Czynniki ryzyka wczesnego pooperacyjnego porażenia jelit po laparoskopowej radykalnej cystektomii

Podsumowanie

Niniejsze badanie retrospektywne identyfikuje czynniki ryzyka wystąpienia wczesnego pooperacyjnego porażenia jelit po laparoskopowej radykalnej cystektomii. Dzięki zastosowaniu standaryzowanej definicji punktu końcowego, wieloczynnikowej regresji logistycznej, wewnętrznej walidacji metodą bootstrap oraz analizy eksploracyjnej markerów stanu zapalnego, opracowano powtarzalny schemat oceny czynników ryzyka, unikając niepotwierdzonych twierdzeń dotyczących podtypów etiologicznych oraz nadinterpretacji wyników w tym zakresie.

Streszczenie

Wczesny pooperacyjny niedrożność jelit (EPOI) opóźnia powrót do zdrowia po radykalnej cystektomii, jednak zgłaszane definicje i czynniki powiązane są zróżnicowane. W tym badaniu retrospektywnym oceniono 549 dorosłych pacjentów z rakiem pęcherza moczowego, którzy w okresie od stycznia 2014 do grudnia 2022 roku przeszli laparoskopową radykalną cystektomię i odprowadzenie moczu w celu leczniczym. EPOI zdefiniowano jako obecność co najmniej dwóch wcześniej określonych kryteriów klinicznych lub radiologicznych między 3. a 30. dobą po operacji. Potencjalne czynniki oceniano za pomocą analiz jednowymiarowych oraz wieloczynnikowej regresji logistycznej. Oceńiono dyskryminację i kalibrację modelu, a następnie przeprowadzono wewnętrzną walidację metodą bootstrap z 1 000 próbkami. W eksploracyjnej analizie podgrup oceniono markery stanu zapalnego zmierzone w ciągu 24 h po operacji. EPOI wystąpiło u 76 pacjentów (13,84%). Po korekcie wieloczynnikowej płeć żeńska wiązała się z niższym prawdopodobieństwem wystąpienia EPOI, natomiast historia palenia tytoniu, cukrzyca, przebyte operacje jamy brzusznej, większa utrata krwi śródoperacyjnie oraz większa liczba pobranych węzłów chłonnych wiązały się z wyższym prawdopodobieństwem. Pozorna powierzchnia pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) dla modelu podstawowego wyniosła 0,881, a skorygowane o optymizm AUC wyniosło 0,869. W podgrupie 138 pacjentów z markerami stanu zapalnego, pooperacyjna liczba białych krwinek oraz poziom białka C-reaktywnego były wyższe u pacjentów, którzy w następstwie spełnili wcześniej określone kryteria EPOI; liczba białych krwinek wykazała eksploracyjną dyskryminację z AUC wynoszącą 0,727. Wyniki te pozwalają zidentyfikować czynniki związane z pacjentem i operacją, które wiążą się z EPOI, jednak model, progi wyznaczone na podstawie danych oraz wyniki dotyczące biomarkerów wymagają prospektywnej wieloośrodkowej walidacji zewnętrznej przed zastosowaniem w praktyce klinicznej.

Wprowadzenie

Rak pęcherza moczowego należy do najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie i występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet^1,2. Około trzech czwartych nowo zdiagnozowanych przypadków to nowotwory nie naciekające mięśni, podczas gdy pozostałe stanowią nowotwory naciekające mięśnie³. Radykalna cystektomia z limfadenektomią miedniczną pozostaje zalecaną metodą leczenia raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie oraz wybranych przypadków raka nie naciekającego mięśni o bardzo wysokim ryzyku^3,4.

Mimo postępów w chirurgii małoinwazyjnej i opiece okołooperacyjnej, pozabiegowy porażenie jelit pozostaje istotnym klinicznie powikłaniem po radykalnej cystektomii. W przeglądzie systematycznym dotyczącym cystektomii zgłoszono znaczne różnice w częstości występowania pozabiegowego porażenia jelit, ponieważ definicje diagnostyczne, podejścia chirurgiczne i ścieżki okołooperacyjne różniły się w zależności od badania⁵. Wczesne pozabiegowe porażenie jelit (EPOI) charakteryzuje się opóźnionym powrotem motoryki przewodu pokarmowego i może objawiać się nudnościami, wymiotami, wzdęciem jamy brzusznej, nietolerancją przyjmowania pokarmów drogą doustną oraz opóźnionym oddawaniem gazów lub stolca⁶. EPOI może wydłużyć czas hospitalizacji, zwiększyć liczbę readmisji i opóźnić rekonwalescencję pooperacyjną. W kohorcie pacjentów poddanych radykalnej cystektomii z zastosowaniem protokołu przyspieszonego powrotu do zdrowia, Bazargani i wspólnicy zgłosili wystąpienie pozabiegowego porażenia jelit u 11,6% pacjentów⁷.

Dowody dotyczące czynników związanych z EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii pozostają niejednorodne, częściowo dlatego, że w poprzednich badaniach stosowano różne definicje wyników i skupiano się na różnych zmiennych klinicznych oraz okołooperacyjnych. Ponadto wartość dyskryminacyjna rutynowo mierzonych wczesnych pooperacyjnych markerów zapalnych w tym konkretnym ustawieniu chirurgicznym pozostaje niedostatecznie scharakteryzowana. Nowość niniejszego badania polega na połączeniu zestandaryzowanej, wcześniej określonej definicji EPOI z relatywnie dużą kohortą pacjentów po laparoskopowej radykalnej cystektomii, wielowymiarowej ocenie czynników związanych z pacjentem i operacją, formalnej ocenie dyskryminacji i kalibracji modelu za pomocą wewnętrznej walidacji metodą bootstrap oraz wyraźnie oddzielonej analizy eksploracyjnej pooperacyjnych markerów zapalnych. Hipotetyzowaliśmy, że EPOI będzie powiązane z kombinacją czynników związanych z pacjentem i operacją oraz że wybrane markery zapalne zmierzone w ciągu 24 h po operacji mogą dostarczyć dodatkowych informacji dyskryminacyjnych. Dlatego celem tego badania retrospektywnego było zidentyfikowanie czynników związanych z pacjentem i operacją, które korelują z EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii, wewnętrzna ocena wynikowego modelu wielowymiarowego oraz zbadanie wartości dyskryminacyjnej wybranych pooperacyjnych markerów zapalnych.

Protokół

Niniejsze badanie retrospektywne zostało zatwierdzone przez Komitet Etyki Szpitala Nanjing Drum Tower (nr 2021-085-01). Wymóg pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu został zniesiony przez Komitet Etyki, ponieważ badanie obejmowało retrospektywną analizę istniejącej dokumentacji medycznej. Dane pacjentów zostały zanonimizowane przed przeprowadzeniem analizy. Wszystkie metody zostały wykonane zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz odpowiednimi wytycznymi instytucjonalnymi.

