Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny oraz metaanalizę z rozwarstwieniem według stadium choroby, w której stadium choroby zostało zdefiniowane a priori jako główny modyfikator efektu. Analiza nie wykazała istotnej skumulowanej korzyści poznawczej we wszystkich stadiach choroby, podczas gdy badania wczesnego stadium wykazały korzystne sygnały poznawcze, funkcjonalne i strukturalne, które wymagają niezależnej replikacji.
Artykuł badawczy
Zależne od stadium choroby efekty poznawcze interwencji wielkoskładnikowej w chorobie Alzheimera: metaanaliza z podziałem na stadia choroby
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Specyficzna interwencja wieloskładnikowa dostarcza prekursorów i kofaktorów niezbędnych do syntezy błon synaptycznych. Zrandomizowane badania przeprowadzone w różnych stadiach kontinuum choroby Alzheimera (AD) przyniosły niejednoznaczne wyniki. Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny i metaanalizę stratyfikowaną według stadium choroby z randomizowanych badań kontrolowanych placebo. Przeszukiwanie baz danych MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science, Scopus, ClinicalTrials.gov oraz Międzynarodowej Platformy Rejestracji Badań Klinicznych WHO trwało do 28 lutego 2026 roku. Stadium choroby zostało z góry określone jako modyfikator efektu. Standaryzowane różnice średnich (SMDs; Hedges' g) zostały zsyntetyzowane przy użyciu modeli efektów losowych z ograniczoną maksymalną wiarygodnością. Kryteria włączenia spełniły cztery badania; trzy z nich włączono do syntezy ilościowej (analizowane n = 906). Badanie Souvenir I zachowano do syntezy jakościowej, ponieważ jego odmienne współgłówne punkty końcowe i sposób raportowania nie pozwoliły na wyznaczenie kompatybilnego SMD dla zaplanowanej analizy zbiorczej. Eksploracyjny zbiorczy efekt poznawczy był niewielki i nieistotny statystycznie (SMD = 0.08; 95% CI, -0.09 do 0.26; p = 0.35; I2 = 41.8%). W przypadku prodromalnej AD potwierdzonej biomarkerami, 24-miesięczny główny punkt końcowy w postaci złożonego wskaźnika 5 elementów baterii testów neuropsychologicznych (NTB) wykazał niewielki, nieistotny efekt (SMD = 0.16; 95% CI, -0.08 do 0.41; p w oryginalnym badaniu = 0.166). Główny punkt końcowy NTB dotyczący pamięci w łagodnej AD u pacjentów nieleczonych farmakologicznie wykazał niewielki efekt (SMD = 0.21; 95% CI, -0.06 do 0.49; p w oryginalnym modelu podłużnym = 0.023), podczas gdy główny punkt końcowy w podskali poznawczej skali oceny choroby Alzheimera (ADAS-Cog) w leczonej AD od łagodnej do umiarkowanej nie wykazał korzyści (SMD = -0.06; 95% CI, -0.25 do 0.13; p = 0.513). Po 36 miesiącach w ramach przedłużenia badania LipiDiDiet zgłoszono istotne różnice w złożonym wskaźniku 5 elementów NTB, klinicznej skali oceny otępienia – sumie punktów (CDR-SB), pamięci oraz objętości mózgu. Interwencja była dobrze tolerowana. Dowody są zgodne z potencjalnym sygnałem w wczesnym stadium, jednak ograniczona baza dowodowa, brak replikacji wyników w różnych stadiach oraz sponsorowanie przez producenta nakazują ostrożną interpretację.
Wprowadzenie
Choroba Alzheimera (AD) jest postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym i główną przyczyną otępienia. Jest ona coraz częściej konceptualizowana jako kontinuum biologiczne obejmujące fazę przedkliniczną, AD prodromalną lub łagodne zaburzenia poznawcze wynikające z AD oraz otępienie z narastającą zależnością funkcjonalną1,2. Takie podejście przesunęło rozwój terapii w stronę wcześniejszej interwencji, kiedy sieci neuronalne i integralność synaptyczna mogą być bardziej podatne na zachowanie.
Dysfunkcja synaptyczna oraz utrata synaps są ściśle powiązane z zaburzeniami poznawczymi w chorobie Alzheimera (AD) i mogą wyprzedzać zaawansowaną neurodegenerację3,4,5. Opracowano specjalną wieloskładnikową formułę odżywczą zawierającą kwas dokozaheksaenowy, kwas eikozapentaenowy, urydynomonofosforan, cholinę, fosfolipidy, witaminy z grupy B, witaminy antyoksydacyjne, foliany i selen, aby dostarczyć substratów i kofaktorów niezbędnych do syntezy fosfolipidów błon neuronalnych6,7,8,9. Wyniki badań przedklinicznych potwierdzają biologiczną zasadność tego podejścia, jednak istotność kliniczna zależy od tego, czy efekty te przełożą się na powtarzalne korzyści poznawcze lub funkcjonalne.
Zrandomizowany program kliniczny przyniósł różne wyniki w zależności od stadium choroby, czasu trwania badania oraz zastosowanych narzędzi oceny efektów. W badaniu Souvenir I, trwającym 12 tygodni i obejmującym 225 uczestników z łagodną demencją w chorobie AD, którzy wcześniej nie przyjmowali leków, odnotowano poprawę w zakresie odroczonego przypominania słownego, podczas gdy współgłówny punkt końcowy w zmodyfikowanej 13-elementowej skali oceny choroby Alzheimera – podskala poznawcza (ADAS-Cog) nie wykazał poprawy10. Do badania Souvenir II zakwalifikowano 259 uczestników z bardzo łagodną demencją w chorobie AD, nieleczonych wcześniej farmakologicznie, na okres 24 tygodni; jego zastrzeżonym głównym punktem końcowym był wynik z w obszarze pamięci w baterii testów neuropsychologicznych (NTB), który wykazał istotną różnicę w modelu podłużnym (p = 0,023), podczas gdy ustandaryzowana ocena punktu końcowego pozostała niewielka11. W badaniu S-Connect wzięło udział 527 uczestników z łagodną do umiarkowanej demencją w chorobie AD, otrzymujących w tle terapię objawową. Projekt badania trwającego 24 tygodnie oceniał przede wszystkim krótkotrwałe efekty dodatkowe w leczeniu objawowym, a główny punkt końcowy w 11-elementowej skali ADAS-Cog był neutralny12. Skala ADAS-Cog może być również mniej czuła w łagodniejszych stadiach choroby niż pomiary NTB skoncentrowane na pamięci lub połączone instrumenty poznawczo-funkcjonalne, co utrudnia bezpośrednie porównania między badaniami.
