Perioperacyjna modulacja osi jelito-wątroba w chirurgii wątroby: dowody kliniczne i przyszłe kierunki

Yan Sun; Yan Jiao; Wan-Chao Liu

doi:10.3791/73747

Artykuł przeglądowy

Perioperacyjna modulacja osi jelito-wątroba w chirurgii wątroby: dowody kliniczne i przyszłe kierunki

31 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/73747

⸱

1 września 2026

Yan Sun¹ , Yan Jiao² , Wan-Chao Liu³

¹Department of The First Operation Room, The First Hospital of Jilin University, ²Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, General Surgery Center, The First Hospital of Jilin University, ³Department of Anesthesiology, Hospital of the Jilin Provincial Corps of the Chinese People's Armed Police Force

W tym artykule

Podsumowanie

Niniejszy przegląd analizuje okołoperacyjne zmiany w osi jelito-wątroba podczas operacji wątroby oraz ich wpływ na wyniki pooperacyjne. Ocenia interwencje ukierunkowane na mikrobiotę, wskazując na silniejsze dowody dotyczące zastosowania probiotyków i synbiotyków w ograniczaniu infekcji, podczas gdy biomarkery mikrobiomu, terapie kwasami żółciowymi, przeszczepianie mikrobioty jelitowej oraz podejścia multiomiczne pozostają w fazie badań i wymagają dalszej walidacji klinicznej.

Streszczenie

Resekcja wątroby oraz transplantacja wątroby pozostają podstawowymi metodami leczenia wielu chorób hepatobiliarnych, jednak infekcje pooperacyjne, zaburzona regeneracja wątroby oraz niewydolność wątroby po hepatektomii (PHLF) nadal stanowią poważne powikłania. Stresory okołoperoperacyjne mogą zaburzać oś jelito-wątroba poprzez zmianę mikrobioty jelitowej, integralności bariery nabłonkowej, metabolitów mikrobiologicznych, sygnalizacji kwasów żółciowych oraz odporności gospodarza. Niniejszy przegląd analizuje, w jaki sposób zmiany te wiążą się z wynikami klinicznymi, oraz ocenia dowody dotyczące interwencji celowanych w mikrobiotę, w tym probiotyków, synbiotyków, optymalizacji żywieniowej, odpowiedzialnego stosowania antybiotyków, modulacji kwasów żółciowych oraz wyłaniających się strategii multiomicznych. Rozróżniamy resekcję wątroby od transplantacji wątroby od żywego oraz zmarłego dawcy, ponieważ różnią się one populacjami pacjentów, anatomią przeszczepu lub pozostałości wątroby, ekspozycją na niedokrwienie i reperfuzję, statusem immunologicznym oraz definicjami wyników. Dowody kliniczne najsilniej wspierają wybrane strategie pro- i synbiotyczne w celu zmniejszenia liczby infekcji pooperacyjnych w sytuacjach wysokiego ryzyka, podczas gdy przewidywanie PHLF w oparciu o mikrobiom, przeszczep mikrobioty fekalnej (FMT), terapia celowana w kwasy żółciowe oraz precyzyjne ścieżki kierowane przez multiomikę pozostają w fazie badań. Przyszłe prace powinny opierać się na przejrzystej identyfikacji literatury, zestandaryzowanych protokołach okołoperoperacyjnych, populacjach o zdefiniowanym ryzyku, walidacji zewnętrznej oraz prospektywnych badaniach wieloośrodkowych. Lepsze zrozumienie interakcji na osi jelito-wątroba może pomóc w zachowaniu korzystnych sygnałów gospodarz-mikroby przy jednoczesnym ograniczeniu translokacji i stanu zapalnego podczas rekonwalescencji.

Wprowadzenie

Chirurgia wątroby pozostaje główną metodą leczenia raka hepatokomórkowego, cholangiocarcinoma, guzów przerzutowych, łagodnych chorób hepatobiliarne oraz schorzeń wątroby w stadium końcowym. Nowoczesna anestezjologia, techniki oszczędzające miąższ, opieka transplantacyjna oraz protokoły przyspieszonej regeneracji po operacji (ERAS) sprawiły, że zabiegi te stały się bezpieczniejsze. Poważnymi powikłaniami pozostają infekcje pooperacyjne, opóźniona regeneracja funkcjonalna oraz PHLF¹^,²^,³^,⁴^,⁵^,⁶. Część tego ryzyka wynika z procesów zachodzących w jelitach. Sygnały z przewodu pokarmowego docierają do wątroby poprzez żyłę wrotną, krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych, metabolity mikrobiologiczne oraz szlaki immunologiczne, co może modyfikować stan zapalny i regenerację wątroby w okresie okooperacyjnym²^,³^,⁴.

Niniejszy przegląd opisowy koncentruje się na oknie okołooperacyjnym, podczas którego post, przygotowanie jelit (jeśli jest stosowane), antybiotyki, znieczulenie, zamknięcie dopływu, utrata krwi, transfuzja, uszkodzeniey reperfuzyjne, immunosupresja oraz żywienie pooperacyjne mogą wpływać na jelita i wątrobę. Organizujemy dowody według mechanizmu, kontekstu klinicznego, rodzaju badania i punktu końcowego, zamiast przypisywać wszystkim badaniom taką samą wagę. Rozróżniamy hepatektomię, przeszczepienie wątroby od żywego dawcy (LDLT) oraz przeszczepienie wątroby od zmarłego dawcy (DDLT), ponieważ różnią się one populacjami pacjentów, anatomią przeszczepu lub pozostałością narządu, ekspozycją immunologiczną oraz definicjami wyników. W przeglądzie zadajemy pytanie, które zmiany w osi jelito-wątroba są możliwe do skorygowania, które są przydatne głównie jako biomarkery, a które pozostają hipotezami mechanistycznymi.

