Korekta dawki warfaryny podczas terapii ryfampicyną: opis przypadku z praktycznymi implikacjami dla monitorowania

Podsumowanie

Rifampicyna znacznie zmniejsza przeciwkrzepliwe działanie warfaryny poprzez indukcję enzymów, co wymaga uważnego dostosowania dawki i monitorowania wskaźnika INR. Niniejszy raport z przypadku opisuje zarządzanie terapią pacjenta otrzymującego jednocześnie rifampicynę i warfarynę pod nadzorem farmaceuty, podkreślając praktyczne strategie utrzymania terapeutycznej przeciwkrzepliwości podczas tej trudnej klinicznie interakcji lekowej.

Streszczenie

Zarządzanie terapią warfaryną jest trudne, ponieważ jej działanie przeciwzakrzepowe zależy od interakcji lekowych oraz zmienności osobniczej. Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów cytochromu P450 i może znacznie zmniejszyć skuteczność warfaryny, co sprawia, że niezbędne jest systematyczne monitorowanie oraz indywidualne dostosowanie dawki.

Celem niniejszego raportu był opis strategii postępowania klinicznego w celu utrzymania terapeutycznej przeciwkrzepliwości u pacjenta otrzymującego jednocześnie warfarynę i ryfampicynę, ze szczególnym uwzględnieniem monitorowania międzynarodowego wskaźnika zakrzepnięcia (INR), dostosowania dawki oraz opieki prowadzonej przez farmaceutę.

Prezentujemy przypadek kliniczny 64-letniego mężczyzny pochodzenia chińskiego z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym, który wymagał długotrwałej terapii warfaryną, a następnie otrzymał leczenie przeciwprątkowe zawierające ryfampicynę. Przebieg kliniczny pacjenta, wartości INR, korekty dawki warfaryny oraz wyniki w zakresie bezpieczeństwa zostały poddane analizie retrospektywnej. Podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny zastosowano ustrukturyzowane podejście do monitorowania wspierane przez farmaceutę.

Po rozpoczęciu stosowania ryfampicyny zapotrzebowanie pacjenta na warfarynę wzrosło z 1,5 mg/dobę do 4,5 mg/dobę, co stanowi wzrost o około 200%. W początkowej fazie wartość INR była monitorowana dwa razy w tygodniu, a następnie raz w tygodniu aż do stabilizacji. Terapeutyczny zakres INR (2–3) osiągnięto po około 2 miesiącach, bez wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub poważnych powikłań krwotocznych.

Współpodawanie ryfampicyny i warfaryny wymaga zindywidualizowanego podejścia do leczenia, a nie stosowania strategii opartych na stałych schematach korekty dawkowania. Częste monitorowanie wskaźnika INR, terminowa modyfikacja dawki oraz zaangażowanie farmaceuty mogą ułatwić bezpieczne utrzymanie przeciwkrzepliwości podczas tej klinicznie istotnej interakcji lekowej.

Wprowadzenie

Warfaryna jest lekiem przeciwzakrzepowym należącym do klasy pochodnych kumaryny. Działa poprzez hamowanie przekształcania witaminy K w jej formę 2,3-epoksydową (która jest epoksydem witaminy K), co prowadzi do zmniejszenia produkcji czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (czynników krzepnięcia II, VII, IX i X)¹. Warfaryna stała się jednym z najczęściej przepisywanych doustnych leków przeciwzakrzepowych w praktyce klinicznej, ponieważ może być przyjmowana doustnie i jest skuteczna w leczeniu chorób zatorowo-zakrzepowych (zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej), a także u pacjentów wymagających operacji wymiany zastawki serca oraz pacjentów z migotaniem przedsionków. Ze względu na wąskie okno terapeutyczne warfarin rzuca się również na wiele interakcji lek-pokarm, a dawka wymagana do uzyskania skuteczności terapeutycznej może znacznie różnić się (nawet 10-krotnie) między pacjentami². Ponadto polimorfizmy cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) oraz podjednostki 1 kompleksu reduktazy epoksydowej witaminy K (VKORC1) odpowiadają za część różnic w wymaganej dawce warfarin, ponieważ wpływają one na jej metabolizm i wrażliwość; są one przynajmniej częściowo odpowiedzialne za to, że niektóre populacje wymagają niższych dawek wyjściowych warfarin niż inne populacje³. Wspomniane wcześniej czynniki farmakogenetyczne wpływają głównie na ustalenie dawki wyjściowej warfarin, a nie na jakościowy efekt oddziaływania warfarin w interakcjach lek-lek.