Badanie LipiDiDiet zostało rozszerzone o ocenę osób z prodromalną postacią choroby AD potwierdzoną biomarkerami. Wstępnie określony złożony punkt końcowy NTB obejmujący 5 elementów nie był istotny w 24. miesiącu (p = 0,166), podczas gdy wyniki CDR-SB oraz objętości hipokampa wskazywały na korzyść z interwencji13. W 36. miesiącu zgłoszono różnice podłużne w przypadku złożonego punktu końcowego NTB (5 elementów), domeny pamięci NTB, CDR-SB oraz kilku pomiarów objętości mózgu14. Wyniki te nie potwierdzają skuteczności zależnej od stadium choroby, ale wspierają analizę stadium choroby wraz z czasem trwania leczenia, kontekstem farmakologicznym i czułością punktów końcowych.
Poprzednie przeglądy łączyły badania różniące się stadiumm choroby, czasem trwania oraz doborem punktów końcowych15. Agregowanie danych w tych wymiarach może maskować klinicznie istotne różnice i prowadzić do uzyskania szacunków zbiorczych, które są trudne do interpretacji. Przeprowadziliśmy zatem systematyczny przegląd i metaanalizę z warstwą stadium choroby, w której stadium choroby określono a priori jako główny modyfikator efektu. Głównym przedmiotem analizy były wyniki poznawcze; w przypadku dostępności zgodnych danych przeprowadzono syntezę wyników w zakresie pamięci, funkcji poznawczych, objętości, bezpieczeństwa oraz tolerancji.
Protokół
Zatwierdzenie etyczne nie było wymagane, ponieważ badanie obejmowało wtórną analizę opublikowanych randomizowanych badań kontrolowanych i nie wiązało się z nowym gromadzeniem danych na poziomie uczestników.
Projekt i rejestracja badania
Przeprowadzono systematyczny przegląd oraz stratyfikowaną według stadium choroby metaanalizę randomizowanych badań kontrolowanych, oceniających określoną interwencję wieloskładnikową w fazie prodromalnej AD, w łagodne otępienie AD oraz w łagodne do umiarkowanego otępienie AD. Przegląd był zgodny z wytycznymi raportowania PRISMA 202016 i został prospektywnie zarejestrowany w bazie PROSPERO (CRD42026129924) przed ekstrakcją danych. Ewentualne odstępstwa od protokołu zostały udokumentowane.
Określenie celów i modyfikatorów efektu
Wyniki poznawcze wyznaczono jako główną domenę wyników. Stadium choroby określono z góry jako główny modyfikator efektu. Cele wtórne zdefiniowano dla wyników specyficznych dla pamięci, funkcji poznawczych, neuroobrazowania, bezpieczeństwa, tolerancji, ryzyka błędu systematycznego oraz pewności dowodów.
Zastosuj kryteria kwalifikowalności
Uwzględniono randomizowane badania kontrolowane z grupami równoległymi, w których porównywano preparat wieloskładnikowy z izokalorycznym placebo lub standardową opieką. W przypadku projektów naprzemiennych (crossover) wykorzystano dane tylko z pierwszego okresu. Wykluczono badania nielosowe, niekontrolowane, obserwacyjne, obejmujące wyłącznie ciężką postać choroby Alzheimera oraz raporty konferencyjne niewystarczające pod względem metodologicznym. Przegląd ograniczono do raportów w języku angielskim.
Klasyfikacja uczestników według stadium choroby
Prodromalną postać AD klasyfikowano na podstawie łagodnych zaburzeń poznawczych oraz dowodów z biomarkerów na patologię AD. Łagodne otępienie w przebiegu AD klasyfikowano na podstawie diagnozy z badania, wyjściowego stopnia nasilenia zaburzeń poznawczych oraz braku wcześniejszego leczenia farmakologicznego. Otępienie w przebiegu AD stopnia łagodnego do umiarkowanego klasyfikowano na podstawie diagnozy z badania, przybliżonego zakresu wyników MMSE od 14 do 24 oraz stosowanej w tle objawowej farmakoterapii. Zauważono nakładanie się i brak uniwersalności w publikowanych granicach etapów MMSE, dlatego wyniku 20 nie traktowano jako sztywnej górnej granicy. W przypadku niejednoznacznych etykiet, zamiast samego MMSE, stosowano kryteria diagnostyczne badania, pełny wyjściowy zakres MMSE oraz kontekst leczenia farmakologicznego.
Zdefiniowanie interwencji, komparatora i wyników
Interwencję zdefiniowano ogólnie jako jednorazowe, codzienne podawanie 125 mL specyficznej formuły wieloskładnikowej zawierającej kwas dokozaheksenowy, kwas eikozapentaenowy, monofosforan urydyny, cholinę, fosfolipidy, witaminy B6, B12, C i E, folian oraz selen. Wymagane było zastosowanie izokalorycznego placebo lub standardowej opieki. Wyniki poznawcze, specyficzne dla pamięci, funkcjonalne, neuroobrazowe oraz w zakresie bezpieczeństwa zostały wyodrębnione dla wszystkich raportowanych punktów czasowych. Dla głównej metaanalizy wykorzystano z góry określony punkt końcowy każdego badania, natomiast alternatywne punkty czasowe przeanalizowano w ramach analiz wrażliwości.
Wyszukiwanie źródeł informacji
Przeszukano bazy MEDLINE via PubMed, Embase, CENTRAL, Web of Science oraz Scopus w zakresie od 1980 roku do 28 lutego 2026 roku. Połączono terminy dotyczące AD, terminy interwencyjne stosowane w literaturze dotyczącej badań klinicznych oraz terminy związane z badaniami z randomizacją. Przeszukano ClinicalTrials.gov oraz WHO ICTRP, a także przeanalizowano listy referencyjne włączonych raportów i odpowiednich przeglądów. Wyszukiwania przeprowadzono pomiędzy 2 a 28 lutego 2026 roku; daty te określały czas wykonania wyszukiwania, a nie trzymiesięczne ograniczenie zakresu publikacji.
Wybrane badania
Rekordy zostały zaimportowane do programu EndNote, usunięto duplikaty, a odduplikowaną bibliotekę przesłano do aplikacji Rayyan. Tytuły i streszczenia, a następnie pełne teksty, były niezależnie oceniane przez dwóch recenzentów. Rozbieżności rozstrzygano poprzez dyskusję lub konsultacje z trzecim recenzentem. Odnotowano powody wykluczenia pełnych tekstów, a proces wyboru badań podsumowano w schemacie blokowym PRISMA 2020.
Ekstrakcja danych
Użyto uprzednio określonego, przetestowanego formularza ekstrakcji danych. Wyekstrahowano dane dotyczące projektu badania, miejsca prowadzenia, kryteriów kwalifikacji, stopnia zaawansowania choroby, wielkości próby, interwencji i komparatora, leczenia towarzyszącego, głównych i drugorzędnych punktów końcowych, okresu obserwacji, finansowania oraz konfliktów interesów. W przypadku wyników ciągłych preferowano średnie i odchylenia standardowe zmiany względem wartości wyjściowej. Brakujące odchylenia standardowe wyliczono z błędów standardowych, przedziałów ufności, statystyk testowych lub wartości p, korzystając z uznanych wzorów.
