Rifampicyna znacznie zmniejsza przeciwkrzepliwe działanie warfaryny poprzez indukcję enzymów, co wymaga uważnego dostosowania dawki i monitorowania wskaźnika INR. Niniejszy raport z przypadku opisuje zarządzanie terapią pacjenta otrzymującego jednocześnie rifampicynę i warfarynę pod nadzorem farmaceuty, podkreślając praktyczne strategie utrzymania terapeutycznej przeciwkrzepliwości podczas tej trudnej klinicznie interakcji lekowej.
Opis przypadku
Korekta dawki warfaryny podczas terapii ryfampicyną: opis przypadku z praktycznymi implikacjami dla monitorowania
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Zarządzanie terapią warfaryną jest trudne, ponieważ jej działanie przeciwzakrzepowe zależy od interakcji lekowych oraz zmienności osobniczej. Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów cytochromu P450 i może znacznie zmniejszyć skuteczność warfaryny, co sprawia, że niezbędne jest systematyczne monitorowanie oraz indywidualne dostosowanie dawki.
Celem niniejszego raportu był opis strategii postępowania klinicznego w celu utrzymania terapeutycznej przeciwkrzepliwości u pacjenta otrzymującego jednocześnie warfarynę i ryfampicynę, ze szczególnym uwzględnieniem monitorowania międzynarodowego wskaźnika zakrzepnięcia (INR), dostosowania dawki oraz opieki prowadzonej przez farmaceutę.
Prezentujemy przypadek kliniczny 64-letniego mężczyzny pochodzenia chińskiego z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym, który wymagał długotrwałej terapii warfaryną, a następnie otrzymał leczenie przeciwprątkowe zawierające ryfampicynę. Przebieg kliniczny pacjenta, wartości INR, korekty dawki warfaryny oraz wyniki w zakresie bezpieczeństwa zostały poddane analizie retrospektywnej. Podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny zastosowano ustrukturyzowane podejście do monitorowania wspierane przez farmaceutę.
Po rozpoczęciu stosowania ryfampicyny zapotrzebowanie pacjenta na warfarynę wzrosło z 1,5 mg/dobę do 4,5 mg/dobę, co stanowi wzrost o około 200%. W początkowej fazie wartość INR była monitorowana dwa razy w tygodniu, a następnie raz w tygodniu aż do stabilizacji. Terapeutyczny zakres INR (2–3) osiągnięto po około 2 miesiącach, bez wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub poważnych powikłań krwotocznych.
Współpodawanie ryfampicyny i warfaryny wymaga zindywidualizowanego podejścia do leczenia, a nie stosowania strategii opartych na stałych schematach korekty dawkowania. Częste monitorowanie wskaźnika INR, terminowa modyfikacja dawki oraz zaangażowanie farmaceuty mogą ułatwić bezpieczne utrzymanie przeciwkrzepliwości podczas tej klinicznie istotnej interakcji lekowej.
Wprowadzenie
Warfaryna jest lekiem przeciwzakrzepowym należącym do klasy pochodnych kumaryny. Działa poprzez hamowanie przekształcania witaminy K w jej formę 2,3-epoksydową (która jest epoksydem witaminy K), co prowadzi do zmniejszenia produkcji czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (czynników krzepnięcia II, VII, IX i X)1. Warfaryna stała się jednym z najczęściej przepisywanych doustnych leków przeciwzakrzepowych w praktyce klinicznej, ponieważ może być przyjmowana doustnie i jest skuteczna w leczeniu chorób zatorowo-zakrzepowych (zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej), a także u pacjentów wymagających operacji wymiany zastawki serca oraz pacjentów z migotaniem przedsionków. Ze względu na wąskie okno terapeutyczne warfarin rzuca się również na wiele interakcji lek-pokarm, a dawka wymagana do uzyskania skuteczności terapeutycznej może znacznie różnić się (nawet 10-krotnie) między pacjentami2. Ponadto polimorfizmy cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) oraz podjednostki 1 kompleksu reduktazy epoksydowej witaminy K (VKORC1) odpowiadają za część różnic w wymaganej dawce warfarin, ponieważ wpływają one na jej metabolizm i wrażliwość; są one przynajmniej częściowo odpowiedzialne za to, że niektóre populacje wymagają niższych dawek wyjściowych warfarin niż inne populacje3. Wspomniane wcześniej czynniki farmakogenetyczne wpływają głównie na ustalenie dawki wyjściowej warfarin, a nie na jakościowy efekt oddziaływania warfarin w interakcjach lek-lek.
Rifampicyna (lub rifampina) jest antybiotykiem pierwszego rzutu stosowanym w leczeniu gruźlicy (TB)4. Jako silny induktor wątrobowych enzymów cytochromu P450 (zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C9) oraz transporterów glikoproteiny P, rifampicyna zwiększa tempo eliminacji wielu leków przyjmowanych równocześnie z rifampicyną5. Częstym zjawiskiem występowania klinicznie istotnych interakcji lek-lek jest fakt, że rifampicyna jest często stosowana z innymi lekami o wąskim oknie terapeutycznym, takimi jak warfarina. Kliniczne prowadzenie pacjentów z jednoczesną gruźlicą i chorobą zatorowo-zakrzepową w Chinach wiąże się ze znacznymi trudnościami. W codziennej praktyce wielu lekarzy decyduje się na prowadzenie pacjentów z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej zamiast doustnych przeciwzakrzepowych ze względu na obawy o zmniejszoną ekspozycję na lek przeciwzakrzepowy podczas jednoczesnej terapii rifampicyną. Choć bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC), takie jak apiksaban i rywaroksaban, stanowią atrakcyjną alternatywę dla warfariny w wielu sytuacjach klinicznych, ich stosowanie z rifampicyną jest problematyczne, ponieważ rifampicyna silnie indukuje zarówno cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), jak i glikoproteinę P (P-gp), które są ważnymi szlakami zaangażowanymi w metabolizm i transport DOAC. Interakcja ta może znacznie obniżyć stężenia DOAC w osoczu i potencjalnie zwiększyć ryzyko zatorowo-zakrzepowe. W przeciwieństwie do warfariny, dla DOAC obecnie brakuje rutynowo dostępnego parametru monitorowania odpowiednika międzynarodowego wskaźnika INR, co utrudnia indywidualne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego podawania rifampicyny.
