Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny oraz metaanalizę z rozwarstwieniem według stadium choroby, w której stadium choroby zostało zdefiniowane a priori jako główny modyfikator efektu. Analiza nie wykazała istotnej skumulowanej korzyści poznawczej we wszystkich stadiach choroby, podczas gdy badania wczesnego stadium wykazały korzystne sygnały poznawcze, funkcjonalne i strukturalne, które wymagają niezależnej replikacji.
Artykuł badawczy
Zależne od stadium choroby efekty poznawcze interwencji wielkoskładnikowej w chorobie Alzheimera: metaanaliza z podziałem na stadia choroby
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Specyficzna interwencja wieloskładnikowa dostarcza prekursorów i kofaktorów niezbędnych do syntezy błon synaptycznych. Zrandomizowane badania przeprowadzone w różnych stadiach kontinuum choroby Alzheimera (AD) przyniosły niejednoznaczne wyniki. Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny i metaanalizę stratyfikowaną według stadium choroby z randomizowanych badań kontrolowanych placebo. Przeszukiwanie baz danych MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science, Scopus, ClinicalTrials.gov oraz Międzynarodowej Platformy Rejestracji Badań Klinicznych WHO trwało do 28 lutego 2026 roku. Stadium choroby zostało z góry określone jako modyfikator efektu. Standaryzowane różnice średnich (SMDs; Hedges' g) zostały zsyntetyzowane przy użyciu modeli efektów losowych z ograniczoną maksymalną wiarygodnością. Kryteria włączenia spełniły cztery badania; trzy z nich włączono do syntezy ilościowej (analizowane n = 906). Badanie Souvenir I zachowano do syntezy jakościowej, ponieważ jego odmienne współgłówne punkty końcowe i sposób raportowania nie pozwoliły na wyznaczenie kompatybilnego SMD dla zaplanowanej analizy zbiorczej. Eksploracyjny zbiorczy efekt poznawczy był niewielki i nieistotny statystycznie (SMD = 0.08; 95% CI, -0.09 do 0.26; p = 0.35; I2 = 41.8%). W przypadku prodromalnej AD potwierdzonej biomarkerami, 24-miesięczny główny punkt końcowy w postaci złożonego wskaźnika 5 elementów baterii testów neuropsychologicznych (NTB) wykazał niewielki, nieistotny efekt (SMD = 0.16; 95% CI, -0.08 do 0.41; p w oryginalnym badaniu = 0.166). Główny punkt końcowy NTB dotyczący pamięci w łagodnej AD u pacjentów nieleczonych farmakologicznie wykazał niewielki efekt (SMD = 0.21; 95% CI, -0.06 do 0.49; p w oryginalnym modelu podłużnym = 0.023), podczas gdy główny punkt końcowy w podskali poznawczej skali oceny choroby Alzheimera (ADAS-Cog) w leczonej AD od łagodnej do umiarkowanej nie wykazał korzyści (SMD = -0.06; 95% CI, -0.25 do 0.13; p = 0.513). Po 36 miesiącach w ramach przedłużenia badania LipiDiDiet zgłoszono istotne różnice w złożonym wskaźniku 5 elementów NTB, klinicznej skali oceny otępienia – sumie punktów (CDR-SB), pamięci oraz objętości mózgu. Interwencja była dobrze tolerowana. Dowody są zgodne z potencjalnym sygnałem w wczesnym stadium, jednak ograniczona baza dowodowa, brak replikacji wyników w różnych stadiach oraz sponsorowanie przez producenta nakazują ostrożną interpretację.
Wprowadzenie
Choroba Alzheimera (AD) jest postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym i główną przyczyną otępienia. Jest ona coraz częściej konceptualizowana jako kontinuum biologiczne obejmujące fazę przedkliniczną, AD prodromalną lub łagodne zaburzenia poznawcze wynikające z AD oraz otępienie z narastającą zależnością funkcjonalną1,2. Takie podejście przesunęło rozwój terapii w stronę wcześniejszej interwencji, kiedy sieci neuronalne i integralność synaptyczna mogą być bardziej podatne na zachowanie.
Dysfunkcja synaptyczna oraz utrata synaps są ściśle powiązane z zaburzeniami poznawczymi w chorobie Alzheimera (AD) i mogą wyprzedzać zaawansowaną neurodegenerację3,4,5. Opracowano specjalną wieloskładnikową formułę odżywczą zawierającą kwas dokozaheksaenowy, kwas eikozapentaenowy, urydynomonofosforan, cholinę, fosfolipidy, witaminy z grupy B, witaminy antyoksydacyjne, foliany i selen, aby dostarczyć substratów i kofaktorów niezbędnych do syntezy fosfolipidów błon neuronalnych6,7,8,9. Wyniki badań przedklinicznych potwierdzają biologiczną zasadność tego podejścia, jednak istotność kliniczna zależy od tego, czy efekty te przełożą się na powtarzalne korzyści poznawcze lub funkcjonalne.
Zrandomizowany program kliniczny przyniósł różne wyniki w zależności od stadium choroby, czasu trwania badania oraz zastosowanych narzędzi oceny efektów. W badaniu Souvenir I, trwającym 12 tygodni i obejmującym 225 uczestników z łagodną demencją w chorobie AD, którzy wcześniej nie przyjmowali leków, odnotowano poprawę w zakresie odroczonego przypominania słownego, podczas gdy współgłówny punkt końcowy w zmodyfikowanej 13-elementowej skali oceny choroby Alzheimera – podskala poznawcza (ADAS-Cog) nie wykazał poprawy10. Do badania Souvenir II zakwalifikowano 259 uczestników z bardzo łagodną demencją w chorobie AD, nieleczonych wcześniej farmakologicznie, na okres 24 tygodni; jego zastrzeżonym głównym punktem końcowym był wynik z w obszarze pamięci w baterii testów neuropsychologicznych (NTB), który wykazał istotną różnicę w modelu podłużnym (p = 0,023), podczas gdy ustandaryzowana ocena punktu końcowego pozostała niewielka11. W badaniu S-Connect wzięło udział 527 uczestników z łagodną do umiarkowanej demencją w chorobie AD, otrzymujących w tle terapię objawową. Projekt badania trwającego 24 tygodnie oceniał przede wszystkim krótkotrwałe efekty dodatkowe w leczeniu objawowym, a główny punkt końcowy w 11-elementowej skali ADAS-Cog był neutralny12. Skala ADAS-Cog może być również mniej czuła w łagodniejszych stadiach choroby niż pomiary NTB skoncentrowane na pamięci lub połączone instrumenty poznawczo-funkcjonalne, co utrudnia bezpośrednie porównania między badaniami.