Identyfikacja literatury i wybór dowodów opierały się na przeszukiwaniu baz danych PubMed/MEDLINE, Embase oraz Web of Science, z koncentracją przede wszystkim na badaniach opublikowanych w ciągu ostatnich 10 lat, przy uwzględnieniu wcześniejszych przełomowych badań, gdy dostarczały one kluczowych dowodów mechanistycznych lub klinicznych. Strategia wyszukiwania obejmowała kombinacje słów kluczowych, takich jak „gut-liver axis”, „gut microbiota”, „microbiome”, „microbial metabolites”, „bile acids”, „probiotics”, „synbiotics”, „fecal microbiota transplantation”, „hepatectomy”, „liver surgery” oraz „liver transplantation”. Niniejsza synteza priorytetyzuje reprezentatywne badania kliniczne, przeglądy systematyczne i metaanalizy, wytyczne, obserwacyjne badania biomarkerów oraz raporty mechanistyczne, które bezpośrednio wpływają na interpretację okołoperacyjną. Dowody wybrano na podstawie istotności klinicznej, jakości metodologicznej oraz wkładu w zrozumienie mechanizmów, wyników lub strategii translacyjnych związanych z okołoperacyjną modulacją osi jelito-wątroba. Materiał dowodowy zorganizowano według interwencji, warunków chirurgicznych, typu badania, punktów końcowych i gotowości translacyjnej, a nie według chronologii publikacji.

Przegląd i perspektywa

Podstawy mechanistyczne zaburzeń osi jelito-wątroba w okresie okołoperacyjnym

W zwykłych warunkach wątroba otrzymuje stały dopływ sygnałów mikrobiologicznych i metabolicznych z jelit. Ekspozycja na niskie stężenia tych sygnałów pomaga utrzymać tolerancję immunologiczną wątroby, nie blokując przy tym odpowiedzi na patogeny. Operacje chirurgiczne mogą zaburzyć tę równowagę. Znieczulenie, urazy tkanek, hipoperfuzja, antybiotyki oraz ograniczona dostępność substratów enteralnych mogą prowadzić do zmniejszenia różnorodności mikrobiologicznej, osłabienia połączeń ścisłych i zwiększenia przepuszczalności jelitowej³^,⁴^,⁷. W przypadku naruszenia bariery jelitowej do krążenia wrotnego mogą przedostać się lipopolisacharydy (LPS), bakteryjne DNA, pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (EVs) oraz inne produkty mikrobiologiczne. Wówczas komórki Kupffera i śródbłonek sinusoidalny wątroby mogą otrzymywać silniejsze sygnały zapalne⁸^,⁹^,¹⁰.

Po hepatektomii szczególną uwagę należy zwrócić na dwa obwody metaboliczne. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) i powiązane z nimi produkty mikrobiologiczne wspierają proliferację hepatocytów, biosyntezę fosfolipidów błonowych oraz wrodzoną tolerancję immunologiczną. Ekspozycja na antybiotyki i stany bezzarodnikowe upośledzają regenerację w modelach eksperymentalnych, podczas gdy przywrócenie sygnałów komensalnych poprawia zdolność regeneracyjną¹⁰^,¹¹^,¹²^,¹³. Kwasy żółciowe tworzą drugi obwód. Pełnią one rolę cząsteczek sygnałowych, jak również detergentów trawiennych. Zależna od mikrobioty konwersja kwasów żółciowych reguluje sygnalizację receptora farnesoidowego X (FXR), receptora TGR5 (Takeda G protein-coupled receptor 5) oraz jelitowego czynnika wzrostu fibroblastów 15/19 (FGF15/19). U gryzoni FGF15, a u ludzi FGF19 są produkowane w jelicie krętym i docierają do wątroby wraz z krwią wrotna, gdzie oddziałują na szlaki wątrobowe wpływające na proliferację, stan zapalny i adaptację metaboliczną¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰. Dysbioza może zatem utrudniać powrót do zdrowia, umożliwiając translokację i osłabiając sygnały regeneracyjne.

Odmienne konteksty kliniczne w resekcji i transplantacji wątroby

Hepatektomię i transplantację wątroby należy traktować jako powiązane, lecz odrębne sytuacje kliniczne. W porównaniu z hepatektomią, LDLT i DDLT wiążą się z innymi wyzwaniami biologicznymi, w tym z uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym przeszczepu, immunosupresją, ekspozycją na mikroorganizmy pochodzące od dawcy oraz presją przeciwdrobnoustrojową. Po resekcji ryzyko związane z wynikiem leczenia jest w dużym stopniu kształtowane przez objętość pozostałej części wątroby, istniejącą chorobę wątroby, patologię dróg żółciowych oraz zakres urazu operacyjnego. Po transplantacji biorca jest narażony na niedokrwienie i reperfuzję allograftu, immunosupresję, dopasowanie dawcy i biorcy, wielkość przeszczepu oraz presję przeciwdrobnoustrojową. Transplantacje od żywych i zmarłych dawców różnią się również pod względem anatomii przeszczepu, procedur związanych z dawcą, alokacji organów i ich konserwacji. Różnice te wpływają na zaburzenia mikrobiomu, odpowiedzi immunologiczne, profil powikłań oraz bezpieczeństwo interwencji ukierunkowanych na mikrobiotę. W związku z tym dowody powinny być syntetyzowane w obrębie tych ustawień, a nie pomiędzy nimi, whenever possible.

