Niniejsze badanie retrospektywne łączy zaślepiony pomiar trzech segmentów tętnic wieńcowych z analizą danych dostępnych przy przyjęciu, skorygowaną czasowo, w kohorcie pacjentów z chorobą Kawasaki z przewagą niemowląt. Oddziela ono powiązania przed leczeniem od wyników po leczeniu, kwantyfikuje optymizm bootstrapowy i podkreśla, że model został zwalidowany wyłącznie wewnętrznie i nie może zastąpić echokardiografii.
Artykuł badawczy
Zaangażowanie tętnic wieńcowych przed leczeniem w kohorcie pacjentów z chorobą Kawasaki z przewagą niemowląt: analiza z uwzględnieniem czasu oraz wewnętrzna walidacja modelu
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Zajęcie tętnic wieńcowych (CAI) w chorobie Kawasaki (KD) jest zależne od czasu, jednak niektóre opublikowane modele ryzyka łączą wyniki przed leczeniem ze zmiennymi, które stają się znane dopiero po terapii. W niniejszym retrospektywnym badaniu jednorodniowym z jednego ośrodka zbadano czynniki dostępne w momencie przyjęcia, które wiążą się z CAI występującym przed podaniem immunoglobulin dożylnych (IVIG) w kohorcie z przewagą niemowląt, oraz wewnętrznie oceniono model skorygowany o czas. Do badania zakwalifikowano dzieci leczone w Qingdao Women and Children's Hospital od stycznia 2022 do grudnia 2025 roku, dla których dostępne były dane kliniczne przed leczeniem, pomiary laboratoryjne oraz zapisane badania echokardiograficzne. Dwóch kardiologów dziecięcych, nieznających danych klinicznych ani klasyfikacji wieńcowej, ponownie zmierzyło główną lewą tętnicę wieńcową (LMCA), proksymalny odcinek lewej tętnicy zstępującej (LAD) oraz proksymalny odcinek prawej tętnicy wieńcowej (RCA). Obliczono wskaźniki Z-score według Dallaire'a, a CAI zdefiniowano jako maksymalny Z-score przed leczeniem wynoszący co najmniej 2,0. Pełny model obejmował wiek, dzień choroby w momencie echokardiografii, białko C-reaktywne (CRP), szybkość opadania erytrocytów (ESR), liczbę płytek krwi oraz zmiany w kończynach; ze względu na ograniczenie błędu włączenia i błędu temporalnego z grupy potencjalnych predyktorów wykluczono status KD (postać kompletna/niekompletna) oraz oporność na IVIG. spośród 216 pacjentów (mediana wieku 5,7 miesiąca), 44 (20,4%) miało CAI przed leczeniem. W modelu oszczędnym zachowano CRP (skorygowany iloraz szans [aOR] na każde 10 mg/L: 1,151; 95% przedział ufności [CI]: 1,031–1,286), ESR (aOR na każde 10 mm/h: 1,158; 95% CI: 1,001–1,339) oraz dzień choroby (aOR na dzień: 1,130; 95% CI: 1,020–1,252). Pozorna powierzchnia pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC ROC) wynosiła 0,745 i spadła do 0,710 po 1 000 prób bootstrapowych; nachylenie kalibracji skorygowane metodą bootstrap wyniosło 0,82. Przy progu wynikającym z danych wartość predykcyjna dodatnia wynosiła 37,8%, a wartość predykcyjna ujemna 92,1%. Zmiany w kończynach nie były niezależnie powiązane po korekcie o czas. Model wykazał umiarkowaną skuteczność specyficzną dla danej kohorty i nie powinien być stosowany jako samodzielny test ani zamiennik echokardiografii. Przed zastosowaniem klinicznym wymagana jest niezależna walidacja.
Wprowadzenie
Choroba Kawasaki (KD) to ostre zapalenie naczyń u dzieci o niepełnie określonej etiologii i szczególnej tendencji do zajmowania tętnic wieńcowych1,2. Jej zapadalność znacznie różni się w zależności od regionu i jest najwyższa w populacjach Azji Wschodniej3. Stan zapalny tętnic wieńcowych może prowadzić do przejściowego rozszerzenia lub powstania tętniaków, a wynikająca z tego przebudowa naczyniowa może mieć konsekwencje wykraczające poza okres ostrej choroby gorączkowej2,4. Ponieważ nieprawidłowości wieńcowe mogą przebiegać bezobjawowo, przezklatkowy rentgen serca (echokardiografia) pozostaje kluczowym elementem wstępnej oceny i monitorowania dzieci z podejrzeniem KD2.
Niemowlęta, zwłaszcza te poniżej 6. miesiąca życia, mogą wykazywać mniej klasycznych objawów śluzówkowo-skórnych i częściej prezentować nieprawidłowości w obrębie tętnic wieńcowych5. Stwarza to dwa powiązane ze sobą wyzwania. Po pierwsze, opóźnione rozpoznanie może przesunąć wykonanie pierwszego badania echokardiograficznego na późniejszy dzień choroby, kiedy powiększenie tętnic wieńcowych jest bardziej prawdopodobne do zaobserwowania. Po drugie, kliniczna klasyfikacja jako niepełna postać KD może sama w sobie uwzględniać wspomagające wyniki echokardiograficzne. Analizy, które pomijają czas wykonania echokardiografii lub bezpośrednio wprowadzają status pełnej/niepełnej postaci KD do modelu zaangażowania tętnic wieńcowych, mogą zatem podlegać zakłóceniom czasowym lub błędowi włączenia.