Badanie LipiDiDiet zostało rozszerzone o ocenę osób z prodromalną postacią choroby AD potwierdzoną biomarkerami. Wstępnie określony złożony punkt końcowy NTB obejmujący 5 elementów nie był istotny w 24. miesiącu (p = 0,166), podczas gdy wyniki CDR-SB oraz objętości hipokampa wskazywały na korzyść z interwencji13. W 36. miesiącu zgłoszono różnice podłużne w przypadku złożonego punktu końcowego NTB (5 elementów), domeny pamięci NTB, CDR-SB oraz kilku pomiarów objętości mózgu14. Wyniki te nie potwierdzają skuteczności zależnej od stadium choroby, ale wspierają analizę stadium choroby wraz z czasem trwania leczenia, kontekstem farmakologicznym i czułością punktów końcowych.
Poprzednie przeglądy łączyły badania różniące się stadiumm choroby, czasem trwania oraz doborem punktów końcowych15. Agregowanie danych w tych wymiarach może maskować klinicznie istotne różnice i prowadzić do uzyskania szacunków zbiorczych, które są trudne do interpretacji. Przeprowadziliśmy zatem systematyczny przegląd i metaanalizę z warstwą stadium choroby, w której stadium choroby określono a priori jako główny modyfikator efektu. Głównym przedmiotem analizy były wyniki poznawcze; w przypadku dostępności zgodnych danych przeprowadzono syntezę wyników w zakresie pamięci, funkcji poznawczych, objętości, bezpieczeństwa oraz tolerancji.
Protokół
Zatwierdzenie etyczne nie było wymagane, ponieważ badanie obejmowało wtórną analizę opublikowanych randomizowanych badań kontrolowanych i nie wiązało się z nowym gromadzeniem danych na poziomie uczestników.
Projekt i rejestracja badania
Przeprowadzono systematyczny przegląd oraz stratyfikowaną według stadium choroby metaanalizę randomizowanych badań kontrolowanych, oceniających określoną interwencję wieloskładnikową w fazie prodromalnej AD, w łagodne otępienie AD oraz w łagodne do umiarkowanego otępienie AD. Przegląd był zgodny z wytycznymi raportowania PRISMA 202016 i został prospektywnie zarejestrowany w bazie PROSPERO (CRD42026129924) przed ekstrakcją danych. Ewentualne odstępstwa od protokołu zostały udokumentowane.
Określenie celów i modyfikatorów efektu
Wyniki poznawcze wyznaczono jako główną domenę wyników. Stadium choroby określono z góry jako główny modyfikator efektu. Cele wtórne zdefiniowano dla wyników specyficznych dla pamięci, funkcji poznawczych, neuroobrazowania, bezpieczeństwa, tolerancji, ryzyka błędu systematycznego oraz pewności dowodów.
Zastosuj kryteria kwalifikowalności
Uwzględniono randomizowane badania kontrolowane z grupami równoległymi, w których porównywano preparat wieloskładnikowy z izokalorycznym placebo lub standardową opieką. W przypadku projektów naprzemiennych (crossover) wykorzystano dane tylko z pierwszego okresu. Wykluczono badania nielosowe, niekontrolowane, obserwacyjne, obejmujące wyłącznie ciężką postać choroby Alzheimera oraz raporty konferencyjne niewystarczające pod względem metodologicznym. Przegląd ograniczono do raportów w języku angielskim.
Klasyfikacja uczestników według stadium choroby
Prodromalną postać AD klasyfikowano na podstawie łagodnych zaburzeń poznawczych oraz dowodów z biomarkerów na patologię AD. Łagodne otępienie w przebiegu AD klasyfikowano na podstawie diagnozy z badania, wyjściowego stopnia nasilenia zaburzeń poznawczych oraz braku wcześniejszego leczenia farmakologicznego. Otępienie w przebiegu AD stopnia łagodnego do umiarkowanego klasyfikowano na podstawie diagnozy z badania, przybliżonego zakresu wyników MMSE od 14 do 24 oraz stosowanej w tle objawowej farmakoterapii. Zauważono nakładanie się i brak uniwersalności w publikowanych granicach etapów MMSE, dlatego wyniku 20 nie traktowano jako sztywnej górnej granicy. W przypadku niejednoznacznych etykiet, zamiast samego MMSE, stosowano kryteria diagnostyczne badania, pełny wyjściowy zakres MMSE oraz kontekst leczenia farmakologicznego.
Zdefiniowanie interwencji, komparatora i wyników
Interwencję zdefiniowano ogólnie jako jednorazowe, codzienne podawanie 125 mL specyficznej formuły wieloskładnikowej zawierającej kwas dokozaheksenowy, kwas eikozapentaenowy, monofosforan urydyny, cholinę, fosfolipidy, witaminy B6, B12, C i E, folian oraz selen. Wymagane było zastosowanie izokalorycznego placebo lub standardowej opieki. Wyniki poznawcze, specyficzne dla pamięci, funkcjonalne, neuroobrazowe oraz w zakresie bezpieczeństwa zostały wyodrębnione dla wszystkich raportowanych punktów czasowych. Dla głównej metaanalizy wykorzystano z góry określony punkt końcowy każdego badania, natomiast alternatywne punkty czasowe przeanalizowano w ramach analiz wrażliwości.
Wyszukiwanie źródeł informacji
Przeszukano bazy MEDLINE via PubMed, Embase, CENTRAL, Web of Science oraz Scopus w zakresie od 1980 roku do 28 lutego 2026 roku. Połączono terminy dotyczące AD, terminy interwencyjne stosowane w literaturze dotyczącej badań klinicznych oraz terminy związane z badaniami z randomizacją. Przeszukano ClinicalTrials.gov oraz WHO ICTRP, a także przeanalizowano listy referencyjne włączonych raportów i odpowiednich przeglądów. Wyszukiwania przeprowadzono pomiędzy 2 a 28 lutego 2026 roku; daty te określały czas wykonania wyszukiwania, a nie trzymiesięczne ograniczenie zakresu publikacji.
Wybrane badania
Rekordy zostały zaimportowane do programu EndNote, usunięto duplikaty, a odduplikowaną bibliotekę przesłano do aplikacji Rayyan. Tytuły i streszczenia, a następnie pełne teksty, były niezależnie oceniane przez dwóch recenzentów. Rozbieżności rozstrzygano poprzez dyskusję lub konsultacje z trzecim recenzentem. Odnotowano powody wykluczenia pełnych tekstów, a proces wyboru badań podsumowano w schemacie blokowym PRISMA 2020.
Ekstrakcja danych
Użyto uprzednio określonego, przetestowanego formularza ekstrakcji danych. Wyekstrahowano dane dotyczące projektu badania, miejsca prowadzenia, kryteriów kwalifikacji, stopnia zaawansowania choroby, wielkości próby, interwencji i komparatora, leczenia towarzyszącego, głównych i drugorzędnych punktów końcowych, okresu obserwacji, finansowania oraz konfliktów interesów. W przypadku wyników ciągłych preferowano średnie i odchylenia standardowe zmiany względem wartości wyjściowej. Brakujące odchylenia standardowe wyliczono z błędów standardowych, przedziałów ufności, statystyk testowych lub wartości p, korzystając z uznanych wzorów.