Rifampicyna (lub rifampina) jest antybiotykiem pierwszego rzutu stosowanym w leczeniu gruźlicy (TB)⁴. Jako silny induktor wątrobowych enzymów cytochromu P450 (zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C9) oraz transporterów glikoproteiny P, rifampicyna zwiększa tempo eliminacji wielu leków przyjmowanych równocześnie z rifampicyną⁵. Częstym zjawiskiem występowania klinicznie istotnych interakcji lek-lek jest fakt, że rifampicyna jest często stosowana z innymi lekami o wąskim oknie terapeutycznym, takimi jak warfarina. Kliniczne prowadzenie pacjentów z jednoczesną gruźlicą i chorobą zatorowo-zakrzepową w Chinach wiąże się ze znacznymi trudnościami. W codziennej praktyce wielu lekarzy decyduje się na prowadzenie pacjentów z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej zamiast doustnych przeciwzakrzepowych ze względu na obawy o zmniejszoną ekspozycję na lek przeciwzakrzepowy podczas jednoczesnej terapii rifampicyną. Choć bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC), takie jak apiksaban i rywaroksaban, stanowią atrakcyjną alternatywę dla warfariny w wielu sytuacjach klinicznych, ich stosowanie z rifampicyną jest problematyczne, ponieważ rifampicyna silnie indukuje zarówno cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), jak i glikoproteinę P (P-gp), które są ważnymi szlakami zaangażowanymi w metabolizm i transport DOAC. Interakcja ta może znacznie obniżyć stężenia DOAC w osoczu i potencjalnie zwiększyć ryzyko zatorowo-zakrzepowe. W przeciwieństwie do warfariny, dla DOAC obecnie brakuje rutynowo dostępnego parametru monitorowania odpowiednika międzynarodowego wskaźnika INR, co utrudnia indywidualne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego podawania rifampicyny.

Charakterystyka etniczna i farmakogenetyczna wpływa na różnice w zapotrzebowaniu na dawkę początkową warfaryny u poszczególnych osób; czynniki te nie powinny być jednak interpretowane jako dowód na istnienie populacyjnych różnic w indukcji enzymów pośredniczonej przez ryfampicynę. W związku z tym niniejszy raport nie ma na celu porównania zmienności etnicznej w interakcji między ryfampicyną a warfaryną. Zamiast tego przedstawiamy rzeczywisty przypadek pacjenta przyjmującego długotrwale warfarynę, u którego rozwinęła się gruźlica wymagająca leczenia zawierającego ryfampicynę, w celu opisania wspieranych przez farmaceutę strategii zarządzania tą klinicznie istotną interakcją lek-lek, w tym częstotliwości monitorowania INR, korekty dawki warfaryny, czasu indukcji enzymów oraz zarządzania procesem przejścia po odstawieniu ryfampicyny.

