Niniejsze badanie retrospektywne identyfikuje czynniki ryzyka wystąpienia wczesnego pooperacyjnego porażenia jelit po laparoskopowej radykalnej cystektomii. Dzięki zastosowaniu standaryzowanej definicji punktu końcowego, wieloczynnikowej regresji logistycznej, wewnętrznej walidacji metodą bootstrap oraz analizy eksploracyjnej markerów stanu zapalnego, opracowano powtarzalny schemat oceny czynników ryzyka, unikając niepotwierdzonych twierdzeń dotyczących podtypów etiologicznych oraz nadinterpretacji wyników w tym zakresie.
Artykuł badawczy
Czynniki ryzyka wczesnego pooperacyjnego porażenia jelit po laparoskopowej radykalnej cystoprostatektomii
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Wczesny pooperacyjny niedrożność jelit (EPOI) opóźnia powrót do zdrowia po radykalnej cystektomii, jednak zgłaszane definicje i czynniki powiązane są zróżnicowane. W tym badaniu retrospektywnym oceniono 549 dorosłych pacjentów z rakiem pęcherza moczowego, którzy w okresie od stycznia 2014 do grudnia 2022 roku przeszli laparoskopową radykalną cystektomię i odprowadzenie moczu w celu leczniczym. EPOI zdefiniowano jako obecność co najmniej dwóch wcześniej określonych kryteriów klinicznych lub radiologicznych między 3. a 30. dobą po operacji. Potencjalne czynniki oceniano za pomocą analiz jednowymiarowych oraz wieloczynnikowej regresji logistycznej. Oceńiono dyskryminację i kalibrację modelu, a następnie przeprowadzono wewnętrzną walidację metodą bootstrap z 1 000 próbkami. W eksploracyjnej analizie podgrup oceniono markery stanu zapalnego zmierzone w ciągu 24 h po operacji. EPOI wystąpiło u 76 pacjentów (13,84%). Po korekcie wieloczynnikowej płeć żeńska wiązała się z niższym prawdopodobieństwem wystąpienia EPOI, natomiast historia palenia tytoniu, cukrzyca, przebyte operacje jamy brzusznej, większa utrata krwi śródoperacyjnie oraz większa liczba pobranych węzłów chłonnych wiązały się z wyższym prawdopodobieństwem. Pozorna powierzchnia pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) dla modelu podstawowego wyniosła 0,881, a skorygowane o optymizm AUC wyniosło 0,869. W podgrupie 138 pacjentów z markerami stanu zapalnego, pooperacyjna liczba białych krwinek oraz poziom białka C-reaktywnego były wyższe u pacjentów, którzy w następstwie spełnili wcześniej określone kryteria EPOI; liczba białych krwinek wykazała eksploracyjną dyskryminację z AUC wynoszącą 0,727. Wyniki te pozwalają zidentyfikować czynniki związane z pacjentem i operacją, które wiążą się z EPOI, jednak model, progi wyznaczone na podstawie danych oraz wyniki dotyczące biomarkerów wymagają prospektywnej wieloośrodkowej walidacji zewnętrznej przed zastosowaniem w praktyce klinicznej.
Wprowadzenie
Rak pęcherza moczowego należy do najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie i występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet1,2. Około trzech czwartych nowo zdiagnozowanych przypadków to nowotwory nie naciekające mięśni, podczas gdy pozostałe stanowią nowotwory naciekające mięśnie3. Radykalna cystektomia z limfadenektomią miedniczną pozostaje zalecaną metodą leczenia raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie oraz wybranych przypadków raka nie naciekającego mięśni o bardzo wysokim ryzyku3,4.
Mimo postępów w chirurgii małoinwazyjnej i opiece okołooperacyjnej, pozabiegowy porażenie jelit pozostaje istotnym klinicznie powikłaniem po radykalnej cystektomii. W przeglądzie systematycznym dotyczącym cystektomii zgłoszono znaczne różnice w częstości występowania pozabiegowego porażenia jelit, ponieważ definicje diagnostyczne, podejścia chirurgiczne i ścieżki okołooperacyjne różniły się w zależności od badania5. Wczesne pozabiegowe porażenie jelit (EPOI) charakteryzuje się opóźnionym powrotem motoryki przewodu pokarmowego i może objawiać się nudnościami, wymiotami, wzdęciem jamy brzusznej, nietolerancją przyjmowania pokarmów drogą doustną oraz opóźnionym oddawaniem gazów lub stolca6. EPOI może wydłużyć czas hospitalizacji, zwiększyć liczbę readmisji i opóźnić rekonwalescencję pooperacyjną. W kohorcie pacjentów poddanych radykalnej cystektomii z zastosowaniem protokołu przyspieszonego powrotu do zdrowia, Bazargani i wspólnicy zgłosili wystąpienie pozabiegowego porażenia jelit u 11,6% pacjentów7.
Dowody dotyczące czynników związanych z EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii pozostają niejednorodne, częściowo dlatego, że w poprzednich badaniach stosowano różne definicje wyników i skupiano się na różnych zmiennych klinicznych oraz okołooperacyjnych. Ponadto wartość dyskryminacyjna rutynowo mierzonych wczesnych pooperacyjnych markerów zapalnych w tym konkretnym ustawieniu chirurgicznym pozostaje niedostatecznie scharakteryzowana. Nowość niniejszego badania polega na połączeniu zestandaryzowanej, wcześniej określonej definicji EPOI z relatywnie dużą kohortą pacjentów po laparoskopowej radykalnej cystektomii, wielowymiarowej ocenie czynników związanych z pacjentem i operacją, formalnej ocenie dyskryminacji i kalibracji modelu za pomocą wewnętrznej walidacji metodą bootstrap oraz wyraźnie oddzielonej analizy eksploracyjnej pooperacyjnych markerów zapalnych. Hipotetyzowaliśmy, że EPOI będzie powiązane z kombinacją czynników związanych z pacjentem i operacją oraz że wybrane markery zapalne zmierzone w ciągu 24 h po operacji mogą dostarczyć dodatkowych informacji dyskryminacyjnych. Dlatego celem tego badania retrospektywnego było zidentyfikowanie czynników związanych z pacjentem i operacją, które korelują z EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii, wewnętrzna ocena wynikowego modelu wielowymiarowego oraz zbadanie wartości dyskryminacyjnej wybranych pooperacyjnych markerów zapalnych.
Protokół
Niniejsze badanie retrospektywne zostało zatwierdzone przez Komitet Etyki Szpitala Nanjing Drum Tower (nr 2021-085-01). Wymóg pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu został zniesiony przez Komitet Etyki, ponieważ badanie obejmowało retrospektywną analizę istniejącej dokumentacji medycznej. Dane pacjentów zostały zanonimizowane przed przeprowadzeniem analizy. Wszystkie metody zostały wykonane zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz odpowiednimi wytycznymi instytucjonalnymi.
Projekt badania i kohorta źródłowa
Zidentyfikowano pacjentów z rakiem pęcherza moczowego, którzy zostali poddani laparoskopowej radykalnej cystektomii połączonej z odprowadzeniem moczu w szpitalu Nanjing Drum Tower Hospital w okresie od stycznia 2014 do grudnia 2022 roku. Do badania włączono osoby dorosłe w wieku 18 lat lub więcej z histopatologicznie potwierdzonym rakiem pęcherza moczowego, u których przeprowadzono laparoskopową radykalną cystektomię w celu leczniczym oraz w przypadku których dostępno było kompletnych danych przedoperacyjnych, śródoperacyjnych i pooperacyjnych, wystarczających do oceny EPOI do 30. dnia po operacji.