Kliniczne konsekwencje operacji wątroby

Uszkodzenie osi jelito-wątroba pomaga wyjaśnić, dlaczego miejscowy zabieg chirurgiczny może prowadzić do systemicznej choroby pooperacyjnej. W przypadku hepatektomii translokacja bakteryjna i utrata wsparcia metabolicznego mikroflory mogą przyczyniać się do rozwoju cholangitis, zakażeń wewnątrzbrzusznych, zapalenia płuc, sepsy, opóźnionej regeneracji oraz przedłużonej hospitalizacji, szczególnie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych, marszkością wątroby, niedożywieniem, sarkopenią lub po rozległej resekcji¹^,²¹^,²²^,²³^,²⁴. Transplantacja wątroby wiąże się z innym zestawem czynników stresowych, ponieważ często współistnieją dysbioza, immunosupresja, czynniki dawca-biorca, wielkość przeszczepu oraz uszkodzeniey reperfuzyjne allograftu. Transplantacja wątroby od żywego dawcy wiąże się z planowanym częściowym przeszczepem oraz uwarunkowaniami anatomicznymi i okołoperacyjnymi związanymi z dawcą, podczas gdy transplantacja od zmarłego dawcy obejmuje graft od zmarłego dawcy i odrębne profile alokacji, konserwacji oraz niedokrwienia. Z tego względu te sytuacje powinny być analizowane oddzielnie, a wyników transplantacji nie należy uogólniać bezpośrednio na hepatektomię ani przenosić między różnymi rodzajami transplantacji²³^,²⁵^,²⁶^,²⁷.

Taka sama biologia może mieć zastosowanie w przypadku PHLF, jednak dowody wspierające są mniej przekonujące niż w przypadku zakażeń pooperacyjnych. PHLF definiuje się jako upośledzenie funkcji syntetycznej, wydalniczej i detoksykacyjnej po resekcji wątroby⁶. Niedawne badania sygnatur DNA drobnoustrojów i pęcherzyków zewnątrzkomórkowych (EV) sugerują, że sygnały gospodarz-mikrob mogą uzupełniać uznane zmienne, w tym objętość przyszłej pozostałości wątroby, poziom bilirubiny, funkcję krzepnięcia oraz stopień zaawansowania choroby podstawowej wątroby⁸^,⁹. Obecne raporty są jednak nieliczne, mają charakter obserwacyjny i nie zostały zwalidowane zewnętrznie; nie ustalono w nich dodatkowej wartości prognostycznej poza tymi parametrami klinicznymi. Należy je zatem traktować jako narzędzia służące do generowania hipotez w celu stratyfikacji ryzyka, a nie jako dowód, że okołoperacyjne modulowanie mikrobiomu zapobiega PHLF.

Uwagi wymagają również mechanizmy sygnalizacji jelito-wątroba-mózg. Encefalopatia wątrobowa (HE) jest najlepiej udokumentowaną klinicznie manifestacją patologii osi jelito-wątroba-mózg w hepatologii, a mikrobiota jelitowa, metabolizm amoniaku, stan zapalny, sygnalizacja kwasami żółciowymi oraz efekty wpływające na barierę krew-mózg stanowią podstawę obecnych modeli HE³^,⁴^,²⁸. Majaczenie pooperacyjne po operacjach wątroby może angażować drogi zapalne, wątrobowe, mikrobiologiczne i błędne, jednak nie jest ono tożsame z HE. Brakuje bezpośrednich dowodów w kontekście okołoperioperacyjnym operacji wątroby, dlatego zapobieganie majaczeniu powinno być traktowane jako nowy problem translacyjny, a nie jako utrwalona interwencja oparta na analizie mikrobiomu²⁹^,³⁰.

Siła dowodów i interpretacja kliniczna

Aby uniknąć równego traktowania wszystkich dowodów dotyczących osi jelitowo-wątrobowej, twierdzenia kliniczne powinny być interpretowane w zależności od rodzaju badania, kontekstu chirurgicznego i punktu końcowego. Tabela 1 podsumowuje reprezentatywne badania, metaanalizy, środki opieki okołooperacyjnej oraz wyłaniające się podejścia translacyjne. Najbardziej spójny sygnał kliniczny dotyczy zakażeń pooperacyjnych, natomiast biomarkery PHLF, strategie dotyczące kwasów żółciowych, FMT i multiomika pozostają dowodami na wcześniejszym etapie.

Stratyfikacja kliniczna zmienia znaczenie niniejszego przeglądu. Strategie pro- i synbiotyczne wykazują najsilniejszy sygnał w zakresie zapobiegania infekcjom w wybranych kohortach wysokiego ryzyka podczas zabiegów chirurgii hepatobiliarnej i transplantacji, jednak zgromadnione dowody nie pozwalają na ustanowienie jednego standardowego schematu leczenia. Przewidywanie PHLF, modyfikacja kwasów żółciowych, FMT, zapobieganie majaczeniu oraz terapia oparta na multiomice pozostają w fazie badań i nie zostały jeszcze włączone do rutynowej praktyki okołooperacyjnej.