Liczne badania oceniały CRP, OB, wiek, liczbę płytek krwi, fenotyp kliniczny oraz wyjściowe pomiary echokardiograficzne jako predyktory wyników wieńcowych6,7. W niniejszym badaniu oceniono rutynowo dostępne zmienne przed rozpoczęciem leczenia w odniesieniu do zajęcia tętnic wieńcowych występującego już przed podaniem IVIG, stosując zaślepiony ponowny pomiar trzech segmentów tętnic wieńcowych, korektę o dzień choroby w momencie badania echokardiograficznego, wykluczenie zmiennych poterapeutycznych oraz ocenę modelu z korektą metodą bootstrap: zidentyfikowano powiązania z zajęciem tętnic wieńcowych występującym już przed podaniem IVIG, wykorzystując wyłącznie informacje dostępne w momencie przyjęcia; dokonano pomiaru LMCA, LAD i RCA zgodnie z protokołem zaślepionego ponownego przeglądu; wyraźnie skorygowano dane o dzień choroby podczas echokardiografii przed leczeniem; wykluczono zmienne poterapeutyczne z opracowania modelu oraz odróżniono wydajność pozorną od wydajności skorygowanej metodą bootstrap. Wybory te eliminują powszechne źródła zbyt optymistycznych lub klinicznie niejednoznacznych wniosków w badaniach nad modelami predykcyjnymi8,9.
Głównym celem było zatem zidentyfikowanie dostępnych w momencie przyjęcia czynników związanych z CAI przed leczeniem w kohorcie niemowląt z KD oraz wewnętrzna ocena uproszczonego, skorygowanego czasowo modelu. Celem drugorzędnym było oddzielne zbadanie oporności na IVIG jako późniejszej charakterystyki przebiegu choroby, a nie jako predyktora wyniku koronarnego, który został już zmierzony przed rozpoczęciem leczenia.
Protokół
Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Recenzji Etycznej Szpitala Kobiet i Dzieci w Qingdao (numer zatwierdzenia QFELLY-YJ-2026-145). Wymóg uzyskania indywidualnej świadomej zgody został zniesiony, ponieważ niniejsze badanie retrospektywne wykorzystało istniejące, zanonimizowane dane kliniczne i nie wiązało się z żadną dodatkową interwencją. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską.
Projekt badania i obręb próbkowania
Niniejsze retrospektywne badanie kohortowe objęło dzieci z KD leczone w Oddziale Niemowląt w Qingdao Women and Children's Hospital w okresie od 1 stycznia 2022 r. do 31 grudnia 2025 r. Oddział Niemowląt preferuje przyjmowanie niemowląt i bardzo małych dzieci; w związku z tym oczekiwano, że kohorta ta będzie znacznie młodsza niż ogólna populacja pacjentów z KD w szpitalu, obejmująca wszystkie grupy wiekowe. Z tego względu była to kohorta oddziałowa wzbogacona o niemowlęta, a nie próba oparta na populacji.
Przesiewowo przeanalizowano wszystkie potencjalnie kwalifikujące się rekordy z okresu badania. Kryteria włączenia obejmowały kliniczne rozpoznanie KD, badanie echokardiograficzne wykonane przed pierwszą infuzją IVIG oraz kompletne dane dla zmiennych przedleczeniowych wykorzystanych w analizie. Czternastu z 230 przebadanych pacjentów nie posiadało co najmniej jednego wymaganego pomiaru laboratoryjnego lub echokardiograficznego i zostało wykluczonych, co pozostawiło 216 kompletnych przypadków. Nie przeprowadzono imputacji danych. Ponieważ uwzględniono wszystkie kwalifikujące się przypadki, nie wykonano prospektywnego obliczenia wielkości próby; złożoność modelu została ograniczona ze względu na 44 zaobserwowane zdarzenia CAI.
Definicje diagnostyczne i dane kliniczne
Ksyndrom Kawasakiego (KD) diagnozowano zgodnie z kryteriami American Heart Association (AHA) z 2017 roku, które obowiązywały przez cały okres badania2. Pełnoobjawowy KD definiowano na podstawie konwencjonalnych kryteriów klinicznych, natomiast KD niepełnoobjawowy rozpoznawano przy użyciu algorytmu diagnostycznego AHA u dzieci z przedłużającą się gorączką o nieznanej przyczynie i mniejszą liczbą cech głównych po rozważeniu alternatywnych diagnoz. Ponieważ pomocnicze wyniki echokardiograficzne mogą przyczynić się do rozpoznania KD niepełnoobjawowego, status pełno- lub niepełnoobjawowego traktowano jako cechę opisową i a priori wykluczono z głównego modelu wielowymiarowego.
Data wystąpienia gorączki wyekstrahowano z dokumentacji medycznej i określono jako 1. dzień choroby. Zmienne demograficzne i kliniczne obejmowały wiek, płeć, wzrost, masę ciała, temperaturę maksymalną, całkowity czas trwania gorączki, kaszel, biegunkę, wymioty, rozdrażnienie, zaczerwienienie lub pęknięcia warg, język truskawkowy, rumień w miejscu blizny po szczepieniu Bacillus Calmette-Guérin, wysypkę polimorficzną, obustronne nieeksudatywne przekrwienie spojówek, zmiany w obrębie kończyn oraz powiększenie węzłów chłonnych szyjnych. Dzień choroby w momencie wykonania pierwszego echokardiogramu przed leczeniem zapisano bezpośrednio i wykorzystano jako zmienną czasową w analizie skorygowanej.