Ocena ryzyka błędu
Każde badanie oceniono na poziomie punktu końcowego za pomocą narzędzia Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) w obszarach: randomizacji, odchyleń od zamierzonych interwencji, brakujących danych dotyczących punktów końcowych, pomiaru punktów końcowych oraz selektywnego raportowania17. Oceny przeprowadzono niezależnie przez dwóch recenzentów, a rozbieżności rozstrzygano drogą konsensusu.
Statystyczna synteza danych
Zestandaryzowane różnice średnich (SMD) obliczono za pomocą wskaźnika g Hedgesa, ponieważ w badaniach wykorzystano różne narzędzia poznawcze. Kierunki wyników zharmonizowano tak, aby wartości dodatnie wskazywały na korzyść interwencji. Aby uwzględnić przewidywaną zmienność w stadium choroby, czasie trwania leczenia, kontekście farmakologicznym i reaktywności wyników, zastosowano model efektów losowych z ograniczoną metodą największej wiarygodności (REML). Raportowano wartości Q Cochrana, I2 oraz τ2, a heterogeniczność interpretowano z ostrożnością, ponieważ w analizie zbiorczej uczestniczyły tylko trzy badania. Wyniki uwarstwione według stadium choroby uznano za główną interpretację kliniczną, natomiast oszacowanie zbiorcze dla wszystkich stadiów choroby uznano za analizę wstępną.
Przeprowadzenie analizy wrażliwości i ocena pewności
Analizy wrażliwości przeprowadzono z wykorzystaniem punktu końcowego LipiDiDiet dla okresu 36 miesięcy, wyłącznie badań na wczesnych etapach lub z udziałem osób wcześniej nieleczonych, analiz typu leave-one-out, wyłącznie punktów końcowych pierwszorzędowych, w miarę możliwości punktów końcowych specyficznych dla pamięci oraz modelu efektów stałych. Pewność dowodów oceniono zgodnie z podejściem GRADE w obszarach ryzyka błędu systematycznego, niespójności, pośredniości, nieprecyzyjności oraz błędu publikacji18. Testy asymetrii wykresów lejkowych nie zostały wykonane ze względu na dostępność mniej niż 10 badań. Zamiast tego porównano rejestracje badań z opublikowanymi raportami i przeszukano rejestry badań w celu oceny potencjalnego błędu publikacji19.
Wyniki
Wybór badań
Wyszukiwanie zidentyfikowało 234 rekordy. Po usunięciu 63 duplikatów, 171 rekordów poddano analizie tytułów i streszczeń. Oceniono 21 pełnych raportów, z czego 17 wykluczono, najczęściej ze względu na to, że były to raporty z badań nierandomizowanych, niekontrolowane rozszerzenia, podbadania dotyczące wyłącznie biomarkerów lub powielone publikacje z tego samego badania. Cztery randomizowane badania kontrolowane włączono do analizy jakościowej, a trzy dostarczyły zgodnych danych do głównej syntezy ilościowej (Rysunek 1).
Rysunek 1: Diagram przepływu PRISMA 2020. Diagram podsumowuje procesy identyfikacji, przesiewania, oceny pełnych tekstów, włączenia jakościowego oraz włączenia ilościowego. Badanie Souvenir I zostało włączone jakościowo, ale nie do wstępnie określonej podstawowej syntezy ilościowej. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Charakterystyka badania i hierarchia wyników
W badaniach Souvenir I i Souvenir II do udziału zakwalifikowano pacjentów z łagodną postacią otępienia w chorobie Alzheimera (AD), którzy wcześniej nie przyjmowali leków. W badaniu Souvenir I jako współpierwotne punkty końcowe przyjęto opóźnione przypominanie słowne oraz zmodyfikowaną 13-elementową skalę ADAS-Cog, natomiast w badaniu Souvenir II głównym punktem końcowym był wynik z-score w domenie pamięci NTB. W badaniu S-Connect wzięli udział pacjenci z łagodnym do umiarkowanego stopnia otępienia w AD, otrzymujący w ramach leczenia podstawowego inhibitory cholinoesterazy i/lub memantynę, a głównym punktem końcowym była 11-elementowa skala ADAS-Cog. W badaniu LipiDiDiet zakwalifikowano uczestników z potwierdzoną biomarkerowo postacią prodromalną AD, a głównym punktem końcowym był złożony wynik z-score 5-elementowego testu NTB. Tabela 1 rozróżnia pierwotne, wtórne i eksploracyjne punkty końcowe oraz określa dane uwzględnione w każdej syntezie.
Do głównej metaanalizy włączono trzy badania (analizowane n = 906): LipiDiDiet po 24 miesiącach (n = 275), Souvenir II po 24 tygodniach (n = 206) oraz S-Connect po 24 tygodniach (n = 425). Badanie Souvenir I pozostało w syntezie jakościowej, ponieważ dostępne raportowanie współgłównego punktu końcowego nie dostarczyło kompatybilnej na poziomie przeglądu standaryzowanej różnicy średnich (SMD) dla zmiany w zaplanowanej głównej syntezie. Rycina 2 przedstawia rozmieszczenie badań wzdłuż kontinuum AD.
