jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z implantami metalowymi. Zalety i wady różnych metod diagnostycznych przedstawiono w tabeli 1. Podsumowując, diagnozowanie PFO wymaga połączenia wywiadu lekarskiego z badaniami echokardiograficznymi. Podczas oceny związku między PFO a CS zespoły wielodyscyplinarne (obejmujące neurologów, kardiologów i specjalistów od obrazowania) często muszą omówić i ustalić korelację między nimi.
Ocena kliniczna PFO powodującego CS
Zgodnie z badaniem Global Burden of Disease z 2019 roku, potencjalnie modyfikowalne czynniki ryzyka odpowiadały za 87,9% lat życia skorygowanych niepełnosprawnością (DALY) przypisywanych udarowi niedokrwiennemu26. Te potencjalnie modyfikowalne czynniki ryzyka można ograniczyć poprzez profilaktykę pierwotną, co tym samym zmniejsza liczbę DALY związanych z udarem niedokrwiennym. Wczesne rozpoznanie i stratyfikacja specyficznych dla pacjenta czynników ryzyka stanowią podstawę profilaktyki pierwotnej udaru niedokrwiennego. Obecnie do połowy przypadków CS może być powiązanych z PFO27. Dane oparte na czterech głównych badaniach (RESPECT, CLOSE, DEFENSE-PFO, REDUCE) z 2021 roku wskazały, że u pacjentów w wieku ≤60 lat z udarem kryptogennym można rozważyć zamknięcie PFO w celu zapobiegania nawrotom, pod warunkiem przeprowadzenia kompleksowej oceny oraz dokładnego omówienia korzyści i ryzyk proceduralnych — w szczególności migotania przedsionków (AF)28. Jednak zamknięcie lub leczenie farmakologiczne PFO niezwiązanego z wystąpieniem udaru może nie przynieść redukcji nawrotów udaru i może narażać pacjentów na niepotrzebne ryzyko. Kluczowe jest ustalenie związku przyczynowego między PFO pacjenta a udarem indeksowym oraz zidentyfikowanie fenotypów PFO wysokiego ryzyka w celu wyznaczenia dalszych strategii terapeutycznych.
W przypadku pacjentów z PFO cechy obrazowe towarzyszącego udaru kryptogennego mogą pomóc w ocenie klinicznej. Badania sugerują, że u pacjentów z CS posiadających PFO obserwuje się następujące cechy obrazowe: wiele małych ognisk niedokrwiennych w korze mózgu w obrazowaniu T2WI lub DWI, mniej zmian w obszarach podkorowych/koro-podkorowych oraz przeważnie zajęcie krążenia tylnego29.
Ponadto anatomia PFO wysokiego ryzyka obejmuje tętniak przegrody międzyprzedsionkowej (ASA), wyraźną zastawkę eustachiańską lub sieć Chiariego oraz duże PFO (odległość między przegrodą pierwotną a wtórną ≥ 2 mm podczas próby Valsalvy)30RLS w spoczynku, RLS o dużej objętości (≥ 20 mikropęcherzyków), długi kanał PFO (≥ 10 mm) oraz nadmierną ruchomość przegrody. Cechy te są uważane za anatomiczne wskaźniki wysokiego ryzyka udaru u pacjentów z PFO. Obecność tych czynników zwiększa ryzyko nawrotu udaru31,32.
Kent opracował w 2013 roku skalę ryzyka zatorowości paradoksalnej (Risk of Paradoxical Embolism, RoPE)33, która obejmuje sześć czynników: wiek, historię nadciśnienia tętniczego, historię cukrzycy, historię udaru lub przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA), status palenia oraz obecność zawału kory mózgowej w badaniach obrazowych. Całkowita liczba punktów mieści się w zakresie od 0 do 10 i może służyć do przewidywania związku między PFO a CS przed badaniem TEE. He i wsp. zaproponowali w 2018 roku wzór oceny PFO (Hr-PFOJ), który opiera się na obrazie klinicznym, charakterystyce neuroobrazowania i wynikach badań laboratoryjnych. Kompleksowo ocenia on historię pacjenta, wzorzec zawału, funkcję płytek krwi, funkcję krzepnięcia oraz hemodynamikę w celu oceny korelacji między udarem a PFO. Wzór ten jest bardziej kompleksowy niż skala RoPE i wykazuje wyższą czułość oraz swoistość w przewidywaniu udarów związanych z PFO. Zazwyczaj po ocenie, jeśli średnica PFO wynosi ≥ 2 mm, zaleca się przezcewnikowe zamknięcie PFO. Jednakże, w oparciu o te skale, niektórzy pacjenci z PFO mają otwór o rozmiarze mniejszym niż obecny próg terapeutyczny dla zamknięcia interwencyjnego, a mimo to nadal wykazują ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego.