Charakterystyka etniczna i farmakogenetyczna wpływa na różnice w zapotrzebowaniu na dawkę początkową warfaryny u poszczególnych osób; czynniki te nie powinny być jednak interpretowane jako dowód na istnienie populacyjnych różnic w indukcji enzymów pośredniczonej przez ryfampicynę. W związku z tym niniejszy raport nie ma na celu porównania zmienności etnicznej w interakcji między ryfampicyną a warfaryną. Zamiast tego przedstawiamy rzeczywisty przypadek pacjenta przyjmującego długotrwale warfarynę, u którego rozwinęła się gruźlica wymagająca leczenia zawierającego ryfampicynę, w celu opisania wspieranych przez farmaceutę strategii zarządzania tą klinicznie istotną interakcją lek-lek, w tym częstotliwości monitorowania INR, korekty dawki warfaryny, czasu indukcji enzymów oraz zarządzania procesem przejścia po odstawieniu ryfampicyny.
Prezentacja przypadku
64-letni mężczyzna pochodzenia chińskiego z przewlekłą zakrzepowo-zatorową nadciśnieniem płucnym (CTEPH) po endarterektomii płucnej, z utrwalonym migotaniem przedsionków, nadciśnieniem tętniczym oraz długotrwałą stabilną terapią warfaryną, został przyjęty do szpitala z dusznością wysiłkową i uczuciem ucisku w klatce piersiowej. W jego wywiadzie medycznym znajdowały się: zanik móżdżku trwający od dziesięcioleci, nadciśnienie tętnicze od ponad 40 lat, utrwalone migotanie przedsionków od ponad 30 lat oraz przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH). Rozpoznanie CTEPH postawiono w styczniu 2020 roku, a 15 czerwca 2020 roku pacjent przeszedł endarterektomię płucną (PEA) z zastosowaniem hipotermicznego krążenia pozaustrojowego. Po operacji objawy ucisku w klatce piersiowej i duszność uległy znacznej poprawie. W ramach diagnostyki stwierdzono nowo rozpoznaną gruźlicę płuc, co wymagało włączenia leczenia przeciwgruźliczego z ryfampicyną, podczas gdy dożywotnia antykoagulacja pozostała konieczna ze względu na CTEPH i migotanie przedsionków. Funkcje nerek i wątroby w stanie wyjściowym były prawidłowe; podawanie warfaryny tymczasowo przerwano na czas planowanych procedur, a następnie wznowiono po zastosowaniu pomostowania enoksaparyną.
Po rozpoczęciu podawania ryfampicyny pacjent został poddany intensywnemu monitorowaniu INR pod nadzorem farmaceuty, z indywidualnym dostosowaniem dawki warfaryny. Pomimo stopniowego zwiększania dawki warfaryny z 1,5 do 4,5 mg/dobę oraz przejściowych wahań INR, udało się utrzymać terapeutyczną przeciwkrzepliwość bez wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub krwawień. Stan kliniczny pacjenta pozostawał stabilny przez cały okres obserwacji.
Diagnoza, ocena i plan
Głównym wyzwaniem klinicznym było zarządzanie dobrze znaną interakcją między ryfampicyną a warfaryną, która znacznie zmniejsza aktywność przeciwkrzepliwą poprzez indukcję enzymów wątrobowych. Warfaryna składa się z dwóch enancjomerów, przy czym S-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP2C9, a R-warfaryna przez CYP1A2 i CYP3A4. Ryfampicyna indukuje te szlaki metaboliczne, co prowadzi do zwiększonego klirensu warfaryny i zmniejszenia działania przeciwkrzepliwego6,7,8. Rozważano alternatywne leki przeciwkrzepliwe, jednak nie zostały one wybrane, ponieważ ryfampicyna zmniejsza również ekspozycję na bezpośrednie doustne antykoagulanty, a warfaryna umożliwia indywidualne dostosowanie dawki na podstawie monitorowania INR. Chociaż bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC), takie jak apiksaban i rywaroksaban, są powszechnie stosowanymi alternatywami dla warfaryny, ich skuteczność może zostać ograniczona podczas terapii ryfampicyną, ponieważ lek ten indukuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P (P-gp), co prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na DOAC i potencjalnego upośledzenia skuteczności przeciwkrzepliwej8,9. Co więcej, dane dotyczące pacjentów z CTEPH po PEA sugerują wyższe ryzyko nawrotów VTE przy stosowaniu DOAC niż przy VKA, co uzasadnia wybór warfaryny w tym przypadku6.
Oceniono, że pacjent wymaga dalszej długoterminowej antykoagulacji przy akceptowalnym ryzyku krwawienia. Plan leczenia kładł zatem nacisk na kontynuację podawania warfaryny przy częstym monitorowaniu wskaźnika INR, miareczkowaniu dawki pod nadzorem farmaceuty oraz stałej obserwacji klinicznej w celu utrzymania terapeutycznej antykoagulacji przez cały okres leczenia ryfampicyną.
Protokół
Wszystkie procedury przeprowadzone w ramach niniejszego raportu z przypadku z udziałem ludzi zostały wykonane zgodnie ze standardami etycznymi instytucjonalnego i/lub krajowego komitetu badawczego oraz z Deklaracją Helsińską z 1964 roku i jej późniejszymi poprawkami lub porównywalnymi standardami etycznymi. Instytucjonalna komisja bioetyczna zrezygnowała z wymogu uzyskania zgody etycznej, ponieważ raport ten opisuje rutynową opiekę kliniczną bez interwencji eksperymentalnej. Od pacjenta uzyskano pisemną świadomą zgodę na publikację niniejszego raportu z przypadku oraz wszelkich towarzyszących mu danych.