| Badanie | Populacja | Zrandomizowany | Przeanalizowano | Czas trwania | Główny(e) punkt(y) końcowy(e) | Wtórne/eksploracyjne punkty końcowe | Rola w recenzji | ||||||
| Souvenir I | Łagodne otępienie w chorobie Alzheimera; bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego; MMSE 20–26 | 225 (112 aktywnych; 113 kontrolnych) | populacja do oceny skuteczności 212 | 12 tygodni | opóźnione przypominanie słowne w WMS-R; zmodyfikowana 13-pozycyjna skala ADAS-Cog (współpierwotny punkt końcowy) | CIBIC-plus; NPI; ADCS-ADL; QoL-AD; bezpieczeństwo | Wyłącznie jakościowo: odrębna struktura współpierwotnych punktów końcowych i niewystarczająca ilość zgodnych danych do analizy SMD | ||||||
| Souvenir II | Łagodne otępienie w chorobie Alzheimera; pacjenci nieleczeni farmakologicznie; średni wynik w skali MMSE 25,0 | 259 (130 aktywnych; 129 kontrolnych) | 206 do zestawu danych punktów końcowych do weryfikacji | 24 tygodnie | z-score domeny pamięci NTB | całkowity wynik NTB; funkcje wykonawcze NTB; DAD; EEG; bezpieczeństwo | Podstawowa synteza ilościowa | ||||||
| S-Connect | Otępienie w chorobie Alzheimera o stopniu lekkim do umiarkowanego; MMSE 14–24; >90% w terapii objawowej | 527 (265 aktywnych; 262 kontrolnych) | 425 dla zestawu danych dotyczących zmiany wyniku w skali ADAS-Cog jako głównego punktu końcowego | 24 tygodnie | ADAS-Cog 11-elementowa | Bateria testów poznawczych; ADCS-ADL; CDR-SB; NPI; bezpieczeństwo | Pierwotna synteza ilościowa | ||||||
| LipiDiDiet | Prodromalna postać choroby Alzheimera potwierdzona biomarkerami; pacjenci nieleczący się farmakologicznie | 311 (153 aktywnych; 158 kontrolnych) | 275 w 24. miesiącu; 81 w podgrupie przedłużenia do 36. miesiąca | 24 miesiące; przedłużenie o 36 miesięcy | z-wynik złożony NTB z 5 elementów | pamięć NTB; funkcje wykonawcze NTB; wynik całkowity NTB; CDR-SB; objętość hipokampa, całego mózgu i komór mózgu; bezpieczeństwo | 24-miesięczna synteza główna; 36-miesięczna analiza wrażliwości | ||||||
Tabela 1: Uproszczone porównanie uwzględnionych randomizowanych badań kontrolowanych, obejmujące populację, próbki zrandomizowane i przeanalizowane, czas trwania, wcześniej określone główne punkty końcowe, uporządkowane drugorzędne lub eksploracyjne punkty końcowe oraz rolę w metaanalizie.
Rycina 2: Położenie uwzględnionych badań w obrębie kontinuum choroby Alzheimera. Do badania LipiDiDiet zakwalifikowano pacjentów z potwierdzoną biomarkerami postacią prodromalną AD; do badań Souvenir I i II zakwalifikowano pacjentów z łagodną demencją AD, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia; do badania S-Connect zakwalifikowano pacjentów z leczoną łagodną do umiarkowanej demencją AD. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Ryzyko błędu systematycznego
Wszystkie cztery badania przeprowadzono w sposób randomizowany i podwójnie ślepy z zastosowaniem dopasowanych produktów placebo. Oceny głównego punktu końcowego uznano za niskiego ryzyka we wszystkich domenach RoB 2 (Tabela 2). Baza dowodowa została jednak w całości sfinansowana przez producenta, co uwzględniono oddzielnie w interpretacji oraz ocenie GRADE.
| Badanie | Randomizacja | Odchylenia | Braki w danych | Pomiar efektów | Wynik raportowany | Ogólnie |
| Souvenir I | Niski | Niski | Niski | Niski | Niski | Niski |
| Souvenir II | Niski | Niski | Niski | Niski | Niski | Niski |
| S-Connect | Niski | Niski | Niski | Niski | Niski | Niski |
| LipiDiDiet | Niski | Niski | Niski | Niskie | Niski | Niski |
Tabela 2: Ocena ryzyka błędu systematycznego na poziomie wyniku z wykorzystaniem narzędzia Cochrane RoB 2.
Wszystkie trzy próby łącznie
Eksploracyjna synteza z efektami losowymi dla trzech z góry określonych głównych wyników poznawczych wykazała niewielki, nieistotny statystycznie efekt połączony (SMD = 0,08; 95% CI, -0,09 do 0,26; p = 0,35). Heterogeniczność była umiarkowana (I2 = 41,8%; τ² = 0,010), ale test Q nie był statystycznie istotny (Q = 3,36; df = 2; p = 0,19). Umiarkowana wartość I2, wraz z istotnymi klinicznie różnicami w stadium, czasie trwania, kontekście lekowym i wyborze punktów końcowych, uzasadniała przedstawienie osobno szacunków dla poszczególnych stadiów (Tabela 3). Rysunek 3 przedstawia szacunki dla głównego wyniku.
Rycina 3: Wykres leśny wcześniej określonych głównych wyników poznawczych. Dodatnie standaryzowane różnice średnich wskazują na korzyść interwencji. Połączona ocena wykorzystuje model efektów losowych z ograniczoną maksymalną wiarygodnością. Wartości p z longitudinalnych modeli oryginalnych badań są podawane tam, gdzie określono, i należy je odróżnić od przedziałów ufności dla zrekonstruowanych SMD na poziomie przeglądu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.
| Stadium choroby | Próba | Dokładny wynik | Punkt czasowy | Analizowane n | SMD (95% CI) | wartość p | Procentowe spowolnienie |
| Prodromalna postać choroby Alzheimera | LipiDiDiet | z-score złożonego wskaźnika NTB składającego się z 5 elementów | 24 miesiące | 275 | 0,16 (-0,08 do 0,41) | 0.166 | 74%* |
| Łagodne otępienie w chorobie Alzheimera, pacjenci nieleczeni farmakologicznie | Souvenir II | z-score domeny pamięci NTB | 24 tygodnie | 206 | 0,21 (-0,06 do 0,49) | 0.023 | Nie dotyczy‡ |
| Otępienie w chorobie Alzheimera w stopniu lekkim do umiarkowanego, w trakcie terapii | S-Connect | ADAS-Cog 11-elementowa | 24 tygodnie | 425 | -0,06 (-0,25 do 0,13) | 0.513 | Nie dotyczy |
| Wszystkie etapy łącznie | Wszystkie trzy próby | Eksploracyjny zbiorczy wynik poznawczy | Pierwiotkowe punkty końcowe | 906 | 0,08 (-0,09 do 0,26) | 0.35 | Nieoszacowalne |
Tabela 3: Szacunki specyficzne dla poszczególnych etapów oraz szacunki zbiorcze dla zdefiniowanych pierwotnie głównych wyników poznawczych. Przedstawiono dokładne narzędzia pomiarowe oraz procentowe spowolnienie w przypadkach, gdy było ono możliwe do istotnego oszacowania.
Prodromalna choroba Alzheimera: podstawowy punkt końcowy po 24 miesiącach
W badaniu LipiDiDiet prespecyfikowany złożony punkt końcowy NTB składający się z 5 elementów wykazał niewielką SMD w 24. miesiącu, która nie była istotna statystycznie (SMD = 0,16; 95% CI, -0,08 do 0,41; oryginalne p dla modelu podłużnego = 0,166). Na podstawie zaobserwowanych zmian punktu końcowego (-0,028 w grupie aktywnej vs -0,108 w grupie kontrolnej), różnica numeryczna odpowiada około 74% mniejszemu zaobserwowanemu spadkowi w stosunku do grupy kontrolnej. Procent ten jest niestabilny, ponieważ spadek w grupie kontrolnej był znacznie mniejszy niż przewidywano i nie powinien być interpretowany niezależnie od nieistotnego statystycznie oszacowania modelu.