Ocena ryzyka błędu
Każde badanie oceniono na poziomie punktu końcowego za pomocą narzędzia Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) w obszarach: randomizacji, odchyleń od zamierzonych interwencji, brakujących danych dotyczących punktów końcowych, pomiaru punktów końcowych oraz selektywnego raportowania17. Oceny przeprowadzono niezależnie przez dwóch recenzentów, a rozbieżności rozstrzygano drogą konsensusu.
Statystyczna synteza danych
Zestandaryzowane różnice średnich (SMD) obliczono za pomocą wskaźnika g Hedgesa, ponieważ w badaniach wykorzystano różne narzędzia poznawcze. Kierunki wyników zharmonizowano tak, aby wartości dodatnie wskazywały na korzyść interwencji. Aby uwzględnić przewidywaną zmienność w stadium choroby, czasie trwania leczenia, kontekście farmakologicznym i reaktywności wyników, zastosowano model efektów losowych z ograniczoną metodą największej wiarygodności (REML). Raportowano wartości Q Cochrana, I2 oraz τ2, a heterogeniczność interpretowano z ostrożnością, ponieważ w analizie zbiorczej uczestniczyły tylko trzy badania. Wyniki uwarstwione według stadium choroby uznano za główną interpretację kliniczną, natomiast oszacowanie zbiorcze dla wszystkich stadiów choroby uznano za analizę wstępną.
Przeprowadzenie analizy wrażliwości i ocena pewności
Analizy wrażliwości przeprowadzono z wykorzystaniem punktu końcowego LipiDiDiet dla okresu 36 miesięcy, wyłącznie badań na wczesnych etapach lub z udziałem osób wcześniej nieleczonych, analiz typu leave-one-out, wyłącznie punktów końcowych pierwszorzędowych, w miarę możliwości punktów końcowych specyficznych dla pamięci oraz modelu efektów stałych. Pewność dowodów oceniono zgodnie z podejściem GRADE w obszarach ryzyka błędu systematycznego, niespójności, pośredniości, nieprecyzyjności oraz błędu publikacji18. Testy asymetrii wykresów lejkowych nie zostały wykonane ze względu na dostępność mniej niż 10 badań. Zamiast tego porównano rejestracje badań z opublikowanymi raportami i przeszukano rejestry badań w celu oceny potencjalnego błędu publikacji19.
Wyniki
Wybór badań
Wyszukiwanie pozwoliło zidentyfikować 234 rekordy. Po usunięciu 63 duplikatów, 171 rekordów poddano analizie tytułów i streszczeń. Oceńiono 21 pełnych raportów, z czego 17 wykluczono, najczęściej ze względu na brak randomizacji, charakter rozszerzeń niekontrolowanych, bycie podbadaniami dotyczącymi wyłącznie biomarkerów lub powielanie publikacji z tego samego badania. Jakościowo uwzględniono cztery randomizowane badania kontrolowane, a trzy z nich dostarczyły kompatybilnych danych do głównej syntezy ilościowej (Rysunek 1).
Rycina 1: Schemat blokowy PRISMA 2020. Schemat podsumowuje etapy identyfikacji, przesiewu, oceny pełnych tekstów, włączenia jakościowego oraz włączenia ilościowego. Badanie Souvenir I zostało uwzględnione jakościowo, lecz nie w uprzednio określonej podstawowej syntezie ilościowej. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Charakterystyka badania i hierarchia wyników
W badaniach Souvenir I oraz Souvenir II wzięli udział uczestnicy z łagodną postacią otępienia w chorobie Alzheimera (AD), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia farmakologicznego. W Souvenir I jako współpierwotne punkty końcowe zastosowano opóźnione przypominanie słowne oraz zmodyfikowaną 13-elementową skalę ADAS-Cog, natomiast w Souvenir II głównym punktem końcowym był wynik z-score w domenie pamięci NTB. Do badania S-Connect zakwalifikowano uczestników z łagodną do umiarkowanej postaci otępienia AD, przyjmujących w ramach terapii podstawowej inhibitory cholinesterazy i/lub memantynę, a głównym punktem końcowym była 11-elementowa skala ADAS-Cog. W badaniu LipiDiDiet wzięli udział uczestnicy z potwierdzoną biomarkerami prodromalną postacią AD, a głównym punktem końcowym był złożony 5-elementowy wynik z-score NTB. Tabela 1 rozróżnia pierwotne, wtórne i eksploracyjne punkty końcowe oraz określa dane uwzględnione w każdej syntezie.
Do głównej metaanalizy włączono trzy badania (analizowane n = 906): LipiDiDiet w 24. miesiącu (n = 275), Souvenir II w 24. tygodniu (n = 206) oraz S-Connect w 24. tygodniu (n = 425). Badanie Souvenir I pozostało w syntezie jakościowej, ponieważ dostępne raportowanie współpierwotnego punktu końcowego nie dostarczyło kompatybilnej na poziomie przeglądu standaryzowanej różnicy średnich (SMD) dla zmiany w obrębie prespecyfikowanej syntezy pierwotnej. Rysunek 2 przedstawia rozmieszczenie badań wzdłuż kontinuum AD.