W przypadku takich pacjentów należy zachować szczególną ostrożność ze względu na wysokie ryzyko nawrotu CS. Kluczowa jest profilaktyka przed wystąpieniem CS. Istnieją również badania wykazujące, że hiperhomocysteinemia (Hcy) może upośledzać funkcję śródbłonka naczyniowego i prowadzić do stanu nadkrzepliwości krwi, zwiększając ryzyko zakrzepicy34. U pacjentów z PFO podwyższone poziomy Hcy zwiększają ryzyko CS i stanowią wytyczną dla oceny klinicznej. Tacy pacjenci również wymagają dokładnego przesiewu. W 2024 roku Chiriac i wsp. zaproponowali nowy algorytm stratyfikacji ryzyka34. W pierwszej kolejności do wstępnego przesiewu wykorzystano skalę RoPE. W przypadku pacjentów zakwalifikowanych do grupy wysokiego ryzyka podczas wstępnego przesiewu przeprowadzono bardziej szczegółowe oceny, w tym badania obrazowe, takie jak cTEE lub CMR, w celu oceny cech anatomicznych PFO. Oznaczono wskaźniki krwi, takie jak poziomy Hcy. Pacjentów podzielono na grupy wysokiego, umiarkowanego i niskiego ryzyka na podstawie kompleksowej oceny, aby zoptymalizować postępowanie kliniczne w przypadku PFO.
Na podstawie powyższych rozważań klinicyści mogą ocenić prawdopodobieństwo, że PFO powoduje CS, korzystając z dostępnych skal. Niemniej jednak osoby z niewielkimi ubytkami w przegrodzie międzyprzedsionkowej (<2 mm), które nie kwalifikują się do zamknięcia PFO, nadal są podatne na CS. Niniejszy przegląd sugeruje, że przetrwałe PFO może być niezależnym czynnikiem ryzyka CS. Pacjenci ci powinni regularnie odwiedzać placówki medyczne wraz z wiekiem, aby ocenić, czy konieczne jest dalsze zamknięcie interwencyjne lub podanie leków w celu zapobiegania CS.
Strategie leczenia PFO
Ponieważ RLS spowodowany przez PFO może sprzyjać CS, w praktyce klinicznej stosuje się obecnie zamknięcie interwencyjne oraz terapię farmakologiczną w celu eliminacji zakrzepów lub zapobiegania CS. W długoterminowym badaniu obserwacyjnym obejmującym okres do 15 lat, Wahl i wsp.35 monitorowali 308 pacjentów z udarem kryptogennym i współistniejącym PFO. Ich ustalenia wykazały, że częstość występowania nawrotowego udaru, TIA lub zatorowości obwodowej była znacznie niższa w kohorcie z zamknięciem PFO (11%) w porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie leczenie farmakologiczne (21%). Co istotne, podczas 10-letniej obserwacji pacjenci, u których wykonano zamknięcie PFO, wykazali również znaczną redukcję ogólnej śmiertelności w porównaniu z osobami otrzymującymi jedynie leczenie farmakologiczne, co podkreśla trwały efekt ochronny zamknięcia interwencyjnego. Dodatkowe badania porównujące interwencyjne zamknięcie PFO z terapią przeciwpłytkową w zapobieganiu nawrotom udaru wykazały niższą częstość nawrotów udaru niedokrwiennego po zamknięciu interwencyjnym niż po samym leczeniu farmakologicznym18. Jednakże nie wszyscy pacjenci z PFO powinni przechodzić leczenie interwencyjne, co mogłoby prowadzić do marnowania zasobów medycznych i zwiększenia kosztów opieki nad pacjentem.
