Niniejsze badanie przekrojowe opisuje uwarunkowane współzmiennymi zależności między stosunkiem masy mięśni szkieletowych kończyn do powierzchni tłuszczu trzewnego a gęstością mineralną kości u dorosłych z cukrzycą typu 2.
Artykuł badawczy
Stosunek masy mięśni szkieletowych kończyn do powierzchni tłuszczu trzewnego a gęstość mineralna kości w cukrzycy typu 2: badanie przekrojowe
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Kruchość kości jest powszechna w cukrzycy typu 2 (T2DM), jednak sam indeks masy ciała nie oddaje równowagi między mięśniami kończyn a tkanką tłuszczową trzewną. W niniejszym retrospektywnym badaniu przekrojowym analizowano związek między stosunkiem masy mięśni szkieletowych kończyn do powierzchni tłuszczu trzewnego (SVR) a gęstością mineralną kości (BMD) u hospitalizowanych dorosłych z T2DM. W analizach opisowych uwzględniono łącznie 2 820 rekordów, natomiast w analizach regresji wykorzystano 2 798 rekordów z pełnymi punktami końcowymi BMD oraz współzmiennymi Modelu 5. Masę mięśni szkieletowych kończyn oraz powierzchnię tłuszczu trzewnego określono za pomocą wiel częstotliwościowej analizy impedancji bioelektrycznej, natomiast BMD kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej i całkowitej BMD biodra zmierzono za pomocą absorpcjometrii komputerowej o podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego. W w pełni skorygowanych modelach liniowych każdy wzrost SVR o 1-SD wiązał się z wyższą BMD kręgosłupa lędźwiowego (0,017 g/cm2; 95% CI, 0,007–0,027; P = 0,001), BMD szyjki kości udowej (0,027 g/cm2; 95% CI, 0,019–0,035; P < 0,001) oraz całkowitą BMD biodra (0,028 g/cm2; 95% CI, 0,020–0,036; P < 0,001). Wykresy tercyli specyficzne dla płci nie powtórzyły monotonicznego wzorca zaobserwowanego dla tercyli globalnych, które charakteryzowały się silną dysproporcją ze względu na płeć. Modele naturalnych funkcji sklejanych (cubic-spline) wykazały nieliniowość we wszystkich trzech lokalizacjach (wszystkie P dla nieliniowości < 0,001), przy czym przewidywana BMD rosła, a następnie stabilizowała się przy wyższych wartościach SVR. Robustowe przedziały ufności HC3 były zbliżone do szacunków głównych. Wyniki te opisują przekrojowe zależności warunkowe i nie ustalają związku przyczynowo-skutkowego, wytrzymałości kości, zdolności do przewidywania złamań ani klinicznego progu SVR.
Wprowadzenie
Osteoporoza charakteryzuje się niską masą kostną, pogorszeniem mikroarchitektury kości oraz zwiększoną podatnością na złamania kruche1,2. Ryzyko złamania zależy od wieku, płci, uwarunkowanej genetycznie podatności, składu ciała oraz chorób metabolicznych3. W przypadku cukrzycy typu 2 (T2DM) powierzchniowa gęstość mineralna kości (BMD) może być zachowana lub podwyższona pomimo zwiększonego ryzyka złamań; w związku z tym BMD w tej populacji należy interpretować jako fenotyp szkieletowy, a nie jako bezpośrednią miarę wytrzymałości kości lub prawdopodobieństwa złamania4.
Mięśnie, tkanka tłuszczowa i kości tworzą współzależny układ mięśniowo-szkieletowo-metaboliczny. Utrata masy mięśni szkieletowych może zmniejszyć obciążenie mechaniczne i zmienić sygnalizację miokin, podczas gdy otyłość trzewna może przyczyniać się do rozwoju szlaków zapalnych i adipokin istotnych dla przebudowy kości5,6. Ponieważ wskaźnik masy ciała (BMI) i obwód talii nie pozwalają na oddzielne ilościowe określenie masy mięśni kończyn oraz tłuszczu trzewnego, złożony wskaźnik składu ciała może dostarczyć uzupełniających informacji, pozostając jednocześnie statystyczną ekspozycją, a nie odrębnym mechanizmem biologicznym7,8.
Interakcje między mięśniami a kośćmi dostarczają dodatkowego kontekstu biologicznego dla oceny złożonych pomiarów składu ciała w odniesieniu do BMD9. Wcześniejsze badania bezpośrednio analizowały SVR w relacji do BMD. Liu i wsp. oceniali związek stosunku masy mięśni szkieletowych kończyn do powierzchni tłuszczu trzewnego (SVR) z BMD i osteoporozą w ogólnej populacji dorosłych, natomiast Guo i wsp. zbadali 422 chińskich pacjentów z T2DM i zgłosili zależne od wieku i płci korelacje z BMD oraz szacowanym prawdopodobieństwem złamań w ciągu 10 lat10,11.
Nowatorstwo niniejszego badania polega na kompleksowej ocenie SVR w dużej kohorcie osób dorosłych z T2DM. Poprzez zbadanie gęstości mineralnej kości w trzech klinicznie istotnych miejscach szkieletu oraz zastosowanie sekwencyjnej korekty współzmiennych, analiz standaryzowanych i stratyfikowanych według płci, jednoczesnej oceny komponentów mięśniowych i tłuszczu trzewnego, nieliniowego modelowania sklejkowego (spline) oraz rygorystycznych analiz wrażliwości, badanie to zapewnia bardziej precyzyjną i osadzoną w kontekście klinicznym charakterystykę związku między równowagą składu ciała a zdrowiem szkieletu w T2DM. Niniejsze badanie rozszerza istniejącą literaturę, wykorzystując większy zbiór danych z jednego ośrodka endokrynologicznego dla pacjentów hospitalizowanych (2 820 rekordów), trzy wyniki BMD dla konkretnych lokalizacji, sekwencyjną korektę współzmiennych, analizy standaryzowane i stratyfikowane według płci, jednoczesne modele komponentów masy mięśniowej kończyn (ASM) i powierzchni tłuszczu trzewnego (VFA) oraz wcześniej określone testy interakcji w podgrupach. Autorzy nie odnotowali nakładania się obecnej kohorty ze zbiorami danych opisanymi w cytowanych badaniach. Postawiono hipotezę, że wyższy wskaźnik SVR będzie pozytywnie skorelowany z BMD kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej oraz całkowitą BMD biodra.