Interwencje okołoperacyjne ukierunkowane na oś jelitowo-wątrobową

Dane kliniczne są najsilniejsze w przypadku strategii pro- i synbiotycznych, jednak interwencje te są niejednorodne i powinny być interpretowane w kontekście klinicznym oraz w odniesieniu do punktu końcowego (Tabela 1). Badania z randomizacją w przypadku hepatektomii w raku dróg żółciowych wykazały niższą częstość występowania infekcji przy zastosowaniu pooperacyjnych synbiotyków i żywienia enteralnego niż przy samym żywieniu enteralnym (19%, 4/21 versus 52%, 12/23), a także przy zastosowaniu synbiotyków przed i po operacji niż tylko po operacji (12,1%, 5/41 versus 30,0%, 12/40)²¹^,²². W badaniu z randomizacją wczesne dodanie bakterii kwasu mlekowego i błonnika zmniejszyło częstość infekcji bakteryjnych po przeszczepie wątroby w porównaniu z samym błonnikiem (3% versus 48%)²³. Badanie PREPRO w przypadku przeszczepienia wątroby od żywego dawcy wykazało mniejszą ogólną liczbę powikłań infekcyjnych przy stosowaniu synbiotyków niż placebo (22% versus 44%; iloraz szans (OR) 0,359, 95% przedział ufności (CI) 0,150–0,858), jednak czas hospitalizacji, powikłania nieinfekcyjne, stosowanie antybiotyków i śmiertelność w ciągu 30 dni nie różniły się między grupami (27). Przegląd systematyczny z 2020 roku dotyczący chirurgii i transplantacji wątroby wykazał skumulowane ryzyko względne (RR) na poziomie 0,46 (95% CI 0,31–0,67), natomiast metaanaliza z 2025 roku obejmująca badania z randomizacją w chirurgii wątroby wykazała OR wynoszący 0,34 (95% CI 0,25–0,45)¹^,²⁴. Oszacowania te wskazują na ogólny sygnał redukcji infekcji w mieszanych populacjach chirurgicznych, a nie na uniwersalny efekt w hepatektomii. Szczep, dawka, czas podania, tło żywieniowe, ekspozycja na antybiotyki, procedura chirurgiczna i ryzyko pacjenta różniły się w poszczególnych badaniach, co uniemożliwiło opracowanie jednego standardowego schematu.

Wybór pacjentów wpływa na wnioskowanie przyczynowe ze względu na zmienne zakłócające. Pacjent niskiego ryzyka poddawany niewielkiej hepatektomii może wymagać standardowego żywienia zgodnie z protokołem ERAS i rutynowej profilaktyki przeciwdrobnowej. Pacjenci z żółtaczką cholestatyczną, drenażem dróg żółciowych, marskością wątroby, niedawnym stosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania, historią transfuzji, cukrzycą, stłuszczeniem lub niewielką przewidywaną objętością pozostałej części wątroby wymagają ściślejszego nadzoru nad infekcjami, żywieniem, cholestazą i pooperacyjną funkcją wątroby. Są to warstwy ryzyka klinicznego, a nie mechanizmy. Badania przypisujące wyniki modulacji osi jelito-wątroba powinny określać, w jaki sposób mierzono lub kontrolowano ekspozycję na antybiotyki, transfuzje, podejście operacyjne, okluzję dopływu, utratę krwi, drenaż dróg żółciowych, immunosupresję oraz przestrzeganie zasad ERAS.

Środki żywieniowe oraz procedury ERAS są obecnie dostępne i mają najsilniejsze uzasadnienie praktyczne w podstawowej opiece. Krótkotrwałe głodzenie może wspierać ładowanie węglowodanów, wczesne żywienie doustne lub dojelitowe oraz zapobieganie przedłużającemu się niedowład wkolejniczemu, co może pomóc w zachowaniu integralności błony śluzowej i dostarczyć substratów dla metabolizmu komensali⁵^,²⁵^,³¹^,³². Antybiotyki pozostają niezbędne w profilaktyce i leczeniu, jednak ekspozycja na leki o zbyt szerokim spektrum działania może usunąć sygnały komensali wymagane do regeneracji⁷^,¹². Przeszczep mikrobioty kałowej (FMT) oraz terapie ukierunkowane na kwasy żółciowe mogą być rozważane w wybranych wskazaniach, takich jak ciężka dysbioza, nawracające infekcje, cholestaza lub stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną. W przypadku ogólnego zastosowania w okresie okołooperacyjnym, wybór i czas pobrania od dawcy, immunosupresja, interakcje lekowe, transmisja patogenów oraz monitorowanie bezpieczeństwa wciąż wymagają badań specyficznych dla chirurgii wątroby¹⁷^,³³^,³⁴^,³⁵^,³⁶^,³⁷.

Terapia ukierunkowana na kwasy żółciowe ma uzasadnienie mechanistyczne, lecz ograniczone dowody kliniczne w okresie okooperacyjnym. Agonizm receptorów FXR, modulacja krążenia jelitowo-wątrobowego oraz staranne leczenie cholestazy mogą wpływać na stan zapalny i sygnalizację regeneracyjną¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰. Pule kwasów żółciowych różnią się w zależności od prawidłowego miąższu, stłuszczenia, cholestazy, marskości oraz przeszczepionych graftów. Zanim interwencje w zakresie kwasów żółciowych w okresie okooperacyjnym zostaną zaadaptowane z protokołów leczenia przewlekłych metabolicznych chorób wątroby, konieczne są badania farmakokinetyczne, mikrobiologiczne, oceny funkcji wątroby oraz badania bezpieczeństwa w odpowiednich grupach pacjentów chirurgicznych.