| Badanie | Populacja | Zrandomizowany | Analiza | Czas trwania | Podstawowy(-e) punkt(-y) końcowy(-e) | Wtórne/eksploracyjne punkty końcowe | Rola w recenzji | ||||||
| Souvenir I | Łagodne otępienie w chorobie Alzheimera; pacjenci nieleczeni farmakologicznie; wynik MMSE 20–26 | 225 (112 w grupie aktywnej; 113 w grupie kontrolnej) | populacja efektywności 212 | 12 tygodni | opóźnione przypominanie słowne WMS-R; zmodyfikowana 13-elementowa skala ADAS-Cog (współpierwotny punkt końcowy) | CIBIC-plus; NPI; ADCS-ADL; QoL-AD; bezpieczeństwo | Wyłącznie analiza jakościowa: odmienna struktura współgłównych punktów końcowych i niewystarczająca ilość kompatybilnych danych do obliczenia SMD w ramach przeglądu | ||||||
| Souvenir II | Łagodne otępienie w chorobie Alzheimera; brak wcześniejszego leczenia farmakologicznego; średni wynik MMSE 25,0 | 259 (130 w grupie aktywnej; 129 w grupie kontrolnej) | 206 do zestawu danych punktów końcowych do przeglądu | 24 tygodnie | z-score domeny pamięci NTB | łączny wynik NTB; funkcje wykonawcze NTB; DAD; EEG; bezpieczeństwo | Pierwotna synteza ilościowa | ||||||
| S-Connect | Otępienie w chorobie Alzheimera o stopniu łagodnym do umiarkowanego; MMSE 14–24; >90% w terapii objawowej | 527 (265 aktywnych; 262 kontrolnych) | 425 dla podstawowego zbioru danych dotyczących zmiany wyniku w skali ADAS-Cog | 24 tygodnie | ADAS-Cog 11-elementowy | Bateria testów poznawczych; ADCS-ADL; CDR-SB; NPI; bezpieczeństwo | Podstawowa synteza ilościowa | ||||||
| LipiDiDiet | Prodromalna faza choroby Alzheimera potwierdzona biomarkerami; pacjenci nieleczeni farmakologicznie | 311 (153 aktywnych; 158 kontrolnych) | 275 w 24. miesiącu; 81 w podgrupie przedłużonej do 36 miesięcy | 24 miesiące; przedłużenie o 36 miesięcy | zbiorczy wynik z dla 5 elementów NTB | pamięć NTB; funkcje wykonawcze NTB; wynik całkowity NTB; CDR-SB; objętość hipokampa, całego mózgu i komór mózgowych; bezpieczeństwo | pierwotna synteza 24-miesięczna; analiza wrażliwości 36-miesięczna | ||||||
Tabela 1: Uproszczone porównanie włączonych randomizowanych badań kontrolowanych, obejmujące populację, próbki zrandomizowane i analizowane, czas trwania, określone wcześniej wyniki pierwotne, uporządkowane wyniki wtórne lub eksploracyjne oraz rolę w metaanalizie.
Rycina 2: Położenie uwzględnionych badań w obrębie kontinuum choroby Alzheimera. W badaniu LipiDiDiet zakwalifikowano pacjentów w fazie prodromalnej AD z potwierdzonymi biomarkerami; w badaniach Souvenir I i II zakwalifikowano pacjentów z łagodnym otępieniem w AD, którzy nie przyjmowali leków; w badaniu S-Connect zakwalifikowano pacjentów z łagodnym do umiarkowanego otępieniem w AD poddawanych leczeniu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Ryzyko błędu systematycznego
Wszystkie cztery badania były randomizowane i przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dopasowanych produktów placebo. Ocena głównych punktów końcowych została uznana za obarczoną niskim ryzykiem we wszystkich domenach RoB 2 (Tabela 2). Niemniej jednak baza dowodowa była w całości sponsorowana przez producenta, co zostało uwzględnione oddzielnie w interpretacji oraz w ocenie GRADE.
| Badanie | Randomizacja | Odchylenia | Brakujące dane | Pomiar wyniku | Zgłoszony wynik | Ogólna ocena |
| Souvenir I | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie |
| Souvenir II | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie |
| S-Connect | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie |
| LipiDiDiet | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie | Niskie |
Tabela 2: Ocena ryzyka błędu na poziomie wyników z wykorzystaniem narzędzia Cochrane RoB 2.
Wyniki wszystkich trzech prób połączone
Eksploracyjna synteza z efektami losowymi trzech wcześniej określonych głównych wyników poznawczych wykazała niewielki, nieistotny statystycznie efekt zbiorczy (SMD = 0.08; 95% CI, -0.09 do 0.26; p = 0.35). Heterogeniczność była umiarkowana (I2 = 41.8%; τ² = 0.010), jednak test Q nie był istotny statystycznie (Q = 3.36; df = 2; p = 0.19). Umiarkowana wartość I2, wraz z klinicznie istotnymi różnicami w stadium, czasie trwania, kontekście lekowym oraz wyborze punktów końcowych, uzasadniała oddzielne przedstawienie szacunków dla poszczególnych stadiów (Tabela 3). Rysunek 3 przedstawia szacunki dla głównego wyniku.
Rysunek 3: Wykres leśny (forest plot) dla określonych z góry głównych wyników poznawczych. Dodatnie standaryzowane różnice średnich wskazują na korzyść interwencji. Połączona ocena została wykonana z użyciem modelu efektów losowych z ograniczoną maksymalną wiarygodnością (REML). W określonych miejscach podano wartości p z longitudinalnych modeli oryginalnych badań, które należy odróżnić od przedziałów ufności dla zrekonstruowanych SMDs na poziomie przeglądu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
| Stadium choroby | Próba | Dokładny wynik | Punkt czasowy | Analizowano n | SMD (95% CI) | wartość p | Procent spowolnienia |
| Prodromalna faza choroby Alzheimera | LipiDiDiet | z-wynik dla 5-elementowego kompozytu NTB | 24 miesiące | 275 | 0,16 (-0,08 do 0,41) | 0.166 | 74%* |
| Łagodna demencja w chorobie Alzheimera, bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego | Souvenir II | z-score domeny pamięci NTB | 24 tygodnie | 206 | 0,21 (-0,06 do 0,49) | 0.023 | Nie dotyczy‡ |
| Otępienie w przebiegu choroby Alzheimera w stopniu lekkim do umiarkowanego, w trakcie terapii | S-Connect | ADAS-Cog 11-elementowa skala | 24 tygodnie | 425 | -0,06 (-0,25 do 0,13) | 0.513 | Nie dotyczy |
| Wszystkie etapy połączone | Wszystkie trzy próby | Eksploracyjny połączony wynik poznawczy | Punkty końcowe podstawowe | 906 | 0,08 (-0,09 do 0,26) | 0.35 | Niepodatne na oszacowanie |
Tabela 3: Szacunki specyficzne dla poszczególnych etapów oraz szacunki zbiorcze dla zaplanowanych głównych wyników poznawczych. Dokładne narzędzia pomiaru wyników oraz procentowe spowolnienie w przypadkach, gdy było ono możliwe do znaczącego oszacowania zostały przedstawione.
Prodromalna choroba Alzheimera: 24-miesięczny punkt końcowy
W badaniu LipiDiDiet, zdefiniowany wcześniej złożony punkt końcowy NTB składający się z 5 elementów wykazał niewielką SMD w 24. miesiącu, która nie była istotna statystycznie (SMD = 0.16; 95% CI, -0.08 do 0.41; oryginalna wartość p dla modelu podłużnego = 0.166). Na podstawie zaobserwowanych zmian punktu końcowego (-0.028 w grupie aktywnej vs -0.108 w grupie kontrolnej), różnica numeryczna odpowiada w przybliżeniu o 74% mniejszemu zaobserwowanemu spadkowi w stosunku do grupy kontrolnej. Wartość procentowa ta jest niestabilna, ponieważ spadek w grupie kontrolnej był znacznie mniejszy niż przewidywano i nie powinna być interpretowana niezależnie od nieistotnej statystycznie oceny modelu.