Projekt badania i kohorta źródłowa

Zidentyfikowano pacjentów z rakiem pęcherza moczowego, którzy zostali poddani laparoskopowej radykalnej cystektomii połączonej z odprowadzeniem moczu w szpitalu Nanjing Drum Tower Hospital w okresie od stycznia 2014 do grudnia 2022 roku. Do badania włączono osoby dorosłe w wieku 18 lat lub więcej z histopatologicznie potwierdzonym rakiem pęcherza moczowego, u których przeprowadzono laparoskopową radykalną cystektomię w celu leczniczym oraz w przypadku których dostępno było kompletnych danych przedoperacyjnych, śródoperacyjnych i pooperacyjnych, wystarczających do oceny EPOI do 30. dnia po operacji.

Pacjentów wykluczono, jeśli występowło u nich współistniejące niedrożność jelit, nieswoiste zapalne choroby jelit lub inne zaburzenia przewodu pokarmowego znacząco wpływające na motorykę jelit, przebyta radioterapia miednicy, konwersja z zabiegu laparoskopowego na chirurgię otwartą, niepełna dokumentacja medyczna, niewystarczające informacje pooperacyjne do oceny EPOI lub zgon przed możliwością właściwej oceny stanu EPOI w ciągu 30 dni po operacji. Pacjenci, którzy otrzymali wyłącznie chemioterapię neoadjuwantową, nie zostali wykluczeni, pod warunkiem, że następnie poddano ich operacji w celu radykalnym i spełnili wszystkie pozostałe kryteria kwalifikacji. Wykluczono również pacjentów z przerzutami do odległych organów, u których wykonano zabieg paliatywny zamiast radykalnego. Liczba pacjentów objętych wstępnym screeningiem, wykluczonych zgodnie z każdym z kryteriów kwalifikacji oraz włączonych do końcowej kohorty analitycznej została podsumowana na Rysunku dodatkowym 1.

Zmienne demograficzne, kliniczne i operacyjne

Odnotowano następujące zmienne: płeć, wiek, historia palenia, wzrost, masa ciała, wskaźnik masy ciała (BMI), nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przebyte zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej, przedoperacyjne stężenie hemoglobiny, albuminy i kreatyniny, czas trwania operacji, śródoperacyjna utrata krwi, objętość przetoczonych krwi w trakcie operacji, liczba uzyskanych węzłów chłonnych oraz rodzaj odprowadzenia moczu.

Czas pobytu po operacji oraz niezaplanowana readmisja w ciągu 30 dni zostały odnotowane jako opisowe wyniki pooperacyjne, a nie jako potencjalne predyktory. Czas pobytu po operacji zdefiniowano jako liczbę dni kalendarzowych od operacji do wypisu z pierwszej hospitalizacji. Niezaplanowaną readmisję w ciągu 30 dni zdefiniowano jako każdą niezaplanowaną ponowną hospitalizację, która wystąpiła w ciągu 30 dni od wypisu.

Definicja badania EPOI

Do definicji EPOI wykorzystano złożoną definicję zaproponowaną przez Vathera i wsp.⁶. EPOI diagnozowano, gdy między 3. a 30. dniem po operacji wystąpiły co najmniej dwa z następujących kryteriów: nudności i wymioty w ciągu ostatnich 12 h; zaprzestanie odchodzenia gazów i stolca w ciągu ostatnich 24 h; utrzymujące się wzdęcie brzucha; nietolerancja pokarmów stałych lub półstałych podczas dwóch poprzednich posiłków; lub poszerzenie żołądka, poszerzenie pętli jelita oraz poziomy płyn-gaz w jelitach wykryte w RTG brzucha w pozycji stojącej lub w tomografii komputerowej. Pacjentów zaklasyfikowano jako osoby z EPOI lub bez EPOI. Termin mechaniczna niedrożność jelit zastrzeżono dla przypadków z wyraźnie udokumentowaną przyczyną mechaniczną, taką jak skręt jelit lub przepuklina wewnętrzna. Wyraźnie udokumentowane przyczyny opisano narracyjnie. Nie przeprowadzono formalnej klasyfikacji podtypów etiologicznych ze względu na brak standaryzowanej oceny obrazowej, potwierdzenia operacyjnego oraz z góry określonego rozstrzygnięcia eksperckiego.

Elektroniczna dokumentacja medyczna została wstępnie przeanalizowana przez jednego badacza przy użyciu standaryzowanego formularza ekstrakcji danych. Przypadki, w których spełnione zostały kryteria EPOI lub dokumentacja była niejednoznaczna, zostały niezależnie ponownie ocenione przez drugiego badacza. Rozbieżności rozstrzygano w drodze dyskusji, a przypadki nierozwiązane były oceniane przez starszego urologa. Recenzenci nie byli formalnie zaślepieni na potencjalne predyktory, ponieważ zmienne te znajdowały się w tych samych rekordach źródłowych; niemniej jednak status EPOI przypisywano wyłącznie na podstawie wcześniej określonych kryteriów klinicznych i radiologicznych przed przeprowadzeniem modelowania predyktorów. Objaw lub znalezisko radiologiczne uznawano za obecne tylko wtedy, gdy zostało ono wyraźnie udokumentowane. Znaleziska niejednoznaczne lub niedokumentowane nie były liczone jako kryteria dodatnie, a pacjentów, których dostępna dokumentacja była niewystarczająca do określenia statusu EPOI, wykluczono.

Opieka okołooperacyjna

Podsumowano instytucjonalną ścieżkę okołoperacyjną obowiązującą w czasie przeprowadzania operacji. W obecnej kohorcie postępowanie przedoperacyjne obejmowało zazwyczaj ocenę anestezjologiczną, optymalizację chorób współistniejących, korekcję zaburzeń gospodarki płynowej i elektrolitowej oraz profilaktykę antybiotykoterapią i przeciwzakrzepową w przypadku wskazań klinicznych. Postępowanie pooperacyjne obejmowało zazwyczaj analizję przeciwbólową multimodalną, zarządzanie płynami i elektrolitami, wczesną mobilizację oraz stopniowe wznowienie przyjmowania pokarmów drogą doustną w miarę regeneracji przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że w okresie badania nie stosowano prospektywnie zestandaryzowanej listy kontrolnej przyspieszonego powrotu do zdrowia po operacji (ERAS), na podstawie dokumentacji retrospektywnej nie można było wyznaczyć wyniku ERAS na poziomie pacjenta. Nie można było również jednolicie zrekonstruować stopnia przestrzegania poszczególnych elementów protokołu oraz skumulowanej ekspozycji na opioidy w okresie okołoperacyjnym.