Proponowana ścieżka precyzyjnej regeneracji

Przedstawiona tutaj ścieżka jest koncepcyjnym systemem projektowania badań i opieki dostosowanej do ryzyka, a nie zatwierdzonym standardem klinicznym. Przedoperacyjna stratyfikacja ryzyka powinna łączyć konwencjonalne zmienne chirurgiczne z ryzykiem związanym z osią jelitowo-wątrobową, w tym marskością wątroby, drenażem dróg żółciowych, cholestazą, niedawną ekspozycją na antybiotyki, niedożywieniem, cukrzycą, stłuszczeniem, planowaną przyszłą resekcją wątroby, przewidywanym ryzykiem transfuzji oraz immunosupresją specyficzną dla transplantacji. Plany śródoperacyjne i wczesnopoperacyjne powinny chronić funkcję barierową poprzez stabilną hemodynamikę, rozważną okluzję dopływu, normotermię, w miarę możliwości analgezję oszczędzającą opioidy, celowaną terapię przeciwdrobnoustrojową oraz wczesne żywienie doustne lub enteralne⁵^,⁷^,²⁵^,³¹^,³². Te interakcje okołoperacyjne i potencjalne strategie precyzyjnego powrotu do zdrowia zostały podsumowane na Rysunku 1.

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka mogą wymagać ukierunkowanej modulacji, takiej jak zastosowanie probiotyków o zdefiniowanym szczepie lub synbiotyków, błonnika prebiotycznego lub żywienia medycznego, ograniczenia stosowania niepotrzebnych antybiotyków oraz monitorowania profilu kwasów żółciowych i markerów stanu zapalnego¹^,¹⁷^,¹⁸^,²¹^,²²^,²³^,²⁴. Podejścia multiomiczne oraz sztuczna inteligencja powinny wspierać te decyzje, a nie stanowić ich celu końcowego. Podłużna metagenomika, metabolomika, profilowanie kwasów żółciowych, markery immunologiczne oraz dane z elektronicznej dokumentacji medycznej mogą pozwolić na identyfikację fenotypów powrotu do zdrowia i sygnalizować odchylenia od oczekiwanego przebiegu. Modele predykcyjne powinny być transparentne, powtarzalne, zwalidowane zewnętrznie, oddzielnie skalibrowane dla hepatektomii i transplantacji, zestandaryzowane w ramach platform analitycznych i powiązane z interwencjami, które mogą być testowane prospektywnie.

Ścieżka ta powinna pozostać klinicznie wykonalna. Wiele ośrodków nie przeprowadza metagenomiki kału ani profilowania kwasów żółciowych u każdego pacjenta, a pacjenci w stanie niestabilnym nie mogą czekać na złożone analizy. Bardziej praktyczny jest model warstwowy: kliniczna stratyfikacja ryzyka dla wszystkich pacjentów, ukierunkowane testy mikrobiologiczne lub metabolomiczne dla wybranych przypadków wysokiego ryzyka oraz multiomika klasy badawczej w badaniach prospektywnych. Takie podejście może poprawić rutynową opiekę, jednocześnie dostarczając dowodów niezbędnych do opracowania bardziej precyzyjnych protokołów. Wdrożenie kliniczne powinno również uwzględniać czas oczekiwania na wynik, powtarzalność laboratoryjną, zarządzanie danymi, koszt, interpretowalność oraz monitorowanie bezpieczeństwa.

Kierunki przyszłych badań

Przed wdrożeniem do praktyki klinicznej pozostaje kilka luk do uzupełnienia. W badaniach stosuje się różne punkty czasowe pobierania próbek, metody sekwencjonowania, platformy analizy metabolitów, produkty probiotyczne, schematy antybiotykoterapii, procedury chirurgiczne oraz definicje wyników. Dlatego wieloośrodkowe kohorty okołoperacyjne powinny gromadzić dane dotyczące kału, krwi, żółci, transfuzji, antybiotykoterapii, przebiegu operacji, immunosupresji oraz wyników klinicznych w odniesieniu do wspólnych kamieni milowych zabiegu. Badania kliniczne powinny traktować modulację mikrobioty jako zestaw określonych interwencji i rekrutować pacjentów w zależności od kontekstu klinicznego i poziomu ryzyka, takiego jak cholestaza, marskość wątroby, rozległa hepatektomia, przeszczepy marginalne, transplantacja od żywego dawcy lub udokumentowana dysbioza, zamiast opisywać te kategorie jako mechanizmy. W badaniach należy raportować wyniki zerowe obok wskaźników infekcji, hospitalizacji, PHLF, majaczenia, zgonów, zdarzeń niepożądanych oraz sygnałów bezpieczeństwa związanych z mikrobiomem. Przed wdrożeniem klinicznym konieczna jest zewnętrzna walidacja, standaryzacja platform oraz niezależna replikacja wyników.