Pacjentów wykluczono, jeśli występowło u nich współistniejące niedrożność jelit, nieswoiste zapalne choroby jelit lub inne zaburzenia przewodu pokarmowego znacząco wpływające na motorykę jelit, przebyta radioterapia miednicy, konwersja z zabiegu laparoskopowego na chirurgię otwartą, niepełna dokumentacja medyczna, niewystarczające informacje pooperacyjne do oceny EPOI lub zgon przed możliwością właściwej oceny stanu EPOI w ciągu 30 dni po operacji. Pacjenci, którzy otrzymali wyłącznie chemioterapię neoadjuwantową, nie zostali wykluczeni, pod warunkiem, że następnie poddano ich operacji w celu radykalnym i spełnili wszystkie pozostałe kryteria kwalifikacji. Wykluczono również pacjentów z przerzutami do odległych organów, u których wykonano zabieg paliatywny zamiast radykalnego. Liczba pacjentów objętych wstępnym screeningiem, wykluczonych zgodnie z każdym z kryteriów kwalifikacji oraz włączonych do końcowej kohorty analitycznej została podsumowana na Rysunku dodatkowym 1.
Zmienne demograficzne, kliniczne i operacyjne
Odnotowano następujące zmienne: płeć, wiek, historia palenia, wzrost, masa ciała, wskaźnik masy ciała (BMI), nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przebyte zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej, przedoperacyjne stężenie hemoglobiny, albuminy i kreatyniny, czas trwania operacji, śródoperacyjna utrata krwi, objętość przetoczonych krwi w trakcie operacji, liczba uzyskanych węzłów chłonnych oraz rodzaj odprowadzenia moczu.
Czas pobytu po operacji oraz niezaplanowana readmisja w ciągu 30 dni zostały odnotowane jako opisowe wyniki pooperacyjne, a nie jako potencjalne predyktory. Czas pobytu po operacji zdefiniowano jako liczbę dni kalendarzowych od operacji do wypisu z pierwszej hospitalizacji. Niezaplanowaną readmisję w ciągu 30 dni zdefiniowano jako każdą niezaplanowaną ponowną hospitalizację, która wystąpiła w ciągu 30 dni od wypisu.
Definicja badania EPOI
Do definicji EPOI wykorzystano złożoną definicję zaproponowaną przez Vathera i wsp.6. EPOI diagnozowano, gdy między 3. a 30. dniem po operacji wystąpiły co najmniej dwa z następujących kryteriów: nudności i wymioty w ciągu ostatnich 12 h; zaprzestanie odchodzenia gazów i stolca w ciągu ostatnich 24 h; utrzymujące się wzdęcie brzucha; nietolerancja pokarmów stałych lub półstałych podczas dwóch poprzednich posiłków; lub poszerzenie żołądka, poszerzenie pętli jelita oraz poziomy płyn-gaz w jelitach wykryte w RTG brzucha w pozycji stojącej lub w tomografii komputerowej. Pacjentów zaklasyfikowano jako osoby z EPOI lub bez EPOI. Termin mechaniczna niedrożność jelit zastrzeżono dla przypadków z wyraźnie udokumentowaną przyczyną mechaniczną, taką jak skręt jelit lub przepuklina wewnętrzna. Wyraźnie udokumentowane przyczyny opisano narracyjnie. Nie przeprowadzono formalnej klasyfikacji podtypów etiologicznych ze względu na brak standaryzowanej oceny obrazowej, potwierdzenia operacyjnego oraz z góry określonego rozstrzygnięcia eksperckiego.
Elektroniczna dokumentacja medyczna została wstępnie przeanalizowana przez jednego badacza przy użyciu standaryzowanego formularza ekstrakcji danych. Przypadki, w których spełnione zostały kryteria EPOI lub dokumentacja była niejednoznaczna, zostały niezależnie ponownie ocenione przez drugiego badacza. Rozbieżności rozstrzygano w drodze dyskusji, a przypadki nierozwiązane były oceniane przez starszego urologa. Recenzenci nie byli formalnie zaślepieni na potencjalne predyktory, ponieważ zmienne te znajdowały się w tych samych rekordach źródłowych; niemniej jednak status EPOI przypisywano wyłącznie na podstawie wcześniej określonych kryteriów klinicznych i radiologicznych przed przeprowadzeniem modelowania predyktorów. Objaw lub znalezisko radiologiczne uznawano za obecne tylko wtedy, gdy zostało ono wyraźnie udokumentowane. Znaleziska niejednoznaczne lub niedokumentowane nie były liczone jako kryteria dodatnie, a pacjentów, których dostępna dokumentacja była niewystarczająca do określenia statusu EPOI, wykluczono.
Opieka okołooperacyjna
Podsumowano instytucjonalną ścieżkę okołoperacyjną obowiązującą w czasie przeprowadzania operacji. W obecnej kohorcie postępowanie przedoperacyjne obejmowało zazwyczaj ocenę anestezjologiczną, optymalizację chorób współistniejących, korekcję zaburzeń gospodarki płynowej i elektrolitowej oraz profilaktykę antybiotykoterapią i przeciwzakrzepową w przypadku wskazań klinicznych. Postępowanie pooperacyjne obejmowało zazwyczaj analizję przeciwbólową multimodalną, zarządzanie płynami i elektrolitami, wczesną mobilizację oraz stopniowe wznowienie przyjmowania pokarmów drogą doustną w miarę regeneracji przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że w okresie badania nie stosowano prospektywnie zestandaryzowanej listy kontrolnej przyspieszonego powrotu do zdrowia po operacji (ERAS), na podstawie dokumentacji retrospektywnej nie można było wyznaczyć wyniku ERAS na poziomie pacjenta. Nie można było również jednolicie zrekonstruować stopnia przestrzegania poszczególnych elementów protokołu oraz skumulowanej ekspozycji na opioidy w okresie okołoperacyjnym.
Eksploracyjna podgrupa markerów stanu zapalnego
Zidentyfikowano pacjentów z kompletnym zestawem pomiarów liczby białych krwinek (WBC), białka C-reaktywnego (CRP), interleukiny 6 (IL-6) oraz prokalcytoniny wykonanych w ciągu 24 h po operacji. Wszystkie pomiary biomarkerów przeprowadzono przed pierwszą kwalifikującą się oceną EPOI, która rozpoczęła się w 3. dobie pooperacyjnej. Ponieważ było to badanie retrospektywne, a objawy żołądkowo-jelitowe nie były oceniane zgodnie ze standaryzowanym protokołem w dokładnym momencie pobrania krwi, w każdym przypadku nie można było potwierdzić braku subtelnej lub rozwijającej się dysfunkcji jelit podczas pomiaru biomarkerów. W obecnej kohorcie kryterium to spełniło 138 pacjentów: u 20 rozwinęło się EPOI, a u 118 nie. Przynależność do podgrupy definiowano wyłącznie na podstawie dostępności wszystkich czterech pomiarów biomarkerów, a nie na podstawie statusu EPOI. Podgrupę markerów zapalnych porównano z pozostałą częścią kohorty w celu oceny potencjalnego błędu selekcji. Analizy biomarkerów potraktowano jako eksploracyjne. Biomarki te nie były wykorzystywane do przydzielenia podtypu etiologicznego. Ze względu na wystąpienie jedynie 20 zdarzeń EPOI w podgrupie, nie zastosowano konwencjonalnego wieloczynnikowego modelu obejmującego cztery markery.
Analiza statystyczna
Analizy statystyczne wykonano przy użyciu programu IBM SPSS Statistics. Normalność rozkładu zmiennych ciągłych oceniono za pomocą testu Shapiro–Wilka. Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe i porównano za pomocą testu t dla prób niezależnych. Zmienne ciągłe o rozkładzie innym niż normalny przedstawiono jako medianę i rozstęp ćwiartkowy [M (Q1, Q3)] i porównano za pomocą testu U Manna–Whitneya. Zmienne kategoryczne porównano za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od potrzeb.