Eksploracyjna podgrupa markerów stanu zapalnego

Zidentyfikowano pacjentów z kompletnym zestawem pomiarów liczby białych krwinek (WBC), białka C-reaktywnego (CRP), interleukiny 6 (IL-6) oraz prokalcytoniny wykonanych w ciągu 24 h po operacji. Wszystkie pomiary biomarkerów przeprowadzono przed pierwszą kwalifikującą się oceną EPOI, która rozpoczęła się w 3. dobie pooperacyjnej. Ponieważ było to badanie retrospektywne, a objawy żołądkowo-jelitowe nie były oceniane zgodnie ze standaryzowanym protokołem w dokładnym momencie pobrania krwi, w każdym przypadku nie można było potwierdzić braku subtelnej lub rozwijającej się dysfunkcji jelit podczas pomiaru biomarkerów. W obecnej kohorcie kryterium to spełniło 138 pacjentów: u 20 rozwinęło się EPOI, a u 118 nie. Przynależność do podgrupy definiowano wyłącznie na podstawie dostępności wszystkich czterech pomiarów biomarkerów, a nie na podstawie statusu EPOI. Podgrupę markerów zapalnych porównano z pozostałą częścią kohorty w celu oceny potencjalnego błędu selekcji. Analizy biomarkerów potraktowano jako eksploracyjne. Biomarki te nie były wykorzystywane do przydzielenia podtypu etiologicznego. Ze względu na wystąpienie jedynie 20 zdarzeń EPOI w podgrupie, nie zastosowano konwencjonalnego wieloczynnikowego modelu obejmującego cztery markery.

Analiza statystyczna

Analizy statystyczne wykonano przy użyciu programu IBM SPSS Statistics. Normalność rozkładu zmiennych ciągłych oceniono za pomocą testu Shapiro–Wilka. Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe i porównano za pomocą testu t dla prób niezależnych. Zmienne ciągłe o rozkładzie innym niż normalny przedstawiono jako medianę i rozstęp ćwiartkowy [M (Q1, Q3)] i porównano za pomocą testu U Manna–Whitneya. Zmienne kategoryczne porównano za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od potrzeb.

W ramach głównej wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej płeć oraz historia palenia tytoniu zostały uprzednio określone jako współzmienne wprowadzone wymuszenie, niezależnie od ich jednowymiarowych wartości p, ponieważ w poprzednich badaniach nad pooperacyjnym porażeniem jelit specyficznych dla cystektomii zostały one ocenione jako potencjalnie istotne czynniki wyjściowe i mogły prawdopodobnie działać jako zmienne zakłócające^8,9. Te dwie zmienne wprowadzono w pierwszym bloku przy użyciu metody Enter i zachowano je przez cały proces tworzenia modelu. Pozostałe zmienne z p < 0,10 w analizach jednowymiarowych — wzrost, BMI, cukrzyca, przebyte operacje w obrębi jamy brzusznej, przedoperacyjny poziom albuminy, śródoperacyjna utrata krwi oraz liczba pobranych węzłów chłonnych — zostały potraktowane jako kandydaci na predyktory wyłonione z danych. Wprowadzono je w drugim bloku i oceniono za pomocą tylnej selekcji na podstawie stosunku wiarygodności. Do modelu końcowego włączono płeć, historię palenia tytoniu, cukrzycę, przebyte operacje w obrębi jamy brzusznej, śródoperacyjną utratę krwi oraz liczbę pobranych węzłów chłonnych.

Predyktory ciągłe zachowano jako zmienne ciągłe. Stratę krwi śródoperacyjną wprowadzono w przeliczeniu na wzrost o 100 mL w celu poprawy interpretowalności, a liczbę uzyskanych węzłów chłonnych wprowadzono w przeliczeniu na każdy dodatkowy wypreparowany węzeł chłonny. Eksploracyjne wartości odcięcia wyznaczono na podstawie analizy charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) oraz indeksu Youdena, jednak nie zostały one użyte do dychotomizacji zmiennych w modelu głównym.

Płeć żeńską zakodowano jako 1, a męską jako 0. Historię palenia tytoniu, cukrzycę oraz przebyte operacje w obrębie jamy brzusznej zakodowano jako 1 w przypadku występowania i 0 w przypadku braku. Multikoliniowość oceniono za pomocą wartości tolerancji oraz współczynnika inflacji wariancji (VIF). Liniowość logitu dla predyktorów ciągłych oceniono przy użyciu metody Boxa–Tidwella. W celu zidentyfikowania potencjalnie wpływowych obserwacji przeanalizowano standaryzowane reszty oraz dystans Cooka.

Kalibrację modelu oceniono za pomocą testu dopasowania Hosmera–Lemeshow, punktu przecięcia kalibracji, nachylenia kalibracji oraz wyniku Briera. Dyskryminację modelu oceniono za pomocą pola pod krzywą ROC. Przy eksploracyjnym progu prawdopodobieństwa wybranym za pomocą indeksu Youdena obliczono czułość, swoistość, dodatnią wartość predykcyjną (PPV) oraz ujemną wartość predykcyjną (NPV). Walidację wewnętrzną przeprowadzono przy użyciu 1 000 próbek bootstrapowych w celu oszacowania skorygowanej o optymizm dyskryminacji i kalibracji.

Ponieważ do włączenia do badania wymagane były pełne podstawowe informacje kliniczne i okołooperacyjne, w głównym modelu nie zastosowano imputacji danych. Porównano cechy wyjściowe i okołooperacyjne, a także częstość występowania EPOI, pomiędzy 138 pacjentami z pełnymi danymi dotyczącymi markerów stanu zapalnego a pozostałymi 411 pacjentami. Porównania biomarkerów uznano za analizy eksploracyjne. Analiza ROC dla pooperacyjnego poziomu WBC nie była określona a priori; WBC wybrano post hoc jako pojedynczy reprezentatywny marker rutynowo dostępny, aby ograniczyć liczbę eksploracyjnych analiz ROC w małej podgrupie z jedynie 20 zdarzeniami EPOI. Wybór ten nie opierał się na głównym modelu wieloczynnikowym, ponieważ biomarkery pooperacyjne nie zostały uwzględnione w tym modelu. Nie przeprowadzono oddzielnej analizy ROC dla CRP. Pooperacyjny czas pobytu w szpitalu oraz nieplanowane ponowne przyjęcie do szpitala w ciągu 30 dni przedstawiono opisowo i nie zostały one uwzględnione w wyborze predyktorów ani w konstrukcji modelu wieloczynnikowego.

Wyniki

Charakterystyka kohorty i zapadalność na EPOI

W okresie badania pod kątem kwalifikowalności przesiewowo przebadano łącznie 612 pacjentów, u których wykonano laparoskopową radykalną cystektomię z odprowadzeniem moczu. Z tej grupy wykluczono 63 osoby: 10 pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi wpływającymi na motyliczność jelit, 5 pacjentów, u których doszło do konwersji na zabieg otwarty, 21 pacjentów z niekompletną dokumentacją medyczną oraz 27 pacjentów z niewystarczającymi informacjami pooperacyjnymi do oceny EPOI. Ostateczna kohorta analityczna obejmowała zatem 549 pacjentów. Proces selekcji pacjentów przedstawiono na Rysunku uzupełniającym 1. Ostateczna grupa obejmowała 465 mężczyzn i 84 kobiety. EPOI wystąpiło u 76 pacjentów, co odpowiada zapadalności na poziomie 13,84%.