Protokół
Niniejsze badanie retrospektywne zostało zatwierdzone przez Radę Przeglądu Etycznego Drugiego Szpitala Ludowego w Changzhou (nr zatwierdzenia KY017-01) i przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wymóg pisemnej świadomej zgody został zniesiony, ponieważ analiza opierała się na zanonimizowanych rekordach klinicznych. Badanie objęło rekordy z lat 2017–2022.
Projekt badania i dokumentacja
W tej retrospektywnej analizie przekrojowej wykorzystano dokumentację pacjentów stacjonarnych z Oddziału Endokrynologii w The Second People's Hospital of Changzhou, The Third Affiliated Hospital of Nanjing Medical University. Po wstępnym oczyszczeniu plik przesiewowy zawierał 3 495 rekordów, a jednostką analizy był rekord pacjenta stacjonarnego. T2DM zdefiniowano na podstawie udokumentowanej diagnozy pacjenta stacjonarnego w elektronicznej dokumentacji medycznej.
Z analizy wykluczono rekordy pacjentów w wieku poniżej 18 lat lub powyżej 80 lat; z poziomem aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej wynoszącym co najmniej 120 U/L; z eGFR poniżej 30 mL/min/1.73 m2; z poziomem hemoglobiny poniżej 90 g/L; z poziomem hormonu stymulującego tarczycę poniżej 0.3 µIU/L lub wynoszącym co najmniej 10 µIU/L; oraz z udokumentowaną aktywną przewlekłą infekcją, chorobą zapalną, nowotworem, skrajnym unieruchomieniem fizycznym lub innym stanem, który mógłby w znacznym stopniu zaburzyć ocenę składu ciała lub BMD. Łącznie usunięto 366 rekordów z powodu niepełnych kluczowych informacji laboratoryjnych lub dotyczących składu ciała, a 309 usunięto na podstawie uprzednio określonych kryteriów klinicznych lub jakości danych, co pozostawiło 2 820 rekordów do analiz opisowych. Dwadzieścia dwa rekordy nie posiadały wszystkich trzech punktów końcowych BMD i zostały wykluczone z analizy regresji, co pozostawiło 2 798 kompletnych rekordów dla każdego modelu dotyczącego obszarów szkieletu.
Z elektronicznej dokumentacji medycznej wyeksportowano i opracowano ustrukturyzowane zmienne. Definicje zmiennych oraz podsumowania jakości danych zostały poddane niezależnej weryfikacji, a wszelkie rozbieżności rozwiązano drogą konsensusu przed przeprowadzeniem analizy statystycznej.
Pomiary kliniczne i laboratoryjne
Wiek, płeć, czas trwania cukrzycy, status palenia tytoniu, spożycie alkoholu, ciśnienie tętnicze oraz pomiary antropometryczne pobrano z elektronicznej dokumentacji medycznej. Masę ciała i wzrost zmierzono przy użyciu skalibrowanego sprzętu, podczas gdy uczestnicy mieli na sobie lekką odzież i nie nosili obuwia. BMI obliczono jako masę ciała w kilogramach podzieloną przez wzrost w metrach do kwadratu. Obwód talii mierzono na wysokości pępka, obwód bioder w miejscu maksymalnej projekcji pośladków, a wskaźnik talia-biodra jako obwód talii podzielony przez obwód bioder. Ciśnienie tętnicze spoczynkowe zmierzono po 10 min odpoczynku w pozycji siedzącej przy użyciu automatycznego sfigmomanometru.
Wszystkie pomiary kliniczne, laboratoryjne, składu ciała oraz BMD wykonano podczas tej samej hospitalizacji indeksowej. Krew żylną pobrano po nocnym poście w ciągu 24 h od przyjęcia do szpitala.
Analizy krwi
Próbki krwi żylnej pobrano po nocnym poście w ciągu 24 h od przyjęcia do szpitala. Poziom hemoglobiny zmierzono za pomocą automatycznego analizatora hematologicznego. Poziomy aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, kwasu moczowego w surowicy, kreatyniny, triglicerydów, cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein wysokiej gęstości oraz cholesterolu lipoprotein niskiej gęstości zmierzono za pomocą automatycznego analizatora chemicznego. Poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c) zmierzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Ilość hormonu tyreotropowego, wolnej trijodotyroniny i wolnej tyroksyny określono za pomocą chemiluminescencyjnego testu immunoenzymatycznego. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono z zastosowaniem równania kreatyniny CKD-EPI z 2021 roku (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
Gęstość mineralna kości i skład ciała
Powierzchniową gęstość mineralną kości mierzono w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej oraz w obrębie całej lewej biodra za pomocą systemu absorpcjometrii rentgenowskiej o dwóch energiach (DXA); wyniki wyrażono w g/cm2. Zastosowano standardowe protokoły akwizycji obrazów kręgosłupa lędźwiowego w projekcji przednio-tylnej oraz proksymalnego końca kości udowej. Przed rozpoczęciem skanowania uczestnicy usunęli przedmioty metalowe i zostali ułożeni w pozycji tyłem przez wykwalifikowanych techników radiologii. Podczas akwizycji obrazów kręgosłupa lędźwiowego podparto dolne kończyny w celu zmniejszenia lordozy lędźwiowej, a kręgi lędźwiowe objęto predefiniowanym obszarem analizy. Podczas akwizycji proksymalnego końca kości udowej lewą nogę rotowano wewnętrznie i stabilizowano za pomocą urządzenia pozycjonującego dostarczonego przez producenta, aby uzyskać zestandaryzowane obszary szyjki kości udowej oraz całej biodra.