W ramach głównej wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej płeć oraz historia palenia tytoniu zostały uprzednio określone jako współzmienne wprowadzone wymuszenie, niezależnie od ich jednowymiarowych wartości p, ponieważ w poprzednich badaniach nad pooperacyjnym porażeniem jelit specyficznych dla cystektomii zostały one ocenione jako potencjalnie istotne czynniki wyjściowe i mogły prawdopodobnie działać jako zmienne zakłócające8,9. Te dwie zmienne wprowadzono w pierwszym bloku przy użyciu metody Enter i zachowano je przez cały proces tworzenia modelu. Pozostałe zmienne z p < 0,10 w analizach jednowymiarowych — wzrost, BMI, cukrzyca, przebyte operacje w obrębi jamy brzusznej, przedoperacyjny poziom albuminy, śródoperacyjna utrata krwi oraz liczba pobranych węzłów chłonnych — zostały potraktowane jako kandydaci na predyktory wyłonione z danych. Wprowadzono je w drugim bloku i oceniono za pomocą tylnej selekcji na podstawie stosunku wiarygodności. Do modelu końcowego włączono płeć, historię palenia tytoniu, cukrzycę, przebyte operacje w obrębi jamy brzusznej, śródoperacyjną utratę krwi oraz liczbę pobranych węzłów chłonnych.
Predyktory ciągłe zachowano jako zmienne ciągłe. Stratę krwi śródoperacyjną wprowadzono w przeliczeniu na wzrost o 100 mL w celu poprawy interpretowalności, a liczbę uzyskanych węzłów chłonnych wprowadzono w przeliczeniu na każdy dodatkowy wypreparowany węzeł chłonny. Eksploracyjne wartości odcięcia wyznaczono na podstawie analizy charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) oraz indeksu Youdena, jednak nie zostały one użyte do dychotomizacji zmiennych w modelu głównym.
Płeć żeńską zakodowano jako 1, a męską jako 0. Historię palenia tytoniu, cukrzycę oraz przebyte operacje w obrębie jamy brzusznej zakodowano jako 1 w przypadku występowania i 0 w przypadku braku. Multikoliniowość oceniono za pomocą wartości tolerancji oraz współczynnika inflacji wariancji (VIF). Liniowość logitu dla predyktorów ciągłych oceniono przy użyciu metody Boxa–Tidwella. W celu zidentyfikowania potencjalnie wpływowych obserwacji przeanalizowano standaryzowane reszty oraz dystans Cooka.
Kalibrację modelu oceniono za pomocą testu dopasowania Hosmera–Lemeshow, punktu przecięcia kalibracji, nachylenia kalibracji oraz wyniku Briera. Dyskryminację modelu oceniono za pomocą pola pod krzywą ROC. Przy eksploracyjnym progu prawdopodobieństwa wybranym za pomocą indeksu Youdena obliczono czułość, swoistość, dodatnią wartość predykcyjną (PPV) oraz ujemną wartość predykcyjną (NPV). Walidację wewnętrzną przeprowadzono przy użyciu 1 000 próbek bootstrapowych w celu oszacowania skorygowanej o optymizm dyskryminacji i kalibracji.
Ponieważ do włączenia do badania wymagane były pełne podstawowe informacje kliniczne i okołooperacyjne, w głównym modelu nie zastosowano imputacji danych. Porównano cechy wyjściowe i okołooperacyjne, a także częstość występowania EPOI, pomiędzy 138 pacjentami z pełnymi danymi dotyczącymi markerów stanu zapalnego a pozostałymi 411 pacjentami. Porównania biomarkerów uznano za analizy eksploracyjne. Analiza ROC dla pooperacyjnego poziomu WBC nie była określona a priori; WBC wybrano post hoc jako pojedynczy reprezentatywny marker rutynowo dostępny, aby ograniczyć liczbę eksploracyjnych analiz ROC w małej podgrupie z jedynie 20 zdarzeniami EPOI. Wybór ten nie opierał się na głównym modelu wieloczynnikowym, ponieważ biomarkery pooperacyjne nie zostały uwzględnione w tym modelu. Nie przeprowadzono oddzielnej analizy ROC dla CRP. Pooperacyjny czas pobytu w szpitalu oraz nieplanowane ponowne przyjęcie do szpitala w ciągu 30 dni przedstawiono opisowo i nie zostały one uwzględnione w wyborze predyktorów ani w konstrukcji modelu wieloczynnikowego.
Wyniki
Charakterystyka kohorty i częstość występowania EPOI
W okresie badania poddano kwalifikacji łącznie 612 pacjentów, u których wykonano laparoskopową radykalną cystektomię z odprowadzeniem moczu. Z tej grupy wykluczono 63 osoby: 10 miało istniejące wcześniej schorzenia przewodu pokarmowego wpływające na motorykę jelit, u 5 pacjentów doszło do konwersji do operacji otwartej, 21 miało niekompletną dokumentację medyczną, a 27 miało niewystarczające informacje pooperacyjne do oceny EPOI. Ostateczna kohorta analityczna obejmowała zatem 549 pacjentów. Proces wyboru pacjentów przedstawiono na Rycynie uzupełniającej 1. Ostateczna kohorta składała się z 465 mężczyzn i 84 kobiet. EPOI wystąpiło u 76 pacjentów, co odpowiada częstości występowania na poziomie 13,84%.
Analiza jednowymiarowa
W analizie jednowymiarowej grupa EPOI charakteryzowała się niższą medianą wzrostu, wyższą medianą BMI, większym odsetkiem pacjentów z cukrzycą i historią przebytych operacji brzusznych, niższymi przedoperacyjnymi stężeniami albuminy w surowicy, większą utratą krwi podczas operacji oraz większą liczbą pobranych węzłów chłonnych niż grupa non-EPOI (wszystkie p < 0,05). Nie zaobserwowano istotnych różnic międzygrupowych pod kątem płci, wieku, historii palenia tytoniu, masy ciała, nadciśnienia tętniczego, przedoperacyjnego poziomu hemoglobiny, przedoperacyjnego poziomu kreatyniny, czasu operacji, objętości przetoczonych produktów krwi oraz rodzaju odprowadzenia moczu (wszystkie p > 0,05), co przedstawiono w Tabeli 1.
Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej
Płeć oraz historia palenia tytoniu zostały uwzględnione jako wcześniej określone współzmienne wymuszonego wprowadzenia. Wzrost, BMI, cukrzyca, przebyte operacje jamy brzusznej, przedoperacyjne stężenie albuminy, śródoperacyjna utrata krwi oraz liczba uzyskanych węzłów chłonnych spełniły jednowymiarowe kryterium przesiewowe P < 0.10 i zostały ocenione jako potencjalne predyktory wyznaczone na podstawie danych. Po przeprowadzeniu wstecznej selekcji tych potencjalnych predyktorów za pomocą testu ilorazu wiarygodności, ostateczny model objął dwie współzmienne wymuszonego wprowadzenia wraz z cukrzycą, przebytymi operacjami jamy brzusznej, śródoperacyjną utratą krwi oraz liczbą uzyskanych węzłów chłonnych (Tabela 2). Przebyte operacje jamy brzusznej wiązały się z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia EPOI w porównaniu do braku takiej historii (OR = 6.024, 95% CI: 1.242–29.412; p = 0.026). Każdy wzrost śródoperacyjnej utraty krwi o 100 mL wiązał się z 10,5% wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia EPOI (OR = 1.105, 95% CI: 1.007–1.213; p = 0.036). Każdy dodatkowy wycięty węzeł chłonny wiązał się z 4,6% wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia EPOI (OR = 1.046, 95% CI: 1.002–1.091; p = 0.039).