Łagodne otępienie w chorobie Alzheimera: główny punkt końcowy w 24. tygodniu
W badaniu Souvenir II główny punkt końcowy w domenie pamięci NTB wskazywał na korzyść interwencji (SMD = 0.21; 95% CI, -0.06 do 0.49). Pierwotna analiza z powtarzanymi pomiarami wykazała p = 0.023. Pozorna rozbieżność między tą wartością p a przedziałem ufności SMD w przeglądzie wynika z tego, że wartość p z badania testowała trajektorie podłużne z wykorzystaniem powtarzanych pomiarów i korekty o współzmienne, podczas gdy przedział ufności w przeglądzie został zrekonstruowany na podstawie danych o zmianie wyniku w punkcie końcowym w 24. tygodniu. Oba wyniki wskazują na mały efekt, jednak oszacowanie na poziomie przeglądu pozostaje nieprecyzyjne.
Otępienie w chorobie AD o stopniu lekkim do umiarkowanego: 24-tygodniowy punkt końcowy primary
W badaniu S-Connect nie zaobserwowano różnic w głównym punkcie końcowym ADAS-Cog składającym się z 11 elementów (SMD = -0.06; 95% CI, -0.25 do 0.13; p dla modelu podłużnego = 0.513). Nie zgłoszono istotnych różnic w przypadku baterii testów poznawczych (Cognitive Test Battery), skali CDR-SB ani ADCS-ADL. Projekt badania obejmujący 24 tygodnie służył głównie do oceny krótkoterminowych objawowych efektów dodatkowych u uczestników otrzymujących już standardową farmakoterapię.
Analizy wrażliwości
Zastąpienie 36-miesięcznym przedłużeniem badania LipiDiDiet przyniosło umiarkowany zrekonstruowany efekt standaryzowany dla 5-elementowego wskaźnika złożonego NTB (review SMD = 0,47; 95% CI, 0,02 do 0,91) (Tabela 4). Oryginalny model podłużny wykazał mniejszy efekt standaryzowany (Cohen d = 0,26), średnią różnicę wynoszącą 0,212 (95% CI, 0,044 do 0,380), p = 0,014 oraz o 60% mniejszy spadek. Ta rozbieżność wynika z zastosowania różnych danych analitycznych i powinna być uwzględniona podczas interpretacji szacunku wrażliwości.
| Analiza | Dołączone dane | Szacunek efektu | wartość p | Interpretacja |
| Podstawowy model REML z efektami losowymi | Wszystkie 3 próby | 0,08 (-0,09 do 0,26) | 0.35 | I² = 41,8%; τ² = 0,010 |
| Wyłącznie wczesne stadia/osoby wcześniej nieleczone farmakologicznie | LipiDiDiet 24 miesiące + Souvenir II | 0,31 (-0,06 do 0,68) | 0.099 | I² = 0% |
| Model efektów stałych | Wszystkie 3 próby | 0,08 (-0,07 do 0,22) | 0.31 | Wniosek bez zmian |
| zamieniono punkt czasowy 36 miesięcy | LipiDiDiet 36 miesięcy + Souvenir II + S-Connect | 0,16 (-0,13 do 0,44) | 0.283 | I² wynosi około 66% |
| Szacunkowy koszt 36-miesięcznego badania LipiDiDiet | kompozyt 5-elementowy NTB | Opublikowane d = 0,26; zrekonstruowana analiza SMD = 0,47 (0,02 do 0,91) | opublikowany model 0,014 | Podzbiór rozszerzenia; szacunki analityczne różnią się w zależności od danych wejściowych |
Tabela 4: Analizy wrażliwości dla głównej syntezy poznawczej.
Po wykluczeniu badania S-Connect, łączna ocena dla dwóch wcześniejszych badań z udziałem pacjentów nieleczonych lekami wyniosła 0,31 (95% CI, -0,06 do 0,68; p = 0,099), a I2 wyniosło 0%. Ocena efektu stałego dla wszystkich trzech badań wyniosła 0,08 (95% CI, -0,07 do 0,22; p = 0,31). Analizy te nie zmieniły wniosku, że łączna ocena dla wszystkich etapów była niewielka i niepewna. Stwierdzenia interpretacyjne dotyczące czasu trwania leczenia zostały zastrzeżone dla sekcji Dyskusja.
Wyniki w zakresie pamięci, funkcji poznawczych i objętości
Po 24 miesiącach w grupie LipiDiDiet nie odnotowano istotnej różnicy w wyniku w domenie pamięci NTB (p = 0.101), lecz stwierdzono mniejsze pogorszenie w skali CDR-SB (p = 0.005; o 45% mniejsze pogorszenie), mniejszą utratę objętości hipokampa (p = 0.005) oraz mniejsze powiększenie komór mózgu (p = 0.046). Różnica w całkowitej objętości mózgu po 24 miesiącach nie była istotna (p = 0.265). Po 36 miesiącach analizy podłużne wskazały na korzyść interwencji w przypadku domeny pamięci NTB (p = 0.008; o 76% mniejszy spadek), skali CDR-SB (p = 0.014; o 45% mniejsze pogorszenie), objętości hipokampa (p = 0.002; o 33% mniejsza deterioracja), całkowitej objętości mózgu (p = 0.021; o 22% mniejsza deterioracja) oraz objętości komór (p = 0.042; o 20% mniejsza deterioracja komór). Rysunek 4 przedstawia znormalizowane szacunki głównych, wtórnych i kluczowych wtórnych punktów końcowych.
Rycina 4: Zestandaryzowane szacunki pierwotnych, wtórnych i kluczowych wtórnych punktów końcowych. Słupki błędów przedstawiają 95% przedziały ufności. Wartości dodatnie wskazują na korzyść interwencji po zharmonizowaniu kierunku skali. Dla wierszy dotyczących okresu 24 miesięcy zestandaryzowane efekty obliczono na podstawie raportowanych danych o zmianie punktu końcowego; dla wierszy LipiDiDiet dotyczących okresu 36 miesięcy przedstawiono opublikowane wartości d Cohena z modelu podłużnego, a przedziały ufności przeskalowano z odpowiadających im szacunków modelu. Przedstawiono oryginalne wartości p modelu, zatem wartości p i zrekonstruowane zestandaryzowane przedziały ufności nie muszą być dokładnie zgodne. *Wartość wynosząca około 74% opiera się na obserwowanych średnich zmianach NTB i jest niestabilna, ponieważ spadek w grupie placebo był niewielki. †Procent opisowy obliczony na podstawie obserwowanej zmiany. ‡Procentowe spowolnienie nie jest interpretowalne, gdy w obu grupach nastąpiła poprawa. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
W badaniu Souvenir II całkowity wynik NTB wykazał trend (p = 0,053), natomiast wynik w domenie funkcji wykonawczych NTB nie był istotny (p = 0,686). W badaniu S-Connect wtórne wyniki poznawcze i funkcjonalne były neutralne. Procentowego spowolnienia nie obliczano dla wyników, w których obie grupy odnotowały poprawę lub gdzie mianownik był bliski zeru, ponieważ wynikowy procent byłby mylący.