Wnioski

Stresory okołooperacyjne mogą powodować szkodliwe zmiany w osi jelito-wątroba, w tym dysbiozę, dysfunkcję bariery jelitowej, zaburzenia metabolitów mikrobiologicznych oraz zaburzoną sygnalizację kwasów żółciowych, co może przyczyniać się do infekcji, stanu zapalnego układowego i upośledzonej regeneracji po operacjach wątroby. Najbardziej powtarzalnym sygnałem klinicznym jest zmniejszenie częstości występowania zakażeń pooperacyjnych przy zastosowaniu wybranych schematów pro-synbiotycznych w chirurgii hepatobiliarnej wysokiego ryzyka oraz w transplantologii, jednak heterogeniczność uniemożliwia stworzenie uniwersalnego protokołu. Dowody dotyczące przewidywania PHLF, terapii skierowanej na kwasy żółciowe, FMT oraz opieki opartej na multiomice pozostają na poziomie mechanistycznym, obserwacyjnym lub wczesnym translacyjnym; badania nad biomarkerami nie wykazały jeszcze wartości dodatkowej ponad objętość przyszłej pozostałości wątrobowej, bilirubinę, funkcję krzepnięcia i stopień nasilenia choroby podstawowej wątroby. W praktyce, żywienie zgodne z ERAS, racjonalne zarządzanie antybiotykoterapią oraz specyficzna dla danego ośrodka ocena ryzyka stanowią rozsądne podstawy, natomiast interwencje powinny być oceniane oddzielnie w populacjach pacjentów poddawanych hepatektomii, LDLT oraz DDLT. Prospektywne badania wieloośrodkowe powinny zstandaryzować pobieranie próbek i punkty końcowe, zewnętrznie zwalidować modele predykcyjne, monitorować bezpieczeństwo i przetestować, czy modulacja zdefiniowana w zależności od ryzyka poprawia wyniki zorientowane na pacjenta.

Schemat okołoperacyjnej modulacji osi jelito-wątroba w chirurgii wątroby, z wyróżnieniem szlaków sygnalizacyjnych.
Rycina 1: Okołoperacyjna modulacja osi jelito-wątroba w chirurgii wątroby. Stresory chirurgiczne, takie jak znieczulenie, głodzenie, antybiotyki, hipoperfuzja, uszkodzenie reperfuzyjne, transfuzja, immunosupresja i stres zapalny, mogą powodować dysbiozę, dysfunkcję bariery jelitowej, zaburzenia sygnalizacji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i kwasów żółciowych oraz zwiększony transport produktów mikrobiologicznych do żyły wrotnej. Zmiany te mogą zwiększać ryzyko zakażeń pooperacyjnych, stanu zapalnego układowego, opóźnionej regeneracji wątroby oraz PHLF, jednak dowody wspierające te tezy różnią się w zależności od punktu końcowego i populacji. Ścieżka precyzyjnej rekonwalescencji jest koncepcyjnymi ramami gotowymi do badań i nie została prospektywnie zwalidowana jako kompleksowa ścieżka kliniczna. Strzałka FGF19 wskazuje sygnalizację z jelita krętego do wątroby poprzez transport wrotny FGF19 z jelita krętego. Skróty: ERAS = Enhanced Recovery After Surgery; FGF19 = fibroblast growth factor 19; FXR = farnesoid X receptor; LPS = lipopolisacharyd; PHLF = post-hepatectomy liver failure; SCFAs = krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe; TGR5 = Takeda G protein-coupled receptor 5. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.

Domena dowodowa	Sygnał efektu lub poziom dowodów	Interpretacja kliniczna i ograniczenia
Synbiotyki w hepatektomii w raku dróg żółciowych	W jednocentrycznych badaniach randomizowanych zgłoszono niższy odsetek zakażeń pooperacyjnych: 19% (4/21) w porównaniu z 52% (12/23) przy stosowaniu synbiotyków wraz z żywieniem enteralnym oraz 12,1% (5/41) w porównaniu z 30,0% (12/40) przy stosowaniu synbiotyków przed- i pooperacyjnie.²¹^,²².	Najbardziej istotne w kontekście resekcji dróg żółciowych i wątroby wysokiego ryzyka. Dowody wskazują na sygnał infekcyjny, jednak badania są starsze, obejmują małe grupy i są specyficzne dla danego protokołu. Ekspozycja na antybiotyki, drenaż dróg żółciowych, transfuzje oraz technika chirurgiczna ograniczają możliwość przypisania przyczyn mechanistycznych.
Synbiotyki lub pre-/probiotyki w transplantacji wątroby	W randomizowanym badaniu zgłoszono częstość występowania infekcji bakteryjnych na poziomie 3% w grupie otrzymującej bakterie kwasu mlekowego wraz z błonnikiem, w porównaniu do 48% w grupie otrzymującej sam błonnik.²³W badaniu nad zastosowaniem synbiotyków po przeszczepieniu wątroby od żywego dawcy odnotowano mniejszą całkowitą liczbę zakażeń (22% vs 44%; OR 0,359, 95% CI 0,150–0,858), lecz nie stwierdzono różnic w czasie pobytu w szpitalu, liczbie powikłań niezakaźnych, stosowaniu antybiotyków ani w śmiertelności w ciągu 30 dni.²⁷.	Wyniki dotyczące przeszczepów należy odnieść do warunków immunosupresji oraz niedokrwienia i reperfuzji allograftu. Nie powinny one być bezpośrednio uogólniane na pacjentów poddawanych hepatektomii.
Metaanalizy chirurgii i transplantacji wątroby	W przeglądzie z 2020 roku zgłoszono niższą zapadalność na infekcje przy stosowaniu probiotyków/synbiotyków (skumulowany RR 0,46, 95% CI 0,31-0,67)¹W metaanalizie badań z randomizacją z 2025 r. zgłoszono mniejszą liczbę powikłań zakaźnych po operacji (OR 0,34, 95% CI 0,25–0,45)²⁴.	Skumulowany sygnał dotyczący zakażeń jest spójny, jednak heterogeniczność szczepów, dawek, czasu podania, opieki porównawczej oraz populacji uniemożliwia ustanowienie jednego standardowego schematu leczenia.
Żywienie w ramach ERAS oraz racjonalna antybiotykoterapia	Wytyczne oraz badania okołoperacyjne wskazują, że w ramach podstawowej opieki należy stosować wczesne żywienie, skrócony czas głodzenia oraz racjonalne stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych⁵^,⁷^,²⁵^,³¹^,³²Bezpośrednie wielkości efektu pośredniczone przez mikrobiom w chirurgii wątroby są rzadko mierzone.	Obecnie możliwe do wdrożenia w praktyce klinicznej, jednak środki te należy opisywać jako wspomagające i chroniące mikrobiotę, a nie jako udowodnioną terapię ukierunkowaną na mikrobiom.
Strategie kwasów żółciowych, transplantacja mikrobioty kałowej, multiomika i biomarkery PHLF	Dowody mają charakter głównie mechanistyczny, nielubalny, obserwacyjny lub wczesnotranslacyjny⁸^,⁹^,¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,³³^,³⁴^,³⁵^,³⁶^,³⁷Sygnały bakteryjnego DNA oraz pęcherzyków zewnątrzkomórkowych w PHLF pozostają w fazie generowania hipotez.	Przydatne do fenotypowania ryzyka i projektowania badań klinicznych, jednak nie do rutynowej opieki bez prospektywnej walidacji, monitorowania bezpieczeństwa oraz kalibracji specyficznej dla danej populacji.