Model główny był istotny statystycznie (test Omnibus: χ2 = 60,201, p < 0,001). Test Hosmera–Lemeshowa wskazał na akceptowalną kalibrację (p = 0,469). Pozorna wartość AUC wyniosła 0,881 (95% CI: 0,834–0,928), a wartość AUC skorygowana o optymizm po 1 000 prób bootstrapowych wyniosła 0,869. Nachylenie kalibracji skorygowane metodą bootstrap wynosiło 0,93, punkt przecięcia kalibracji wyniósł 0,01, a wynik Briera wyniósł 0,083. Przy badawczym progu prawdopodobieństwa przewidywanego wynoszącym 0,15, czułość wyniosła 78,9%, swoistość 82,5%, PPV 42,0%, a NPV 96,1%. Pozorna krzywa ROC modelu głównego przedstawiona jest na Rysunku 1, natomiast skorygowana o optymizm wartość AUC podano jedynie liczbowo; wykres kalibracji przedstawiono na Rysunku dodatkowym 2. Wartości tolerancji mieściły się w przedziale od 0,63 do 0,91, wartości VIF w przedziale 1,10–1,59, testy Boxa–Tidwella dla śródoperacyjnej utraty krwi oraz liczby pobranych węzłów chłonnych były nieistotne statystycznie (p = 0,286 i p = 0,418 odpowiednio), a maksymalna odległość Cooka wyniosła 0,087.
W eksploracyjnych analizach ROC przeprowadzonych w obecnej kohorcie, wartości odcięcia wyznaczone na podstawie indeksu Youdena wynosiły 475 mL dla śródoperacyjnej utraty krwi oraz 14,5 dla liczby wyciętych węzłów chłonnych. Ponieważ liczba węzłów chłonnych jest wartością całkowitą, statystyczny punkt odcięcia 14,5 węzłów odpowiada klinicznie progowi ≥15 wyciętych węzłów chłonnych. Te wyznaczone z danych wartości odcięcia nie były wykorzystywane do dychotomizacji zmiennych w głównym wieloczynnikowym modelu regresji logistycznej i nie powinny być interpretowane jako zwalidowane progi decyzji klinicznych.
Udokumentowane przyczyny u pacjentów z EPOI
Spośród 76 pacjentów z EPOI w sześciu przypadkach udokumentowano konkretną przyczynę: trzy przypadki skrętu jelit, jeden przypadek przepukliny wewnętrznej przez defekt krezkowy oraz dwa przypadki dysmotywności jelit związanej z hipokaliemią. Pozostałe przypadki nie zostały przypisane do podtypu etiologicznego, ponieważ w zapisach retrospektywnych brakowało określonych i powtarzalnych kryteriów klasyfikacji mechanizmu.
Eksploracyjna analiza markerów zapalnych
Porównano 138 pacjentów z kompletnymi danymi dotyczącymi markerów stanu zapalnego z pozostałymi 411 pacjentami w celu oceny potencjalnego błędu selekcji. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w wieku, rozkładzie płci, historii palenia tytoniu, BMI, cukrzycy, przebytych operacjach brzusznych, przedoperacyjnym poziomie albumin, czasie trwania operacji, śródoperacyjnej utracie krwi, liczbie pobranych węzłów chłonnych, typie odprowadzenia moczu ani częstości występowania EPOI pomiędzy dwiema grupami (wszystkie p > 0,05; Supplementary Table 1). EPOI wystąpiło u 20 z 138 pacjentów (14,49%) w podgrupie markerów stanu zapalnego oraz u 56 z 411 pacjentów (13,63%) wśród pozostałych chorych (p = 0,798).
W podgrupie eksploracyjnej pooperacyjne stężenia WBC i CRP zmierzone w ciągu 24 h po operacji były istotnie wyższe u pacjentów, którzy w późniejszym czasie spełnili określone wcześniej kryteria EPOI, niż u pacjentów, którzy ich nie spełnili, natomiast poziomy IL-6 i prokalcytoniny nie różniły się istotnie (Tabela 3). Ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń EPOI, w analizie ROC o charakterze eksploracyjnym post hoc wybrano WBC jako pojedynczy reprezentatywny marker; wybór ten nie miał na celu wykazania wyższości nad CRP. Eksploracyjna analiza ROC dla pooperacyjnej liczby WBC dała AUC wynoszącą 0,727 (95% CI: 0,604–0,850). Przy wartości odcięcia wynoszącej 12,35 x 109/L, wyznaczonej na podstawie indeksu Youdena, czułość wyniosła 75,0%, swoistość 72,0%, PPV 31,3%, a NPV 94,4%. Krzywa ROC przedstawiona jest na Rysunku 2. Ponieważ wartość odcięcia oraz oceny wydajności zostały wyprowadzone i ocenione w tej samej ograniczonej podgrupie, należy je traktować jako generujące hipotezy, które wymagają niezależnej walidacji przed zastosowaniem w praktyce klinicznej.
DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Odpowiednio zanonimizowane dane na poziomie indywidualnym, wykorzystane do wygenerowania wyników niniejszego badania, zostały udostępnione jako Supplementary File 1. Zbiór danych obejmuje zmienne kliniczne, okołoperacyjne, wyniki oraz markery stanu zapalnego wykorzystane w przedstawionych analizach.
Rysunek 1: Pozorna krzywa ROC dla głównego wielowymiarowego modelu regresji logistycznej. Przedstawiona krzywa reprezentuje pozorną krzywą ROC z wartością AUC wynoszącą 0.881 (95% CI: 0.834–0.928). Wartość AUC skorygowana o optymizm po 1 000 bootstrapowych prób wielokrotnych wynosiła 0.869 i jest podana wyłącznie numerycznie; skorygowana o optymizm krzywa ROC nie została przedstawiona. Przy eksploracyjnym progu prawdopodobieństwa przewidywanego wynoszącym 0.15 czułość wyniosła 78.9%, swoistość 82.5%, PPV 42.0%, a NPV 96.1%. Aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku, kliknij tutaj.