Łagodne otępienie w chorobie Alzheimera: główny punkt końcowy po 24 tygodniach
W badaniu Souvenir II główny punkt końcowy w domenie pamięci NTB wykazał korzyść z interwencji (SMD = 0,21; 95% CI, od -0,06 do 0,49). Pierwotna analiza pomiarów powtarzanych wykazała p = 0,023. Pozorna różnica między tą wartością p a przedziałem ufności SMD w przeglądzie wynika z faktu, że wartość p w badaniu testowała trajektorie podłużne przy użyciu pomiarów powtarzanych i korekty o współzmienne, podczas gdy przedział ufności w przeglądzie został zrekonstruowany z danych dotyczących zmiany punktu końcowego w 24. tygodniu. Oba wyniki wskazują na niewielki efekt, jednak szacunek na poziomie przeglądu pozostaje niedokładny.
Otępienie w chorobie Alzheimera o stopniu lekkim do umiarkowanego: 24-tygodniowy punkt końcowy podstawowy
W badaniu S-Connect nie zaobserwowano różnic w głównym punkcie końcowym ADAS-Cog składającym się z 11 elementów (SMD = -0,06; 95% CI, od -0,25 do 0,13; p modelu podłużnego = 0,513). Nie zgłoszono istotnych różnic w przypadku baterii testów poznawczych (Cognitive Test Battery), skali CDR-SB lub ADCS-ADL. Projekt badania obejmujący 24 tygodnie służył przede wszystkim do oceny krótkotrwałych efektów symptomatycznych terapii uzupełniającej u uczestników otrzymujących już standardową farmakoterapię.
Analizy wrażliwości
Podstawienie rozszerzenia badania LipiDiDiet o czasie trwania 36 miesięcy spowodowało umiarkowany zrekonstruowany efekt standaryzowany dla 5-elementowego kompozytu NTB (review SMD = 0.47; 95% CI, 0.02 do 0.91) (Tabela 4). Pierwotny model podłużny wykazał mniejszy efekt standaryzowany (Cohen d = 0.26), średnią różnicę wynoszącą 0.212 (95% CI, 0.044 do 0.380), p = 0.014 oraz o 60% mniejszy spadek. Ta różnica wynika z odmiennych danych analitycznych i powinna być uwzględniona podczas interpretacji szacunku wrażliwości.
| Analiza | Dołączone dane | Szacunek efektu | wartość p | Interpretacja |
| Podstawowa metoda REML z efektami losowymi | Wszystkie 3 próby | 0,08 (-0,09 do 0,26) | 0.35 | I² = 41.8%; τ² = 0.010 |
| Wyłącznie wczesne stadia/osoby nieleczone wcześniej lekami | LipiDiDiet 24 miesiące + Souvenir II | 0,31 (-0,06 do 0,68) | 0.099 | I² = 0% |
| Model efektów stałych | Wszystkie 3 próby | 0,08 (-0,07 do 0,22) | 0.31 | Wniosek pozostaje niezmieniony |
| zamieniono punkt czasowy 36 miesięcy | LipiDiDiet 36 miesięcy + Souvenir II + S-Connect | 0,16 (-0,13 do 0,44) | 0.283 | I² około 66% |
| Szacunek dla 36-miesięcznego badania LipiDiDiet | kompozyt NTB składający się z 5 elementów | Opublikowane d = 0,26; zrekonstruowany SMD z przeglądu = 0,47 (0,02 do 0,91) | opublikowany model 0,014 | Podzbiór rozszerzony; szacunki analityczne różnią się w zależności od danych wejściowych |
Tabela 4: Analizy wrażliwości dla głównej syntezy poznawczej.
Po wykluczeniu badania S-Connect połączona ocena dla dwóch wcześniejszych badań na pacjentach naiwnych na leki wyniosła 0,31 (95% CI, -0,06 do 0,68; p = 0,099), a I2 wyniosło 0%. Ocena efektu stałego dla wszystkich trzech badań wyniosła 0,08 (95% CI, -0,07 do 0,22; p = 0,31). Analizy te nie zmieniły wniosku, że połączona ocena dla wszystkich etapów była niewielka i niepewna. Stwierdzenia interpretacyjne dotyczące czasu trwania leczenia zastrzeżono dla sekcji Dyskusja.
Wyniki w zakresie pamięci, funkcji poznawczych i objętości
Po 24 miesiącach w grupie LipiDiDiet nie odnotowano istotnej różnicy w wyniku w dziedzinie pamięci NTB (p = 0,101), jednak stwierdzono mniejsze pogorszenie w skali CDR-SB (p = 0,005; o 45% mniejsze pogorszenie), mniejszy ubytek objętości hipokampa (p = 0,005) oraz mniejsze powiększenie komór mózgu (p = 0,046). Różnica w całkowitej objętości mózgu po 24 miesiącach nie była istotna (p = 0,265). Po 36 miesiącach analizy podłużne wskazały na korzyść z interwencji w odniesieniu do dziedziny pamięci NTB (p = 0,008; o 76% mniejszy spadek), CDR-SB (p = 0,014; o 45% mniejsze pogorszenie), objętości hipokampa (p = 0,002; o 33% mniejszy ubytek), całkowitej objętości mózgu (p = 0,021; o 22% mniejszy ubytek) oraz objętości komór mózgu (p = 0,042; o 20% mniejsze pogorszenie objętości komór). Rysunek 4 przedstawia ustandaryzowane szacunki dla pierwszorzędowych, drugorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych.
Rysunek 4: Zestandaryzowane szacunki dla głównego, wtórnego i kluczowych wtórnych punktów końcowych. Słupki błędów przedstawiają 95% przedziały ufności. Wartości dodatnie wskazują na korzyść interwencji po ujednoliceniu kierunku skali. Dla wierszy dotyczących 24 miesięcy zestandaryzowane efekty obliczono na podstawie raportowanych danych o zmianie wyniku w punkcie końcowym; dla wierszy LipiDiDiet dotyczących 36 miesięcy przedstawiono opublikowane wartości d Cohena dla modelu podłużnego, a przedziały ufności przeskalowano z odpowiadających im szacunków modelu. Przedstawiono oryginalne wartości p modelu, zatem wartości p i zrekonstruowane zestandaryzowane przedziały ufności nie muszą być dokładnie zgodne. *Wartość wynosząca około 74% opiera się na obserwowanych średnich zmianach NTB i jest niestabilna ze względu na niewielki spadek w grupie placebo. †Procent opisowy obliczony na podstawie obserwowanej zmiany. ‡Procentowe spowolnienie nie jest interpretowalne, gdy w obu grupach nastąpiła poprawa. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.
W badaniu Souvenir II całkowity wynik NTB wykazał trend (p = 0,053), natomiast wynik NTB w domenie funkcji wykonawczych nie był istotny (p = 0,686). W badaniu S-Connect wtórne wyniki poznawcze i funkcjonalne były neutralne. Procentowe spowolnienie nie było obliczane dla wyników, w których obie grupy odnotowały poprawę lub gdzie mianownik był bliski zeru, ponieważ wynikowy procent byłby mylący.