Prezentacja przypadku

64-letni mężczyzna pochodzenia chińskiego z przewlekłą zakrzepowo-zatorową nadciśnieniem płucnym (CTEPH) po endarterektomii płucnej, z utrwalonym migotaniem przedsionków, nadciśnieniem tętniczym oraz długotrwałą stabilną terapią warfaryną, został przyjęty do szpitala z dusznością wysiłkową i uczuciem ucisku w klatce piersiowej. W jego wywiadzie medycznym znajdowały się: zanik móżdżku trwający od dziesięcioleci, nadciśnienie tętnicze od ponad 40 lat, utrwalone migotanie przedsionków od ponad 30 lat oraz przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH). Rozpoznanie CTEPH postawiono w styczniu 2020 roku, a 15 czerwca 2020 roku pacjent przeszedł endarterektomię płucną (PEA) z zastosowaniem hipotermicznego krążenia pozaustrojowego. Po operacji objawy ucisku w klatce piersiowej i duszność uległy znacznej poprawie. W ramach diagnostyki stwierdzono nowo rozpoznaną gruźlicę płuc, co wymagało włączenia leczenia przeciwgruźliczego z ryfampicyną, podczas gdy dożywotnia antykoagulacja pozostała konieczna ze względu na CTEPH i migotanie przedsionków. Funkcje nerek i wątroby w stanie wyjściowym były prawidłowe; podawanie warfaryny tymczasowo przerwano na czas planowanych procedur, a następnie wznowiono po zastosowaniu pomostowania enoksaparyną.

Po rozpoczęciu podawania ryfampicyny pacjent został poddany intensywnemu monitorowaniu INR pod nadzorem farmaceuty, z indywidualnym dostosowaniem dawki warfaryny. Pomimo stopniowego zwiększania dawki warfaryny z 1,5 do 4,5 mg/dobę oraz przejściowych wahań INR, udało się utrzymać terapeutyczną przeciwkrzepliwość bez wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub krwawień. Stan kliniczny pacjenta pozostawał stabilny przez cały okres obserwacji.

Diagnoza, ocena i plan

Głównym wyzwaniem klinicznym było zarządzanie dobrze znaną interakcją między ryfampicyną a warfaryną, która znacznie zmniejsza aktywność przeciwkrzepliwą poprzez indukcję enzymów wątrobowych. Warfaryna składa się z dwóch enancjomerów, przy czym S-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP2C9, a R-warfaryna przez CYP1A2 i CYP3A4. Ryfampicyna indukuje te szlaki metaboliczne, co prowadzi do zwiększonego klirensu warfaryny i zmniejszenia działania przeciwkrzepliwego^6,7,8. Rozważano alternatywne leki przeciwkrzepliwe, jednak nie zostały one wybrane, ponieważ ryfampicyna zmniejsza również ekspozycję na bezpośrednie doustne antykoagulanty, a warfaryna umożliwia indywidualne dostosowanie dawki na podstawie monitorowania INR. Chociaż bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC), takie jak apiksaban i rywaroksaban, są powszechnie stosowanymi alternatywami dla warfaryny, ich skuteczność może zostać ograniczona podczas terapii ryfampicyną, ponieważ lek ten indukuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P (P-gp), co prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na DOAC i potencjalnego upośledzenia skuteczności przeciwkrzepliwej^8,9. Co więcej, dane dotyczące pacjentów z CTEPH po PEA sugerują wyższe ryzyko nawrotów VTE przy stosowaniu DOAC niż przy VKA, co uzasadnia wybór warfaryny w tym przypadku⁶.

Oceniono, że pacjent wymaga dalszej długoterminowej antykoagulacji przy akceptowalnym ryzyku krwawienia. Plan leczenia kładł zatem nacisk na kontynuację podawania warfaryny przy częstym monitorowaniu wskaźnika INR, miareczkowaniu dawki pod nadzorem farmaceuty oraz stałej obserwacji klinicznej w celu utrzymania terapeutycznej antykoagulacji przez cały okres leczenia ryfampicyną.

Protokół

Wszystkie procedury przeprowadzone w ramach niniejszego raportu z przypadku z udziałem ludzi zostały wykonane zgodnie ze standardami etycznymi instytucjonalnego i/lub krajowego komitetu badawczego oraz z Deklaracją Helsińską z 1964 roku i jej późniejszymi poprawkami lub porównywalnymi standardami etycznymi. Instytucjonalna komisja bioetyczna zrezygnowała z wymogu uzyskania zgody etycznej, ponieważ raport ten opisuje rutynową opiekę kliniczną bez interwencji eksperymentalnej. Od pacjenta uzyskano pisemną świadomą zgodę na publikację niniejszego raportu z przypadku oraz wszelkich towarzyszących mu danych.