Wszystkie skany zostały zweryfikowane przez przeszkolonych operatorów pod kątem ruchów pacjenta, zakłóceń metalicznych, niepełnej akwizycji, ułożenia anatomicznego oraz wyznaczenia obszaru zainteresowania. Skany z istotnymi ruchami, błędami pozycjonowania lub artefaktami, które mogłyby zniekształcić szacowaną wartość BMD, powtarzano, gdy było to klinicznie możliwe, lub wykluczano z zestawu danych analitycznych. Codzienna kalibracja fantomem oraz rutynowe kontrole jakości były przeprowadzane przed skanowaniem klinicznym zgodnie z instrukcjami producenta i standardowymi procedurami operacyjnymi szpitala. Obrazy analizowano przy użyciu oprogramowania analitycznego dostarczonego przez producenta.
Skład ciała oceniono za pomocą wieloczęstotliwościowego analizatora impedancji bioelektrycznej. Urządzenie wykorzystuje bezpośrednią segmentową wieloczęstotliwościową analizę impedancji bioelektrycznej z ośmiopunktowym systemem elektrod dotykowych oraz pomiarami impedancji przy częstotliwościach 1, 5, 50, 250, 500 i 1,000 kHz. Pomiary przeprowadzano rano, po nocnym poście i opróżnieniu pęcherza, przed śniadaniem i przed intensywną aktywnością fizyczną. Uczestników mierzono boso i w lekkiej odzieży. Przed pomiarem oczyszczono dłonie i podeszwy stóp, aby zapewnić odpowiedni kontakt z elektrodami. Uczestnicy stali w pozycji wyprostowanej z piętami prawidłowo ustawionymi na elektrodach stóp, trzymając elektrody dłoni z kciukami umieszczonymi na wyznaczonych stykach, z ramionami odwiedzionymi od tułowia, zachowując bezruch i ciszę przez cały czas trwania pomiaru.
Masa mięśni szkieletowych kończyn oraz powierzchnia tłuszczu trzewnego zostały uzyskane z raportu składu ciała wygenerowanego przez urządzenie. Powierzchnia tłuszczu trzewnego była szacunkiem pochodzącym z autorskiego algorytmu, opartym na pomiarach bioimpedancji elektrycznej oraz charakterystyce uczestników; nie została ona bezpośrednio określona za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego ani absorpcyjnej pomiarometrii komputerowej o podwójnej energii (DXA). SVR obliczono jako masę mięśni szkieletowych kończyn (kg) podzieloną przez szacowaną za pomocą analizy bioimpedancji elektrycznej (BIA) powierzchnię tłuszczu trzewnego (VFA) (cm2), w jednostkach kg/cm2. W opisowej kohorcie obejmującej 2 820 rekordów surowy SVR wynosił 0,207 ± 0,090 kg/cm2 (mediana: 0,195; zakres: 0,063–0,766), a globalne punkty odcięcia dla tercyli wynosiły 0,1518 oraz 0,2361 kg/cm2. Wartości VFA mieściły się w zakresie od 18,9 do 270,6 cm2; nie stwierdzono wartości VFA równych zero lub ujemnych. Nie zastosowano uprzednio określonego progu dla bardzo niskiego VFA, reguły winsoryzacji ani dodatkowego kryterium wykluczenia skrajnych stosunków; analizowano wszystkie wartości skończone. SVR interpretowano jako złożony wskaźnik ekspozycji odzwierciedlający masę mięśniową w stosunku do otłuszczenia trzewnego, a nie jako niezależny mechanizm biologiczny. Standaryzowany do kohorty SVR obliczono jako (SVR − średnia kohorty)/SD kohorty.
Analiza statystyczna
Zmienne ciągłe podsumowano jako średnią ± odchylenie standardowe (SD) lub medianę (rozstęp międzykwartylny), a zmienne kategoryczne jako n (%). W obrębie tercyli SVR zmienne ciągłe o rozkładzie zbliżonym do normalnego porównano za pomocą analizy wariancji, zmienne o rozkładzie skośnym za pomocą testu Kruskala-Wallisa, a zmienne kategoryczne za pomocą testu chi-kwadrat. Podstawowy model liniowy dla każdego punktu końcowego BMD miał postać: BMD = β0 + β1(SVR z score) + β2(wiek) + β3(płeć) + β4(BMI) + β5(stosunek obwodu talii do bioder) + β6(czas trwania cukrzycy) + β7(hemoglobina) + β8(eGFR) + β9(aminotransferaza alaninowa [ALT]) + β10(aminotransferaza asparaginianowa [AST]) + ε. Modele sekwencyjne 1-5 zachowały definicje przedstawione w Tabeli 2. Wiek i płeć potraktowano jako demograficzne czynniki zakłócające. BMI oraz stosunek obwodu talii do bioder włączono jako współzmienne dotyczące wielkości ciała i otyłości brzusznej, jednak mogą one częściowo znajdować się na ścieżce łączącej skład ciała z BMD. Czas trwania cukrzycy, poziom hemoglobiny, eGFR, ALT i AST włączono jako współzmienne stanu klinicznego, które również mogą być korelatami pochodnymi. W związku z tym Model 5 szacuje powiązanie warunkowe od współzmiennych, a nie całkowity efekt przyczynowy.