Po pierwsze, klinicyści mogą ocenić, czy PFO jest główną przyczyną CS i zdecydować o ewentualnym przeprowadzeniu interwencyjnego zamknięcia PFO. Choć skale ryzyka, takie jak RoPE i PASCAL, mogą pomóc w zidentyfikowaniu pacjentów, którzy odniosą największe korzyści, nie powinny być one stosowane jako absolutne kryteria selekcyjne, które pozbawiałyby pacjentów interwencyjnego zamknięcia w sytuacjach, gdy związek przyczynowy między PFO a zdarzeniem indeksowym jest prawdopodobny. W rzeczywistości najnowsze dowody sugerują, że interwencyjne zamknięcie PFO jest bezpieczne, wiąże się z bardzo niskim ryzykiem proceduralnym36 i może być rozważane u wybranych pacjentów, u których PFO mogło przyczynić się do wystąpienia zdarzenia, a także u osób z udokumentowaną anatomią PFO wysokiego ryzyka po zindywidualizowanej ocenie. Współczynnik niepowodzeń interwencyjnego zamknięcia PFO jest stosunkowo niski. Odsetek sukcesów w większości procedur przekracza 90%. Głównymi przyczynami niepowodzeń interwencji są powikłania związane z okluderem oraz różnice indywidualne między pacjentami. Szczególnie w przypadku pacjentów starszych lub osób w ciężkim stanie należy wzmocnić opiekę pozabiegową. Najnowsze wytyczne europejskie36 sugerują również jednoczesne stosowanie skali RoPE oraz systemu klasyfikacji PASCAL; strategia ta pozwala na dokładniejszą ocenę związku przyczynowego między PFO a CS i zidentyfikowanie pacjentów najbardziej odpowiednich do zamknięcia PFO. Jeśli chodzi o alternatywy małoinwazyjne, system perkutacyjnego zamknięcia za pomocą szwów NobleStitch jest dostępny od ponad 15 lat. Choć eliminuje on konieczność zastosowania trwałego implantu metalicznego, doświadczenie kliniczne ujawniło pewne ograniczenia, w tym stosunkowo wysoki odsetek resztkowego przecieku prawy-lewy, powikłania proceduralne, takie jak rozerwanie przegrody, oraz wyniki długoterminowe, które pozostają gorsze niż w przypadku uznanych systemów zamknięcia opartych na urządzeniach37. W związku z tym jego rola w praktyce klinicznej pozostaje ograniczona i wymaga dalszej oceny przed zaleceniem szerszego stosowania.
W odniesieniu do pacjentów z CS związanym z PFO, optymalna farmakoterapia wciąż pozostaje przedmiotem debat. Głównymi opcjami są leki przeciwpłytkowe oraz przeciwkrzepliwe. Wytyczne z 2018 roku38 wskazują, że u pacjentów poniżej 60. roku życia, u których CS uznano za związany z PFO, terapia przeciwkrzepliwa jest słabo rekomendowana w porównaniu z zastosowaniem wyłącznie leków przeciwpłytkowych. W konsensusie ekspertów z 2019 roku39 stwierdzono, że gdy pacjenci mają przeciwwskazania do interwencyjnego zamknięcia lub odmawiają jego wykonania i nie wykazują wysokiego ryzyka krwawienia, do przeciwkrzepliwości należy rozważyć antagonistów witaminy K. W europejskim dokumencie stanowiskowym z 2019 roku na temat postępowania z pacjentami z PFO, Pristipino i wsp.40 zwrócili uwagę na kompromis: doustne przeciwkrzepliwaki są skuteczniejsze od leków przeciwpłytkowych w zapobieganiu udarom, lecz znacznie zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych krwawień. Wnioski te opierają się jednak na dowodach o niezwykle wysokim stopniu niepewności.