Bezpieczeństwo i tolerancja
Interwencja była ogólnie dobrze tolerowana. Wzorce zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych były podobne pomiędzy grupami, a przestrzeganie protokołu przekroczyło 90% w głównych badaniach. Nie odnotowano spójnych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.
Błąd publikacyjny
Nie przeprowadzono formalnych testów asymetrii wykresu lejkowego (funnel-plot), ponieważ do syntezy ilościowej włączono tylko trzy badania. Przeszukiwania baz ClinicalTrials.gov oraz WHO ICTRP, a także porównanie zarejestrowanych protokołów z publikacjami nie pozwoliły zidentyfikować zakończonego, nieopublikowanego badania randomizowanego. Nie można wykluczyć błędu publikacji, ponieważ baza dowodów jest niewielka i finansowana przez producentów.
Pewność dowodów
Stopień pewności GRADE dla eksploracyjnego zbiorczego wyniku poznawczego oceniono jako umiarkowany, obniżając go ze względu na niespójność między etapami klinicznymi a kontekstami wyników. Szacunki specyficzne dla poszczególnych etapów oceniono jako umiarkowane lub niskie, w zależności od impreczyjności, wielkości próby rozszerzonej oraz braku replikacji. Tabela 5 wymienia dokładne narzędzie oceny wyniku zastosowane dla każdej oceny pewności.
| Wynik/populacja | Badania/uczestnicy | Dokładna miara wyniku | Efekt | Pewność GRADE | Uzasadnienie | |||||
| Wszystkie etapy łącznie | 3; n = 906 | Punkty końcowe: NTB 5-elementowy, domena pamięci NTB oraz ADAS-Cog | SMD 0.08 (-0.09 do 0.26) | Umiarkowana | Obniżona z powodu niespójności klinicznej w zakresie etapu, czasu trwania i stosowanych narzędzi | |||||
| Prodromalna choroba Alzheimera (AD), 24 miesiące | 1; n = 275 | Złożony wynik z-score NTB 5-elementowy | SMD 0.16 (-0.08 do 0.41) | Umiarkowana | Pojedyncze badanie; przedział ufności (CI) obejmuje wartość zero; brak replikacji w obrębie etapu | |||||
| Prodromalna choroba Alzheimera (AD), 36 miesięcy | 1; podgrupa przedłużenia | Złożony wynik z-score NTB 5-elementowy | Opublikowane d 0.26; p = 0.014 | Niska | Analiza przedłużenia; ubytek uczestników/mniejsza próba; brak replikacji | |||||
| Łagodna choroba Alzheimera (AD), pacjenci nieleczeni | 1; n = 206 | Wynik z-score NTB w domenie pamięci | SMD 0.21 (-0.06 do 0.49) | Umiarkowana | Pojedyncze badanie; zrekonstruowany przedział ufności (CI) obejmuje wartość zero | |||||
| Łagodna do umiarkowanej choroba Alzheimera (AD), pacjenci leczeni | 1; n = 425 | ADAS-Cog 11-elementowy | SMD -0.06 (-0.25 do 0.13) | Umiarkowana | Pojedyncze badanie; precyzyjna ocena skupiona w pobliżu wartości zero | |||||
| Prodromalny wynik poznawczo-funkcjonalny | 1 | CDR-SB w 24. i 36. miesiącu | p = 0.005 oraz p = 0.014 | Umiarkowana | Pojedyncze badanie sponsorowane przez producenta; spójne w poszczególnych punktach czasowych | |||||
| Prodromalne wyniki strukturalne | 1 | Objętości hipokampa, całego mózgu i komór w MRI | Mieszane wyniki w 24. miesiącu; istotne wyniki w 36. miesiącu | Niska | Wtórne punkty końcowe; pojedyncze badanie; wielokrotne porównania | |||||
| Bezpieczeństwo/tolerancja | 4 | Zdarzenia niepożądane, poważne zdarzenia niepożądane, przestrzeganie zaleceń | Podobnie jak w grupie placebo; przestrzeganie zaleceń >90% | Umiarkowana | Spójne, ale ograniczona próba i czas trwania | |||||
Tabela 5: Podsumowanie wyników GRADE z dokładnym opisem miary wyniku zastosowanej w każdym wierszu.
Dostępność danych
Dane z ekstrakcji na poziomie badań, pochodny zbiór danych dotyczący wielkości efektu oraz reprodukowalny kod analizy w programie Stata zostały udostępnione w Pliku uzupełniającym 1 oraz Pliku uzupełniającym 2. Uzupełniający arkusz kalkulacyjny zawiera pola źródłowe i notatki z obliczeń wystarczające do przeprowadzenia audytu syntezy ilościowej.
Plik uzupełniający 1: Dane wyekstrahowane na poziomie badania oraz obliczone wielkości efektu. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Plik uzupełniający 2: Stata_Analysis_Code.do.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Dyskusja
W niniejszym przeglądzie efekty poznawcze potraktowano jako główny obszar wyników, a dodatkowo dokonano syntezy wyników specyficznych dla pamięci, wskaźnika CDR-SB oraz wyników wolumetrycznych, gdy dostępne były kompatybilne dane. W odniesieniu do trzech głównych punktów końcowych w zakresie funkcji poznawczych, skumulowany efekt dla wszystkich etapów był niewielki i nieistotny statystycznie. Wyniki specyficzne dla poszczególnych etapów różniły się: główny punkt końcowy NTB w fazie prodromalnej AD po 24 miesiącach nie był istotny (p = 0.166), główny wynik dotyczący pamięci w łagodnej postaci AD u pacjentów wcześniej nieleczonych wykazał niewielki efekt z istotnym testem modelu podłużnego (p = 0.023), lecz nieprecyzyjną wartością SMD na poziomie przeglądu, natomiast badanie w łagodnej do umiarkowanej postaci AD u pacjentów leczonych dało wynik neutralny (p = 0.513). Ponieważ każdy etap był reprezentowany przez jedno badanie ilościowe, porównania te mają charakter generujący hipotezy, a nie stanowią dowodu na to, że etap choroby modyfikuje skuteczność leczenia.