1. Wstępna ocena pacjenta

1. Ocena stanu przeciwkrzepliwości
   1. Przed rozpoczęciem leczenia przeciwgruźliczego z zastosowaniem ryfampicyny oceniono wyjściowy stan przeciwkrzepliwości pacjenta, w tym stabilną dawkę podtrzymującą warfaryny, ostatnie wartości INR, docelowy zakres INR, historię zdarzeń zakrzepowo-zatorowych oraz czynniki ryzyka krwawień.
   2. Następnie, w oparciu o wcześniejsze doniesienia opisujące redukcję efektu warfaryny związaną z ryfampicyną oraz konieczność indywidualnego dostosowania dawki, wdrożono strategię zarządzania przeciwkrzepliwością przy wsparciu farmaceuty ^10,11,12. Pacjent utrzymywał stabilną kontrolę przeciwkrzepliwości przez ponad dwa lata przy dawce warfaryny 1,5 mg/dobę, z docelowym zakresem INR 2–3.
   3. Przed modyfikacją leczenia oceniono wyjściowe parametry laboratoryjne, w tym funkcje wątroby, funkcje nerek, stężenie hemoglobiny oraz parametry krzepnięcia. W momencie przyjęcia INR pacjenta wynosiło 1,97, a wyniki prób wątrobowych i nerkowych mieściły się w granicach normy.
   4. Przeanalizowano również czynniki kliniczne, które mogłyby wpłynąć na odpowiedź na warfarynę, w tym leki przyjmowane jednocześnie, dietetyczną podaż witaminy K oraz stan ostrych schorzeń.
   5. Ryzyko zakrzepowo-zatorowe i krwotoczne pacjenta oceniono za pomocą walidowanych klinicznych systemów punktowych.
      ​UWAGA: Wynik w skali CHA₂DS₂-VASc wynosił 2 punkty, a wynik w skali HAS-BLED wynosił 1 punkt, co uzasadniało kontynuację długoterminowej terapii przeciwkrzepliwej.
2. Ocena ryzyka interakcji
   1. Przed rozpoczęciem terapii przeciwgruźliczej oceniono potencjalną interakcję między ryfampicyną a warfaryną. Ryfampicynę zidentyfikowano jako silny induktor enzymów cytochromu P450, w szczególności CYP2C9 i CYP3A4, co mogło zwiększyć metabolizm warfaryny i zmniejszyć skuteczność przeciwkrzepliwą.
   2. Oceniono alternatywne strategie przeciwkrzepliwości. Bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC), w tym apiksaban i rywaroksaban, uznano za mniej odpowiednie, ponieważ indukowana ryfampicyną aktywacja CYP3A4 i glikoproteiny P mogłaby zmniejszyć ekspozycję na DOAC. W przeciwieństwie do nich, warfaryna pozwalała na bezpośrednią ocenę intensywności przeciwkrzepliwości poprzez monitorowanie INR i indywidualne dostosowanie dawki.
   3. Czynniki farmakogenetyczne, w tym warianty CYP2C9 i VKORC1, uznano za potencjalne czynniki wpływające na wyjściowe zapotrzebowanie na dawkę warfaryny. Nie zostały one jednak wykorzystane do oszacowania stopnia indukcji enzymatycznej wywołanej ryfampicyną u tego pacjenta.