1. Wstępna ocena pacjenta
- Ocena stanu przeciwkrzepliwości
- Przed rozpoczęciem leczenia przeciwgruźliczego z zastosowaniem ryfampicyny oceniono wyjściowy stan przeciwkrzepliwości pacjenta, w tym stabilną dawkę podtrzymującą warfaryny, ostatnie wartości INR, docelowy zakres INR, historię zdarzeń zakrzepowo-zatorowych oraz czynniki ryzyka krwawień.
- Następnie, w oparciu o wcześniejsze doniesienia opisujące redukcję efektu warfaryny związaną z ryfampicyną oraz konieczność indywidualnego dostosowania dawki, wdrożono strategię zarządzania przeciwkrzepliwością przy wsparciu farmaceuty 10,11,12. Pacjent utrzymywał stabilną kontrolę przeciwkrzepliwości przez ponad dwa lata przy dawce warfaryny 1,5 mg/dobę, z docelowym zakresem INR 2–3.
- Przed modyfikacją leczenia oceniono wyjściowe parametry laboratoryjne, w tym funkcje wątroby, funkcje nerek, stężenie hemoglobiny oraz parametry krzepnięcia. W momencie przyjęcia INR pacjenta wynosiło 1,97, a wyniki prób wątrobowych i nerkowych mieściły się w granicach normy.
- Przeanalizowano również czynniki kliniczne, które mogłyby wpłynąć na odpowiedź na warfarynę, w tym leki przyjmowane jednocześnie, dietetyczną podaż witaminy K oraz stan ostrych schorzeń.
- Ryzyko zakrzepowo-zatorowe i krwotoczne pacjenta oceniono za pomocą walidowanych klinicznych systemów punktowych.
UWAGA: Wynik w skali CHA2DS2-VASc wynosił 2 punkty, a wynik w skali HAS-BLED wynosił 1 punkt, co uzasadniało kontynuację długoterminowej terapii przeciwkrzepliwej.
- Ocena ryzyka interakcji
- Przed rozpoczęciem terapii przeciwgruźliczej oceniono potencjalną interakcję między ryfampicyną a warfaryną. Ryfampicynę zidentyfikowano jako silny induktor enzymów cytochromu P450, w szczególności CYP2C9 i CYP3A4, co mogło zwiększyć metabolizm warfaryny i zmniejszyć skuteczność przeciwkrzepliwą.
- Oceniono alternatywne strategie przeciwkrzepliwości. Bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC), w tym apiksaban i rywaroksaban, uznano za mniej odpowiednie, ponieważ indukowana ryfampicyną aktywacja CYP3A4 i glikoproteiny P mogłaby zmniejszyć ekspozycję na DOAC. W przeciwieństwie do nich, warfaryna pozwalała na bezpośrednią ocenę intensywności przeciwkrzepliwości poprzez monitorowanie INR i indywidualne dostosowanie dawki.
- Czynniki farmakogenetyczne, w tym warianty CYP2C9 i VKORC1, uznano za potencjalne czynniki wpływające na wyjściowe zapotrzebowanie na dawkę warfaryny. Nie zostały one jednak wykorzystane do oszacowania stopnia indukcji enzymatycznej wywołanej ryfampicyną u tego pacjenta.
2. Postępowanie w zakresie przeciwkrzepliwości w okresie okołooperacyjnym
- Przerwanie terapii warfaryną
- Terapia warfaryną została tymczasowo przerwana 14 kwietnia 2022 r. ze względu na zaplanowane podczas hospitalizacji procedury inwazyjne. W okresie przerwy monitorowano stan przeciwkrzepliwości, aby zminimalizować ryzyko zakrzepowo-zatorowe.
- Z uwagi na utrwalone migotanie przedsionków oraz historię przewlekłego nadciśnienia płucnego zatorowego wymagającego długotrwałej antykoagulacji, podczas przerwy w podawaniu warfaryny zastosowano tymczasowe leczenie pomostowe.
- Pomostowanie enoksaparyną
- Terapeutyczna antykoagulacja pomostowa została przeprowadzona z użyciem enoksaparin sodowej. Biorąc pod uwagę masę ciała pacjenta wynoszącą około 60 kg, podawano enoksaparynę w dawce 6000 IU (równowartość 60 mg) co 12 h, co odpowiadało dawce około 1 mg/kg dwa razy dziennie.
- Po zakończeniu procedur inwazyjnych wznowiono terapię warfaryną w dawce 2,25 mg/dobę. Enoksaparynę kontynuowano równolegle jako terapię pomostową, aż do momentu powrotu wskaźnika INR do zakresu terapeutycznego.
- Enoksaparynę odstawiono 24 h później, po osiągnięciu odpowiedniej kontroli przeciwkrzepliwości, a dawkę warfaryny przemianowano następnie do 3 mg/dobę w momencie wypisu.
3. Monitorowanie INR podczas terapii ryfampicyną
- Wczesna faza indukcji
- Po rozpoczęciu przeciwgruźliczej terapii zawierającej ryfampicynę (ryfampicyna 0,45 g/dobę, izoniazyd 0,3 g/dobę, etambutol 0,75 g/dobę oraz pirazynamid 0,5 g trzy razy dziennie) przeprowadzono ustrukturyzowany monitorowany pomiar INR.
- W ciągu pierwszych 2 tygodni po włączeniu ryfampicyny pomiary INR wykonywano dwa razy w tygodniu, ponieważ oczekiwano, że indukowana przez ryfampicynę aktywacja enzymów będzie stopniowo zmniejszać efekty przeciwkrzepliwe warfaryny w tym okresie.