Rycina 2: Eksploracyjna krzywa ROC dla pooperacyjnego poziomu WBC w podgrupie markerów stanu zapalnego. AUC wyniosło 0,727 (95% CI: 0,604–0,850). Przy wartości odcięcia 12,35 x 109/L wyznaczonej na podstawie indeksu Youdena, czułość wyniosła 75,0%, swoistość 72,0%, PPV 31,3%, a NPV 94,4%. Szacunki te zostały opracowane i ocenione w tej samej ograniczonej podgrupie i nie zostały niezależnie zwalidowane. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
| Zmienna | Cała kohorta (n = 549) | Grupa bez EPOI (n = 473) | Grupa EPOI (n = 76) | Wartość p |
| Płeć, mężczyzna/kobieta | 465/84 | 401/72 | 64/12 | 0.898 |
| Wiek, lata, M (Q1, Q3) | 68.00 (61.00, 75.00) | 68.00 (61.00, 75.00) | 68.00 (63.00, 74.50) | 0.817 |
| Wywiad w kierunku palenia tytoniu, n (%) | 146 (26.59) | 123 (26.00) | 23 (30.26) | 0.435 |
| Wzrost, cm, M (Q1, Q3) | 169.00 (163.00, 172.00) | 170.00 (165.00, 173.00) | 165.50 (160.00, 170.00) | 0.001 |
| Masa ciała, kg, M (Q1, Q3) | 67.00 (60.00, 74.00) | 67.00 (60.00, 74.00) | 67.25 (60.00, 74.75) | 0.714 |
| BMI, kg/m², M (Q1, Q3) | 23.83 (21.93, 25.83) | 23.72 (21.72, 25.62) | 24.54 (23.07, 26.12) | 0.016 |
| Nadciśnienie tętnicze, n (%) | 250 (45.54) | 210 (44.40) | 40 (52.63) | 0.181 |
| Cukrzyca, n (%) | 91 (16.58) | 71 (15.01) | 20 (26.32) | 0.014 |
| Przebyte operacje w obrębie jamy brzusznej, n (%) | 14 (2.55) | 8 (1.69) | 6 (7.89) | 0.001 |
| Przedsurgicalna hemoglobina, g/L, M (Q1, Q3) | 127.00 (112.00, 140.00) | 127.00 (112.00, 140.00) | 127.00 (110.00, 140.75) | 0.937 |
| Przedsurgicalna albuminy, g/L, M (Q1, Q3) | 39.10 (37.10, 41.40) | 39.20 (37.10, 41.50) | 37.90 (36.33, 40.88) | 0.047 |
| Przedsurgicalna kreatynina, μmol/L, M (Q1, Q3) | 73.00 (63.00, 88.00) | 73.00 (62.90, 88.00) | 74.00 (63.25, 83.00) | 0.774 |
| Czas operacji, min, M (Q1, Q3) | 375.00 (325.00, 450.00) | 375.00 (325.00, 445.00) | 387.50 (327.50, 463.75) | 0.478 |
| Śródoperacyjna utrata krwi, mL, M (Q1, Q3) | 300.00 (200.00, 500.00) | 300.00 (200.00, 500.00) | 400.00 (262.50, 600.00) | 0.005 |
| Śródoperacyjna objętość przetoczonych produktów krwi, mL, M (Q1, Q3) | 0.00 (0.00, 300.00) | 0.00 (0.00, 300.00) | 0.00 (0.00, 175.00) | 0.312 |
| Liczba pobranych węzłów chłonnych, M (Q1, Q3) | 16.00 (11.00, 21.00) | 15.00 (10.00, 21.00) | 17.50 (13.00, 22.00) | 0.047 |
| Typ odprowadzenia moczu | 0.273 | |||
| Ureterokutaneostomia, n (%) | 182 (33.15) | 162 (34.25) | 20 (26.32) | |
| Przewód ilealny Brickera, n (%) | 286 (52.09) | 240 (50.74) | 46 (60.53) | |
| Ortotopowy nowy pęcherz, n (%) | 81 (14.75) | 71 (15.01) | 10 (13.16) |
Tabela 1: Charakterystyka wyjściowa i okołooperacyjna pacjentów z EPOI i bez EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii. Wartości przedstawiono jako mediana (Q1, Q3) lub n (%). Wartość p dla rodzaju odprowadzenia moczu reprezentuje ogólne porównanie pomiędzy trzema kategoriami odprowadzeń. Skróty: EPOI = wczesny pooperacyjny ileus; BMI = wskaźnik masy ciała.
| Zmienna | β | SE | LUB | 95% CI (przedział ufności) | p wartość |
| Płeć żeńska | -1.930 | 0.717 | 0.145 | 0.036–0.592 | 0.007 |
| Wywiad nikotynowy | 1.257 | 0.513 | 3.514 | 1.285–9.606 | 0.014 |
| Cukrzyca mellitus | 1.872 | 0.755 | 6.503 | 1.480–28.578 | 0.013 |
| Przebyty zabieg chirurgiczny jamy brzusznej | 1.794 | 0.805 | 6.024 | 1.242–29.412 | 0.026 |
| Śródoperacyjna utrata krwi, na 100 ml | 0.100 | 0.048 | 1.105 | 1.007–1.213 | 0.036 |
| Wydajność węzłów chłonnych na każdy dodatkowy węzeł | 0.045 | 0.022 | 1.046 | 1.002–1.091 | 0.039 |
Tabela 2: Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej czynników powiązanych z EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii. Płeć żeńska została zakodowana jako 1, a męska jako 0. Historia palenia, cukrzyca i przebyte operacje jamy brzusznej zostały zakodowane jako 1 w przypadku wystąpienia i 0 w przypadku braku. Śródoperacyjna utrata krwi została wprowadzona na każde zwiększenie o 100 mL, a liczba uzyskanych węzłów chłonnych na każdy dodatkowy wypreparowany węzeł chłonny. Skróty: β = współczynnik regresji; SE = błąd standardowy; OR = iloraz szans; CI = przedział ufności.
| Marker | Grupa bez EPOI (n = 118), M (Q1, Q3) | grupa EPOI (n = 20), M (Q1, Q3) | p wartość |
| leukocyty, ×10⁹/L | 9.90 (8.10, 12.90) | 13.70 (11.13, 15.68) | 0.001 |
| CRP, mg/L | 24.25 (17.00, 56.25) | 54.40 (40.93, 78.03) | <0.001 |
| IL-6, pg/mL | 97.34 (46.06, 160.14) | 99.57 (51.58, 213.93) | 0.685 |
| Prokalcytonina, ng/mL | 0.057 (0.025, 0.078) | 0.042 (0.031, 0.052) | 0.553 |
Tabela 3: Wstępne porównanie markerów stanu zapalnego mierzonych w ciągu 24 h po laparoskopowej radykalnej cystektomii. Wartości przedstawiono jako medianę (Q1, Q3) i porównano za pomocą testu U Manna–Whitneya. Skróty: WBC = liczba białych krwinek; CRP = białko C-reaktywne; IL-6 = interleukina-6; EPOI = wczesny pooperacyjny ileus.
Rycina uzupełniająca 1: Wybór pacjentów i kohorty analityczne. Przesiewowo przebadano łącznie 612 pacjentów, u których przeprowadzono laparoskopową radykalną cystektomię z odprowadzeniem moczu. Sześćdziesięciu trzech pacjentów wykluczono zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami kwalifikacji, co pozostawiło 549 pacjentów w głównej kohorcie analitycznej. Z tej grupy 76 spełniało określone kryteria EPOI, a 473 nie. Pełne pooperacyjne dane dotyczące poziomu WBC, CRP, IL-6 i prokalcytoniny były dostępne dla 138 pacjentów, w tym 20 z EPOI i 118 bez EPOI. Skróty: EPOI = wczesny pooperacyjny ileus; WBC = liczba białych krwinek; CRP = białko C-reaktywne; IL-6 = interleukina-6.Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Rycina uzupełniająca 2: Wykres kalibracji skorygowany metodą bootstrap dla głównego wieloczynnikowego modelu regresji logistycznej. Linia przekątna reprezentuje idealną zgodność między przewidywanym a obserwowanym prawdopodobieństwem EPOI. Skorygowany metodą bootstrap nachylenie kalibracji wyniosło 0,93, punkt przecięcia kalibracji wyniósł 0,01, a wynik Briera wyniósł 0,083.Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Tabela uzupełniająca 1: Porównanie pacjentów z pełnymi danymi dotyczącymi markerów stanu zapalnego z pozostałą kohortą. Wartości przedstawiono jako medianę (Q1, Q3) lub n (%). Podgrupę markerów stanu zapalnego zdefiniowano na podstawie dostępności pełnych pomiarów pooperacyjnych WBC, CRP, IL-6 oraz prokalcytoniny uzyskanych w ciągu 24 h po operacji.Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Plik uzupełniający 1: Zanonimizowane dane na poziomie indywidualnym wykorzystane do wygenerowania wyników niniejszego badania.Książka robocza programu Excel zawiera oddzielne arkusze dla grup EPOI i non-EPOI oraz obejmuje analizowane w badaniu zmienne demograficzne, kliniczne, okołooperacyjne, wyniki pooperacyjne i markery stanu zapalnego. Bezpośrednie identyfikatory pacjentów nie zostały uwzględnione.Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Dyskusja
Częstość występowania EPOI po laparoskopowej radykalnej cystektomii w niniejszym badaniu wyniosła 13,84%, co jest wynikiem zbliżonym do 11,6% zgłoszonych przez Bazargani i współpracowników7. Pacjenci z EPOI mieli również dłuższy czas pobytu w szpitalu po operacji oraz wyższy wskaźnik nieplanowanych readmisji w ciągu 30 dni, co wskazuje na większe krótkoterminowe obciążenie systemu opieki zdrowotnej związane z tym powikłaniem. Wcześniejsze badania specyficzne dla cystektomii wykazały, że zgłaszana częstość występowania oraz czynniki towarzyszące różnią się w zależności od definicji EPOI, podejścia chirurgicznego, rodzaju odprowadzenia moczu, ścieżki okołoperacyjnej, ekspozycji na opioidy oraz wewnątrzoperacyjnego zarządzania płynami8,9,10,11,12. W tym niejednorodnym kontekście głównym wkładem niniejszego badania nie jest zaproponowanie ostatecznego narzędzia do przewidywania klinicznego, lecz integracja ustandaryzowanej definicji EPOI, kohorty 549 pacjentów po laparoskopowej radykalnej cystektomii, wewnętrznie zwalidowanego modelu wielowymiarowego oraz jawnie eksploracyjnej oceny wczesnych pooperacyjnych markerów stanu zapalnego w ramach jednej struktury analitycznej.