Wartość VIF poniżej 5 uznano za dopuszczalną. Ponieważ trzy główne modele wykorzystywały te same 2 798 rekordów oraz tę samą macierz projektową, wartości VIF były identyczne dla wszystkich punktów końcowych BMD: czas trwania cukrzycy 1,25, hemoglobina 1,57, eGFR 1,64, BMI 2,01, wiek 2,13, stosunek obwodu talii do bioder 2,50, płeć 2,51, AST 2,80, ALT 3,05 oraz znormalizowane SVR 3,48.
W modelach dla podgrup zastosowano zestaw kowariant Modelu 5 po usunięciu zmiennej stratyfikującej: płeć została usunięta z modeli stratyfikowanych według płci, wiek z modeli stratyfikowanych według wieku, BMI z modeli stratyfikowanych według BMI, czas trwania cukrzycy z modeli stratyfikowanych według czasu trwania, a eGFR z modeli stratyfikowanych według funkcji nerek. Kategoria kontroli glikemii nie była kowariantą Modelu 5, dlatego w tej analizie zachowano wszystkie kowarianty Modelu 5. W modelach stratyfikowanych według płci oraz w analizie interakcji płci zastosowano specyficzne dla płci wyniki SVR z; we wszystkich pozostałych analizach podgrup zastosowano SVR standaryzowany dla całej kohorty. Do każdego modelu interakcji dodano wskaźniki podgrup oraz człony iloczynowe SVR i podgrupy, a następnie porównano go z odpowiadającym mu modelem głównych efektów za pomocą zagnieżdżonego testu F. Korekcja Benjamini-Hochberg została zastosowana do całej rodziny 18 testów interakcji (trzy punkty końcowe BMD × sześć czynników podgrup).
Nie przeprowadzono a priori obliczeń mocy statystycznej, ponieważ przeanalizowano wszystkie kwalifikujące się rekordy z określonego okresu retrospektywnego. Precyzję oceniano przy użyciu dwustronnych 95% przedziałów ufności. Założenia modelu liniowego zweryfikowano za pomocą analizy reszt względem wartości dopasowanych, wykresów kwantyl-kwantyl (Q–Q), wykresów skali i położenia, odległości Cooka, testu Breuscha-Pagana oraz diagnostyki wystudentyzowanych reszt. W ramach analizy wrażliwości obliczono przedziały ufności HC3 spójne z heteroscedastycznością. Nieliniowość przetestowano, porównując Model 5 z modelem zawierającym naturalną kostkę typu spline dla zmiennej ekspozycji o 3 stopniach swobody [df]) przy użyciu częściowego F test; 4-df i centralny 2nd–98th analizy percentylowe pozwoliły ocenić czułość na kształt. Przewidywania uśrednione dla populacji przedstawiono w obrębie 2nd–98th percentyle surowego SVR.
Wyniki
Wybór rekordów i próbki analityczne
Z 3 495 rekordów pacjentów hospitalizowanych z T2DM dostępnych po wstępnym oczyszczaniu danych, wykluczono 366 ze względu na niekompletne kluczowe pola laboratoryjne lub dotyczące składu ciała oraz 309 na podstawie wcześniej określonych kryteriów klinicznych lub jakości danych, co pozostawiło 2 820 rekordów do analiz opisowych. W obrębie tej kohorty 22 rekordy nie zawierały żadnego z trzech punktów końcowych BMD i zostały wykluczone z analizy regresji. Te same 2 798 rekordów zostało uwzględnionych w analizie Modelu 5 dla każdego z obszarów szkieletu. Odsetek brakujących danych w zmiennych głównych wynosił: wiek 0/2 820 (0%), płeć 0 (0%), BMI 2 (0,071%), stosunek obwodu talii do bioder 0 (0%), czas trwania cukrzycy 0 (0%), hemoglobina 0 (0%), eGFR 0 (0%), ALT 0 (0%), AST 0 (0%), SVR 0 (0%) oraz każdy punkt końcowy BMD 22 (0,78%). Dwie brakujące wartości BMI wystąpiły w obrębie 22 rekordów z brakującym BMD, zatem do Modelu 5 nie utracono żadnego kolejnego rekordu (Rycina 1).
Rejestracja charakterystyk w tercylach SVR
Opisowa kohorta obejmowała 1 620 rekordów pacjentów płci męskiej i 1 200 rekordów pacjentek płci żeńskiej, ze średnią wieku 58,02 ± 11,97 lat. Empiryczne punkty odcięcia oddzielające globalne tercyle SVR wynosiły 0,1518 i 0,2361. Globalne tercyle wykazywały silną dysproporcję płci: liczba rekordów kobiet/mężczyzn wynosiła 773/167 w tercylu 1, 344/596 w tercylu 2 oraz 83/857 w tercylu 3. W kolejnych, wyższych tercylach globalnych, średni wiek, BMI oraz wskaźnik talia-biodra były niższe, a proporcja rekordów mężczyzn była wyższa (Tabela 1).
Średnia gęstość mineralna kości (BMD) wzrosła w globalnych tercylach SVR dla każdego z badanych miejsc szkieletu, jednak ten opisowy wzorzec zbiegał się z wyraźną dysproporcją płci. W związku z tym Rysunek 2 został przeliczony z wykorzystaniem tercyli SVR specyficznych dla płci (punkty odcięcia: mężczyźni: 0,2094 i 0,2739; kobiety: 0,1174 i 0,1562). W grupie mężczyzn średnia BMD nieznacznie spadła w tercylach specyficznych dla płci w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (1,056, 1,020 i 1,002 g/cm2; P < 0,001), szyjce kości udowej (0,824, 0,812 i 0,803 g/cm2; P = 0,030) oraz w obrębie całego stawu biodrowego (0,974, 0,961 i 0,943 g/cm2; P < 0,001). W grupie kobiet różnice między tercylami nie były istotne statystycznie dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa (P = 0,382), szyjki kości udowej (P = 0,180) ani całego stawu biodrowego (P = 0,077). Wykresy te przedstawiono opisowo; skorygowane zależności oceniono w ciągłych modelach wielowymiarowych (Tabela 1 i Rysunek 2).