2. Postępowanie w zakresie przeciwkrzepliwości w okresie okołooperacyjnym

1. Przerwanie terapii warfaryną
   1. Terapia warfaryną została tymczasowo przerwana 14 kwietnia 2022 r. ze względu na zaplanowane podczas hospitalizacji procedury inwazyjne. W okresie przerwy monitorowano stan przeciwkrzepliwości, aby zminimalizować ryzyko zakrzepowo-zatorowe.
   2. Z uwagi na utrwalone migotanie przedsionków oraz historię przewlekłego nadciśnienia płucnego zatorowego wymagającego długotrwałej antykoagulacji, podczas przerwy w podawaniu warfaryny zastosowano tymczasowe leczenie pomostowe.
2. Pomostowanie enoksaparyną
   1. Terapeutyczna antykoagulacja pomostowa została przeprowadzona z użyciem enoksaparin sodowej. Biorąc pod uwagę masę ciała pacjenta wynoszącą około 60 kg, podawano enoksaparynę w dawce 6000 IU (równowartość 60 mg) co 12 h, co odpowiadało dawce około 1 mg/kg dwa razy dziennie.
   2. Po zakończeniu procedur inwazyjnych wznowiono terapię warfaryną w dawce 2,25 mg/dobę. Enoksaparynę kontynuowano równolegle jako terapię pomostową, aż do momentu powrotu wskaźnika INR do zakresu terapeutycznego.
   3. Enoksaparynę odstawiono 24 h później, po osiągnięciu odpowiedniej kontroli przeciwkrzepliwości, a dawkę warfaryny przemianowano następnie do 3 mg/dobę w momencie wypisu.

3. Monitorowanie INR podczas terapii ryfampicyną

1. Wczesna faza indukcji
   1. Po rozpoczęciu przeciwgruźliczej terapii zawierającej ryfampicynę (ryfampicyna 0,45 g/dobę, izoniazyd 0,3 g/dobę, etambutol 0,75 g/dobę oraz pirazynamid 0,5 g trzy razy dziennie) przeprowadzono ustrukturyzowany monitorowany pomiar INR.
   2. W ciągu pierwszych 2 tygodni po włączeniu ryfampicyny pomiary INR wykonywano dwa razy w tygodniu, ponieważ oczekiwano, że indukowana przez ryfampicynę aktywacja enzymów będzie stopniowo zmniejszać efekty przeciwkrzepliwe warfaryny w tym okresie.
   3. Zespół farmacji klinicznej analizował wyniki INR, oceniał stan przeciwkrzepliwości i przekazywał zalecenia dotyczące korekty dawkowania lekarzom prowadzącym.
2. Faza korekty dawkowania
   1. Korekty dawki warfaryny wykonywano na podstawie seryjnych pomiarów INR oraz odpowiedzi klinicznej. Gdy wartości INR pozostawały poniżej zakresu terapeutycznego (INR <2,0), tygodniową dawkę warfaryny zwiększano o około 10–20%.
   2. W przypadku przekroczenia zakresu terapeutycznego wartości INR, w zależności od stopnia wzrostu INR i ryzyka krwawienia, dokonywano redukcji dawki lub czasowego odstawienia leku.
   3. Po początkowym 2-tygodniowym okresie monitorowania oceny INR wykonywano co tydzień, aż do uzyskania stabilnej przeciwkrzepliwości. Dawkę warfaryny u pacjenta stopniowo zwiększano z 3 mg/dobę w momencie wypisu do 4,5 mg/dobę podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny.
   4. U tego pacjenta, gdy podczas rutynowego monitorowania INR krótko wzrosło do 4,68, warfarynę odstawiono na 1 dzień i wznowiono w tej samej dawce dobowej (4,5 mg) następnego dnia, po tym jak ponowny pomiar INR wykazał spadek do 3,21.
   5. Nie podawano witaminy K i nie wystąpiły zdarzenia krwotoczne. Zdecydowano się na zachowawcze postępowanie, ponieważ gwałtowny wzrost INR był przejściowy, a pacjent nie wykazywał objawów krwawienia ani czynników wysokiego ryzyka, takich jak podeszły wiek, niewydolność nerek czy jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych.