- Zespół farmacji klinicznej analizował wyniki INR, oceniał stan przeciwkrzepliwości i przekazywał zalecenia dotyczące korekty dawkowania lekarzom prowadzącym.
- Faza korekty dawkowania
- Korekty dawki warfaryny wykonywano na podstawie seryjnych pomiarów INR oraz odpowiedzi klinicznej. Gdy wartości INR pozostawały poniżej zakresu terapeutycznego (INR <2,0), tygodniową dawkę warfaryny zwiększano o około 10–20%.
- W przypadku przekroczenia zakresu terapeutycznego wartości INR, w zależności od stopnia wzrostu INR i ryzyka krwawienia, dokonywano redukcji dawki lub czasowego odstawienia leku.
- Po początkowym 2-tygodniowym okresie monitorowania oceny INR wykonywano co tydzień, aż do uzyskania stabilnej przeciwkrzepliwości. Dawkę warfaryny u pacjenta stopniowo zwiększano z 3 mg/dobę w momencie wypisu do 4,5 mg/dobę podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny.
- U tego pacjenta, gdy podczas rutynowego monitorowania INR krótko wzrosło do 4,68, warfarynę odstawiono na 1 dzień i wznowiono w tej samej dawce dobowej (4,5 mg) następnego dnia, po tym jak ponowny pomiar INR wykazał spadek do 3,21.
- Nie podawano witaminy K i nie wystąpiły zdarzenia krwotoczne. Zdecydowano się na zachowawcze postępowanie, ponieważ gwałtowny wzrost INR był przejściowy, a pacjent nie wykazywał objawów krwawienia ani czynników wysokiego ryzyka, takich jak podeszły wiek, niewydolność nerek czy jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych.
4. Postępowanie po odstawieniu ryfampicyny
- Po odstawieniu ryfampicyny zaplanowano dalszą kontrolę wskaźnika INR, ponieważ ustąpienie indukcji enzymatycznej mogło zwiększyć ekspozycję na warfarynę i doprowadzić do nadmiernej przeciwkrzepliwości.
- Zapotrzebowanie na dawkę warfaryny ponownie oceniano w zależności od trendów INR, a w razie potrzeby dokonywano redukcji dawki, aby utrzymać docelowy zakres INR wynoszący 2–3.
UWAGA: Przez cały okres prowadzenia pacjenta zaangażowanie farmaceuty wspierało interpretację INR, dostosowanie dawki, edukację pacjenta oraz monitorowanie powikłań związanych z przeciwkrzepliwością.
Wyniki
Odpowiedź przeciwzakrzepowa podczas terapii ryfampicyną
Przed rozpoczęciem przyjmowania ryfampicyny pacjent utrzymywał stabilną przeciwkrzepliwość przy dawce warfaryny wynoszącej 1,5 mg/dobę (10,5 mg/tydzień), przy docelowym wskaźniku INR 2,0–3,0. Po wprowadzeniu terapii przeciwgruźliczej zawierającej ryfampicynę zapotrzebowanie pacjenta na warfarynę stopniowo wzrosło, co odzwierciedlało zmniejszoną ekspozycję na lek przeciwkrzepliwy związaną z indukcją enzymatyczną wywołaną przez ryfampicynę.
Dawka podtrzymująca warfaryny została zwiększona do 4,5 mg/dobę (31,5 mg/tydzień), co stanowi wzrost o około 200% w porównaniu z dawką wyjściową przed ekspozycją na ryfampicynę. Dzięki monitorowaniu INR przy wsparciu farmaceuty oraz indywidualnemu dostosowaniu dawki, wartość INR stopniowo powróciła do zakresu terapeutycznego (2,0–3,0) i utrzymywała się w nim po około 2 miesiącach jednoczesnej terapii ryfampicyną (Rycina 1).
Rysunek 1 przedstawia zależność czasową między rozpoczęciem stosowania ryfampicyny, zwiększeniem dawki warfaryny a zmianami wartości INR podczas obserwacji. Zaobserwowany wzorzec był zgodny z oczekiwanym opóźnionym początkiem indukowania enzymów wywołanego przez ryfampicynę oraz stopniową stabilizacją odpowiedzi przeciwzakrzepowej.
Zmienność INR i wyniki bezpieczeństwa
W okresie obserwacji wartości INR wykazywały przejściowe wahania po rozpoczęciu podawania ryfampicyny. Najniższa odnotowana wartość INR wyniosła 1,42, natomiast najwyższa osiągnęła 4,68. Wahania te korygowano poprzez indywidualne dostosowanie dawek warfaryny w oparciu o seryjne pomiary INR.
Pomimo zmienności wskaźnika INR w okresie interakcji, nie wystąpiły żadne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe ani poważne powikłania krwotoczne. Oceny bezpieczeństwa, obejmujące seryjne pomiary hemoglobiny, testy na krew utajoną w kale oraz ocenę kliniczną zgodnie ze skalą krwawień Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), nie wykazały klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych.
Pacjent pozostał w stabilnym stanie klinicznym podczas kontynuowanej terapii ryfampicyną i utrzymywał terapeutyczny poziom przeciwkrzepliwości przy końcowej dawce podtrzymującej warfaryny wynoszącej 4.5 mg/dobę w ramach nadzoru wspieranego przez farmaceutę.
Walidacja protokołu zarządzania
Nasze doświadczenie sugeruje, że ten protokół monitorowania jest możliwy do zastosowania w praktyce klinicznej. Stopniowy wzrost zapotrzebowania na warfarynę po rozpoczęciu podawania ryfampicyny i późniejsza stabilizacja wartości INR odzwierciedlały oczekiwane właściwości farmakokinetyczne indukcji enzymów indukowanej przez ryfampicynę.