Bezpieczeństwo i tolerancja
Interwencja była ogólnie dobrze tolerowana. Wzorce zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych były podobne w obu grupach, a przestrzeganie protokołu przekroczyło 90% w głównych badaniach. Nie pojawił się żaden spójny sygnał dotyczący bezpieczeństwa.
Błąd publikacji
Nie przeprowadzono formalnego badania asymetrii wykresów lejkowych, ponieważ do syntezy ilościowej włączono tylko trzy badania. Wyszukiwanie w bazach ClinicalTrials.gov oraz WHO ICTRP, a także porównanie zarejestrowanych protokołów z publikacjami, nie ujawniło żadnego zakończonego, nieopublikowanego badania z randomizacją. Nie można wykluczyć błędu publikacyjnego, ponieważ baza dowodów jest niewielka i pochodzi od sponsorów będących producentami.
Pewność dowodów
Pewność GRADE dla eksploracyjnego połączonego wyniku poznawczego oceniono jako umiarkowaną, obniżając ją ze względu na niespójność między etapami klinicznymi a kontekstami wyników. Szacunki dla poszczególnych etapów oceniono jako umiarkowane lub niskie w zależności od impreczyjności, wielkości próby rozszerzonej oraz braku replikacji. Tabela 5 wymienia dokładne narzędzia oceny wyników użyte do każdej oceny pewności.
| Wynik/populacja | Badania/uczestnicy | Dokładny miernik wyniku | Efekt | pewność GRADE | Uzasadnienie | |||||
| Wszystkie etapy połączone | 3; n = 906 | Punkty końcowe: 5-elementowy test NTB, domena pamięci NTB oraz ADAS-Cog | SMD 0,08 (-0,09 do 0,26) | Umiarkowany | Obniżono ocenę ze względu na niespójność kliniczną w zakresie stadium, czasu trwania i zastosowanych instrumentów | |||||
| Prodromalna choroba Alzheimera, 24 miesiące | 1; n = 275 | z-wynik kompozytowy NTB składający się z 5 elementów | SMD 0,16 (-0,08 do 0,41) | Umiarkowany | Pojedyncza próba; przedział ufności przecina wartość zero; brak replikacji wewnątrz etapu | |||||
| Prodromalne AD, 36 miesięcy | 1; podzbiór rozszerzenia | zbiorczy wskaźnik z-score dla 5 elementów NTB | Opublikowano d = 0,26; p = 0,014 | Niski | Analiza rozszerzona; attrition/mniejsza próba; brak replikacji | |||||
| Łagodna postać choroby Alzheimera, pacjenci nieleczeni farmakologicznie | 1; n = 206 | wynik z-score dla domeny pamięci NTB | SMD 0,21 (-0,06 do 0,49) | Umiarkowany | Pojedyncza próba; zrekonstruowany przedział ufności obejmuje zero | |||||
| Lekka do umiarkowanej postać AD, leczona | 1; n = 425 | ADAS-Cog (skala oceny funkcji poznawczych przy chorobie Alzheimera) – wersja 11-punktowa | SMD -0,06 (-0,25 do 0,13) | Umiarkowany | Pojedynczy test; precyzyjna estymacja skoncentrowana w pobliżu wartości zerowej | |||||
| Wynik poznawczo-funkcjonalny w fazie prodromalnej | 1 | CDR-SB w 24. i 36. miesiącu | p = 0,005 oraz p = 0,014 | Umiarkowany | Pojedyncze badanie sponsorowane przez producenta; wyniki spójne we wszystkich punktach czasowych | |||||
| Strukturalne wyniki prodromalne | 1 | Objętości hipokampa, całego mózgu i komór mózgowych w MRI | Mieszane wyniki po 24 miesiącach; istotne wyniki po 36 miesiącach | Niski | Punkty końcowe wtórne; pojedyncza próba; wielokrotne porównania | |||||
| Bezpieczeństwo/tolerancja | 4 | Zdarzenia niepożądane, poważne zdarzenia niepożądane, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych | Podobny do placebo; przestrzeganie zaleceń >90% | Umiarkowany | Spójne, lecz ograniczone próbki i czas trwania | |||||
Tabela 5: Podsumowanie wyników GRADE z dokładną miarą wyniku użytą w każdym wierszu.
Dostępność danych
Dane z ekstrakcji na poziomie badań, pochodzący z nich zestaw danych dotyczący wielkości efektu oraz reprodukowalny kod analizy w programie Stata znajdują się w Pliku uzupełniającym 1 i Pliku uzupełniającym 2. Uzupełniający arkusz kalkulacyjny zawiera pola źródłowe i notatki obliczeniowe wystarczające do przeprowadzenia audytu syntezy ilościowej.
Plik uzupełniający 1: Dane ekstrakcyjne na poziomie badania i obliczone wielkości efektu. Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Plik uzupełniający 2: Stata_Analysis_Code.do.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Dyskusja
W niniejszym przeglądzie efekty poznawcze potraktowano jako główny obszar wyników, a dodatkowo dokonano syntezy wyników specyficznych dla pamięci, wskaźnika CDR-SB oraz wyników wolumetrycznych, gdy dostępne były kompatybilne dane. W odniesieniu do trzech głównych punktów końcowych w zakresie funkcji poznawczych, skumulowany efekt dla wszystkich etapów był niewielki i nieistotny statystycznie. Wyniki specyficzne dla poszczególnych etapów różniły się: główny punkt końcowy NTB w fazie prodromalnej AD po 24 miesiącach nie był istotny (p = 0.166), główny wynik dotyczący pamięci w łagodnej postaci AD u pacjentów wcześniej nieleczonych wykazał niewielki efekt z istotnym testem modelu podłużnego (p = 0.023), lecz nieprecyzyjną wartością SMD na poziomie przeglądu, natomiast badanie w łagodnej do umiarkowanej postaci AD u pacjentów leczonych dało wynik neutralny (p = 0.513). Ponieważ każdy etap był reprezentowany przez jedno badanie ilościowe, porównania te mają charakter generujący hipotezy, a nie stanowią dowodu na to, że etap choroby modyfikuje skuteczność leczenia.