Wykorzystano najwcześniejsze wartości laboratoryjne uzyskane po przyjęciu do szpitala i przed podaniem IVIG. Pomiarami były: liczba białych krwinek (x 10⁹/L), odsetek neutrofili, stężenie hemoglobiny (g/L), liczba płytek krwi (x 10⁹/L), CRP (mg/L) oraz OB (mm/h). Morfologia krwi oraz poziom CRP zostały wykonane przez szpitalne laboratorium kliniczne przy użyciu głównej platformy hematologicznej i CRP dla pediatrii, z zastosowaniem reagentów, kalibratorów i kontroli dopasowanych przez producenta; CRP mierzono metodą immunoturbidymetrii z użyciem wzmocnionego lateksu. OB raportowano zgodnie z rutynową procedurą laboratorium opartą na metodzie Westergrena. Ponieważ była to retrospektywna kohorta obejmująca cztery lata, partie reagentów i kontroli zmieniały się w czasie i nie były traktowane jako zmienne badania. Dane wyekstrahowano przy użyciu ustandaryzowanego formularza i sprawdzono z zapisami źródłowymi przed analizą. Szczegóły dotyczące sprzętu i systemów reagentów znajdują się w Tabeli Materiałów.
Zmienne związane z leczeniem
W fazie ostrej gorączki pacjenci otrzymywali IVIG w całkowitej dawce 2 g/kg oraz aspirynę w dawce 30–50 mg/kg/dobę zgodnie z instytucjonalną ścieżką leczenia. Po ustąpieniu gorączki dawkę aspiryny zredukowano do 3–5 mg/kg/dobę.
Rozpoczęcie pierwszej infuzji IVIG po 10. dniu choroby odnotowano jako opisową zmienną czasu podania leczenia. Oporność na IVIG zdefiniowano jako utrzymującą się lub nawracającą gorączkę z temperaturą co najmniej 38.0 °C, występującą co najmniej 36 h po zakończeniu początkowej infuzji IVIG, zgodnie z definicją operacyjną stosowaną w dokumentacji źródłowej oraz w poprzednich badaniach nad KD10. Ponieważ status ten staje się znany dopiero po leczeniu, nie mógł on zostać uwzględniony w żadnym modelu CAI przed leczeniem i był analizowany wyłącznie jako późniejsza charakterystyka przebiegu choroby.
Ponowna analiza echokardiograficzna i pomiary wieńcowe
Przejrzano ponownie zarchiwizowane przedzabiegowe echokardiogramy przezklatkowe wszystkich włączonych pacjentów. Zarchiwizowane pętle obrazów pobrano z instytucjonalnego systemu archiwizacji i komunikacji obrazowej (PACS) i ponownie zmierzono za pomocą suwmiarki elektronicznej. W celu wizualizacji LMCA, proksymalnego odcinka LAD oraz proksymalnego odcinka RCA zastosowano standardowe i zmodyfikowane przekroje krótkookrężne w osi przymostkowej, zgodnie z zasadami pomiarów echokardiograficznych u dzieci11. Wewnętrzne średnice światła mierzono od wewnętrznej krawędzi do wewnętrznej krawędzi w końcowej rozkurczowej fazie, wykorzystując klatkę z najwyraźniejszymi konturami naczyń i unikając lejka ujścia, punktów rozgałęzień oraz widocznie zwężających się odcinków dystalnych.
Wymiar LMCA mierzono w prostym odcinku pomiędzy ujściem a rozwidleniem; wymiar LAD mierzono bezpośrednio za rozwidleniem LMCA i przed pierwszą główną gałęzią boczną; natomiast wymiar RCA mierzono około 3–5 mm za miejscem jego odejścia. W przypadku dostępności trzech technicznie prawidłowych cykli serca, obliczano średnią z pomiarów. Wzrost i masa ciała odnotowane podczas tej samej hospitalizacji zostały wykorzystane do obliczenia powierzchni ciała za pomocą równania Haycocka12. Następnie obliczono specyficzne dla poszczególnych segmentów wartości Z-score przy użyciu równań Dallaire'a i Dahdaha13.
Dwóch doświadczonych kardiologów dziecięcych niezależnie dokonało ponownego pomiaru każdego segmentu, będąc zaślepionym na objawy kliniczne, wyniki laboratoryjne, odpowiedź na leczenie oraz pierwotną klasyfikację echokardiograficzną. Bezwzględna różnica między obserwatorami przekraczająca 0,2 mm lub jakakolwiek rozbieżność prowadząca do zmiany kategorii Z-score tętnic wieńcowych skutkowała wspólną analizą zapisanej pętli obrazowania i ustaleniem pomiaru konsensusowego. W przypadku braku obu tych warunków stosowano średnią z dwóch pomiarów. Powtarzalność międzyobserwatorską dla LMCA, LAD i RCA określono oddzielnie przy użyciu współczynników korelacji wewnątrzklasowej.
Definicje wyników wieńcowych
Stan tętnic wieńcowych określono na podstawie maksymalnego wskaźnika Z-score dla LMCA, LAD i RCA w pierwszym badaniu przeprowadzonym przed podaniem IVIG. Kategorie ustalono zgodnie z wytycznymi AHA2: brak zmian, Z-score <2,0; tylko rozszerzenie, Z-score od 2,0 do <2,5; mały tętniak, Z-score od 2,5 do <5,0; tętniak średni, Z-score od 5,0 do <10,0 przy średnicy bezwzględnej <8 mm; oraz tętniak olbrzymi, Z-score ≥10,0 lub średnica bezwzględna ≥8 mm. Główny binarny punkt końcowy, CAI przed leczeniem, zdefiniowano jako maksymalny Z-score ≥2,0. CAI wykorzystano jako binarny wynik analityczny, natomiast rozszerzenie oraz tętniaki małe, średnie i olbrzymie skategoryzowano oddzielnie w celu opisania fenotypu tętnic wieńcowych. W analizie wrażliwości zastosowano bardziej specyficzny próg tętniaka, przyjmując maksymalny Z-score ≥2,5.