Hierarchia punktów końcowych ma istotne znaczenie. Badanie Souvenir I wykazało poprawę w zakresie odroczonego przypominania słownego, ale nie w co-pierwotnym zmodyfikowanym wyniku ADAS-Cog10. Następnie w badaniu Souvenir II jako wcześniej określony pierwotny punkt końcowy wybrano domenę pamięci NTB, w której odnotowano niewielki efekt podłużny11. Badanie S-Connect wykorzystało ADAS-Cog w okresie 24 tygodni w populacji leczonej w późniejszym stadium, co jest projektem bardziej odpowiednim do wykrywania krótkoterminowych efektów objawowych leczenia uzupełniającego niż powolnych zmian w biologii synaptycznej12. W badaniu LipiDiDiet zastosowano szerszy złożony wskaźnik NTB w okresie 24 miesięcy w prodromalnej fazie AD i nie osiągnięto tego pierwotnego punktu końcowego, pomimo korzystnych wyników CDR-SB oraz znalezisk dotyczących hipokampa13. Badania te różnią się zatem nie tylko stadiumm, ale także czasem trwania oraz konstrukcją i czułością zastosowanych głównych narzędzi pomiarowych.
Wyniki dotyczące skali CDR-SB zasługują na szczególną uwagę. CDR-SB integruje funkcje poznawcze i sprawność funkcjonalną, stając się głównym punktem końcowym w kluczowych badaniach nad przeciwciałami monoklonalnymi przeciwciałami anty-amyloidowymi oraz w ocenie regulacyjnej. W badaniu Clarity AD lekanemab zredukował pogorszenie w skali CDR-SB po 18 miesiącach o 0,45 punktu, co odpowiada spowolnieniu o 27% w porównaniu z placebo20. W badaniu TRAILBLAZER-ALZ 2 donanemab wywołał istotne różnice w CDR-SB w 76. tygodniu, mimo że głównym wynikiem skuteczności była skala iADRS21. Porównań tych nie należy interpretować jako pośrednich porównań skuteczności: różnią się one populacjami, mechanizmami, czasem trwania, estymandami i profilami bezpieczeństwa. Wskazują one natomiast, dlaczego istotne wyniki CDR-SB w badaniu LipiDiDiet zarówno w 24. miesiącu (p = 0,005), jak i w 36. miesiącu (p = 0,014) są istotne klinicznie i wymagają niezależnej replikacji.
W 24. miesiącu główny punkt końcowy badania LipiDiDiet NTB wykazał około 74% mniejszy obserwowany spadek w oparciu o surowe średnie grup, jednak porównanie oparte na modelu nie było istotne, a spadek w grupie placebo był znacznie mniejszy niż przewidywano. Procentowe spowolnienie może stać się niestabilne, gdy mianownik dla grupy placebo jest mały; dlatego należy wspólnie rozważyć SMD, absolutne różnice modelowe, przedziały ufności oraz wartości p. W 36. miesiącu opublikowany model podłużny wykazał o 60% mniejszy spadek w kompozycie 5 elementów NTB, o 76% mniejszy spadek w domenie pamięci oraz o 45% mniejsze pogorszenie w skali CDR-SB14. Zbieżność wyników poznawczo-funkcjonalnych i wolumetrycznych, przy nominalnej istotności statystycznej dla pomiarów hipokampa, całego mózgu i komór, wzmacnia prawdopodobieństwo biologiczne, ale nie zastępuje potwierdzenia zaplanowanego klinicznego głównego punktu końcowego.
Analiza komponentu czasu przeprowadzona post hoc pozwoliła przełożyć wyniki badania LipiDiDiet z okresu 24 miesięcy na szacowane 9 miesięcy zaoszczędzonego czasu trwania choroby w ramach połączonych komponentów NTB, CDR-SB oraz objętości hipokampa, co odpowiada spowolnieniu czasu trwania choroby o 38%22. Poszczególne szacunki wyniosły około 9,0 miesięcy dla NTB, 10,5 miesiąca dla CDR-SB oraz 7,2 miesiąca dla objętości hipokampa. Model ten może poprawić interpretowalność kliniczną, jednak ma charakter eksploracyjny, był częściowo wspierany przez producenta i wymaga prospektywnej walidacji, zanim zostanie uznany za ustandaryzowany miernik istotności klinicznej.
Uzasadnienie biologiczne pozostaje prawdopodobne. Formuła dostarcza prekursorów i kofaktorów niezbędnych do syntezy fosfolipidów błonowych, a łączna suplementacja prekursorami zwiększyła poziom markerów synaptycznych w modelach eksperymentalnych7,8,9,23. Wcześniejsze stadia choroby mogą zachowywać więcej substratu synaptycznego dla takiej interwencji, podczas gdy utrata neuronów i synaps w późniejszych stadiach może ograniczać mierzalną odpowiedź. Niemniej jednak stadium, czas trwania, stosowane leki oraz dobór punktów końcowych są niespójne w badaniach; obecny zbiór danych nie pozwala wyizolować przyczynnego wpływu żadnego z tych czynników.
Umiarkowana wartość szacunkowa I2 nie była istotna statystycznie w teście Q, jednak brak istotności statystycznej nie dowodzi homogeniczności w przypadku dostępności tylko trzech badań. Usunięcie badania S-Connect zredukowało I2 do 0%, co wskazuje, że badanie z leczeniem w późniejszym stadium znacząco przyczyniało się do zmienności międzybadaniowej. W związku z tym zachowano modelowanie z efektami losowymi, ponieważ a priori spodziewano się rzeczywistej zmienności klinicznej i metodologicznej. Mała liczba badań ogranicza precyzję τ² i sprawia, że formalna meta-regresja jest niewłaściwa.
Szersza literatura dotycząca żywienia również sugeruje ostrożną interpretację. Badania nad pojedynczymi składnikami odżywczymi u pacjentów z rozpoznaną chorobą AD zazwyczaj nie wykazywały istotnych efektów, podczas gdy wielodomenowe podejścia zapobiegawcze dały najwyraźniejsze sygnały w populacjach wysokiego ryzyka bez stwierdzonego otępienia24,25,26,27. Strategia wieloskładnikowa może różnić się mechanistycznie od stosowania pojedynczego składnika odżywczego, ale nie eliminuje to potrzeby przeprowadzenia niezależnych badań o odpowiedniej mocy, z ujednoliconymi punktami końcowymi i wcześniej określonymi estymandami.
W kontekście interpretacji klinicznej obecne dowody nie pozwalają na przedstawienie tej interwencji jako ugruntowanej terapii wspomagającej w farmakologicznym leczeniu łagodnej i umiarkowanej postaci AD. Potencjalna rola na wczesnym etapie choroby znajduje potwierdzenie w spójności kierunkowej dwóch badań na wcześniejszych etapach, przeprowadzonych u pacjentów nieprzyjmujących leków, które włączyły do syntezy ilościowej, przy czym najsilniejsze dowody podłużne w zakresie funkcji poznawczych i strukturalnych pochodzą z badania LipiDi remettre. Nie należy oczekiwać istotnych efektów przy krótkich cyklach stosowania; przedłużona ekspozycja jest biologicznie prawdopodobna, jednak w dostępnych badaniach dłuższy czas trwania jest powiązany z wcześniejszymi etapami choroby. Przed sformułowaniem wiążących zaleceń praktycznych zaleca się niezależną replikację wyników.