Hierarchia punktów końcowych ma istotne znaczenie. Badanie Souvenir I wykazało poprawę w zakresie odroczonego przypominania słownego, ale nie w co-pierwotnym zmodyfikowanym wyniku ADAS-Cog10. Następnie w badaniu Souvenir II jako wcześniej określony pierwotny punkt końcowy wybrano domenę pamięci NTB, w której odnotowano niewielki efekt podłużny11. Badanie S-Connect wykorzystało ADAS-Cog w okresie 24 tygodni w populacji leczonej w późniejszym stadium, co jest projektem bardziej odpowiednim do wykrywania krótkoterminowych efektów objawowych leczenia uzupełniającego niż powolnych zmian w biologii synaptycznej12. W badaniu LipiDiDiet zastosowano szerszy złożony wskaźnik NTB w okresie 24 miesięcy w prodromalnej fazie AD i nie osiągnięto tego pierwotnego punktu końcowego, pomimo korzystnych wyników CDR-SB oraz znalezisk dotyczących hipokampa13. Badania te różnią się zatem nie tylko stadiumm, ale także czasem trwania oraz konstrukcją i czułością zastosowanych głównych narzędzi pomiarowych.
Wyniki dotyczące skali CDR-SB zasługują na szczególną uwagę. CDR-SB integruje funkcje poznawcze i sprawność funkcjonalną, stając się głównym punktem końcowym w kluczowych badaniach nad przeciwciałami monoklonalnymi przeciwciałami anty-amyloidowymi oraz w ocenie regulacyjnej. W badaniu Clarity AD lekanemab zredukował pogorszenie w skali CDR-SB po 18 miesiącach o 0,45 punktu, co odpowiada spowolnieniu o 27% w porównaniu z placebo20. W badaniu TRAILBLAZER-ALZ 2 donanemab wywołał istotne różnice w CDR-SB w 76. tygodniu, mimo że głównym wynikiem skuteczności była skala iADRS21. Porównań tych nie należy interpretować jako pośrednich porównań skuteczności: różnią się one populacjami, mechanizmami, czasem trwania, estymandami i profilami bezpieczeństwa. Wskazują one natomiast, dlaczego istotne wyniki CDR-SB w badaniu LipiDiDiet zarówno w 24. miesiącu (p = 0,005), jak i w 36. miesiącu (p = 0,014) są istotne klinicznie i wymagają niezależnej replikacji.
W 24. miesiącu główny punkt końcowy badania LipiDiDiet NTB wykazał około 74% mniejszy obserwowany spadek w oparciu o surowe średnie grup, jednak porównanie oparte na modelu nie było istotne, a spadek w grupie placebo był znacznie mniejszy niż przewidywano. Procentowe spowolnienie może stać się niestabilne, gdy mianownik dla grupy placebo jest mały; dlatego należy wspólnie rozważyć SMD, absolutne różnice modelowe, przedziały ufności oraz wartości p. W 36. miesiącu opublikowany model podłużny wykazał o 60% mniejszy spadek w kompozycie 5 elementów NTB, o 76% mniejszy spadek w domenie pamięci oraz o 45% mniejsze pogorszenie w skali CDR-SB14. Zbieżność wyników poznawczo-funkcjonalnych i wolumetrycznych, przy nominalnej istotności statystycznej dla pomiarów hipokampa, całego mózgu i komór, wzmacnia prawdopodobieństwo biologiczne, ale nie zastępuje potwierdzenia zaplanowanego klinicznego głównego punktu końcowego.
Analiza komponentu czasu przeprowadzona post hoc pozwoliła przełożyć wyniki badania LipiDiDiet z okresu 24 miesięcy na szacowane 9 miesięcy zaoszczędzonego czasu trwania choroby w ramach połączonych komponentów NTB, CDR-SB oraz objętości hipokampa, co odpowiada spowolnieniu czasu trwania choroby o 38%22. Poszczególne szacunki wyniosły około 9,0 miesięcy dla NTB, 10,5 miesiąca dla CDR-SB oraz 7,2 miesiąca dla objętości hipokampa. Model ten może poprawić interpretowalność kliniczną, jednak ma charakter eksploracyjny, był częściowo wspierany przez producenta i wymaga prospektywnej walidacji, zanim zostanie uznany za ustandaryzowany miernik istotności klinicznej.
Uzasadnienie biologiczne pozostaje prawdopodobne. Formuła dostarcza prekursorów i kofaktorów niezbędnych do syntezy fosfolipidów błonowych, a łączna suplementacja prekursorami zwiększyła poziom markerów synaptycznych w modelach eksperymentalnych7,8,9,23. Wcześniejsze stadia choroby mogą zachowywać więcej substratu synaptycznego dla takiej interwencji, podczas gdy utrata neuronów i synaps w późniejszych stadiach może ograniczać mierzalną odpowiedź. Niemniej jednak stadium, czas trwania, stosowane leki oraz dobór punktów końcowych są niespójne w badaniach; obecny zbiór danych nie pozwala wyizolować przyczynnego wpływu żadnego z tych czynników.
Umiarkowana wartość szacunkowa I2 nie była istotna statystycznie w teście Q, jednak brak istotności statystycznej nie dowodzi homogeniczności w przypadku dostępności tylko trzech badań. Usunięcie badania S-Connect zredukowało I2 do 0%, co wskazuje, że badanie z leczeniem w późniejszym stadium znacząco przyczyniało się do zmienności międzybadaniowej. W związku z tym zachowano modelowanie z efektami losowymi, ponieważ a priori spodziewano się rzeczywistej zmienności klinicznej i metodologicznej. Mała liczba badań ogranicza precyzję τ² i sprawia, że formalna meta-regresja jest niewłaściwa.
Szersza literatura dotycząca żywienia również sugeruje ostrożną interpretację. Badania nad pojedynczymi składnikami odżywczymi u pacjentów z rozpoznaną chorobą AD zazwyczaj nie wykazywały istotnych efektów, podczas gdy wielodomenowe podejścia zapobiegawcze dały najwyraźniejsze sygnały w populacjach wysokiego ryzyka bez stwierdzonego otępienia24,25,26,27. Strategia wieloskładnikowa może różnić się mechanistycznie od stosowania pojedynczego składnika odżywczego, ale nie eliminuje to potrzeby przeprowadzenia niezależnych badań o odpowiedniej mocy, z ujednoliconymi punktami końcowymi i wcześniej określonymi estymandami.
W kontekście interpretacji klinicznej obecne dowody nie pozwalają na przedstawienie tej interwencji jako ugruntowanej terapii wspomagającej w farmakologicznym leczeniu łagodnej i umiarkowanej postaci AD. Potencjalna rola na wczesnym etapie choroby znajduje potwierdzenie w spójności kierunkowej dwóch badań na wcześniejszych etapach, przeprowadzonych u pacjentów nieprzyjmujących leków, które włączyły do syntezy ilościowej, przy czym najsilniejsze dowody podłużne w zakresie funkcji poznawczych i strukturalnych pochodzą z badania LipiDi remettre. Nie należy oczekiwać istotnych efektów przy krótkich cyklach stosowania; przedłużona ekspozycja jest biologicznie prawdopodobna, jednak w dostępnych badaniach dłuższy czas trwania jest powiązany z wcześniejszymi etapami choroby. Przed sformułowaniem wiążących zaleceń praktycznych zaleca się niezależną replikację wyników.