Tabela 1: Poziom dowodów, populacja, sygnał efektu i interpretacja kliniczna w zakresie okołoperatyjnej modulacji osi jelito-wątroba w chirurgii wątroby. W tabeli podsumowano reprezentatywne badania randomizowane, metaanalizy, środki opieki okołoperatyjnej oraz rozwijające się podejścia translacyjne, rozróżniając populacje pacjentów poddawanych hepatektomii i transplantacji oraz wskazując główne ograniczenia wpływające na stosowalność kliniczną. Skróty: CI = przedział ufności; FMT = transplantacja mikrobioty kałowej; LAB = bakterie kwasu mlekowego; OR = iloraz szans; PHLF = niewydolność wątroby po hepatektomii; RR = ryzyko względne.

Oświadczenia

Autorzy oświadczają, że nie mają żadnych konfliktów interesów.

Bibliografia

Kahn J, Pregartner G, Schemmer P. Effects of both pro- and synbiotics in liver surgery and transplantation with special focus on the gut-liver axis: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020;12(8):2461. doi:10.3390/nu12082461.
Micó-Carnero M, et al. Effects of gut metabolites and microbiota in healthy and marginal livers submitted to surgery. Int J Mol Sci. 2021;22(1):44. doi:10.3390/ijms22010044.
Tripathi A, et al. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(7):397-411. doi:10.1038/s41575-018-0011-z.
Albillos A, de Gottardi A, Rescigno M. The gut-liver axis in liver disease: pathophysiological basis for therapy. J Hepatol. 2020;72(3):558-577. doi:10.1016/j.jhep.2019.10.003.
Joliat GR, et al. Guidelines for perioperative care for liver surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society recommendations 2022. World J Surg. 2023;47(1):11-34. doi:10.1007/s00268-022-06732-5.
Rahbari NN, et al. Posthepatectomy liver failure: a definition and grading by the International Study Group of Liver Surgery (ISGLS). Surgery. 2011;149(5):713-724. doi:10.1016/j.surg.2010.10.001.
Shi L, Yu Y, Ma Z, Jiang W. Gut microbiota, liver disease, and perioperative anesthesia: interactions, risks, and therapeutic opportunities. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1759076. doi:10.3389/fcimb.2025.1759076.
Cohen SJ, et al. Microbiota transfer following liver surgery involves microbial extracellular vesicle migration that affects liver immunity. Hepatol Commun. 2023;7(6):e0164. doi:10.1097/HC9.0000000000000164.
Cohen SJ, et al. Liver microbial DNA signatures and extracellular vesicle epitopes as predictors of post-hepatectomy liver failure. iScience. 2025;28(10):113618. doi:10.1016/j.isci.2025.113618.
Zheng Z, Wang B. The gut-liver axis in health and disease: the role of gut microbiota-derived signals in liver injury and regeneration. Front Immunol. 2021;12:775526. doi:10.3389/fimmu.2021.775526.
Yin Y, et al. Gut microbiota promote liver regeneration through hepatic membrane phospholipid biosynthesis. J Hepatol. 2023;78(4):820-835. doi:10.1016/j.jhep.2022.12.028.
Wu X, et al. Oral ampicillin inhibits liver regeneration by breaking hepatic innate immune tolerance normally maintained by gut commensal bacteria. Hepatology. 2015;62(1):253-264. doi:10.1002/hep.27791.
Kiseleva YV, et al. Gut microbiota and liver regeneration: a synthesis of evidence on structural changes and physiological mechanisms. J Clin Exp Hepatol. 2024;14(6):101455. doi:10.1016/j.jceh.2024.101455.
Huang W, et al. Nuclear receptor-dependent bile acid signaling is required for normal liver regeneration. Science. 2006;312(5771):233-236. doi:10.1126/science.1121435.
Uriarte I, et al. Identification of fibroblast growth factor 15 as a novel mediator of liver regeneration and its application in the prevention of post-resection liver failure in mice. Gut. 2013;62(6):899-910. doi:10.1136/gutjnl-2012-302945.
Seaman S, et al. Intestinal Sirtuin 1 controls liver regeneration via regulating the intestinal FXR/FGF15 axis in mice. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2026 May 22:101813. doi:10.1016/j.jcmgh.2026.101813.
Chaudhari SN, et al. A microbial metabolite remodels the gut-liver axis following bariatric surgery. Cell Host Microbe. 2021;29(3):408-424.e7. doi:10.1016/j.chom.2020.12.004.
Jia W, Xie G, Jia W. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(2):111-128. doi:10.1038/nrgastro.2017.119.