W badaniu Shariata41 przeprowadzono 18-miesięczną obserwację pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej aspirynę lub warfarynę; ostatecznie nie stwierdzono różnic w częstotliwości nawrotów zdarzeń niedokrwiennych, śmiertelności oraz reakcjach niepożądanych pomiędzy pacjentami z PFO przyjmującymi aspirynę a tymi przyjmującymi warfarynę. W wytycznych AAN z 2020 roku42 wspomniano również, że u pacjentów z CS współistniejącym z PFO terapia przeciwkrzepliwa może wykazywać skuteczność porównywalną z terapią przeciwpłytkową w zapobieganiu nawrotom udaru. Ponadto niedawne badania porównawcze nowych doustnych przeciwkrzepliwych (NOAC) i leków przeciwpłytkowych wskazują, że u pacjentów z kryptogenicznym udarem zatorowym i współistniejącym PFO częstość nawrotów udaru jest podobna, niezależnie od tego, czy leczeni są dabigatranem, czy aspiryną43. Europejskie wytyczne rekomendują, aby w przypadku pacjentów, u których poza PFO nie stwierdzono innych oczywistych przyczyn udaru, uznać, że porównawcza skuteczność i bezpieczeństwo terapii przeciwkrzepliwej w stosunku do przeciwpłytkowej pozostają niejednoznaczne.
Choć obecne wytyczne i niektóre badania sugerują, że terapia przeciwkrzepliwa i terapia przeciwpłytkowa nie różnią się znacząco pod względem częstości występowania chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z CS i PFO, z perspektywy patofizjologicznej domniemanym źródłem zatorowym jest często zakrzepica żylna, a nie bogata w płytki zakrzepica tętnicza. Terapia przeciwkrzepliwa może zatem posiadać silniejsze uzasadnienie mechanistyczne niż terapia przeciwpłytkowa. Niedawne badania wykazały, że u pacjentów z CS grupa przyjmująca doustny przeciwkrzepliwy warfarynę miała niższy wskaźnik śmiertelności i niższy wskaźnik nawrotów zawału mózgu niż osoby przyjmujące doustnie kwas acetylosalicylowy. Jednak stosowanie przeciwkrzepliwych zwiększa również ryzyko krwawień. Badanie Chen i wsp.44 objęło 375 pacjentów z CS i PFO, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej dabigatran lub kwas acetylosalicylowy. Po dwóch latach obserwacji stwierdzono, że dabigatran był skuteczniejszy w zapobieganiu CS w połączeniu z PFO, nie zwiększając przy tym ryzyka powikłań krwotocznych. Istnieją również doniesienia wskazujące, że leczenie CS za pomocą NOAC może być tak samo skuteczne jak warfaryna i może zmniejszać występowanie krwawień wewnątrzczaszkowych. Wraz ze zwiększonym zastosowaniem w praktyce klinicznej NOAC, takich jak rywaroksaban, apiksaban i dabigatran, które pomogły zmniejszyć ryzyko krwawień, rola terapii przeciwkrzepliwej zyskuje coraz większą uwagę.
Dowody zgromadzone po 2022 roku dodatkowo analizowały rolę NOAC w konkretnych podgrupach PFO. Randomizowane badanie ATTICUS zostało zaprojektowane w celu oceny apiksabanu w porównaniu z aspiryną u pacjentów z udarem zatorowym o nieustalonej przyczynie i dodatkowymi czynnikami ryzyka zatorowości sercowej45. Konieczne są dalsze badania, aby ustalić, czy pacjenci z anatomicznymi cechami PFO wysokiego ryzyka, takimi jak duży przeciek lub współistniejący tętniak przegrody przedsionkowej, odnoszą większą korzyść z terapii NOAC niż pacjenci z cechami anatomicznymi niskiego ryzyka. Niemniej jednak, optymalny lek z grupy NOAC oraz czas trwania leczenia w przypadku CS związanego z PFO pozostają do ustalenia w prospektywnych badaniach randomizowanych, zaprojektowanych specjalnie dla tej podgrupy. W odniesieniu do wyników bezpieczeństwa, leki przeciwpłytkowe są zazwyczaj związane z najniższym ryzykiem krwawienia, podczas gdy interwencyjne zamknięcie i przeciwkrzepliwe niosą ze sobą inne ryzyka związane z procedurą i krwawieniem. Dlatego w zapobieganiu CS spowodowanemu przez PFO stosunkowo wysokie ryzyko krwawienia może ograniczać stosowanie leków przeciwkrzepliwych.