Analiza statystyczna i opracowanie modelu
Zmienne ciągłe oceniano pod kątem rozkładu i przedstawiano jako średnią ± odchylenie standardowe lub medianę z rozstępem międzykwartylowym, w zależności od charakteru danych. Do porównań międzygrupowych zastosowano test t dla prób niezależnych lub test U Manna-Whitneya w przypadku zmiennych ciągłych oraz test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera dla zmiennych kategorycznych. Wszystkie testy były dwustronne, a wartość p < 0,05 uznano za istotną statystycznie.
Wybór predyktorów nie opierał się wyłącznie na jednowymiarowych wartościach P. Pełny model regresji logistycznej skorygowany o czas obejmował wiek, dzień choroby w momencie wykonania echokardiografii przed leczeniem, CRP, OB, liczbę płytek krwi oraz zmiany w kończynach, ponieważ zmienne te były dostępne przed leczeniem i reprezentowały obszary demograficzne, czasowe, zapalne, hematologiczne oraz kliniczne. Status pełnej/niepełnej postaci KD wykluczono, aby zmniejszyć błąd selekcji (incorporation bias). Oporność na IVIG oraz podanie IVIG po 10. dniu choroby zostały wykluczone, ponieważ były to zmienne określane po przyjęciu do szpitala lub po leczeniu. W celu oceny współliniowości zbadano współczynniki inflacji wariancji (VIF). Złożoność modelu zinterpretowano w świetle współczesnych zasad doboru wielkości próby dla binarnych modeli predykcyjnych14.
Następnie zdefiniowano model oszczędny bez zastosowania automatycznej selekcji krokowej. Wiek, liczbę płytek krwi oraz zmiany w obrębie kończyn usunięto dopiero po potwierdzeniu, że nie były one niezależnie powiązane w pełnym modelu oraz że ich usunięcie nie zmieniło istotnie współczynników dla CRP, OB i dnia trwania choroby ani nie zmniejszyło pozornej dyskryminacji. Ilorazy szans podano dla każdego wzrostu CRP o 10 mg/L, wzrostu OB o 10 mm/h, wzrostu liczby płytek krwi o 50 x 10⁹/L, każdego miesiąca wieku oraz każdego dodatkowego dnia trwania choroby.
Dyskryminację modelu określono za pomocą pola pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) oraz 95% przedziału ufności. Wartości AUC porównano metodą DeLonga. Kalibrację opisano za pomocą punktu przecięcia kalibracji, nachylenia kalibracji, wyniku Briera oraz statystyki Hosmera-Lemeshow. W ramach walidacji wewnętrznej wykorzystano 1 000 próbek bootstrapowych do oszacowania optymizmu w AUC oraz do uzyskania skorygowanych o optymizm wskaźników dyskryminacji i kalibracji; wartości pozorne oraz skorygowane raportowano oddzielnie9,15.
Próg prawdopodobieństwa, który maksymalizował indeks Youdena w kohorcie rozwojowej, został wykorzystany wyłącznie do obliczeń opisowych czułości, swoistości, wartości predykcyjnej dodatniej i ujemnej oraz ilorazów wiarygodności. W przypadku proporcji obliczono przedziały ufności Wilsona. Ponieważ próg został wybrany i oceniony w tej samej kohorcie, nie interpretowano go jako progu decyzyjnego w praktyce klinicznej i nie określono wcześniej kategorii niskiego, średniego ani wysokiego ryzyka.
Analizy wrażliwości zredefiniowały wynik jako maksymalny wynik Z ≥2,5, ograniczono kohortę do osób z kompletnym KD oraz powtórzono model u dzieci poniżej 12. miesiąca życia. Oddzielny model wielowymiarowy nie został dopasowany dla dzieci w wieku co najmniej 12 miesięcy ze względu na niewielką liczbę zdarzeń. Raportowanie oparto na wytycznych oświadczenia TRIPOD8. Analizy przeprowadzono przy użyciu języka Python 3.11.9 z bibliotekami NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1 oraz seaborn 0.13.2. Porównanie DeLonga zaimplementowano przy użyciu NumPy. Oprogramowanie IBM SPSS Statistics 26.0 wykorzystano do analiz opisowych i tabulacji danych.
Wyniki
Kohorta badania i charakterystyka przed leczeniem
Spośród 230 przebadanych dzieci wykluczono 14 ze względu na brak co najmniej jednego laboratoryjnego lub echokardiograficznego pomiaru przed leczeniem, co pozostawiło 216 pacjentów do analizy (Rysunek 1). Mediana wieku wynosiła 5,7 miesiąca (rozstęp międzykwartylny [IQR], 3,6–8,9 miesiąca); 183 pacjentów (84,7%) miało mniej niż 12 miesięcy, a 207 (95,8%) mniej niż 24 miesiące, co potwierdza, że była to kohorta z przewagą niemowląt. Ogółem 123 pacjentów (56,9%) było mężczyznami. Przed leczeniem zajęcie tętnic wieńcowych (CAI), zdefiniowane jako maksymalny wskaźnik Z-score tętnicy wieńcowej wynoszący co najmniej 2,0 przed podaniem immunoglobulin dożylnych (IVIG), wystąpiło u 44 pacjentów (20,4%; 95% przedział ufności [CI], 15,5%–26,2%). CAI wystąpiło u 39 z 183 dzieci poniżej 12. miesiąca życia (21,3%) oraz u 5 z 33 dzieci w wieku co najmniej 12 miesięcy (15,2%; p = 0,490).
W porównaniu z pacjentami bez CAI, osoby z CAI poddały się wstępnemu echokardiograficznemu badaniu przed leczeniem później w przebiegu choroby (mediana dnia choroby, 6,0 [IQR, 5,0–9,0] vs 5,0 [IQR, 4,0–7,0]; p = 0,028), rzadziej spełniały kryteria pełnoobjawowej choroby Kawasaki (KD) (52,3% vs 74,4%; p = 0,006) oraz rzadziej wykazywały zmiany w kończynach (59,1% vs 79,1%; p = 0,010). Wiek, płeć, wzrost, masa ciała, maksymalna temperatura, całkowity czas trwania gorączki oraz pozostałe odnotowane cechy kliniczne nie różniły się znacząco między grupami (Tabela 1).