Analiza jednowymiarowa

W analizie jednowymiarowej grupa EPOI charakteryzowała się mniejszą medianą wzrostu, wyższą medianą BMI, większym odsetkiem pacjentów z cukrzycą i historią przebytych operacji w obrębie jamy brzusznej, niższymi przedoperacyjnymi stężeniami albuminy w surowicy, większą utratą krwi podczas operacji oraz większą liczbą pobranych węzłów chłonnych w porównaniu z grupą non-EPOI (wszystkie p < 0,05). Nie zaobserwowano istotnych różnic międzygrupowych pod kątem płci, wieku, historii palenia tytoniu, masy ciała, nadciśnienia tętniczego, przedoperacyjnego poziomu hemoglobiny, przedoperacyjnego poziomu kreatyniny, czasu operacji, objętości przetoczonych krwi w trakcie operacji lub rodzaju odprowadzenia moczu (wszystkie p > 0,05), co przedstawiono w Tabeli 1.

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej

Płeć oraz historia palenia tytoniu zostały uwzględnione jako wcześniej określone współzmienne wprowadzone przymusowo. Wzrost, BMI, cukrzyca, przebyte operacje w obrębie jamy brzusznej, przedoperacyjny poziom albumin, śródoperacyjna utrata krwi oraz liczba uzyskanych węzłów chłonnych spełniły jednowymiarowe kryterium przesiewowe P < 0,10 i zostały ocenione jako kandydaci na predyktory wyznaczeni na podstawie danych. Po zastosowaniu wstecznej selekcji tych potencjalnych predyktorów metodą ilorazu wiarygodności, ostateczny model obejmował dwie współzmienne wprowadzone przymusowo wraz z cukrzycą, przebyłymi operacjami w obrębie jamy brzusznej, śródoperacyjną utratą krwi oraz liczbą uzyskanych węzłów chłonnych (Tabela 2). Historia przebytych operacji w obrębie jamy brzusznej wiązała się z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia EPOI niż brak takiej historii (OR = 6,024, 95% CI: 1,242–29,412; p = 0,026). Każdy wzrost śródoperacyjnej utraty krwi o 100 mL wiązał się z 10,5% wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia EPOI (OR = 1,105, 95% CI: 1,007–1,213; p = 0,036). Każdy dodatkowy wyizolowany węzeł chłonny wiązał się z 4,6% wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia EPOI (OR = 1,046, 95% CI: 1,002–1,091; p = 0,039).

Model główny był istotny statystycznie (test Omnibus: χ² = 60.201, p < 0.001). Test Hosmera-Lemeshowa wskazał na dopuszczalną kalibrację (p = 0.469). Pozorna wartość AUC wyniosła 0.881 (95% CI: 0.834–0.928), a wartość AUC skorygowana o optymizm po 1000 prób bootstrapowych wyniosła 0.869. Nachylenie kalibracji skorygowane metodą bootstrap wyniosło 0.93, punkt przecięcia kalibracji wyniósł 0.01, a wynik Briera wyniósł 0.083. Przy eksploracyjnym progu prawdopodobieństwa przewidywanego wynoszącym 0.15, czułość wyniosła 78.9%, swoistość 82.5%, PPV 42.0% oraz NPV 96.1%. Pozorna krzywa ROC modelu głównego przedstawiona jest na Rysunku 1, natomiast wartość AUC skorygowana o optymizm podano wyłącznie numerycznie; wykres kalibracji znajduje się na Rysunku uzupełniającym 2. Wartości tolerancji mieściły się w zakresie od 0.63 do 0.91, wartości VIF w zakresie 1.10–1.59, testy Boxa-Tidwella dla śródoperacyjnej utraty krwi i liczby uzyskanych węzłów chłonnych były nieistotne (p = 0.286 oraz p = 0.418 odpowiednio), a maksymalna dystans Cooka wyniósł 0.087.

W badaniach eksploracyjnych ROC przeprowadzonych w obecnej kohorcie, wartości odcięcia wyznaczone na podstawie indeksu Youdena wyniosły 475 mL dla śródoperacyjnej utraty krwi oraz 14,5 wypreparowanych węzłów chłonnych. Ponieważ liczba uzyskanych węzłów chłonnych jest wartością całkowitą, statystyczne odcięcie na poziomie 14,5 węzła odpowiada klinicznie progowi ≥15 wypreparowanych węzłów chłonnych. Te wyznaczone z danych wartości odcięcia nie zostały użyte do dychotomizacji zmiennych w głównym wieloczynnikowym modelu regresji logistycznej i nie powinny być interpretowane jako zwalidowane progi decyzji klinicznych.

Udokumentowane przyczyny u pacjentów z EPOI

Wśród 76 pacjentów z EPOI w sześciu przypadkach udokumentowano konkretną przyczynę: trzy przypadki skrętu jelit, jeden przypadek przepukliny wewnętrznej przez ubytek w krezce oraz dwa przypadki dysmotywności jelit związanej z hipokaliemią. Pozostałe przypadki nie zostały przypisane do żadnego podtypu etiologicznego, ponieważ w dokumentacji retrospektywnej brakowało wcześniej określonych i powtarzalnych kryteriów klasyfikacji mechanizmu.

Eksploracyjna analiza markerów stanu zapalnego

Porównano 138 pacjentów z kompletnymi danymi dotyczącymi markerów stanu zapalnego z pozostałymi 411 pacjentami w celu oceny potencjalnego błędu selekcji. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w wieku, rozkładzie płci, historii palenia, BMI, cukrzycy, przebytych operacjach brzusznych, przedoperacyjnym poziomie albumin, czasie operacji, śródoperacyjnej utracie krwi, liczbie pobranych węzłów chłonnych, typie odprowadzenia moczu ani częstości występowania EPOI pomiędzy dwiema grupami (wszystkie p > 0,05; Tabela uzupełniająca 1). EPOI wystąpiło u 20 z 138 pacjentów (14,49%) w podgrupie z markerami stanu zapalnego oraz u 56 z 411 pacjentów (13,63%) wśród pozostałych pacjentów (p = 0,798).

W podgrupie eksploracyjnej pooperacyjne stężenia WBC i CRP zmierzone w ciągu 24 h po operacji były znacznie wyższe u pacjentów, którzy w następstwie spełnili zdefiniowane wcześniej kryteria EPOI, niż u pacjentów, którzy ich nie spełnili, podczas gdy poziom IL-6 i prokalcytoniny nie różnił się istotnie (Tabela 3). Ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń EPOI, liczba WBC została wybrana post hoc jako pojedynczy reprezentatywny marker do eksploracyjnej analizy ROC; wybór ten nie miał na celu wskazania wyższości nad CRP. Eksploracyjna analiza ROC liczby pooperacyjnych WBC dała AUC wynoszącą 0,727 (95% CI: 0,604–0,850). Przy wartości odcięcia wynikającej z indeksu Youdena wynoszącej 12,35 x 10⁹/L, czułość wyniosła 75,0%, swoistość 72,0%, PPV 31,3%, a NPV 94,4%. Krzywa ROC przedstawiona jest na Rysunku 2. Ponieważ wartość odcięcia oraz szacunki wydajności zostały opracowane i ocenione w tej samej ograniczonej podgrupie, należy je traktować jako generujące hipotezy, które wymagają niezależnej walidacji przed zastosowaniem w praktyce klinicznej.

DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:

Odpowiednio zanonimizowane dane na poziomie indywidualnym, wykorzystane do wygenerowania wyników niniejszego badania, zostały udostępnione jako Plik uzupełniający 1. Zbiór danych obejmuje zmienne kliniczne, okołooperacyjne, wyniki oraz markery zapalne wykorzystane w przedstawionych analizach.

Rysunek 1: Pozorna krzywa ROC dla podstawowego wielowymiarowego modelu regresji logistycznej. Przedstawiona krzywa reprezentuje pozorną krzywą ROC z wartością AUC wynoszącą 0.881 (95% CI: 0.834–0.928). Wartość AUC skorygowana o optymizm po 1000 bootstrapowych prób ponownych wyniosła 0.869 i została podana wyłącznie numerycznie; skorygowana o optymizm krzywa ROC nie została wyświetlona. Przy eksploracyjnym progu prawdopodobieństwa przewidywanego wynoszącym 0.15, czułość wyniosła 78.9%, specyficzność 82.5%, PPV 42.0%, a NPV 96.1%. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Rysunek 2: Eksploracyjna krzywa ROC dla pooperacyjnego poziomu WBC w podgrupie markerów zapalnych. AUC wyniosło 0,727 (95% CI: 0,604–0,850). Przy wartości odcięcia wynoszącej 12,35 x 10⁹/L, wyznaczonej na podstawie indeksu Youdena, czułość wyniosła 75,0%, specyficzność 72,0%, PPV 31,3%, a NPV 94,4%. Te szacunki wydajności zostały opracowane i ocenione w tej samej ograniczonej podgrupie i nie zostały niezależnie zwalidowane. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Zmienna	Cała kohorta (n = 549)	Grupa bez EPOI (n = 473)	Grupa EPOI (n = 76)	Wartość p
Płeć, mężczyzna/kobieta	465/84	401/72	64/12	0.898
Wiek, lata, M (Q1, Q3)	68.00 (61.00, 75.00)	68.00 (61.00, 75.00)	68.00 (63.00, 74.50)	0.817
Historia palenia, n (%)	146 (26.59)	123 (26.00)	23 (30.26)	0.435
Wzrost, cm, M (Q1, Q3)	169.00 (163.00, 172.00)	170.00 (165.00, 173.00)	165.50 (160.00, 170.00)	0.001
Masa ciała, kg, M (Q1, Q3)	67.00 (60.00, 74.00)	67.00 (60.00, 74.00)	67.25 (60.00, 74.75)	0.714
BMI, kg/m², M (Q1, Q3)	23.83 (21.93, 25.83)	23.72 (21.72, 25.62)	24.54 (23.07, 26.12)	0.016
Nadciśnienie tętnicze, n (%)	250 (45.54)	210 (44.40)	40 (52.63)	0.181
Cukrzyca, n (%)	91 (16.58)	71 (15.01)	20 (26.32)	0.014
Przebyte operacje jamy brzusznej, n (%)	14 (2.55)	8 (1.69)	6 (7.89)	0.001
Przedoperacyjna hemoglobina, g/L, M (Q1, Q3)	127.00 (112.00, 140.00)	127.00 (112.00, 140.00)	127.00 (110.00, 140.75)	0.937
Przedoperacyjna albuminy, g/L, M (Q1, Q3)	39.10 (37.10, 41.40)	39.20 (37.10, 41.50)	37.90 (36.33, 40.88)	0.047
Przedoperacyjna kreatynina, μmol/L, M (Q1, Q3)	73.00 (63.00, 88.00)	73.00 (62.90, 88.00)	74.00 (63.25, 83.00)	0.774
Czas operacji, min, M (Q1, Q3)	375.00 (325.00, 450.00)	375.00 (325.00, 445.00)	387.50 (327.50, 463.75)	0.478
Śródoperacyjna utrata krwi, mL, M (Q1, Q3)	300.00 (200.00, 500.00)	300.00 (200.00, 500.00)	400.00 (262.50, 600.00)	0.005
Śródoperacyjna objętość transfuzji, mL, M (Q1, Q3)	0.00 (0.00, 300.00)	0.00 (0.00, 300.00)	0.00 (0.00, 175.00)	0.312
Liczba uzyskanych węzłów chłonnych, M (Q1, Q3)	16.00 (11.00, 21.00)	15.00 (10.00, 21.00)	17.50 (13.00, 22.00)	0.047
Typ odprowadzenia moczu				0.273
Ureterokutaneostomia, n (%)	182 (33.15)	162 (34.25)	20 (26.32)
Przewód jelitowy Brickera, n (%)	286 (52.09)	240 (50.74)	46 (60.53)
Ortotopowy nowy pęcherz, n (%)	81 (14.75)	71 (15.01)	10 (13.16)

Tabela 1: Charakterystyka wyjściowa i okołopoperacyjna pacjentów z EPOI i bez EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii. Wartości przedstawiono jako medianę (Q1, Q3) lub n (%). Wartość p dla rodzaju odprowadzenia moczu reprezentuje ogólne porównanie trzech kategorii odprowadzeń. Skróty: EPOI = wczesny pooperacyjny niedrożność jelit; BMI = wskaźnik masy ciała.

Zmienna	β	SE	LUB	95% przedział ufności	p wartość
Płeć żeńska	-1.930	0.717	0.145	0.036–0.592	0.007
Wywiad nikotynowy	1.257	0.513	3.514	1.285–9.606	0.014
Cukrzyca mellitus	1.872	0.755	6.503	1.480–28.578	0.013
Przebyte zabiegi chirurgiczne w obrębi jamy brzusznej	1.794	0.805	6.024	1.242–29.412	0.026
Śródoperacyjna utrata krwi, na 100 ml	0.100	0.048	1.105	1.007–1.213	0.036
Liczba pobranych węzłów chłonnych, na każdy dodatkowy węzeł	0.045	0.022	1.046	1.002–1.091	0.039

Tabela 2: Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej czynników związanych z EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii. Płeć żeńska została zakodowana jako 1, a męska jako 0. Historię palenia tytoniu, cukrzycę oraz przebyte wcześniej operacje brzuszne zakodowano jako 1 dla obecności i 0 dla braku. Stratę krwi wewnątrzoperacyjnej wprowadzono na każde zwiększenie o 100 mL, a liczbę uzyskanych węzłów chłonnych na każdy dodatkowy wycięty węzeł chłonny. Skróty: β = współczynnik regresji; SE = błąd standardowy; OR = iloraz szans; CI = przedział ufności.

Marker	Grupa Non-EPOI (n = 118), M (Q1, Q3)	Grupa EPOI (n = 20), M (Q1, Q3)	Wartość p
WBC, ×10⁹/L	9.90 (8.10, 12.90)	13.70 (11.13, 15.68)	0.001
CRP, mg/L	24.25 (17.00, 56.25)	54.40 (40.93, 78.03)	<0.001
IL-6, pg/mL	97.34 (46.06, 160.14)	99.57 (51.58, 213.93)	0.685
Prokalcytonina, ng/mL	0.057 (0.025, 0.078)	0.042 (0.031, 0.052)	0.553

Tabela 3: Eksploracyjne porównanie markerów stanu zapalnego zmierzonych w ciągu 24 h po laparoskopowej radykalnej cystektomii. Wartości przedstawiono jako medianę (Q1, Q3) i porównano za pomocą testu U Manna–Whitneya. Skróty: WBC = liczba białych krwinek; CRP = białko C-reaktywne; IL-6 = interleukina-6; EPOI = wczesny pooperacyjny niedrożność jelit.