W ramach kontroli jakości pomiarów ciśnienia tętniczego zidentyfikowano pięć wartości SBP i osiem wartości DBP, które były brakujące przed procesem czyszczenia danych. Dziesięć rekordów naruszyło co najmniej jedną regułę plausybilności lub spójności par; nakładające się flagi spowodowały uznanie za brakujące dodatkowych siedmiu wartości SBP i dziewięciu wartości DBP, co w rezultacie dało 12 brakujących oczyszczonych wartości SBP oraz 17 brakujących oczyszczonych wartości DBP. Nieidentyfikujący ślad rewizyjny znajduje się w Tabela uzupełniająca 1.
Związek między SVR a miejscową BMD
W analizach nieuwzględniających korektę wyższe standaryzowane SVR było dodatnio skorelowane z BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej i całkowitej objętości biodra. Wartości szacunków różniły się w kolejnych modelach korekty, co odzwierciedlało korelacje SVR z płcią, rozmiarem ciała i otyłością brzuszną. Niemniej jednak w modelu w pełni skorygowanym, uwzględniającym wiek, płeć, BMI, stosunek obwodu talii do bioder, czas trwania cukrzycy, hemoglobinę, eGFR, alaninaminotransferazę oraz asparaginianaminotransferazę, zaobserwowano dodatnie związki we wszystkich trzech lokalizacjach szkieletowych.
Każde zwiększenie SVR o 1-SD wiązało się z wyższą BMD kręgosłupa lędźwiowego o 0,017 g/cm2 (β = 0,017; 95% CI, 0,007–0,027; P = 0,001), wyższą BMD szyjki kości udowej o 0,027 g/cm2 (β = 0,027; 95% CI, 0,019–0,035; P < 0,001) oraz wyższą BMD całkowitej biodra o 0,028 g/cm2 (β = 0,028; 95% CI, 0,020–0,036; P < 0,001). Każdy model obejmował 2 798 rekordów pacjentów hospitalizowanych (Tabela 2 i Rysunek 3).
W modelach komponentów symultanicznych skorygowanych o kowarianty Modelu 5, standaryzowana masa mięśni szkieletowych (ASM) była dodatnio skorelowana z BMD kręgosłupa lędźwiowego (0,045 g/cm2; 95% CI, 0,034–0,056), BMD szyjki kości udowej (0,050 g/cm2; 95% CI, 0,042–0,058) oraz całkowitą BMD biodra (0,049 g/cm2; 95% CI, 0,040–0,057). Odpowiednie standaryzowane współczynniki VFA wynosiły odpowiednio 0,002 g/cm2 (95% CI, −0,013 do 0,016), −0,005 g/cm2 (95% CI, −0,016 do 0,006) oraz −0,019 g/cm2 (95% CI, −0,031 do −0,007). Powyższe modele komponentów pozostają przekrojowymi zależnościami warunkowymi.
Wartości HC3 dla odpornych szacunków czułości wyniosły 0,017 g/cm2 (95% CI, 0,007–0,027; P < 0,001) dla kręgosłupa lędźwiowego, 0,027 g/cm2 (95% CI, 0,019–0,035; P < 0,001) dla szyjki kości udowej oraz 0,028 g/cm2 (95% CI, 0,019–0,037; P < 0,001) dla całkowitej BMD stawu biodrowego, co ściśle odpowiadało pierwotnym szacunkom opartym na modelu.
Analizy podgrup i asocjacji ciągłych
W przypadku całkowitej gęstości mineralnej kości (BMD) biodra, skorygowany współczynnik na każde zwiększenie SVR o 1-SD wyniósł 0,024 g/cm2 (95% CI, 0,010–0,039) w podgrupie rekordów w wieku <50 lat, 0,022 g/cm2 (95% CI, 0,010–0,035) w podgrupie w wieku 50–65 lat oraz 0,053 g/cm2 (95% CI, 0,036–0,070) w podgrupie rekordów w wieku >65 lat. Odpowiednie szacunki wyniosły 0,020 g/cm2 (95% CI, 0,009–0,032) dla BMI <24 kg/m2, 0,050 g/cm2 (95% CI, 0,035–0,066) dla BMI 24–28 kg/m2 oraz 0,061 g/cm2 (95% CI, 0,034–0,089) dla BMI ≥28 kg/m2. Testy interakcji wieku i BMI pozostały istotne po korekcie FDR (dla obu FDR P < 0,001), podobnie jak interakcja kontroli glikemicznej (FDR P = 0,003). Interakcje z płcią, czasem trwania cukrzycy i funkcją nerek nie pozostały istotne po korekcie FDR dla całkowitej BMD biodra. Wyniki tych podgrup miały charakter eksploracyjny (Rycina 4).
Modele naturalnych splajnów sześciennych (3 df) wykazały nieliniowość w przypadku BMD kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej oraz całkowitej BMD biodra (P dla nieliniowości = 1,30 × 10⁻6, 6,90 × 10⁻10 oraz 8,97 × 10⁻16, odpowiednio). Skorygowane krzywe rosły w większości wyświetlonego rozkładu SVR i spłaszczały się przy wyższych wartościach; kształt ten został zachowany przy 4 df oraz po ograniczeniu do centralnych percentyli od 2. do 98. Diagnostyka rezyduów wykazała pewną nienormalność rozkładu i dowody na heteroskedastyczność dla BMD kręgosłupa lędźwiowego (test Breusch–Pagana P = 0,002), jednak żadna obserwacja nie miała odległości Cooka >1 (Supplementary Figure 1 i Supplementary Table 1). Robustne szacunki wrażliwości HC3 pozostały dodatnie i zbliżone do Modelu 5 (kręgosłup lędźwiowy: 0,017; szyjka kości udowej: 0,027; całkowite biodro: 0,028 g/cm2 na każde 1-SD wyższe SVR; Figure 5 i Supplementary Table 1).