Skuteczne utrzymanie przeciwkrzepliwości terapeutycznej pomimo klinicznie istotnej interakcji lekowej wykazało, że ustrukturyzowany nadzór nad INR, indywidualne miareczkowanie warfaryny oraz zaangażowanie farmaceuty stanowią wykonalne podejście w opiece nad pacjentami wymagającymi jednoczesnej terapii ryfampicyną i warfaryną.
Ponadto brak zdarzeń zakrzepowo-zatorowych oraz poważnych krwawień w okresie obserwacji sugeruje, że protokół był skuteczny w zachowaniu równowagi między efektywnością a bezpieczeństwem przeciwkrzepliwości w tym złożonym kontekście klinicznym.
Rycina 1: Oś czasu zmian dawki warfaryny i wartości INR związanych z podawaniem ryfampicyny podczas obserwacji. Rycina przedstawia seryjne zmiany dziennej dawki warfaryny (linia ciągła, lewa oś y, mg/day) oraz wartości INR (linia przerywana z kółkami, prawa oś y) od momentu przyjęcia do 3 miesięcy obserwacji. Szary obszar zacieniowany oznacza docelowy zakres INR (2.0–3.0). Oznaczono kluczowe zdarzenia: (A) rozpoczęcie podawania ryfampicyny; (B) odstawienie pirazynamidu z powodu hepatotoksyczności (dzień 19); (C) szczytowe INR wynoszące 4.68; (D) stabilizacja INR w zakresie docelowym przy dawce podtrzymującej warfaryny 4.5 mg/day. Dawka warfaryny została zwiększona z 3 mg/day przy wypisie do 4.5 mg/day podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny, co stanowi wzrost o 200% w stosunku do przedprzyjęciowej dawki podtrzymującej wynoszącej 1.5 mg/day. Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tej ryciny.
Rycina 2: Porównanie stabilnej dawki warfaryny przed i w trakcie terapii ryfampicyną. Oś x przedstawia fazy leczenia (przed terapią ryfampicyną i w trakcie jednoczesnego podawania ryfampicyny), a oś y przedstawia stabilną dzienną dawkę warfaryny (mg/dobę). Rycina obrazuje wzrost dawki podtrzymującej warfaryny z 1,5 mg/dobę przed rozpoczęciem podawania ryfampicyny do 4,5 mg/dobę w trakcie jednoczesnego podawania ryfampicyny. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
| Przypadek | Bibliografia | Kraj | Liczba pacjentów | Płeć | Wiek | Dawka warfaryny przed podaniem ryfampicyny (mg·tydz⁻¹) | Stabilna dawka warfaryny podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny (mg·tydzień⁻¹) | Czas potrzebny na osiągnięcie terapeutycznego zakresu INR podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny | Stabilna dawka warfaryny po odstawieniu ryfampicyny (mg·tydz⁻¹) | Czas potrzebny na osiągnięcie zakresu terapeutycznego wskaźnika INR po odstawieniu ryfampicyny |
| Przypadek 1 | Hu i wsp., 2021 (ref. 10) | Chiny | 1 | M | 64 | 10.5 | 31.5 | Około 2 miesięcy | NR | NR |
| Przypadek 2 | Fahmi i wsp., 2016 (Ref 11) | Katar | 1 | M | 55 | 35 | 140 | Około 4 tygodni | 35 | Około 4 tygodni |
| Przypadek 3 | Salem i wsp., 2021 (Ref 12) | Katar | 1 | M | 56 | 35 | 105 | Około 6 tygodni | NR | NR |
| Przypadek 4 | Self i in., 1975 (ref. 14) | USA | 1 | M | NR | NR | Zwiększone zapotrzebowanie (zwiększona dawka) | NR | NR | NR |
| Przypadek 5 | Krajewski, 2010 (Ref 15) | USA | 1 | M | NR | NR | Brak możliwości osiągnięcia terapeutycznego poziomu INR mimo zwiększania dawki | NR | NR | NR |
| Przypadek 6 | Martins i wsp., 2013 (Ref 16) | Brazylia | 1 | M | 70 | 35 | 70 | Około 4 tygodni | 35 | NR |
| Przypadek 7 | Maina i wsp., 2013 (Ref 17) | Kenia | 8 | Mieszany | NR | Zmienna | Zwiększono o około 50%–200% | Zmienna | Zmienna | Zmienna |
| Przypadek 8 | Dawson i in., 2016 (Ref 18) | Australia | 1 | M | 57 | 45 | 150 | Około 5 tygodni | 45 | Około 2 miesięcy |
| Przypadek 9 | Meng i in., 2015 (Ref 19) | Chiny | 1 | M | 62 | 21 | 63 | Około 2 miesięcy | NR | NR |
| Przypadek 10 | Yang i wsp., 2021 (Ref 20) | Kanada | 10 | Mieszany | NR | Zmienna | Wzrost o 50%–600% | Zmienna | Zmienna | Zmienna |
| Przypadek 11 | Aktualny przypadek | Chiny | 1 | M | 64 | 10.5 | 31.5 | Około 2 miesięcy | 31.5 | Bieżący monitoring |
Tabela 1: Czas wymagany do powrotu do terapeutycznego poziomu INR po odstawieniu ryfampicyny, zgłoszony we wcześniejszych doniesieniach oraz w niniejszym badaniu.