Rycina uzupełniająca 1: Selekcja pacjentów i kohorty analityczne. Przesiewowo przebadano łącznie 612 pacjentów, u których przeprowadzono laparoskopową radykalną cystektomię z odprowadzeniem moczu. Sześćdziesięciu trzech pacjentów wykluczono zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami kwalifikacji, co pozostawiło 549 pacjentów w głównej kohorcie analitycznej. Z tej grupy 76 spełniło określone kryteria EPOI, a 473 nie. Pełne pooperacyjne dane dotyczące WBC, CRP, IL-6 oraz prokalcytoniny były dostępne dla 138 pacjentów, w tym 20 z EPOI i 118 bez EPOI. Skróty: EPOI = wczesny pooperacyjny porażenie jelit; WBC = liczba białych krwinek; CRP = białko C-reaktywne; IL-6 = interleukina-6.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Rysunek uzupełniający 2: Wykres kalibracji korygowany metodą bootstrap dla głównego wieloczynnikowego modelu regresji logistycznej. Linia przekątna reprezentuje idealną zgodność między przewidywanym a obserwowanym prawdopodobieństwem EPOI. Nachylenie kalibracji korygowane metodą bootstrap wyniosło 0,93, punkt przecięcia kalibracji wyniósł 0,01, a wynik Briera wyniósł 0,083.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 1: Porównanie pacjentów z kompletnym zestawem danych dotyczących markerów stanu zapalnego z pozostałą kohortą. Wartości przedstawiono jako medianę (Q1, Q3) lub n (%). Podgrupę markerów stanu zapalnego zdefiniowano na podstawie dostępności kompletnych pooperacyjnych pomiarów WBC, CRP, IL-6 oraz prokalcytoniny, wykonanych w ciągu 24 h po operacji.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 1: Zanonimizowane dane na poziomie indywidualnym wykorzystane do wygenerowania wyników niniejszego badania. Arkusz programu Excel zawiera oddzielne arkusze dla grup EPOI i non-EPOI i obejmuje zmienne demograficzne, kliniczne, okołoperacyjne, wyniki pooperacyjne oraz markery stanu zapalnego analizowane w badaniu. Bezpośrednie identyfikatory pacjentów nie zostały uwzględnione.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Dyskusja

Częstość występowania EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii w niniejszym badaniu wyniosła 13,84%, co jest wynikiem zbliżonym do 11,6% zgłoszonych przez Bazargani i współpracowników⁷. Pacjenci z EPOI mieli również dłuższy czas pobytu w szpitalu po operacji oraz wyższy wskaźnik nieplanowanych readmisji w ciągu 30 dni, co wskazuje na większe krótkoterminowe obciążenie systemu opieki zdrowotnej związane z tym powikłaniem. Wcześniejsze badania specyficzne dla cystektomii wykazały, że zgłaszana częstość występowania oraz czynniki towarzyszące różnią się w zależności od definicji EPOI, podejścia chirurgicznego, rodzaju odprowadzenia moczu, ścieżki okołoperacyjnej, ekspozycji na opioidy oraz wewnątrzoperacyjnego zarządzania płynami^8,9,10,11,12. W tym niejednorodnym kontekście głównym wkładem niniejszego badania nie jest zaproponowanie ostatecznego narzędzia do przewidywania klinicznego, lecz integracja ustandaryzowanej definicji EPOI, kohorty 549 pacjentów po laparoskopowej radykalnej cystektomii, wewnętrznie zwalidowanego modelu wielowymiarowego oraz jawnie eksploracyjnej oceny wczesnych pooperacyjnych markerów stanu zapalnego w ramach jednej struktury analitycznej.

Po wieloczynnikowej korekcie stwierdzono, że płeć żeńska wiązała się z niższym ryzykiem wystąpienia EPOI, natomiast historia palenia tytoniu, cukrzyca, przebyte wcześniej zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej, większa utrata krwi podczas operacji oraz wyższa liczba pobranych węzłów chłonnych wiązały się z wyższym ryzykiem EPOI. Palenie może być powiązane z odpowiedziami zapalnymi i upośledzeniem mikrokrążenia jelitowego. Cukrzyca może przyczyniać się do rozwoju powikłań poprzez neuropatię autonomiczną, dysmotorykę jelit oraz uszkodzenia mikro naczyniowe. Poprzednie operacje w obrębie jamy brzusznej mogą zwiększać liczbę zrostów wewnątrzbrzusznych i komplikować kolejne zabiegi w miednicy mniejszej. Jednakże powiązanie to oparto jedynie na grupie 14 pacjentów z historią wcześniejszych operacji brzusznych i towarzyszył mu szeroki przedział ufności; w związku z tym szacunek efektu należy interpretować ostrożnie i wymaga on potwierdzenia w większych kohortach. Związki utraty krwi podczas operacji oraz liczby pobranych węzłów chłonnych z EPOI mogą odzwierciedlać skutki większego urazu chirurgicznego i zakresu operacji, choć projekt obserwacyjny nie pozwala na ustalenie związku przyczynowo-skutkowego. Wartości pochodne z krzywej ROC, wynoszące 475 mL dla utraty krwi podczas operacji oraz ≥15 wyciętych węzłów chłonnych, powinny być zatem interpretowane wyłącznie jako eksploracyjne progi zależne od danych, a nie jako uznane punkty interwencji klinicznej.

Model podstawowy wykazał dobrą pozorną dyskryminację, jednakże PPV na eksploracyjnym progu operacyjnym była umiarkowana, co częściowo wynikało ze stosunkowo niskiej częstości występowania EPOI. Mimo że NPV była wysoka, model opracowano i oceniono w tej samej kohorcie jednocentrowej. W związku z tym jego wydajność nie powinna być interpretowana jako potwierdzenie natychmiastowej użyteczności klinicznej i wymagana jest walidacja zewnętrzna. Typ odprowadzenia moczu nie był istotnie skorelowany z EPOI w analizie jednowymiarowej i nie został uwzględniony w modelu końcowym, choć wynik ten nie powinien być interpretowany jako dowód na to, że typ odprowadzenia nie ma wpływu na pooperacyjną regenerację jelit.