Rysunek 1. Schemat przepływu w stylu STROBE przedstawiający przesiew dokumentacji i próbki do analizy. Jednostką przesiewową była dokumentacja pacjenta wewnątrzszpitalnego. Z 3 495 rekordów dostępnych po wstępnym oczyszczeniu danych, 366 wykluczono z powodu niekompletnych kluczowych danych laboratoryjnych lub danych dotyczących składu ciała, a 309 wykluczono na podstawie zdefiniowanych wcześniej kryteriów klinicznych lub jakości danych. Kohorta opisowa obejmowała 2 820 rekordów. Dwadzieścia dwie dokumentacje, w których brakowało wszystkich trzech punktów końcowych BMD, wykluczono z regresji, co pozostawiło 2 798 rekordów dla każdego modelu obszarów szkieletu. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Rycina 2. Rozkłady BMD z podziałem na płeć w specyficznych dla płci tercylach SVR w kohorcie z kompletnymi danymi (n = 2 798). Wykresy skrzypcowe i pudełkowe przedstawiają BMD kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej oraz całkowitej gęstości kości biodra oddzielnie dla mężczyzn i kobiet; punkty wskazują średnie grupowe, a etykiety pokazują średnią wartość BMD. W specyficznych dla płci tercylach przyjęto punkty odcięcia 0,2094 i 0,2739 kg/cm2 u mężczyzn oraz 0,1174 i 0,1562 kg/cm2 u kobiet. Wartości P pochodzą z jednoczynnikowej analizy wariancji. BMD wyrażono w g/cm2. Niniejsze nieskorygowane wykresy mają charakter opisowy. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Rycina 3. Nieskorygowane i w pełni skorygowane powiązania pomiędzy standaryzowanym SVR a całkowitą BMD biodra. Wszystkie szacunki obejmowały n = 2 798 rekordów. Ekspozycją był standaryzowany dla kohorty SVR, a współczynniki reprezentują różnicę BMD w g/cm2 na 1 odchylenie standardowe (SD) SVR. Model 5 uwzględniał wiek, płeć, wskaźnik masy ciała (BMI), stosunek obwodu talii do bioder, czas trwania cukrzycy, hemoglobinę, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR), alaninaminotransferazę (ALT) oraz asparaginianaminotransferazę (AST). Poziome słupki przedstawiają dwustronne 95% przedziały ufności Walda na podstawie modelu. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Rysunek 4Eksploracyjna analiza powiązań w podgrupach pomiędzy standaryzowaną wartością SVR a całkowitą gęstością mineralną kości (BMD) w obrębie stawu biodrowego. Przedstawiono całkowitą BMD dla stawu biodrowego w formie skróconej; pełne wyniki dla poszczególnych obszarów raportowano w Tabela 2 i Tabela uzupełniająca 1Punkty i poziome paski przedstawiają skorygowane współczynniki oraz 95-procentowe przedziały ufności Walda. W warstwach ze względu na płeć zastosowano specyficzne dla płci SVR z wyniki; w pozostałych warstwach zastosowano SVR standaryzowane dla kohorty. Analizy podgrup mają charakter eksploracyjny. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Rycina 5. Skorygowane nieliniowe powiązania między SVR a BMD. Linie i zacieniowane pasma przedstawiają średnie dla populacji predykcje Modelu 5 oraz 95% przedziały ufności z modeli naturalnych funkcji sklejanych (cubic-spline) z 3 df (stopniami swobody), wyświetlone od 2g do 98g percentyla surowego SVR. Wartości P porównują model sklejany z odpowiadającym mu liniowym Modelem 5 za pomocą częściowego testu F . Krzywe opisują oparte na modelu powiązania przekrojowe i nie ustalają progów ani efektów przyczynowo-skutkowych. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.
Tabela 1: Wyjściowe charakterystyki kliniczne, biochemiczne, gęstości kości i składu ciała w podziale na tercyle SVR.Wartości przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), mediana (rozstęp międzykwartylowy) lub n (%), w zależności od parametrów. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.
Tabela 2: Podsumowanie regresji i interakcji dla związku między standaryzowanym SVR a BMD. Tabela zawiera sekwencyjne modele regresji, modele stratyfikowane, testy interakcji, wielkości próby, współczynniki beta, 95% przedziały ufności oraz wartości P. Kliknij tutaj, aby pobrać tę tabelę.
Rysunek uzupełniający 1. Diagnostyka modelu dla trzech w pełni skorygowanych modeli liniowych. Panele przedstawiają wykresy reszt względem wartości dopasowanych, wykresy kwantylowe (Q–Q), wykresy lokalizacji skali oraz wykresy odległości Cooka. Przerywane linie odległości Cooka wskazują wartość 4/n; żadna obserwacja nie miała odległości Cooka >1. Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Tabela uzupełniająca 1. Analizy uzupełniające i pomocnicze wyniki statystyczne. Tabela przedstawia analizy wrażliwości, braki danych, audyt ciśnienia krwi, podsumowania tercyli w podziale na płeć, dostępność danych terenowych, wielokrotność interakcji, diagnostykę modelu, oszacowania odporne HC3 oraz wyniki źródeł funkcji sklejanych. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Plik uzupełniający 1. Pakiet powtarzalności badania. Ten plik uzupełniający zawiera zanonimizowany analityczny zestaw danych, dane źródłowe do rycin i tabel, kod analizy statystycznej, wyniki modeli, reguły jakości danych oraz informacje o wersjach pakietów wykorzystanych do powtórzenia analiz opisanych w niniejszym badaniu. Aby pobrać ten plik, kliknij tutaj.