| Faza kliniczna | Zalecane monitorowanie i postępowanie |
| Przed rozpoczęciem podawania ryfampicyny | Należy przeanalizować stabilną dawkę warfaryny, ostatnie wartości INR, leki przyjmowane jednocześnie, ryzyko krwawień/zakrzepicy oraz potencjalne czynniki farmakogenetyczne (np. warianty CYP2C9 i VKORC1, jeśli są dostępne). |
| Pierwsze 1–2 tygodnie po rozpoczęciu podawania ryfampicyny | Monitoruj wskaźnik INR około dwa razy w tygodniu, ponieważ indukcja enzymatyczna wywołana ryfampicyną rozwija się zazwyczaj w tym okresie. Jeśli INR spadnie poniżej zakresu terapeutycznego (INR < 2,0), należy rozważyć indywidualne zwiększenie dawki warfaryny, zazwyczaj o około 10–20% dawki tygodniowej. |
| Faza stabilizacji wskaźnika INR | Gdy wskaźnik INR zbliży się do zakresu terapeutycznego lub go osiągnie (docelowy INR 2–3), należy stopniowo zmniejszać częstotliwość monitorowania do odstępów tygodniowych, aż do momentu utrzymania stabilnej antykoagulacji. |
| Po odstawieniu ryfampicyny | Należy kontynuować częste monitorowanie wskaźnika INR przez co najmniej 2 tygodnie, ponieważ indukcja enzymatyczna ustępuje stopniowo. Może być wymagana niezwłoczna redukcja dawki warfaryny, aby uniknąć nadmiernej przeciwkrzepliwości. |
| W trakcie leczenia | Zaleca się udział farmaceuty w celu wsparcia interpretacji wskaźnika INR, dostosowania dawkowania, edukacji pacjentów oraz zapobiegania powikłaniom związanym z antykoagulacją. |
Tabela 2: Podsumowanie praktyki klinicznej dotyczące praktycznego zarządzania terapią warfaryną podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny.
Dyskusja
Interakcja między ryfampicyną a warfaryną stanowi istotne wyzwanie kliniczne, ponieważ ryfampicyna może znacznie zmniejszyć skuteczność przeciwzakrzepową poprzez indukcję enzymatyczną. Warfaryna składa się z dwóch enancjomerów, przy czym S-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP2C9, a R-warfaryna przede wszystkim przez CYP1A2 i CYP3A4. Ryfampicyna indukuje te szlaki metaboliczne, co prowadzi do zwiększonego klirensu warfaryny i zmniejszonej aktywności przeciwzakrzepowej6,7,8. Początek indukcji enzymatycznej następuje zazwyczaj w ciągu 1–2 tygodni od rozpoczęcia podawania ryfampicyny i stopniowo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, gdy obrót enzymów powraca do wartości bazowych9,13.
W tym przypadku dawka warfaryny u pacjenta wzrosła z 1,5 mg/dobę przed rozpoczęciem stosowania ryfampicyny do 4,5 mg/dobę podczas terapii łączonej, co stanowiło wzrost o około 200%. Moment zwiększenia dawki i późniejsza stabilizacja INR były zgodne z oczekiwaną charakterystyką farmakokinetyczną indukcji enzymów przez ryfampicynę, a nie z efektem specyficznym dla danej populacji.
Należy jednak zauważyć, że stabilizacja INR w tym przypadku zajęła około 2 miesięcy, co jest okresem dłuższym niż typowo raportowane 2–4 tygodnie potrzebne na osiągnięcie stanu stacjonarnego indukcji enzymatycznej przez ryfampicynę9,13. Ten przedłużający się przebieg można częściowo wyjaśnić zdarzeniem klinicznym, które wystąpiło w tym czasie: pirazynamid odstawiono 19. dnia terapii przeciwgruźliczej z powodu indukowanej lekiem hepatotoksyczności (fosfataza alkaliczna wzrosła z 117 IU/L do 193 IU/L). Dysfunkcja wątroby i późniejsza regeneracja w tym okresie mogły wprowadzić dodatkową zmienność w metabolizmie warfaryny, potencjalnie zaburzając czas stabilizacji INR. Zatem 2-miesięczny okres zaobserwowany w tym przypadku nie powinien być interpretowany jako typowy lub oczekiwany czas trwania interakcji ryfampicyna-warfaryna, lecz raczej jako odzwierciedlenie złożonego kontekstu klinicznego obejmującego jednoczesną hepatotoksyczność i dostosowanie leczenia.
Dotychczasowe podejścia terapeutyczne u pacjentów wymagających leczenia ryfampicyną często wiązały się z przejściem z doustnej przeciwkrzepliwości na przeciwkrzepliwość pozajelitową ze względu na obawy dotyczące zmniejszonej skuteczności leków przeciwzakrzepowych. Jednakże długotrwała terapia heparyną drobnocząsteczkową może wiązać się z ograniczeniami praktycznymi, takimi jak konieczność codziennych zastrzyków, obciążenie związane z leczeniem oraz mniejsza wykonalność długotrwałego prowadzenia pacjenta w warunkach ambulatoryjnych.
W porównaniu z DOAC, warfaryna oferuje w tej sytuacji wyjątkową zaletę, ponieważ intensywność przeciwkrzepliwości może być bezpośrednio oceniana poprzez monitorowanie INR, co umożliwia indywidualne dostosowanie dawki. Chociaż DOAC stanowią skuteczne alternatywy dla wielu wskazań, ich ekspozycja może zostać znacznie zmniejszona podczas terapii ryfampicyną ze względu na indukcję CYP3A4 i glikoproteiny P, a rutynowe monitorowanie równoważne z INR jest zazwyczaj niedostępne8,9. Dlatego u wybranych pacjentów wymagających przedłużonego leczenia ryfampicyną, starannie monitorowana terapia warfaryną może stanowić praktyczną alternatywę, gdy możliwe są częste oceny INR i obserwacja kliniczna.
Literatura dotycząca zwiększania dawki warfaryny podczas jednoczesnego podawania z rifampicyną wykazuje znaczną heterogeniczność w zakresie wielkości wymaganego zwiększenia dawki. Stopień zwiększenia dawki warfaryny wahał się od około 50% do ponad 600%. Czas wymagany do ponownego uzyskania terapeutycznego poziomu INR po odstawieniu rifampicyny był również zróżnicowany i często wynosił od jednego do pięciu miesięcy10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (Tabela 1, Rysunek 2). Podsumowanie praktyki klinicznej dotyczące praktycznego zarządzania dawką warfaryny podczas jednoczesnego podawania z rifampicyną przedstawiono w Tabeli 2.