Wyniki echokardiograficzne i fenotyp wieńcowy
Zasłonięta ponowna analiza zmagazynowanych echokardiogramów sprzed leczenia objęła lewą tętnicę wieńcową główną (LMCA), proksymalny odcinek lewej przedniej tętnicy zstępującej (LAD) oraz proksymalny odcinek prawej tętnicy wieńcowej (RCA) u wszystkich 216 pacjentów. Zgodność między obserwatorami była wysoka dla każdego segmentu: współczynniki korelacji wewnątrzklasowej wynosiły 0,93 (95% CI, 0,90–0,95) dla LMCA, 0,90 (95% CI, 0,86–0,93) dla LAD oraz 0,92 (95% CI, 0,89–0,94) dla RCA. Uwzględnienie LAD nie zmieniło klasyfikacji CAI na poziomie pacjenta, ponieważ żaden pacjent nie miał izolowanego Z-score dla LAD ≥2,0 w sytuacji, gdy Z-score dla LMCA i RCA wynosiły <2,0.
Wśród 44 pacjentów z CAI przed leczeniem mediana maksymalnego wskaźnika Z dla tętnic wieńcowych wynosiła 2,81 (IQR, 2,40–3,16). Piętnaście osób (34,1%) wykazywało wyłącznie poszerzenie (Z-score od 2,0 do <2,5), 26 (59,1%) miało tętniak mały (Z-score od 2,5 do <5,0), a 3 (6,8%) tętniak średni (Z-score od 5,0 do <10,0). Nie zidentyfikowano żadnego tętniaka olbrzymiego (Z-score ≥10,0). LMCA, LAD i RCA były zaangażowane odpowiednio u 28 (63,6%), 18 (40,9%) i 31 (70,5%) pacjentów. Osiemnaście osób (40,9%) miało zajęcie jednego segmentu, 19 (43,2%) zajęcie dwóch segmentów, a 7 (15,9%) zajęcie trzech segmentów (Tabela 2 oraz Rysunek 2).
Wyniki laboratoryjne przed leczeniem
Pacjenci z CAI mieli wyższe przedlecznicze stężenia CRP (77,06 mg/L [IQR, 55,30–94,31] vs. 49,28 mg/L [IQR, 33,73–75,51]; p < 0,001), wartości OB (61,00 mm/h [IQR, 48,50–83,00] vs. 52,00 mm/h [IQR, 39,75–74,50]; p = 0,019) oraz liczbę płytek krwi (400,00 x 10⁹/L [IQR, 327,25–510,75] vs. 358,00 x 10⁹/L [IQR, 290,75–421,50]; p = 0,017). Liczba WBC (p = 0,422), odsetek neutrofili (p = 0,754) oraz stężenie hemoglobiny (p = 0,162) nie różniły się istotnie (Tabela 1 i Rysunek 3).
Wieloczynnikowa analiza z korektą czasu
Aby uwzględnić błędy wynikające z różnic czasowych i uniknąć błędu selekcji (incorporation bias), status pełnej/niepełnej postaci KD nie został włączony do modelu predykcyjnego, ponieważ znaleziska w tętnicach wieńcowych mogą wpływać na klasyfikację niepełnej postaci KD. Pełny model skorygowany o czas obejmował wiek, dzień choroby w momencie wykonania echokardiografii przed leczeniem, CRP, OB, liczbę płytek krwi oraz zmiany w kończynach. Nie stwierdzono współliniowości (wszystkie wskaźniki inflacji wariancji <1,8). W tym modelu CRP (skorygowany iloraz szans [aOR] na każde 10 mg/L, 1,146; 95% CI, 1,021–1,286; p = 0,021) oraz dzień choroby (aOR na dzień, 1,124; 95% CI, 1,012–1,249; p = 0,029) pozostały niezależnie powiązane z CAI. Zależność zmian w kończynach uległa osłabieniu z nieskorygowanego OR wynoszącego 0,382 do aOR wynoszącego 0,612 (95% CI, 0,274–1,367; p = 0,231), a OB wykazało istotność graniczną (aOR na każde 10 mm/h, 1,146; 95% CI, 0,990–1,327; p = 0,067). Wiek i liczba płytek krwi nie były niezależnie powiązane z CAI (Tabela 3).
Usunięcie wieku, liczby płytek krwi oraz zmian w kończynach nie zmieniło w sposób istotny szacunków dla CRP, OB lub dnia choroby i nie zmniejszyło w sposób istotny pozornej dyskryminacji (AUC: 0,745 dla modelu oszczędnego w porównaniu do 0,752 dla modelu pełnego; p = 0,611). W związku z tym w końcowym oszczędnym modelu przyjęć zachowano CRP, OB oraz dzień choroby w momencie wykonania echokardiografii przed leczeniem. Szanse na wystąpienie CAI wzrastały o 15,1% na każde zwiększenie poziomu CRP o 10 mg/L (aOR, 1,151; 95% CI, 1,031–1,286; p = 0,012), o 15,8% na każde zwiększenie OB o 10 mm/h (aOR, 1,158; 95% CI, 1,001–1,339; p = 0,048) oraz o 13,0% na każdy dodatkowy dzień choroby (aOR, 1,130; 95% CI, 1,020–1,252; p = 0,020). Przy 44 zdarzeniach CAI i trzech zachowanych predyktorach stosunek zdarzeń do zmiennej wyniósł 14,7.