4. Postępowanie po odstawieniu ryfampicyny

1. Po odstawieniu ryfampicyny zaplanowano dalszą kontrolę wskaźnika INR, ponieważ ustąpienie indukcji enzymatycznej mogło zwiększyć ekspozycję na warfarynę i doprowadzić do nadmiernej przeciwkrzepliwości.
2. Zapotrzebowanie na dawkę warfaryny ponownie oceniano w zależności od trendów INR, a w razie potrzeby dokonywano redukcji dawki, aby utrzymać docelowy zakres INR wynoszący 2–3.
   UWAGA: Przez cały okres prowadzenia pacjenta zaangażowanie farmaceuty wspierało interpretację INR, dostosowanie dawki, edukację pacjenta oraz monitorowanie powikłań związanych z przeciwkrzepliwością.

Wyniki

Odpowiedź przeciwzakrzepowa podczas terapii ryfampicyną

Przed rozpoczęciem przyjmowania ryfampicyny pacjent utrzymywał stabilną przeciwkrzepliwość przy dawce warfaryny wynoszącej 1,5 mg/dobę (10,5 mg/tydzień), przy docelowym wskaźniku INR 2,0–3,0. Po wprowadzeniu terapii przeciwgruźliczej zawierającej ryfampicynę zapotrzebowanie pacjenta na warfarynę stopniowo wzrosło, co odzwierciedlało zmniejszoną ekspozycję na lek przeciwkrzepliwy związaną z indukcją enzymatyczną wywołaną p...

Dyskusja

Interakcja między ryfampicyną a warfaryną stanowi istotne wyzwanie kliniczne, ponieważ ryfampicyna może znacznie zmniejszyć skuteczność przeciwzakrzepową poprzez indukcję enzymatyczną. Warfaryna składa się z dwóch enancjomerów, przy czym S-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP2C9, a R-warfaryna przede wszystkim przez CYP1A2 i CYP3A4. Ryfampicyna indukuje te szlaki metaboliczne, co prowadzi do zwiększonego klirensu warfaryny i zmniejszonej aktywności przeciwzakrzepowej^6,

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Skala CHA2DS2-VASc	Zasób wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego	https://www.escardio.org	Ocena ryzyka zatorowo-zakrzepowego w migotaniu przedsionków
Skaner tomografii komputerowej	China–Japan Friendship Hospital Radiology Department	Sprzęt instytucjonalny	Diagnostyka i ocena kontrolna gruźlicy płuc
Enoksaparyna sodowa w zastrzykach	Sanofi	Informacje o produkcie: https://www.sanofi.com	Pomostowa terapia przeciwkrzepliwa podczas czasowego przerwania stosowania warfaryny
GraphPad Prism	GraphPad Software LLC	https://www.graphpad.com	Przygotowanie i wizualizacja rycin
Skala HAS-BLED	Zasób wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego	https://www.escardio.org	Ocena ryzyka krwawień
Pomiar międzynarodowego wskaźnika INR (International normalized ratio)	Laboratory Department, China–Japan Friendship Hospital	Instytucjonalna procedura laboratoryjna	Monitorowanie intensywności przeciwkrzepliwości
Microsoft Excel	Microsoft Corporation	https://www.microsoft.com	Rejestracja danych i organizacja osi czasu klinicznej
Rifampicyna w kapsułkach	Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., China	Informacje o produkcie dostępne u producenta	Terapia przeciwgruźlicza i ekspozycja na indukcję enzymatyczną
Posiew plwocy w kierunku Mycobacterium tuberculosis	Clinical Microbiology Laboratory, China–Japan Friendship Hospital	Instytucjonalna procedura laboratoryjna	Potwierdzenie diagnozy gruźlicy
Warfaryna sodowa w tabletkach	Orion Corporation, Finland	Informacje o produkcie: https://www.orionpharma.com	Długoterminowa terapia przeciwkrzepliwa i dostosowanie dawki
Skala krwawień WHO	Światowa Organizacja Zdrowia	>https://www.who.int	Ocena powikłań krwotocznych