Czynniki farmakogenetyczne w znacznym stopniu wpływają na bazowe zapotrzebowanie na dawkę warfaryny. Polimorfizmy CYP2C9 i VKORC1 odpowiadają za znaczną część zmienności międzyosobniczej w dawkowaniu warfaryny, a niektóre badania sugerują, że czynniki genetyczne te mogą wyjaśniać do około 50% zmienności dawki19,20. Allele CYP2C9 o obniżonej funkcji zmniejszają klirens warfaryny i wiążą się z niższym zapotrzebowaniem na dawkę21,22. Doniesiono, że allel CYP2C9*3 występuje u około 3%–5% osób pochodzenia chińskiego, choć częstotliwość ta różni się w zależności od kohort chińskich i regionów geograficznych3,21,22,23. W przeciwieństwie do tego, CYP2C9*2 jest rzadki w populacjach chińskich, podczas gdy warianty VKORC1 związane z wrażliwością, w szczególności VKORC1 −1639G>A i VKORC1 1173T, są bardzo rozpowszechnione w populacjach Azji Wschodniej17,18.
Te cechy farmakogenetyczne, zwłaszcza wyższa częstotliwość występowania wariantów związanych z wrażliwością VKORC1, mogą częściowo wyjaśniać, dlaczego wielu pacjentów z Azji Wschodniej wymaga niższych bazowych dawek podtrzymujących warfaryny w porównaniu z osobami pochodzenia europejskiego23,24. Jednakże różnice genetyczne te wpływają przede wszystkim na bazową wrażliwość na warfarynę i zapotrzebowanie na dawkę, a nie wskazują na inną podatność na indukcję enzymatyczną wywołaną przez ryfampicynę. W związku z tym cech farmakogenetycznych i etnicznych nie należy wykorzystywać do wnioskowania o nasileniu interakcji między ryfampicyną a warfaryną, która pozostaje wysoce zindywidualizowana i wymaga monitorowania oraz dostosowania dawki w odniesieniu do konkretnego pacjenta25,26.
Niniejszy przypadek dostarcza praktycznych dowodów wspierających ustrukturyzowane podejście z udziałem farmaceuty w zarządzaniu terapią warfaryną podczas leczenia ryfampicyną. Głównym celem niniejszego raportu nie jest ustalenie szacunków interakcji ryfampicyna-warfaryna w skali całej populacji, lecz zilustrowanie, w jaki sposób intensywne monitorowanie INR i indywidualny dobór dawki mogą zapewnić bezpieczną przeciwkrzepliwość w trudnej klinicznie sytuacji.
W przyszłości niezbędne będą badania prospektywne z udziałem większych kohort, aby lepiej scharakteryzować czynniki prognozujące zwiększenie dawki warfaryny podczas terapii ryfampicyną, w tym markery farmakogenetyczne, stan zapalny, leki przyjmowane jednocześnie oraz charakterystykę kliniczną. Opracowanie i walidacja opartych na dowodach modeli przewidywania dawkowania może dodatkowo usprawnić zindywidualizowane prowadzenie przeciwkrzepliwej terapii.
Niniejszy raport posiada kilka ograniczeń. Po pierwsze, przedstawia on doświadczenie jednego pacjenta, co uniemożliwia określenie zmienności międzyosobniczej lub populacyjnej. Po drugie, nie przeprowadzono badań farmakogenetycznych, w związku z czym nie można było bezpośrednio ocenić wpływu wariantów CYP2C9 i VKORC1. Po trzecie, nie udało się całkowicie oddzielić niezależnych efektów izoniazydu od efektów ryfampicyny. Po czwarte, zmienność wskaźnika INR podczas hospitalizacji mogła być częściowo uwarunkowana zastosowaniem leczenia pomostowego, ponieważ przerwa w podawaniu warfaryny i nakładanie się okresu stosowania enoksaparyny mogą wpływać na wczesną interpretację INR. W związku z tym przypadek ten należy traktować jako praktyczny przykład kliniczny, a nie dowód na różnice specyficzne dla populacji w interakcji między ryfampicyną a warfaryną.
Niniejszy raport podkreśla konieczność częstego monitorowania poziomu INR oraz niezwłocznej korekty dawkowania (zwiększenia dawki) podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny i warfaryny. Zaobserwowano wzrost dawki podtrzymującej warfaryny u pacjenta (o około 200%), a terapeutyczny poziom INR osiągnięto po około 2 miesiącach, co było okresem dłuższym niż typowo zgłaszane 2–4 tygodnie, prawdopodobnie ze względu na czynniki zakłócające, takie jak współistniejąca hepatotoksyczność w okresie indukcji enzymatycznej. Najważniejszymi elementami tego raportu są: znaczenie ustrukturyzowanego monitorowania INR, rozpoznanie czasu indukcji i deindukcji enzymatycznej oraz udział farmaceuty w celu zapewnienia bezpiecznego zarządzania tego typu interakcjami lekowymi. Chociaż status farmakogenetyczny i etniczny może wpływać na podstawowe zapotrzebowanie na dawkę warfaryny, raport ten nie dostarcza podstaw do wyciągania wniosków dotyczących całej populacji w kwestii siły lub wielkości interakcji między ryfampicyną a warfaryną. Przypadek ten jest ilustracją postępowania klinicznego, a nie porównawczym badaniem etnicznym. Niezbędne są dodatkowe badania na większych grupach pacjentów, aby scharakteryzować zmienność zapotrzebowania na dawkę warfaryny przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny oraz opracować ulepszone, oparte na dowodach wytyczne monitorowania.
Oświadczenia
Autorzy oświadczają, że nie mają żadnych konfliktów interesów związanych z niniejszą pracą. Podczas przygotowywania rękopisu autorzy korzystali z narzędzi opartych na sztucznej inteligencji (AI) wyłącznie w celu dopracowania języka i poprawy czytelności tekstu. Cała zawartość naukowa, interpretacja danych oraz wnioski zostały niezależnie zweryfikowane i zatwierdzone przez autorów.