Wydajność modelu wewnętrznego i interpretowalność kliniczna
Model oszczędny wykazał pozorną wartość AUC równą 0,745 (95% CI, 0,684–0,832). Po 1 000 próbach bootstrapowych średni optymizm wyniósł 0,035, a skorygowana o optymizm wartość AUC wyniosła 0,710 (Rycina 4). Same wskaźniki CRP i OB miały wartości AUC odpowiednio 0,684 i 0,615; niewielki numeryczny wzrost pozornej wartości AUC w porównaniu do samego CRP nie osiągnął istotności statystycznej (p = 0,118). Pozorna kalibracja w kohorcie rozwojowej dała nachylenie kalibracji wynoszące 1,00, punkt przecięcia równy 0,00, wynik Briera wynoszący 0,143 oraz wartość χ² testu Hosmera-Lemeshow równą 7,449 (8 stopni swobody; p = 0,489). Korekcja bootstrapowa zredukowała nachylenie kalibracji do 0,82, przy skorygowanym punkcie przecięcia 0,04 i skorygowanym wyniku Briera 0,151, co wskazuje na pewien overfitting mimo braku rażącej pozornej błędnej kalibracji (Rycina 5).
Przy progu prawdopodobieństwa Youdena wynoszącym 0,186, wyznaczonym na podstawie danych, model zidentyfikował 34 z 44 pacjentów z CAI i prawidłowo sklasyfikował 116 ze 172 pacjentów bez CAI. Czułość wyniosła 77,3%, swoistość 67,4%, dodatnia wartość predykcyjna (PPV) 37,8%, a ujemna wartość predykcyjna (NPV) 92,1% (Tabela 4). Pięćdziesięciu sześciu z 90 pacjentów sklasyfikowanych jako dodatni nie miało CAI; zatem proporcja wyników fałszywie dodatnich wśród pacjentów z dodatnim wynikiem testu wyniosła 62,2%. Nie zdefiniowano kategorycznych warstw ryzyka, ponieważ próg został wyznaczony i oceniony w tej samej kohorcie. Ten wyznaczony wewnętrznie próg nie jest progiem decyzji klinicznej, a modelu nie należy stosować jako samodzielnego testu potwierdzającego ani jako zamiennika dla echokardiografii przed leczeniem. Nie było dostępnej niezależnej kohorty walidacyjnej; wszystkie szacunki wydajności dotyczą tej jednocentrowej kohorty opracowawczej.
Analizy zakłócające i analizy wrażliwości
Zmiany w obrębie kończyn wystąpiły u 162 pacjentów, a nie wystąpiły u 54 osób. Pacjenci ze zmianami w obrębie kończyn przeszli echokardiografię przed leczeniem wcześniej (mediana dnia choroby, 5,0 vs 6,0; p = 0,004), częściej spełniali pełne kryteria KD (123/162 [75,9%] vs 28/54 [51,9%]; p = 0,002) i rzadziej otrzymali IVIG po 10. dniu choroby (9/162 [5,6%] vs 11/54 [20,4%]; p = 0,003). Ich nieskorygowana częstość występowania CAI była odpowiednio niższa (26/162 [16,0%] vs 18/54 [33,3%]; p = 0,011). Wraz z utratą istotności statystycznej w modelu skorygowanym pod kątem czasu, wyniki te wskazują, że zmiany w obrębie kończyn przede wszystkim świadczyły o wcześniejszym rozpoznaniu typowego fenotypu klinicznego, a nie o niezależnym biologicznym efekcie ochronnym.
Gdy punkt końcowy ograniczono do tętniaka tętnic wieńcowych (maksymalny Z-score ≥2.5; 29 zdarzeń), CRP (aOR na każde 10 mg/L, 1,160; 95% CI, 1,023–1,316; p = 0,021) oraz czas trwania choroby (aOR na dzień, 1,151; 95% CI, 1,026–1,292; p = 0,017) pozostały powiązane z punktem końcowym, natomiast OB nie (aOR na każde 10 mm/h, 1,103; 95% CI, 0,936–1,300; p = 0,242). Ograniczenie analizy do 151 pacjentów z pełnoobjawową KD, co pozwoliło na zmniejszenie możliwego błędu włączenia, przyniosło wyniki o podobnym kierunku, lecz mniej precyzyjne oszacowania; CRP pozostało powiązane z CAI (aOR na każde 10 mg/L, 1,142; 95% CI, 1,002–1,301; p = 0,046), podczas gdy OB i czas trwania choroby nie osiągnęły istotności statystycznej. U 183 pacjentów poniżej 12. miesiąca życia oszacowania były podobne do tych z całej kohorty. Oddzielny model nie został dopasowany dla dzieci w wieku co najmniej 12 miesięcy, ponieważ w tej podgrupie wystąpiło tylko pięć zdarzeń CAI (Tabela 5).
Oporność na IVIG i późniejszy przebieg choroby
Oporność na IVIG wystąpiła u 13 z 44 pacjentów z CAI przed leczeniem (29,5%) oraz u 21 ze 172 pacjentów bez CAI (12,2%), co odpowiada niepoprawionemu OR wynoszącemu 3,02 (95% CI, 1,37–6,66; p = 0,009; Rysunek 6). Ponieważ oporność na IVIG definiuje się dopiero po zakończeniu wstępnego leczenia, analizowano ją wyłącznie jako późniejszą cechę przebiegu choroby i nie była ona rozważana jako potencjalny predyktor w żadnym modelu CAI przed leczeniem opartym na danych z momentu przyjęcia.
DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Zanonimizowane dane na poziomie uczestników oraz pliki z analizami pomocniczymi wykorzystane w niniejszym badaniu są dostępne od autora korespondencyjnego na uzasadnioną prośbę.