Kaur I, Juneja P, Tiwari R, et al. Secondary bile acids in portal blood contribute to liver regeneration in a rat model of partial hepatectomy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2024;327(4):G586-G597. doi:10.1152/ajpgi.00301.2023.
Pandey SN, Goyal K, Rana M, et al. Microbiome-derived bile acids as endogenous regenerative mediators in liver repair. Regen Ther. 2025;30:681-690. doi:10.1016/j.reth.2025.08.011.
Kanazawa H, et al. Synbiotics reduce postoperative infectious complications: a randomized controlled trial in biliary cancer patients undergoing hepatectomy. Langenbecks Arch Surg. 2005;390(2):104-113. doi:10.1007/s00423-004-0536-1.
Sugawara G, et al. Perioperative synbiotic treatment to prevent postoperative infectious complications in biliary cancer surgery: a randomized controlled trial. Ann Surg. 2006;244(5):706-714. doi:10.1097/01.sla.0000219039.20924.88.
Rayes N, et al. Supply of pre- and probiotics reduces bacterial infection rates after liver transplantation: a randomized, double-blind trial. Am J Transplant. 2005;5(1):125-130. doi:10.1111/j.1600-6143.2004.00649.x.
Karitnig R, Bogner A, Jahn N, et al. Value of probiotics on outcome in patients following liver surgery: a systematic review and meta-analysis. Medicina (Kaunas). 2025;61(6):1068. doi:10.3390/medicina61061068.
Brustia R, et al. Guidelines for perioperative care for liver transplantation: Enhanced Recovery After Surgery recommendations. Transplantation. 2022;106(3):552-561. doi:10.1097/TP.0000000000003808.
Cooper TE, Scholes-Robertson N, Craig JC, et al. Synbiotics, prebiotics and probiotics for solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2022;9(9):CD014804. doi:10.1002/14651858.CD014804.pub2.
Mallick S, Kathirvel M, Nair K, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled trial analyzing the effect of synbiotics on infectious complications following living donor liver transplant: PREPRO trial. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2022;29(12):1264-1273. doi:10.1002/jhbp.1182.
Lu H, Zhang H, Wu Z, Li L. Microbiota-gut-liver-brain axis and hepatic encephalopathy. Microbiome Res Rep. 2024;3(2):17. doi:10.20517/mrr.2023.44.
Yang Y, Eguchi A, Wan X, et al. Depression-like phenotypes in mice with hepatic ischemia/reperfusion injury: a role of gut-microbiota-liver-brain axis via vagus nerve. J Affect Disord. 2024;345:157-167. doi:10.1016/j.jad.2023.10.142.
Han R, Song Y, Wang Y, et al. Gut microbiota and postoperative delirium: mechanistic integration of the gut-liver-anesthesia axis in the context of liver disease and perioperative intervention strategies. Front Med (Lausanne). 2026;13:1832034. doi:10.3389/fmed.2026.1832034.
Li XQ, et al. Advancements in nutritional diagnosis and support strategies during the perioperative period for patients with liver cancer. World J Gastrointest Surg. 2024;16(8):2409-2425. doi:10.4240/wjgs.v16.i8.2409.
Zhuang L, et al. Effect of an ERAS-based pulmonary rehabilitation exercise program on perioperative outcomes in liver resection patients: a prospective study. Eur J Phys Rehabil Med. 2026;62(2):210-219. doi:10.23736/S1973-9087.26.08972-0.
Xia Y, Ren M, Yang J, et al. Gut microbiome and microbial metabolites in NAFLD and after bariatric surgery: correlation and causality. Front Microbiol. 2022;13:1003755. doi:10.3389/fmicb.2022.1003755.
Cerreto M, et al. Bariatric surgery and liver disease: general considerations and role of the gut-liver axis. Nutrients. 2021;13(8):2649. doi:10.3390/nu13082649.
Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017;66(4):569-580. doi:10.1136/gutjnl-2016-313017.
Yadegar A, Bar-Yoseph H, Monaghan TM, et al. Fecal microbiota transplantation: current challenges and future landscapes. Clin Microbiol Rev. 2024;37(2):e00060-22. doi:10.1128/cmr.00060-22.
Maestri M, et al. Gut microbiota modulation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects of current treatments and future strategies. Front Nutr. 2023;10:1110536. doi:10.3389/fnut.2023.1110536.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

resekcja w troby przeszczep w troby zaka enie pooperacyjne modulacja mikrobioty sygnalizacja kwas w ciowych terapia probiotyczna przeszczep mikrobioty ka owej