Niniejsze wyniki są częściowo zgodne, choć nie identyczne, z poprzednimi badaniami dotyczącymi specjalistycznie cystektomii. Xue i wsp. zidentyfikowali przewlekłe zaparcia, zwiększone stosowanie środków przeczyszczających, podwyższony poziom kreatyniny przed operacją, opóźnione uruchomienie pacjenta po zabiegu oraz odciąg moczu oparty na jelicie jako czynniki związane z wystąpieniem poprzystnego porażenia jelit po laparoskopowej radykalnej cystektomii⁹. Zennami i wsp. zgłosili inny profil czynników prognostycznych u pacjentów poddawanych radykalnej cystektomii wspomaganej robotycznie¹⁰. Koo i wsp. stwierdzili, że większa ekspozycja na opioidy w okresie okołooperacyjnym wiązała się z opóźnionym powrotem funkcji jelit po radykalnej cystektomii z utworzeniem przewodzącego odciągu z jelita cienkiego¹¹, podczas gdy Shim i wsp. zgłosili, że wyższa podaż płynów śródoperacyjnych wiązała się z przedłużonym poprzystnym porażeniem jelit po radykalnej cystektomii wspomaganej robotycznie¹². Rozbieżności między badaniami uzasadniają ostrożność w porównywaniu poszczególnych szacunków efektu i dodatkowo wskazują, że EPOI jest wieloczynnikowym stanem poprzystnym.

Od dawna wysuwa się tezę, że mechanizmy zapalne przyczyniają się do powstawania popróżnego porażenia jelit poprzez obrzęk ściany jelita, wysięk zapalny, zaburzenia motoryki jelit oraz interakcje z czynnikami adhezyjnymi lub mechanicznymi. Trauma chirurgiczna i manipulacja tkankami mogą aktywować szlaki neuronalne i zapalne, prowadząc do rekrutacji leukocytów, obrzęku ściany jelita, upośledzenia kurczliwości mięśni gładkich oraz opóźnienia powrotu funkcji jelit^13,14,15. Zmiany zapalne te mogą współistnieć z pooperacyjnym hamowaniem neuronalnym, zaburzeniami metabolicznymi, dysmotoryką jelit, zrostami lub innymi czynnikami mechanicznymi. W związku z tym stan zapalny należy interpretować jako jeden z elementów wieloczynnikowej patofizjologii popróżnego porażenia jelit, a nie jako odrębną jednostkę diagnostyczną. W niniejszym badaniu EPOI identyfikowano na podstawie wcześniej określonych kryteriów klinicznych i radiologicznych, a nie w oparciu o domniemany mechanizm zapalny⁶.

Przeglądy systematyczne oraz duże kohorty pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytu wykazały znaczną heterogeniczność w zgłaszanej częstości występowania oraz czynnikach ryzykay powypadkowego niedrożności jelit, co wynika częściowo z różnic w definicjach diagnostycznych, procedurach operacyjnych, populacjach pacjentów oraz ścieżkach okołoperacyjnych^16,17,18,19. Chirurgię małoinwazyjną w połączeniu z multimodalną opieką w ramach przyspieszonego powrotu do zdrowia powiązano z szybszą regeneracją przewodu pokarmowego niż w przypadku konwencjonalnego postępowania okołoperacyjnego²⁰. U pacjentów poddawanych radykalnej cystektomii zalecenia ERAS oraz późniejsze badania kliniczne opisały multimodalne ścieżki okołoperacyjne, które obejmują odpowiednie zarządzanie płynami, analgezję oszczędzającą opioidy, wczesną mobilizację oraz wczesne przyjmowanie pokarmów drogą doustną^21,22,23. Jednakże badania te nie potwierdzają skuteczności żadnej pojedynczej interwencji w zapobieganiu EPOI, a ich wyniki należy interpretować jako dowody pomocnicze, a nie jako bezpośrednie wsparcie dla konkretnej strategii zapobiegawczej w obecnej kohorcie.

W obecnej kohorcie u czterech pacjentów zidentyfikowano wyraźnie udokumentowaną przyczynę mechaniczną, w tym trzy przypadki skrętu jelit i jeden przypadek przepukliny wewnętrznej przez ubytek w krezce, natomiast u dwóch pacjentów udokumentowano dysmotorykę jelit związaną z hipokaliemią. Znaleziska kliniczne i radiologiczne uznano za wspierające rozpoznanie EPOI, jednak nie wykorzystano ich samodzielnie do przypisania pacjentów do konkretnego podtypu etiologicznego. Ze względu na brak możliwości ustandaryzowanej analizy obrazowej, potwierdzenia operacyjnego oraz uprzednio określonej oceny eksperckiej we wszystkich przypadkach, pozostałych 70 pacjentów nie można było w sposób powtarzalny zaklasyfikować do grupy z niedrożnością dynamiczną, zapalną lub mieszaną. Niniejsze badanie nie dostarcza zatem podstaw do klasyfikowania pozostałych przypadków jako odrębnego zapalnego podtypu etiologicznego.

Wstępne postępowanie opiera się zazwyczaj na powtarzalnej ocenie klinicznej i wykluczeniu korygowalnej przyczyny mechanicznej. Środki wspomagające mogą obejmować czasowe ograniczenie przyjmowania pokarmów drogą doustną, dekompresję przewodu pokarmowego w razie wskazań, korekcję zaburzeń wodno-elektrolitowych, odpowiednie wsparcie żywieniowe oraz minimalizację stosowania leków, które mogą dodatkowo upośledzać motorykę jelit. Pilna ocena chirurgiczna jest wskazana w przypadku podejrzenia przyczyny mechanicznej lub powikłań, takich jak niedokrwienie jelit, zagłuszenie lub perforacja, a także w obecności objawów otrzewnowych²⁴.

Wszystkie pomiary markerów stanu zapalnego przeprowadzono w ciągu 24 h po operacji, a zatem przed pierwszą kwalifikującą oceną EPOI w 3. dobie pooperacyjnej. Taka sekwencja czasowa uzasadniała ich ewaluację eksploracyjną jako wczesnych markerów różnicujących. Jednakże, ponieważ objawy żołądkowo-jelitowe nie były oceniane zgodnie ze standaryzowanym protokołem w dokładnym momencie pobierania krwi, nie można wykluczyć subtelnych lub rozwijających się dysfunkcji jelit. Zatem podwyższone stężenia WBC i CRP mogły odzwierciedlać nieswoisty wczesny stan zapalny pooperacyjny lub rozwijające się powikłanie, a nie rzeczywisty sygnał prognostyczny dla późniejszego EPOI. W podgrupie z dostępnymi danymi dotyczącymi markerów stanu zapalnego, pooperacyjna liczba WBC oraz stężenie CRP były wyższe u pacjentów, którzy w następstwie spełnili predefiniowane kryteria EPOI, podczas gdy IL-6 i prokalcytonina nie różniły się znacząco. Pooperacyjna liczba WBC została wybrana post hoc do pojedynczej eksploracyjnej analizy ROC ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń EPOI oraz chęć uniknięcia wielokrotnych eksploracyjnych analiz ROC. Wybór ten nie opierał się na głównym modelu wielowymiarowym i nie przeprowadzono oddzielnej analizy ROC dla CRP; w związku z tym niniejsze badanie nie dowodzi, że WBC wykazuje lepszą zdolność różnicującą niż CRP. Eksploracyjna analiza ROC pooperacyjnej liczby WBC dała AUC wynoszące 0,727. Biomarkery nie zostały jednak wykorzystane do zdefiniowania zapalnego podtypu etiologicznego, a zaobserwowane różnice nie dowodzą, że stan zapalny jest dominującą przyczyną EPOI. Biorąc pod uwagę ograniczoną liczebność podgrupy, przewagę pełnych pomiarów biomarkerów w późniejszym okresie badania oraz włączenie jedynie 20 zdarzeń EPOI, pooperacyjną liczbę WBC należy traktować jako eksploracyjny marker różnicujący, a nie jako niezależnie zwalidowany marker wczesnego ostrzegania. Wymagana jest walidacja w większej kohorcie prospektywnej.