Wszystkie uwzględnione badania były finansowane przez producenta. Oceny RoB 2 dla analizowanych punktów końcowych były niskie, jednak sponsorowanie może wpływać na projekt badania, wybór punktów końcowych, analizę oraz publikację. Przeszukiwanie rejestrów nie wykazało nieopublikowanych zakończonych badań, niemniej jednak nie można wykluczyć błędu publikacyjnego oraz błędu rozwoju.
Do mocnych stron należą: prospektywna rejestracja w bazie PROSPERO, raportowanie zgodnie z wytycznymi PRISMA 2020, niezależny screening i ekstrakcja danych, ocena ryzyka obciążenia wyników (RoB 2) na poziomie poszczególnych punktów końcowych, wcześniej określona stratyfikacja etapów, analizy wrażliwości oraz ocena GRADE. Ograniczenia obejmują: analizę tylko trzech badań ilościowych, jedno badanie na każdy etap, zróżnicowane narzędzia pomiaru punktów końcowych i czas trwania badań, rekonstruowane wielkości efektu dla niektórych wyników, brak możliwości przeprowadzenia formalnych testów błędu wynikającego z małej liczby badań, sponsorowanie przez producentów, przeważającą reprezentację krajów o wysokich dochodach oraz brak indywidualnych danych uczestników.
Przyszłe badania powinny obejmować populacje we wczesnym stadium AD potwierdzone za pomocą biomarkerów, wykorzystywać zharmonizowane wyniki poznawcze i poznawczo-funkcjonalne, w tym CDR-SB, raportować różnice bezwzględne oraz procentowe spowolnienie wraz z założeniami dotyczącymi mianownika, a także obserwować uczestników wystarczająco długo, aby ocenić trwałość efektów. Zalecana jest niezależna replikacja poza sponsorstwem producenta. Dostęp do indywidualnych danych uczestników pozwoliłby na zbadanie funkcji poznawczych wyjściowych, statusu nosiciela APOE ε4, biomarkerów żywieniowych oraz terapii towarzyszącej jako modyfikatorów efektu. Połączenie z modyfikującą przebieg choroby terapią antyamyloidową powinno zostać przetestowane prospektywnie, a nie wywnioskowane.
Podsumowując, połączony główny efekt poznawczy we wszystkich etapach był niewielki i nieistotny statystycznie. Dwa badania we wczesnej fazie u osób wcześniej nieleczonych wykazały zgodność kierunkową, natomiast badanie u pacjentów z leczonymą postacią AD o nasileniu łagodnym do umiarkowanego dało wynik neutralny. Program LipiDiDiet dostarczył najsilniejszego sygnału poznawczo-funkcjonalnego i wolumetrycznego w dłuższym okresie obserwacji, jednak główny punkt końcowy dotyczący funkcji poznawczych w 24. miesiącu nie był istotny, a wyniki specyficzne dla poszczególnych etapów nie zostały powtórzone. Zebrane dowody wspierają potrzebę dalszych niezależnych badań, a nie jednoznaczne twierdzenia o skuteczności klinicznej.
Oświadczenia
Autorzy oświadczają, że nie istnieją żadne konkurencyjne interesy finansowe ani inne konflikty interesów związane z niniejszą pracą.
Podziękowania
Praca ta była wspierana przez Narodową Fundację Nauk Naturalnych Chin (Grant No. 81200184). Autorzy dziękują badaczom uwzględnionych randomizowanych badań kontrolowanych za wygenerowanie danych pierwotnych wykorzystanych w niniejszym przeglądzie.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Cochrane RoB 2 | Cochrane | Aktualne narzędzie RoB 2 (https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool) | Ocena ryzyka błędu systematycznego na poziomie punktu końcowego |
| EndNote | Clarivate | EndNote X9 (https://endnote.com/) | Zarządzanie referencjami i usuwanie duplikatów |
| Lista kontrolna i schemat przepływu PRISMA 2020 | PRISMA Statement Group | Wersja 2020 (https://www.prisma-statement.org/) | Raportowanie z przeglądów systematycznych i dokumentacja przepływu badań |
| Rayyan | Rayyan Systems Inc. | Aplikacja internetowa (https://www.rayyan.ai/) | Niezależna ocena tytułów/streszczeń i pełnych tekstów |
| Stata SE 18 | StataCorp LLC | Wersja 18 (https://www.stata.com/) | Synteza statystyczna i weryfikacja wykresów leśnych (forest-plot) |
Bibliografia
- Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018: The State of the Art of Dementia Research: New Frontiers. London: Alzheimer's Disease International; 2018:https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf.
- Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.
- Selkoe DJ. Alzheimer's disease is a synaptic failure. Science. 2002;298(5594):789-791.
- Terry RD, et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol. 1991;30(4):572-580.
- DeKosky ST, Scheff SW. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity. Ann Neurol. 1990;27(5):457-464.
- Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. Alzheimers Dement (N Y). 2023;9(2):e12385.
- Wurtman RJ. A nutrient combination that can affect synapse formation. Nutrients. 2014;6(4):1701-1710.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Nutritional modifiers of aging brain function: use of uridine and other phosphatide precursors to increase formation of brain synapses. Nutr Rev. 2010;68 Suppl 2:S88-S101.
- Wurtman RJ, Cansev M, Ulus IH. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA, the circulating precursors of brain phosphatides. J Nutr Health Aging. 2009;13(3):189-197.
- Scheltens P, et al. Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: a randomized, controlled trial. Alzheimers Dement. 2010;6(1):1-10.e1.
- Scheltens P, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer's disease: results from a randomized, controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):225-236.
- Shah RC, et al. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2013;5(6):59.
- Soininen H, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(12):965-975.
- Soininen H, et al. 36-month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021;17(1):29-40.
- Onakpoya IJ, Heneghan CJ. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Neurosci. 2017;20(4):219-227.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
- Sterne JAC, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomized trials. BMJ. 2019;366:l4898.
- Guyatt GH, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-926.
- Sterne JAC, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomized controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002.
- van Dyck CH, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
- Sims JR, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527.
- Dickson SP, et al. Evaluation of clinical meaningfulness of Fortasyn Connect effects in prodromal Alzheimer's disease using a time-saved approach. J Prev Alzheimers Dis. 2024;11(4):1131-1139.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Use of phosphatide precursors to promote synaptogenesis. Annu Rev Nutr. 2009;29:59-87.
- Freund-Levi Y, et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study. Arch Neurol. 2006;63(10):1402-1408.
- Quinn JF, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA. 2010;304(17):1903-1911.
- Ngandu T, et al. A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk older people (FINGER). Lancet. 2015;385(9984):2255-2263.
- Andrieu S, et al. Effect of long-term omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT). Lancet Neurol. 2017;16(5):377-389.