Dyskusja
W tej retrospektywnej analizie przekrojowej wyższe SVR wiązało się z wyższą obszarową BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej oraz w obrębie całej biodra po korekcie o zmienne towarzyszące. Widoczny wzorzec tercylowy globalny pokrywał się z wyraźną dysproporcją płci i nie został odtworzony na nieskorygowanych wykresach specyficznych dla płci, co podkreśla znaczenie ciągłych analiz skorygowanych. Analizy metodą splajnów sugerowały rosnące powiązania, które wypłaszczały się przy wyższych wartościach SVR, a oszacowania odporne HC3 były zbliżone do wyników głównych. Oszacowania te stanowią powiązania uwarunkowane zmiennymi towarzyszącymi i nie powinny być interpretowane jako dowód na to, że zmiana SVR spowoduje zmianę BMD.
Wyniki są zgodne z szerszą koncepcją, według której kruchość szkieletu w cukrzycy jest kształtowana przez więcej czynników niż tylko powierzchniowa gęstość mineralna kości (BMD)4. Są one również spójne z wcześniejszymi badaniami wiążącymi stosunek ASM do VFA z BMD w ogóle oraz w populacjach osób z cukrzycą10,11. Niniejsza analiza wnosi obszerny zestaw danych z jednego ośrodka, wyniki z trzech obszarów szkieletu, sekwencyjną korektę współzmiennych oraz wizualizację podgrup. Należy ją zatem interpretować jako potwierdzającą i osadzoną w kontekście klinicznym, a nie jako pionierski raport w tej dziedzinie.
Wyraźna dysproporcja płci w globalnych tercylach SVR wyjaśnia, dlaczego niepoprawiony gradient BMD nie powinien być interpretowany jako efekt ekspozycji. Po ponownym obliczeniu tercyli w obrębie płci, u mężczyzn zaobserwowano niewielkie gradienty odwrotne, natomiast u kobiet nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic. W przeciwieństwie do tego, modele z ciągłą korektą współzmiennych wykazały dodatnie powiązania. Wyniki te wskazują na wrażliwość na kategoryzację ekspozycji, rozkład płci oraz strukturę współzmiennych i przemawiają przeciwko stosowaniu opisowych tercyli jako punktów odcięcia w praktyce klinicznej.
Analizy składników wyjaśniają również interpretację współczynnika. Masa mięśni szkieletowych (ASM) była dodatnio skorelowana ze wszystkimi trzema wynikami BMD przy jednoczesnym uwzględnieniu ASM i VFA, podczas gdy VFA wykazała istotną ujemną zależność wyłącznie w obrębie całkowitej gęstości kości stawu biodrowego. Eksploracyjne interakcje obejmujące wiek, BMI oraz kontrolę glikemii w odniesieniu do BMD całkowitej gęstości kości stawu biodrowego pozostały istotne po korekcie FDR, jednak mogą one odzwierciedlać różnice w rozkładzie, dobór próby, skalę pomiaru lub pozostałe czynniki zakłócające i wymagają niezależnej replikacji.
Kierunek zaobserwowanego związku można wyjaśnić za pomocą kilku ścieżek biologicznych. Mięśnie szkieletowe wywierają obciążenie mechaniczne na kości oraz uwalniają miokiny wpływające na aktywność osteoblastów i osteoklastów9. Z kolei otyłość brzuszna jest powiązana z insulinoopornością, ogólnoustrojowym stanem zapalnym i zaburzoną sygnalizacją adipokin, co może zakłócać przebudowę kości12,13. Starzenie się i otyłość mogą również upośledzać integralność oraz zdolności regeneracyjne mięśni szkieletowych14,15. Wspólne ścieżki różnicowania mezenchymalnego i genetycznego mogą dodatkowo łączyć osteoporozę, sarkopenię, otyłość i choroby metaboliczne16. Mechanizmy te sugerują, że wysoki wskaźnik SVR może reprezentować środowisko metaboliczne i mechaniczne bardziej sprzyjające utrzymaniu układu kostnego.
W ujęciu klinicznym SVR należy traktować jako kontekstową informację o składzie ciała, a nie jako próg diagnostyczny lub terapeutyczny. W badaniu nie oceniano złamań, wytrzymałości kości, odpowiedzi na leczenie ani ryzyka prospektywnego. Powiązane dowody obserwacyjne u kobiet po menopauzie z T2DM dostarczają dodatkowego kontekstu17.
Niniejsze badanie posiada kilka ograniczeń. Po pierwsze, jego przekrojowy charakter oraz jednocentryczny projekt uniemożliwiają wyciągnięcie wniosków czasowych lub przyczynowych i ograniczają możliwość generalizacji wyników poza grupę pacjentów oddziałów endokrynologicznych w Chinach. Analiza była prowadzona na poziomie rekordów; nie można było odróżnić poszczególnych osób od powtarzających się przyjęć do szpitala, a jeden identyfikator przyjęcia pojawił się w dwóch nieidentycznych zachowanych wierszach, których nie udało się zweryfikować z rekordami źródłowymi. Po drugie, nie odnotowano dokładnych odstępów czasowych między pomiarami BIA, DXA, antropometrią a badaniami laboratoryjnymi, choć wszystkie pomiary wykonano podczas tej samej hospitalizacji. Niedostępne były również archiwalne wersje oprogramowania urządzeń oraz szacunki precyzji specyficzne dla ośrodka. Po trzecie, VFA szacowano za pomocą BIA, która jest wrażliwa na stan nawodnienia oraz algorytmy predykcyjne i nie jest równoważna pomiarom przedziałowym opartym na CT, MRI lub DXA. Po czwarte, prawdopodobne jest występowanie resztkowego czynnika zakłócającego, ponieważ nie dysponowano wystarczająco pełnymi informacjami na temat aktywności fizycznej, stanu menopauzalnego, hormonów płciowych, witaminy D, spożycia wapnia, leków przeciwosteoporozie i przeciwcukrzycowych, glikokortykosteroidów, parametrów nerkowo-kostnych, siły mięśniowej, upadków oraz innych czynników związanych ze stylem życia lub leczeniem. Po piąte, kształty funkcji sklejanych zależą od modelu; wystąpiła resztkowa nienormalność rozkładu oraz heteroscedastyczność w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, choć szacunki odporne HC3 były podobne, a żadna obserwacja nie wykazała odległości Cooka >1. Wreszcie, nie można było porównać charakterystyki 675 wykluczeń przedanalizacyjnych, ponieważ dostępne były jedynie zagregowane liczby wykluczeń. Konieczne są prospektywne badania wieloośrodkowe z ustandaryzowanymi pomiarami wykonanymi tego samego dnia, oceną tkanki tłuszczowej trzewnej w oparciu o obrazowanie, szczegółowymi współzmiennymi dotyczącymi leczenia i stylu życia oraz analizą wyników w zakresie złamań lub jakości kości.
DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Zanonimizowany analityczny zestaw danych, dane źródłowe do rycin i tabel, kod analityczny, wyniki modeli, reguły jakości danych oraz informacje o wersjach pakietów zostały przesłane wraz z poprawioną wersją zgłoszenia jako Plik uzupełniający 1.
Oświadczenia
Autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów.
Podziękowania
Niniejsze badanie zostało sfinansowane przez Projekt Badań Klinicznych Centrum Medycznego w Changzhou Uniwersytetu Medycznego w Nankinie (Grant nr CMCB202407).
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Automatyczny analizator chemiczny | Siemens | ADVIA 2400 | Analizy biochemiczne |
| Automatyczny analizator hematologiczny | Sysmex | XN-2800 | Pomiary hemoglobiny i morfologia krwi |
| Automatyczny sfigmomanometr | Omron | U703 | Pomiar ciśnienia tętniczego spoczynkowego |
| Analizator immunochemiczny | Siemens | ADVIA Centaur XPT | Pomiary hormonów tarczycy |
| Skaner do dwuenergetycznej absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego (DXA) | Hologic | EXPLORER | Pomiary BMD kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej i całkowitej BMD biodra |
| Waga z pomiarem wzrostu | Hengqi Inc. | RGZ-120-RT | Pomiary antropometryczne |
| Analizator do wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) | TOSOH | G8-90SL | Pomiar HbA1c |
| Wieloczęstotliwościowy analizator bioelektrycznej impedancji | Biospace | InBody 720 | Pomiary masy mięśni szkieletowych kończyn i powierzchni tłuszczu trzewnego |
| Oprogramowanie statystyczne R | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.6.0 | Analiza statystyczna i generowanie wykresów |
Bibliografia
- Compston JE, McClung MR, Leslie WD. Osteoporosis. Lancet. 2019;393(10169):364-76.
- Fan S, et al. Sarcopenic obesity and osteoporosis: Research progress and hot spots. Exp Gerontol. 2024;195:112544.
- Trajanoska K, et al. Assessment of the genetic and clinical determinants of fracture risk: genome wide association and mendelian randomisation study. Bmj. 2018;362:k3225.
- Khosla S, Samakkarnthai P, Monroe DG, Farr JN. Update on the pathogenesis and treatment of skeletal fragility in type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(11):685-97.
- Hirschfeld HP, Kinsella R, Duque G. Osteosarcopenia: where bone, muscle, and fat collide. Osteoporos Int. 2017;28(10):2781-90.
- Chedraui P, Giannini A, Simoncini T. Osteo-sarcopenic obesity in midlife and older women: a current worldwide public health challenge. Climacteric. 2025;28(6):751-4.
- Hua Y, Fang J, Yao X, Zhu Z. Can waist circumference be a predictor of bone mineral density independent of BMI in middle-aged adults? Endocr Connect. 2021;10(10):1307-14.
- Yin Z, Yan H, Yu Y, Liu Y. Different associations between waist circumference and bone mineral density stratified by gender, age, and body mass index. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):786.
- Gries KJ, et al. Muscle-derived factors influencing bone metabolism. Semin Cell Dev Biol. 2022;123:57-63.
- Liu J, Ji F, Lee H, Kim JH. Association between the appendicular skeletal muscle mass-to-visceral fat area ratio and bone mineral density and osteoporosis: A cross-sectional study. Exp Gerontol. 2025;206:112772.
- Guo Y, et al. The associations between skeletal muscle mass to visceral fat area ratio (SVR) with bone mineral density (BMD) and 10-year probability of fracture risk in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): a cross-sectional study. Endokrynol Pol. 2025;76(2):202-11.
- Lee K. Association of osteosarcopenic obesity and its components: osteoporosis, sarcopenia and obesity with insulin resistance. J Bone Miner Metab. 2020;38(5):695-701.
- Imerb N, Thonusin C, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Aging, obese-insulin resistance, and bone remodeling. Mech Ageing Dev. 2020;191:111335.
- Dungan CM, et al. In vivo analysis of γH2AX+ cells in skeletal muscle from aged and obese humans. FASEB J. 2020;34(5):7018-35.
- Munoz-Canoves P, Neves J, Sousa-Victor P. Understanding muscle regenerative decline with aging: new approaches to bring back youthfulness to aged stem cells. FEBS J. 2020;287(3):406-16.
- You Y, et al. WTAP-mediated m(6)A modification modulates bone marrow mesenchymal stem cells differentiation potential and osteoporosis. Cell Death Dis. 2023;14(1):33.
- Gao L, et al. Relationship between body composition and bone mineral density in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):893.