Rysunek 1: Schemat przepływu pacjentów. Z 230 przebadanych dzieci wykluczono 14 ze względu na brak laboratoryjnych lub echokardiograficznych pomiarów przed leczeniem, co pozostawiło 216 pacjentów w kohorcie analitycznej. U czterdziestu czterech pacjentów stwierdzono zajęcie tętnic wieńcowych przed leczeniem (CAI; maksymalny Z-score ≥2.0), a u 172 pacjentów nie stwierdzono CAI. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Rysunek 2: Rozkład wartości Z tętnic wieńcowych przed leczeniem. (A) Wartości Z na poziomie pacjenta dla lewej tętnicy głównej (LMCA) i prawej tętnicy wieńcowej (RCA), z przerywanymi liniami referencyjnymi przy Z = 2.0. Lewa tętnica zstępująca (LAD) została uwzględniona w klasyfikacji pacjentów i jest podsumowana w Tabeli 2. (B) Rozkład maksymalnej wartości Z tętnic wieńcowych u pacjentów z CAI i bez CAI, z liniami referencyjnymi przy 2.0, 2.5 i 5.0. Mediana maksymalnej wartości Z w grupie CAI wynosiła 2.81. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.
Rysunek 3: Parametry laboratoryjne przed leczeniem u pacjentów z i bez zajęciem tętnic wieńcowych. Wykresy skrzypcowe z naniesionymi wykresami pudełkowymi porównują (A) liczbę białych krwinek, (B) odsetek neutrofili, (C) stężenie hemoglobiny, (D) liczbę płytek krwi, (E) białko C-reaktywne (CRP) oraz (F) odczyn krwi obwodowej (OB). Odpowiednie wartości P wynosiły odpowiednio 0,422, 0,754, 0,162, 0,017, <0,001 i 0,019. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Rycina 4: Krzywe charakterystyki operacyjnej odbiornika dla zajęcia tętnic wieńcowych przed leczeniem. Krzywe przedstawiają wyniki dla samego CRP (AUC, 0,684), samego OB (AUC, 0,615) oraz oszczędnego modelu przyjęcia obejmującego CRP, OB i dzień choroby podczas echokardiografii przed leczeniem (pozorne AUC, 0,745; 95% CI, 0,684–0,832). Po 1 000 prób bootstrapowych AUC modelu złożonego skorygowane o optymizm wyniosło 0,710. Zaznaczony próg prawdopodobieństwa 0,186 wyznaczono przy użyciu indeksu Youdena w kohorcie rozwojowej. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Rycina 5: Kalibracja oszczędnego modelu przyjęć. Zaobserwowane proporcje CAI przedstawiono w funkcji średnich przewidywanych prawdopodobieństw. Pozorna kalibracja w kohorcie rozwojowej dała wartość χ² testu Hosmera-Lemeshow wynoszącą 7,449 (8 stopni swobody; p = 0,489), nachylenie kalibracji 1,00 oraz punkt przecięcia 0,00. Estymacje skorygowane metodą bootstrap to nachylenie 0,82, punkt przecięcia 0,04 i wynik Briera 0,151. Zacieniowany obszar reprezentuje 95% przedział ufności bootstrap. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.
Rysunek 6: Oporność na IVIG oraz analizy opisowe dotyczące zmian w obrębie kończyn. (A) Oporność na IVIG występowała częściej u pacjentów z CAI przed leczeniem niż u pacjentów bez CAI (29,5% vs 12,2%; p = 0,009). (B) U pacjentów ze zmianami w obrębie kończyn częściej stwierdzano pełnoobjawowe KD, rzadziej leczono ich po 10. dniu choroby i odnotowano niższą niepoprawioną częstość występowania CAI. Porównania te mają charakter opisowy; zmiany w obrębie kończyn nie zostały uwzględnione w oszczędnym modelu predykcyjnym. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.
| Zmienna | grupa CAI (n = 44) | Grupa bez CAI (n = 172) | p wartość |
| Wiek (miesiące), mediana (IQR) | 5.35 (3.85-8.13) | 6.00 (3.39-9.00) | 0.596 |
| Wiek <12 miesięcy, n (%) | 39 (88.6) | 144 (83.7) | 0.490 |
| Płeć męska, n (%) | 25 (56.8) | 98 (57.0) | 0.985 |
| Wzrost (cm), mediana (IQR) | 67.50 (61.00-70.75) | 69.00 (64.00-72.00) | 0.186 |
| Masa (kg), mediana (IQR) | 7.65 (6.50-8.95) | 8.05 (6.84-9.00) | 0.411 |
| Dzień choroby w dniu echokardiografii przed leczeniem, mediana (IQR) | 6.0 (5.0-9.0) | 5.0 (4.0-7.0) | 0.028 |
| Maksymalna temperatura gorączki (°C), mediana (IQR) | 39.60 (39.20-40.00) | 39.70 (39.20-40.10) | 0.407 |
| Całkowity czas trwania gorączki (dni), mediana (IQR) | 7.00 (5.00-9.00) | 6.00 (5.00-8.00) | 0.128 |
| Pełna KD, n (%) | 23 (52.3) | 128 (74.4) | 0.006 |
| Kaszel, n (%) | 22 (50.0) | 79 (46.0) | 0.629 |
| Biegunka, n (%) | 18 (40.9) | 57 (33.1) | 0.334 |
| Wymioty, n (%) | 14 (31.8) | 47 (27.3) | 0.555 |
| Drażliwość, n (%) | 27 (61.4) | 91 (52.9) | 0.315 |
| Zaczerwienione lub spękane wargi, n (%) | 31 (70.5) | 131 (76.2) | 0.435 |
| Truskawkowy język, n (%) | 23 (52.3) | 82 (47.7) | 0.586 |
| rumień blizny po BCG, n (%) | 26 (59.1) | 97 (56.4) | 0.747 |