Po wieloczynnikowej korekcie stwierdzono, że płeć żeńska wiązała się z niższym ryzykiem wystąpienia EPOI, natomiast historia palenia tytoniu, cukrzyca, przebyte wcześniej zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej, większa utrata krwi podczas operacji oraz wyższa liczba pobranych węzłów chłonnych wiązały się z wyższym ryzykiem EPOI. Palenie może być powiązane z odpowiedziami zapalnymi i upośledzeniem mikrokrążenia jelitowego. Cukrzyca może przyczyniać się do rozwoju powikłań poprzez neuropatię autonomiczną, dysmotorykę jelit oraz uszkodzenia mikro naczyniowe. Poprzednie operacje w obrębie jamy brzusznej mogą zwiększać liczbę zrostów wewnątrzbrzusznych i komplikować kolejne zabiegi w miednicy mniejszej. Jednakże powiązanie to oparto jedynie na grupie 14 pacjentów z historią wcześniejszych operacji brzusznych i towarzyszył mu szeroki przedział ufności; w związku z tym szacunek efektu należy interpretować ostrożnie i wymaga on potwierdzenia w większych kohortach. Związki utraty krwi podczas operacji oraz liczby pobranych węzłów chłonnych z EPOI mogą odzwierciedlać skutki większego urazu chirurgicznego i zakresu operacji, choć projekt obserwacyjny nie pozwala na ustalenie związku przyczynowo-skutkowego. Wartości pochodne z krzywej ROC, wynoszące 475 mL dla utraty krwi podczas operacji oraz ≥15 wyciętych węzłów chłonnych, powinny być zatem interpretowane wyłącznie jako eksploracyjne progi zależne od danych, a nie jako uznane punkty interwencji klinicznej.
Model podstawowy wykazał dobrą pozorną dyskryminację, jednakże PPV na eksploracyjnym progu operacyjnym była umiarkowana, co częściowo wynikało ze stosunkowo niskiej częstości występowania EPOI. Mimo że NPV była wysoka, model opracowano i oceniono w tej samej kohorcie jednocentrowej. W związku z tym jego wydajność nie powinna być interpretowana jako potwierdzenie natychmiastowej użyteczności klinicznej i wymagana jest walidacja zewnętrzna. Typ odprowadzenia moczu nie był istotnie skorelowany z EPOI w analizie jednowymiarowej i nie został uwzględniony w modelu końcowym, choć wynik ten nie powinien być interpretowany jako dowód na to, że typ odprowadzenia nie ma wpływu na pooperacyjną regenerację jelit.
Niniejsze wyniki są częściowo zgodne, choć nie identyczne, z poprzednimi badaniami dotyczącymi specjalistycznie cystektomii. Xue i wsp. zidentyfikowali przewlekłe zaparcia, zwiększone stosowanie środków przeczyszczających, podwyższony poziom kreatyniny przed operacją, opóźnione uruchomienie pacjenta po zabiegu oraz odciąg moczu oparty na jelicie jako czynniki związane z wystąpieniem poprzystnego porażenia jelit po laparoskopowej radykalnej cystektomii9. Zennami i wsp. zgłosili inny profil czynników prognostycznych u pacjentów poddawanych radykalnej cystektomii wspomaganej robotycznie10. Koo i wsp. stwierdzili, że większa ekspozycja na opioidy w okresie okołooperacyjnym wiązała się z opóźnionym powrotem funkcji jelit po radykalnej cystektomii z utworzeniem przewodzącego odciągu z jelita cienkiego11, podczas gdy Shim i wsp. zgłosili, że wyższa podaż płynów śródoperacyjnych wiązała się z przedłużonym poprzystnym porażeniem jelit po radykalnej cystektomii wspomaganej robotycznie12. Rozbieżności między badaniami uzasadniają ostrożność w porównywaniu poszczególnych szacunków efektu i dodatkowo wskazują, że EPOI jest wieloczynnikowym stanem poprzystnym.
Od dawna wysuwa się tezę, że mechanizmy zapalne przyczyniają się do powstawania popróżnego porażenia jelit poprzez obrzęk ściany jelita, wysięk zapalny, zaburzenia motoryki jelit oraz interakcje z czynnikami adhezyjnymi lub mechanicznymi. Trauma chirurgiczna i manipulacja tkankami mogą aktywować szlaki neuronalne i zapalne, prowadząc do rekrutacji leukocytów, obrzęku ściany jelita, upośledzenia kurczliwości mięśni gładkich oraz opóźnienia powrotu funkcji jelit13,14,15. Zmiany zapalne te mogą współistnieć z pooperacyjnym hamowaniem neuronalnym, zaburzeniami metabolicznymi, dysmotoryką jelit, zrostami lub innymi czynnikami mechanicznymi. W związku z tym stan zapalny należy interpretować jako jeden z elementów wieloczynnikowej patofizjologii popróżnego porażenia jelit, a nie jako odrębną jednostkę diagnostyczną. W niniejszym badaniu EPOI identyfikowano na podstawie wcześniej określonych kryteriów klinicznych i radiologicznych, a nie w oparciu o domniemany mechanizm zapalny6.
Przeglądy systematyczne oraz duże kohorty pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytu wykazały znaczną heterogeniczność w zgłaszanej częstości występowania oraz czynnikach ryzykay powypadkowego niedrożności jelit, co wynika częściowo z różnic w definicjach diagnostycznych, procedurach operacyjnych, populacjach pacjentów oraz ścieżkach okołoperacyjnych16,17,18,19. Chirurgię małoinwazyjną w połączeniu z multimodalną opieką w ramach przyspieszonego powrotu do zdrowia powiązano z szybszą regeneracją przewodu pokarmowego niż w przypadku konwencjonalnego postępowania okołoperacyjnego20. U pacjentów poddawanych radykalnej cystektomii zalecenia ERAS oraz późniejsze badania kliniczne opisały multimodalne ścieżki okołoperacyjne, które obejmują odpowiednie zarządzanie płynami, analgezję oszczędzającą opioidy, wczesną mobilizację oraz wczesne przyjmowanie pokarmów drogą doustną21,22,23. Jednakże badania te nie potwierdzają skuteczności żadnej pojedynczej interwencji w zapobieganiu EPOI, a ich wyniki należy interpretować jako dowody pomocnicze, a nie jako bezpośrednie wsparcie dla konkretnej strategii zapobiegawczej w obecnej kohorcie.