Ponieważ różnice indywidualne, predyspozycje genetyczne oraz choroby współistniejące mogą wpływać na równowagę krzepnięcia, klinicyści powinni kompleksowo oceniać ryzyko zakrzepowe i krwotoczne pacjentów oraz pomagać w opracowywaniu bezpiecznych i skutecznych planów przeciwkrzepliwych. Obejmuje to dostosowanie dawek oraz intensyfikację obserwacji w celu maksymalnego uniknięcia zdarzeń krwotocznych46. Zakres obserwacji powinien obejmować wiele aspektów, w tym postępy w leczeniu pacjenta, dynamiczną ocenę ryzyka zakrzepowego i krwotocznego, monitorowanie niepożądanych reakcji lekowych, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych oraz kluczowe wskaźniki, takie jak testy krzepliwości oraz funkcja wątroby i nerek. W przypadku wystąpienia krwawień należy zastosować leczenie objawowe w zależności od nasilenia krwotoku, stosując kompleksowe, dopracowane i dynamiczne wytyczne terapeutyczne, aby zapewnić bezpieczeństwo i skuteczność terapii przeciwkrzepliwej.
Dodatkowo Ghannam i wsp.47 przeanalizowali siedem randomizowanych badań kontrolowanych z udziałem 14 804 pacjentów, z czego 7 406 otrzymało terapię przeciwkrzepliwą, a 7 398 terapię przeciwpłytkową. W przypadku wtórnej profilaktyki udarów u pacjentów z udarami zatorowymi o nieustalonej przyczynie (ESUS), empiryczna przeciwkrzepliwość nie okazała się skuteczniejsza od terapii przeciwpłytkowej w zakresie częstości nawrotowych udarów niedokrwiennych, poważnych krwawień lub śmiertelności, co podkreśla konieczność stosowania spersonalizowanych strategii terapeutycznych. Co więcej, ryzyko nawrotu udaru niedokrwiennego było porównywalne między oboma schematami farmakologicznymi we wszystkich podgrupach stratyfikowanych według wieku (< 75 vs. ≥ 75), płci, LAE oraz kardiomiopatii przedsionkowej. Jednakże wyraźną korzyść zaobserwowano u pacjentów z jednoczesnym wystąpieniem ESUS i PFO; w tej leczonej farmakologicznie kohorcie terapia przeciwkrzepliwa przyniosła większą korzyść w redukcji udarów niedokrwiennych niż leki przeciwpłytkowe.
Na podstawie powyższych wyników RCT i metaanaliz, w przypadku pacjentów z PFO, u których wystąpił CS, z uwagi na wysoką częstość nawrotów CS, należy aktywnie ocenić możliwość zastosowania interwencyjnego zamknięcia lub leków przeciwkrzepliwych i przeciwpłytkowych w celu wtórnej profilaktyki. Dzięki rosnącemu zastosowaniu i badaniom nad NOAC, zdarzenia krwotoczne podczas antykoagulacji mogą być lepiej unikane i kontrolowane, a terapia przeciwkrzepliwa pozostaje potencjalną opcją dla wybranych pacjentów z PFO. Niniejszy przegląd zaleca indywidualny dobór metod leczenia dla pacjentów po udarze z PFO. Niedawne metaanalizy dotyczące leczenia PFO podsumowano w Tabeli 2.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
U pacjentów z PFO ocena ryzyka CS wymaga zintegrowania cech anatomicznych, obrazowania oraz skali RoPE, a zamknięcie interwencyjne lub terapię farmakologiczną należy wdrożyć niezwłocznie. Pacjenci, którzy doświadczyli CS, powinni rozważyć możliwość wystąpienia zatorowości paradoksalnej spowodowanej przez PFO. Po wielodyscyplinarnej ocenie pacjenci spełniający kryteria powinni być w pierwszej kolejności kwalifikowani do zamknięcia interwencyjnego, podczas gdy w pozostałych przypadkach można rozważyć terapię farmakologiczn...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów.
Autorzy dziękują zespołom medycznym neurologii i kardiologii z Piątego Szpitala Powiązanego z Uniwersytetem w Dali, Baoshan People's Hospital, za pomoc podczas przygotowywania manuskryptu. Praca ta była finansowana ze Specjalnego Projektu Badawczego Centrum Budowania Potencjału i Edukacji Ciągłej Narodowej Komisji Zdrowia (Grant nr GWJJZX20251005014).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.