Niniejsze badanie cechuje się kilkoma mocnymi stronami, w tym stosunkowo dużą kohortą pacjentów poddawanych laparoskopowej radykalnej cystektomii, zastosowaniem spójnych kryteriów klinicznych i radiologicznych dla EPOI, szczegółową oceną zmiennych związanych z pacjentem i przebiegiem operacji oraz wewnętrzną walidacją modelu wieloczynnikowego przy użyciu metody bootstrap. Należy jednak zwrócić uwagę na pewne ograniczenia.

Po pierwsze, retrospektywny, jednocentryczny charakter badania mógł wprowadzić błąd selekcji oraz błąd informacyjny i może ograniczać generalizowalność wyników. Mimo że dla modelu podstawowego przeprowadzono wewnętrzną walidację metodą bootstrap, nie dysponowano niezależną kohortą zewnętrzną; w związku z tym szacunki wydajności modelu oraz wartości odcięcia wyznaczone na podstawie danych mogły być obciążone nadmiernym optymizmem.

Po drugie, okres badania obejmował lata 2014–2022, podczas których mogły ewoluować techniki chirurgiczne, praktyki przeciwbólowe oraz ścieżki opieki okołoperacyjnej. Przez cały okres badania nie dostępna była prospektywnie standaryzowana lista kontrolna ERAS, a stopień przestrzegania przez poszczególnych pacjentów poszczególnych elementów ERAS, protokołów przygotowania jelit oraz skumulowana ekspozycja na opioidy w okresie okołoperacyjnym nie mogły zostać jednolicie odtworzone na podstawie dokumentacji retrospektywnej.

Po trzecie, mimo że analizowano przedoperacyjne stężenie albuminy w surowicy, nie dostępno było kompleksowych ocen stanu odżywienia. Stadium guza, terapia neoadjuwantowa oraz powikłania pooperacyjne nie zostały konsekwentnie włączone do modelu głównego, przez co nie można wykluczyć wpływu czynników zakłócających wynikających z tych zmiennych. Po czwarte, pełne dane dotyczące markerów stanu zapalnego były dostępne dla jedynie 138 pacjentów i koncentrowały się w późniejszym okresie badania; ponadto podgrupa ta obejmowała tylko 20 przypadków EPOI. Wreszcie, dostępne dokumentacje nie pozwoliły na ustandaryzowaną klasyfikację etiologiczną wszystkich przypadków EPOI, a badanie nie zostało zaprojektowane w celu oceny konkretnych interwencji profilaktycznych lub terapeutycznych.

Podsumowanie

Spośród 549 pacjentów, u których przeprowadzono laparoskopową radykalną cystektomię, u 76 wystąpiła EPOI, co odpowiada zapadalności na poziomie 13,84%. Po korekcie wielowymiarowej płeć żeńska wiązała się z niższym prawdopodobieństwem wystąpienia EPOI (OR = 0,145, 95% CI: 0,036–0,592), podczas gdy historia palenia tytoniu (OR = 3,514, 95% CI: 1,285–9,606), cukrzyca (OR = 6,503, 95% CI: 1,480–28,578), przebyte operacje w obrębie jamy brzusznej (OR = 6,024, 95% CI: 1,242–29,412), większa utrata krwi w trakcie operacji (OR = 1,105 na każde 100 mL, 95% CI: 1,007–1,213) oraz większa liczba pobranych węzłów chłonnych (OR = 1,046 na węzeł, 95% CI: 1,002–1,091) wiązały się z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia EPOI. W podgrupie 138 pacjentów badanych pod kątem markerów stanu zapalnego, pooperacyjne stężenie WBC wykazało w analizie eksploracyjnej zdolność różnicowania EPOI (AUC = 0,727, 95% CI: 0,604–0,850), jednak nie zostało uwzględnione w głównym modelu wielowymiarowym. Powyższe korelacje oraz wyniki eksploracyjne dotyczące biomarkerów wymagają prospektywnej, wieloośrodkowej walidacji zewnętrznej przed ich zastosowaniem w klinicznej ocenie ryzyka.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
AU5400 Automated Chemistry Analyzer	Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA	AU5400	Zautomatyzowana platforma do chemii klinicznej stosowana do pomiaru białka C-reaktywnego po operacji.
cobas e 411 Analyzer (rack system)	Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany	04775201001	Zautomatyzowany analizator do elektrochemiluminescencyjnych testów immunoenzymatycznych stosowany do pomiarów interleukiny-6 i prokalcytoniny po operacji.
CRP Latex Reagent	Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA	OSR6199	Odczynnik do immunoturbidymetrii przeznaczony do ilościowego pomiaru białka C-reaktywnego na analizatorach chemicznych serii AU.
Elecsys BRAHMS PCT	Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany	08828644190	Zestaw odczynników do elektrochemiluminescencyjnego testu immunoenzymatycznego do ilościowego oznaczania prokalcytoniny w ludzkiej surowicy lub osoczu; 100 testów; kompatybilny z analizatorem cobas e 411.
Elecsys IL-6	Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany	05109442190	Zestaw odczynników do elektrochemiluminescencyjnego testu immunoenzymatycznego do ilościowego oznaczania interleukiny-6 w ludzkiej surowicy lub osoczu; 100 testów; kompatybilny z analizatorem cobas e 411.
Electronic medical record system	Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing, China	Institutional system	Stosowany do identyfikacji kwalifikujących się pacjentów oraz wyodrębniania informacji demograficznych, klinicznych, operacyjnych, pooperacyjnych i z obserwacji.
IBM SPSS Statistics	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Version 26.0	Stosowany do statystyki opisowej, porównań grupowych, wielowymiarowej regresji logistycznej, analizy charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) oraz wewnętrznej walidacji metodą bootstrap.
Picture archiving and communication system (PACS)	Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing, China	Institutional system	Stosowany do pobierania i przeglądania radiogramów brzucha w pozycji stojącej oraz badań tomografii komputerowej potwierdzających diagnozę wczesnego porażenia jelit po operacji.
XE-5000 Automated Hematology System	Sysmex Corporation, Kobe, Japan	XE-5000	Zautomatyzowany analizator hematologiczny stosowany do pomiaru liczby białych krwinek po operacji.
Uwaga: Radiografia brzucha w pozycji stojącej oraz tomografia komputerowa były wykonywane w ramach rutynowej opieki klinicznej i analizowane retrospektywnie. Ponieważ badanie obejmowało lata 2014–2022 i nie narzucało specyficznego dla badania protokołu obrazowania, w tabeli materiałów nie przypisano jednego modelu aparatu rentgenowskiego ani skanera CT.