Podziękowania
Autorzy pragną podziękować pacjentowi oraz jego rodzinie za wyrażenie zgody na publikację niniejszego raportu przypadku. Autorzy pragną również podziękować zespołowi farmacji klinicznej za wsparcie w monitorowaniu stanu pacjenta i zarządzaniu przeciwkrzepliwością.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Skala CHA2DS2-VASc | Zasób wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego | https://www.escardio.org | Ocena ryzyka zatorowo-zakrzepowego w migotaniu przedsionków |
| Skaner tomografii komputerowej | China–Japan Friendship Hospital Radiology Department | Sprzęt instytucjonalny | Diagnostyka i ocena kontrolna gruźlicy płuc |
| Enoksaparyna sodowa w zastrzykach | Sanofi | Informacje o produkcie: https://www.sanofi.com | Pomostowa terapia przeciwkrzepliwa podczas czasowego przerwania stosowania warfaryny |
| GraphPad Prism | GraphPad Software LLC | https://www.graphpad.com | Przygotowanie i wizualizacja rycin |
| Skala HAS-BLED | Zasób wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego | https://www.escardio.org | Ocena ryzyka krwawień |
| Pomiar międzynarodowego wskaźnika INR (International normalized ratio) | Laboratory Department, China–Japan Friendship Hospital | Instytucjonalna procedura laboratoryjna | Monitorowanie intensywności przeciwkrzepliwości |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | https://www.microsoft.com | Rejestracja danych i organizacja osi czasu klinicznej |
| Rifampicyna w kapsułkach | Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., China | Informacje o produkcie dostępne u producenta | Terapia przeciwgruźlicza i ekspozycja na indukcję enzymatyczną |
| Posiew plwocy w kierunku Mycobacterium tuberculosis | Clinical Microbiology Laboratory, China–Japan Friendship Hospital | Instytucjonalna procedura laboratoryjna | Potwierdzenie diagnozy gruźlicy |
| Warfaryna sodowa w tabletkach | Orion Corporation, Finland | Informacje o produkcie: https://www.orionpharma.com | Długoterminowa terapia przeciwkrzepliwa i dostosowanie dawki |
| Skala krwawień WHO | Światowa Organizacja Zdrowia | >https://www.who.int | Ocena powikłań krwotocznych |
Bibliografia
- Hirsh J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41(9):1633-52.
- International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009;360(8):753-64.
- Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(4):625-9.
- Falzon D, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J. 2011;38(3):516-28.
- Kim KY, Epplen K, Foruhari F, Alexandropoulos H. Update on the interaction of rifampin and warfarin. Prog Cardiovasc Nurs. 2007;22(2):97-100.
- Bunclark K, et al. A multicenter study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost. 2020;18(1):114-22.
- Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S.
- US Food and Drug Administration. Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors, and inducers. 2023. Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
- Heimark LD, et al. The mechanism of the warfarin-rifampin drug interaction in humans. Clin Pharmacol Ther. 1987;42(4):388-94.
- Hu YN, et al. Effect of rifampicin on anticoagulation of warfarin: A case report. World J Clin Cases. 2021;9(5):1087-95.
- Fahmi AM, Abdelsamad O, Elewa H. Springerplus. 2016;5:8.
- Salem M, et al. Genetic polymorphism effect on warfarin-rifampin interaction: A case report and review of literature. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:149-56.
- Ohno Y, Hisaka A, Ueno M, Suzuki H. General framework for the prediction of oral drug interactions caused by CYP3A4 induction from in vivo information. Clin Pharmacokinet. 2008;47(10):669-80.
- Self TH, Mann RB. Interaction of rifampin and warfarin. Chest. 1975;67(4):490-1.
- Krajewski KC. Inability to achieve a therapeutic INR value while on concurrent warfarin and rifampin. J Clin Pharmacol. 2010;50(6):710-3.
- Martins MA, et al. Rifampicin-warfarin interaction leading to macroscopic hematuria: A case report and review of the literature. BMC Pharmacol Toxicol. 2013;14:27.
- Maina MW, et al. Describing the profile of patients on concurrent rifampin and warfarin therapy in western Kenya: A case series. Drugs R D. 2013;13(3):191-7.
- Dawson J, et al. Prolonged induction of warfarin metabolism and a paradoxical INR response in a mitral valve replacement patient receiving rifampicin for infective endocarditis. Biomed Res Clin Pract. 2016;1:DOI: 10.15761/BRCP.1000112.
- Meng H, J. Rifampin and increase of warfarin dose: A case report and review of the literature. Chin Pharm J. 2015;50(6):550-3.
- Yang CS, Boswell R, Bungard TJ. A case series of the rifampin-warfarin drug interaction: Focus on practical warfarin management. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):341-8.
- Zhang X, Li G. Clinical pharmacist participated in anticoagulation treatment of a patient with nonvalvular atrial fibrillation and tuberculous pleurisy. 15th Forum on the Way to Success for Chinese Young Pharmacists. 2016;1–5.
- Lee CR, Thrasher KA. Difficulties in anticoagulation management during coadministration of warfarin and rifampin. Pharmacotherapy. 2001;21(10):1240-6.
- Wei M, et al. A new algorithm to predict warfarin dose from polymorphisms of CYP4F2, CYP2C9, and VKORC1 and clinical variables: Derivation in Han Chinese patients with nonvalvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;107(6):1083-91.
- Takeuchi F, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009;5(3):e1000433.
- Leveque D, et al. Mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions. Rev Med Interne. 2010;31(2):170-9.
- Nishimura Y, et al. Inhibitory effect of antituberculosis drugs on human cytochrome P450-mediated activities. J Pharmacol Sci. 2004;96(3):293-300.