W obecnej kohorcie u czterech pacjentów zidentyfikowano wyraźnie udokumentowaną przyczynę mechaniczną, w tym trzy przypadki skrętu jelit i jeden przypadek przepukliny wewnętrznej przez ubytek w krezce, natomiast u dwóch pacjentów udokumentowano dysmotorykę jelit związaną z hipokaliemią. Znaleziska kliniczne i radiologiczne uznano za wspierające rozpoznanie EPOI, jednak nie wykorzystano ich samodzielnie do przypisania pacjentów do konkretnego podtypu etiologicznego. Ze względu na brak możliwości ustandaryzowanej analizy obrazowej, potwierdzenia operacyjnego oraz uprzednio określonej oceny eksperckiej we wszystkich przypadkach, pozostałych 70 pacjentów nie można było w sposób powtarzalny zaklasyfikować do grupy z niedrożnością dynamiczną, zapalną lub mieszaną. Niniejsze badanie nie dostarcza zatem podstaw do klasyfikowania pozostałych przypadków jako odrębnego zapalnego podtypu etiologicznego.
Wstępne postępowanie opiera się zazwyczaj na powtarzalnej ocenie klinicznej i wykluczeniu korygowalnej przyczyny mechanicznej. Środki wspomagające mogą obejmować czasowe ograniczenie przyjmowania pokarmów drogą doustną, dekompresję przewodu pokarmowego w razie wskazań, korekcję zaburzeń wodno-elektrolitowych, odpowiednie wsparcie żywieniowe oraz minimalizację stosowania leków, które mogą dodatkowo upośledzać motorykę jelit. Pilna ocena chirurgiczna jest wskazana w przypadku podejrzenia przyczyny mechanicznej lub powikłań, takich jak niedokrwienie jelit, zagłuszenie lub perforacja, a także w obecności objawów otrzewnowych24.
Wszystkie pomiary markerów stanu zapalnego przeprowadzono w ciągu 24 h po operacji, a zatem przed pierwszą kwalifikującą oceną EPOI w 3. dobie pooperacyjnej. Taka sekwencja czasowa uzasadniała ich ewaluację eksploracyjną jako wczesnych markerów różnicujących. Jednakże, ponieważ objawy żołądkowo-jelitowe nie były oceniane zgodnie ze standaryzowanym protokołem w dokładnym momencie pobierania krwi, nie można wykluczyć subtelnych lub rozwijających się dysfunkcji jelit. Zatem podwyższone stężenia WBC i CRP mogły odzwierciedlać nieswoisty wczesny stan zapalny pooperacyjny lub rozwijające się powikłanie, a nie rzeczywisty sygnał prognostyczny dla późniejszego EPOI. W podgrupie z dostępnymi danymi dotyczącymi markerów stanu zapalnego, pooperacyjna liczba WBC oraz stężenie CRP były wyższe u pacjentów, którzy w następstwie spełnili predefiniowane kryteria EPOI, podczas gdy IL-6 i prokalcytonina nie różniły się znacząco. Pooperacyjna liczba WBC została wybrana post hoc do pojedynczej eksploracyjnej analizy ROC ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń EPOI oraz chęć uniknięcia wielokrotnych eksploracyjnych analiz ROC. Wybór ten nie opierał się na głównym modelu wielowymiarowym i nie przeprowadzono oddzielnej analizy ROC dla CRP; w związku z tym niniejsze badanie nie dowodzi, że WBC wykazuje lepszą zdolność różnicującą niż CRP. Eksploracyjna analiza ROC pooperacyjnej liczby WBC dała AUC wynoszące 0,727. Biomarkery nie zostały jednak wykorzystane do zdefiniowania zapalnego podtypu etiologicznego, a zaobserwowane różnice nie dowodzą, że stan zapalny jest dominującą przyczyną EPOI. Biorąc pod uwagę ograniczoną liczebność podgrupy, przewagę pełnych pomiarów biomarkerów w późniejszym okresie badania oraz włączenie jedynie 20 zdarzeń EPOI, pooperacyjną liczbę WBC należy traktować jako eksploracyjny marker różnicujący, a nie jako niezależnie zwalidowany marker wczesnego ostrzegania. Wymagana jest walidacja w większej kohorcie prospektywnej.
Niniejsze badanie cechuje się kilkoma mocnymi stronami, w tym stosunkowo dużą kohortą pacjentów poddawanych laparoskopowej radykalnej cystektomii, zastosowaniem spójnych kryteriów klinicznych i radiologicznych dla EPOI, szczegółową oceną zmiennych związanych z pacjentem i przebiegiem operacji oraz wewnętrzną walidacją modelu wieloczynnikowego przy użyciu metody bootstrap. Należy jednak zwrócić uwagę na pewne ograniczenia.
Po pierwsze, retrospektywny, jednocentryczny charakter badania mógł wprowadzić błąd selekcji oraz błąd informacyjny i może ograniczać generalizowalność wyników. Mimo że dla modelu podstawowego przeprowadzono wewnętrzną walidację metodą bootstrap, nie dysponowano niezależną kohortą zewnętrzną; w związku z tym szacunki wydajności modelu oraz wartości odcięcia wyznaczone na podstawie danych mogły być obciążone nadmiernym optymizmem.
Po drugie, okres badania obejmował lata 2014–2022, podczas których mogły ewoluować techniki chirurgiczne, praktyki przeciwbólowe oraz ścieżki opieki okołoperacyjnej. Przez cały okres badania nie dostępna była prospektywnie standaryzowana lista kontrolna ERAS, a stopień przestrzegania przez poszczególnych pacjentów poszczególnych elementów ERAS, protokołów przygotowania jelit oraz skumulowana ekspozycja na opioidy w okresie okołoperacyjnym nie mogły zostać jednolicie odtworzone na podstawie dokumentacji retrospektywnej.
Po trzecie, mimo że analizowano przedoperacyjne stężenie albuminy w surowicy, nie dostępno było kompleksowych ocen stanu odżywienia. Stadium guza, terapia neoadjuwantowa oraz powikłania pooperacyjne nie zostały konsekwentnie włączone do modelu głównego, przez co nie można wykluczyć wpływu czynników zakłócających wynikających z tych zmiennych. Po czwarte, pełne dane dotyczące markerów stanu zapalnego były dostępne dla jedynie 138 pacjentów i koncentrowały się w późniejszym okresie badania; ponadto podgrupa ta obejmowała tylko 20 przypadków EPOI. Wreszcie, dostępne dokumentacje nie pozwoliły na ustandaryzowaną klasyfikację etiologiczną wszystkich przypadków EPOI, a badanie nie zostało zaprojektowane w celu oceny konkretnych interwencji profilaktycznych lub terapeutycznych.
Podsumowanie
Spośród 549 pacjentów, u których przeprowadzono laparoskopową radykalną cystektomię, u 76 wystąpiła EPOI, co odpowiada zapadalności na poziomie 13,84%. Po korekcie wielowymiarowej płeć żeńska wiązała się z niższym prawdopodobieństwem wystąpienia EPOI (OR = 0,145, 95% CI: 0,036–0,592), podczas gdy historia palenia tytoniu (OR = 3,514, 95% CI: 1,285–9,606), cukrzyca (OR = 6,503, 95% CI: 1,480–28,578), przebyte operacje w obrębie jamy brzusznej (OR = 6,024, 95% CI: 1,242–29,412), większa utrata krwi w trakcie operacji (OR = 1,105 na każde 100 mL, 95% CI: 1,007–1,213) oraz większa liczba pobranych węzłów chłonnych (OR = 1,046 na węzeł, 95% CI: 1,002–1,091) wiązały się z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia EPOI. W podgrupie 138 pacjentów badanych pod kątem markerów stanu zapalnego, pooperacyjne stężenie WBC wykazało w analizie eksploracyjnej zdolność różnicowania EPOI (AUC = 0,727, 95% CI: 0,604–0,850), jednak nie zostało uwzględnione w głównym modelu wielowymiarowym. Powyższe korelacje oraz wyniki eksploracyjne dotyczące biomarkerów wymagają prospektywnej, wieloośrodkowej walidacji zewnętrznej przed ich zastosowaniem w klinicznej ocenie ryzyka.