Wszystkie uwzględnione badania były finansowane przez producenta. Oceny RoB 2 dla analizowanych punktów końcowych były niskie, jednak sponsorowanie może wpływać na projekt badania, wybór punktów końcowych, analizę oraz publikację. Przeszukiwanie rejestrów nie wykazało nieopublikowanych zakończonych badań, niemniej jednak nie można wykluczyć błędu publikacyjnego oraz błędu rozwoju.
Do mocnych stron należą: prospektywna rejestracja w bazie PROSPERO, raportowanie zgodnie z wytycznymi PRISMA 2020, niezależny screening i ekstrakcja danych, ocena ryzyka obciążenia wyników (RoB 2) na poziomie poszczególnych punktów końcowych, wcześniej określona stratyfikacja etapów, analizy wrażliwości oraz ocena GRADE. Ograniczenia obejmują: analizę tylko trzech badań ilościowych, jedno badanie na każdy etap, zróżnicowane narzędzia pomiaru punktów końcowych i czas trwania badań, rekonstruowane wielkości efektu dla niektórych wyników, brak możliwości przeprowadzenia formalnych testów błędu wynikającego z małej liczby badań, sponsorowanie przez producentów, przeważającą reprezentację krajów o wysokich dochodach oraz brak indywidualnych danych uczestników.
Przyszłe badania powinny obejmować populacje we wczesnym stadium AD potwierdzone za pomocą biomarkerów, wykorzystywać zharmonizowane wyniki poznawcze i poznawczo-funkcjonalne, w tym CDR-SB, raportować różnice bezwzględne oraz procentowe spowolnienie wraz z założeniami dotyczącymi mianownika, a także obserwować uczestników wystarczająco długo, aby ocenić trwałość efektów. Zalecana jest niezależna replikacja poza sponsorstwem producenta. Dostęp do indywidualnych danych uczestników pozwoliłby na zbadanie funkcji poznawczych wyjściowych, statusu nosiciela APOE ε4, biomarkerów żywieniowych oraz terapii towarzyszącej jako modyfikatorów efektu. Połączenie z modyfikującą przebieg choroby terapią antyamyloidową powinno zostać przetestowane prospektywnie, a nie wywnioskowane.
Podsumowując, połączony główny efekt poznawczy we wszystkich etapach był niewielki i nieistotny statystycznie. Dwa badania we wczesnej fazie u osób wcześniej nieleczonych wykazały zgodność kierunkową, natomiast badanie u pacjentów z leczonymą postacią AD o nasileniu łagodnym do umiarkowanego dało wynik neutralny. Program LipiDiDiet dostarczył najsilniejszego sygnału poznawczo-funkcjonalnego i wolumetrycznego w dłuższym okresie obserwacji, jednak główny punkt końcowy dotyczący funkcji poznawczych w 24. miesiącu nie był istotny, a wyniki specyficzne dla poszczególnych etapów nie zostały powtórzone. Zebrane dowody wspierają potrzebę dalszych niezależnych badań, a nie jednoznaczne twierdzenia o skuteczności klinicznej.
Oświadczenia
Autorzy oświadczają, że nie istnieją żadne konkurencyjne interesy finansowe ani inne konflikty interesów związane z niniejszą pracą.
Podziękowania
Praca ta była wspierana przez Narodową Fundację Nauk Naturalnych Chin (Grant No. 81200184). Autorzy dziękują badaczom uwzględnionych randomizowanych badań kontrolowanych za wygenerowanie danych pierwotnych wykorzystanych w niniejszym przeglądzie.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Cochrane RoB 2 | Cochrane | Aktualne narzędzie RoB 2 (https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool) | Ocena ryzyka błędu systematycznego na poziomie punktu końcowego |
| EndNote | Clarivate | EndNote X9 (https://endnote.com/) | Zarządzanie referencjami i usuwanie duplikatów |
| Lista kontrolna i schemat przepływu PRISMA 2020 | PRISMA Statement Group | Wersja 2020 (https://www.prisma-statement.org/) | Raportowanie z przeglądów systematycznych i dokumentacja przepływu badań |
| Rayyan | Rayyan Systems Inc. | Aplikacja internetowa (https://www.rayyan.ai/) | Niezależna ocena tytułów/streszczeń i pełnych tekstów |
| Stata SE 18 | StataCorp LLC | Wersja 18 (https://www.stata.com/) | Synteza statystyczna i weryfikacja wykresów leśnych (forest-plot) |
Bibliografia
- Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018: The State of the Art of Dementia Research: New Frontiers. London: Alzheimer's Disease International; 2018:https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf.
- Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.
- Selkoe DJ. Alzheimer's disease is a synaptic failure. Science. 2002;298(5594):789-791.
- Terry RD, et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol. 1991;30(4):572-580.
- DeKosky ST, Scheff SW. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity. Ann Neurol. 1990;27(5):457-464.
- Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. Alzheimers Dement (N Y). 2023;9(2):e12385.
- Wurtman RJ. A nutrient combination that can affect synapse formation. Nutrients. 2014;6(4):1701-1710.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Nutritional modifiers of aging brain function: use of uridine and other phosphatide precursors to increase formation of brain synapses. Nutr Rev. 2010;68 Suppl 2:S88-S101.
- Wurtman RJ, Cansev M, Ulus IH. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA, the circulating precursors of brain phosphatides. J Nutr Health Aging. 2009;13(3):189-197.
- Scheltens P, et al. Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: a randomized, controlled trial. Alzheimers Dement. 2010;6(1):1-10.e1.
- Scheltens P, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer's disease: results from a randomized, controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):225-236.
- Shah RC, et al. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2013;5(6):59.
- Soininen H, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(12):965-975.
- Soininen H, et al. 36-month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021;17(1):29-40.
- Onakpoya IJ, Heneghan CJ. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Neurosci. 2017;20(4):219-227.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
- Sterne JAC, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomized trials. BMJ. 2019;366:l4898.
- Guyatt GH, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-926.
- Sterne JAC, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomized controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002.
- van Dyck CH, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
- Sims JR, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527.
- Dickson SP, et al. Evaluation of clinical meaningfulness of Fortasyn Connect effects in prodromal Alzheimer's disease using a time-saved approach. J Prev Alzheimers Dis. 2024;11(4):1131-1139.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Use of phosphatide precursors to promote synaptogenesis. Annu Rev Nutr. 2009;29:59-87.
- Freund-Levi Y, et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study. Arch Neurol. 2006;63(10):1402-1408.
- Quinn JF, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA. 2010;304(17):1903-1911.
- Ngandu T, et al. A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk older people (FINGER). Lancet. 2015;385(9984):2255-2263.
- Andrieu S, et al. Effect of long-term omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT). Lancet Neurol. 2017;16(5):377-389.