Oświadczenia
Autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów.
Podziękowania
Nie dotyczy.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| AU5400 Automated Chemistry Analyzer | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | AU5400 | Zautomatyzowana platforma do chemii klinicznej stosowana do pomiaru białka C-reaktywnego po operacji. |
| cobas e 411 Analyzer (rack system) | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 04775201001 | Zautomatyzowany analizator do elektrochemiluminescencyjnych testów immunoenzymatycznych stosowany do pomiarów interleukiny-6 i prokalcytoniny po operacji. |
| CRP Latex Reagent | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | OSR6199 | Odczynnik do immunoturbidymetrii przeznaczony do ilościowego pomiaru białka C-reaktywnego na analizatorach chemicznych serii AU. |
| Elecsys BRAHMS PCT | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 08828644190 | Zestaw odczynników do elektrochemiluminescencyjnego testu immunoenzymatycznego do ilościowego oznaczania prokalcytoniny w ludzkiej surowicy lub osoczu; 100 testów; kompatybilny z analizatorem cobas e 411. |
| Elecsys IL-6 | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 05109442190 | Zestaw odczynników do elektrochemiluminescencyjnego testu immunoenzymatycznego do ilościowego oznaczania interleukiny-6 w ludzkiej surowicy lub osoczu; 100 testów; kompatybilny z analizatorem cobas e 411. |
| Electronic medical record system | Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing, China | Institutional system | Stosowany do identyfikacji kwalifikujących się pacjentów oraz wyodrębniania informacji demograficznych, klinicznych, operacyjnych, pooperacyjnych i z obserwacji. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Version 26.0 | Stosowany do statystyki opisowej, porównań grupowych, wielowymiarowej regresji logistycznej, analizy charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) oraz wewnętrznej walidacji metodą bootstrap. |
| Picture archiving and communication system (PACS) | Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing, China | Institutional system | Stosowany do pobierania i przeglądania radiogramów brzucha w pozycji stojącej oraz badań tomografii komputerowej potwierdzających diagnozę wczesnego porażenia jelit po operacji. |
| XE-5000 Automated Hematology System | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | XE-5000 | Zautomatyzowany analizator hematologiczny stosowany do pomiaru liczby białych krwinek po operacji. |
| Uwaga: Radiografia brzucha w pozycji stojącej oraz tomografia komputerowa były wykonywane w ramach rutynowej opieki klinicznej i analizowane retrospektywnie. Ponieważ badanie obejmowało lata 2014–2022 i nie narzucało specyficznego dla badania protokołu obrazowania, w tabeli materiałów nie przypisano jednego modelu aparatu rentgenowskiego ani skanera CT. |
Bibliografia
- Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
- Richters A, Aben KKH, Kiemeney LALM. The global burden of urinary bladder cancer: an update. World J Urol. 2020;38(8):1895-1904.
- Lenis AT, Lec PM, Chamie K. Bladder cancer: a review. JAMA. 2020;324(19):1980-1991.
- Witjes JA, Bruins HM, Cathomas R, et al. European Association of Urology guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2020 guidelines. Eur Urol. 2021;79(1):82-104.
- Ramirez JA, McIntosh AG, Strehlow R, et al. Definition, incidence, risk factors, and prevention of paralytic ileus following radical cystectomy: a systematic review. Eur Urol. 2013;64(4):588-597.
- Vather R, Trivedi S, Bissett I. Defining postoperative ileus: results of a systematic review and global survey. J Gastrointest Surg. 2013;17(5):962-972.
- Bazargani ST, Djaladat H, Ahmadi H, et al. Gastrointestinal complications following radical cystectomy using enhanced recovery protocol. Eur Urol Focus. 2018;4(6):889-894.
- Forbes CM, Chehroudi AC, Mannas M, et al. Defining postoperative ileus and associated risk factors in patients undergoing radical cystectomy with an Enhanced Recovery After Surgery program. Can Urol Assoc J. 2021;15(2):33-39.
- Xue X, Wang D, Ji Z, et al. Risk factors of postoperative ileus following laparoscopic radical cystectomy and developing a points-based risk assessment scale. Transl Androl Urol. 2021;10(6):2397-2409.
- Zennami K, Sumitomo M, Hasegawa K, et al. Risk factors for postoperative ileus after robot-assisted radical cystectomy with intracorporeal urinary diversion. Int J Urol. 2022;29(6):553-558.
- Koo KC, Yoon YE, Chung BH, et al. Analgesic opioid dose is an important indicator of postoperative ileus following radical cystectomy with ileal conduit: experience in the robotic surgery era. Yonsei Med J. 2014;55(5):1359-1365.
- Shim JS, Noh TI, Ku JH, et al. Effect of intraoperative fluid volume on postoperative ileus after robot-assisted radical cystectomy. Sci Rep. 2021;11(1):10522.
- Venara A, Neunlist M, Slim K, et al. Postoperative ileus: pathophysiology, incidence, and prevention. J Visc Surg. 2016;153(6):439-446.
- Vather R, O’Grady G, Bissett IP, et al. Postoperative ileus: mechanisms and future directions for research. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2014;41(5):358-370.
- Livingston EH, Passaro EP Jr. Postoperative ileus. Dig Dis Sci. 1990;35(1):121-132.
- Wolthuis AM, Bislenghi G, Fieuws S, et al. Incidence of prolonged postoperative ileus after colorectal surgery: a systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2016;18(1):O1-O9.
- Moghadamyeghaneh Z, Hwang GS, Hanna MH, et al. Risk factors for prolonged ileus following colon surgery. Surg Endosc. 2016;30(2):603-609.
- Vather R, Josephson R, Jaung R, et al. Development of a risk stratification system for the occurrence of prolonged postoperative ileus after colorectal surgery: a prospective risk factor analysis. Surgery. 2015;157(4):764-773.
- Chapuis PH, Bokey L, Keshava A, et al. Risk factors for prolonged ileus after resection of colorectal cancer: an observational study of 2400 consecutive patients. Ann Surg. 2013;257(5):909-915.
- Vlug MS, Wind J, Hollmann MW, et al. Laparoscopy in combination with fast track multimodal management is the best perioperative strategy in patients undergoing colonic surgery: a randomized clinical trial (LAFA study). Ann Surg. 2011;254(6):868-875.
- Cerantola Y, Valerio M, Persson B, et al. Guidelines for perioperative care after radical cystectomy for bladder cancer: Enhanced Recovery After Surgery Society recommendations. Clin Nutr. 2013;32(6):879-887.
- Palumbo V, Giannarini G, Crestani A, et al. Enhanced Recovery After Surgery pathway in patients undergoing open radical cystectomy is safe and accelerates bowel function recovery. Urology. 2018;115:125-132.
- Wessels F, Lenhart M, Kowalewski KF, et al. Early recovery after surgery for radical cystectomy: comprehensive assessment and meta-analysis of existing protocols. World J Urol. 2020;38(12):3139-3153.
- Vilz TO, Stoffels B, Strassburg C, et al. Ileus in adults: pathogenesis, investigation and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2017;114(29-30):508-518.