| Osypka polimorficzna, n (%) | 23 (52.3) | 83 (48.3) | 0.634 |
| Zastrzyk spojówkowy, n (%) | 30 (68.2) | 122 (70.9) | 0.722 |
| Zmiany w kończynach, n (%) | 26 (59.1) | 136 (79.1) | 0.010 |
| Limfadenopatia szyjna, n (%) | 13 (29.5) | 47 (27.3) | 0.769 |
| liczba WBC (×10⁹/L), mediana (IQR) | 15.59 (12.08-19.55) | 15.21 (11.25-18.45) | 0.422 |
| Neutrofile (%), mediana (IQR) | 60.70 (46.30-67.70) | 56.60 (50.50-66.10) | 0.754 |
| Hemoglobina (g/L), mediana (IQR) | 104.50 (98.00-112.00) | 108.00 (100.00-115.00) | 0.162 |
| liczba płytek krwi (×10⁹/L), mediana (IQR) | 400.00 (327.25-510.75) | 358.00 (290.75-421.50) | 0.017 |
| CRP (mg/l), mediana (IQR) | 77.06 (55.30-94.31) | 49.28 (33.73-75.51) | <0.001 |
| OB (mm/h), mediana (IQR) | 61.00 (48.50-83.00) | 52.00 (39.75-74.50) | 0.019 |
Tabela 1: Kliniczne i laboratoryjne cechy przed leczeniem w zależności od stanu tętnic wieńcowych. Wartości podano jako medianę (IQR) lub n (%). Wszystkie pomiary laboratoryjne i dane echokardiograficzne uzyskano przed podaniem IVIG. Zmienne ciągłe porównano za pomocą testu U Manna-Whitneya; zmienne kategoryczne porównano za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od zastosowania. CAI zdefiniowano jako maksymalny Z-score ≥2,0 w obrębie LMCA, LAD i RCA. Skróty: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CAI = zajęcie tętnic wieńcowych; CRP = białko C-reaktywne; ESR = odczyn Bierackiego (OB); IQR = rozstęp międzykwartylowy; KD = choroba Kawasaki; LAD = lewa przednia tętnica zstępująca; LMCA = lewa główna tętnica wieńcowa; RCA = prawa tętnica wieńcowa; WBC = białe krwinki.
| Wynik | Wartość | Definicja lub uwaga |
| Maksymalny wskaźnik Z dla tętnic wieńcowych | 2.81 (2.40-3.16) | Mediana (IQR) |
| Same rozszerzenie | 15 (34.1%) | 2.0 do <2.5 |
| Mały tętniak | 26 (59.1%) | 2.5 do <5.0 |
| Średni tętniak | 3 (6.8%) | 5.0 do <10.0 |
| Olbrzymi tętniak | 0 | ≥10.0 |
| Zajęcie LMCA | 28 (63.6%) | Niewyłączna liczba segmentów |
| Zajęcie LAD | 18 (40.9%) | Brak izolowanego zajęcia LAD |
| Zajęcie RCA | 31 (70.5%) | Niewyłączna liczba segmentów |
| Zajęcie jednego segmentu | 18 (40.9%) | Jeden segment ze wskaźnikiem Z ≥2.0 |
| Zajęcie dwóch segmentów | 19 (43.2%) | Dwa segmenty ze wskaźnikiem Z ≥2.0 |
| Zajęcie trzech segmentów | 7 (15.9%) | Zajęcie LMCA, LAD oraz RCA |
| ICC dla LMCA (95% CI) | 0.93 (0.90-0.95) | Dwóch oślepych obserwatorów |
| ICC dla LAD (95% CI) | 0.90 (0.86-0.93) | Dwóch oślepych obserwatorów |
| ICC dla RCA (95% CI) | 0.92 (0.89-0.94) | Dwóch oślepych obserwatorów |
Tabela 2: Wyniki badania tętnic wieńcowych przed leczeniem u 44 pacjentów z zajęciem tętnic wieńcowych. Kategorie wieńcowe przypisano na podstawie maksymalnej wartości Z-score wśród LMCA, LAD i RCA. Liczby dla poszczególnych segmentów nie są wzajemnie wykluczające się. Skróty: CI = przedział ufności; ICC = współczynnik korelacji wewnątrzklasowej; IQR = rozstęp międzykwartylny; LAD = lewa przednia tętnica zstępująca; LMCA = lewa główna tętnica wieńcowa; RCA = prawa tętnica wieńcowa.
| Predyktor | Jednowymiarowe OR (95% CI); wartość p | Pełne skorygowane OR (95% CI) z uwzględnieniem czasu; wartość p | aOR (95% CI) dla modelu oszczędnego; p wartość |
| Wiek, w miesiącach | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| Dzień choroby w dniu badania echokardiograficznego przed leczeniem, na dobę | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| CRP, na 10 mg/L | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| OB, na 10 mm/h | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| Liczba płytek krwi, na 50 pól ×10⁹/L | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| Pełna KD, tak vs nie | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | Nie wprowadzono* | — |
| Zmiany w kończynach, obecne vs. nieobecne | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
Tabela 3: Powiązania jednowymiarowe i wielowymiarowe z zajęciem tętnic wieńcowych przed leczeniem. Pełny model uwzględniał jednocześnie wiek, dzień choroby, CRP, OB, liczbę płytek krwi oraz zmiany w kończynach. Model oszczędny zachował CRP, OB oraz dzień choroby. *Status pełnego/niepełnego KD został wykluczony a priori z modelowania wielowymiarowego, ponieważ znaleziska w tętnicach wieńcowych mogą przyczynić się do rozpoznania niepełnego KD. Skróty: aOR, skorygowany iloraz szans; CI = przedział ufności; CRP = białko C-reaktywne; ESR = odczyn Biernackiego (OB); KD = choroba Kawasaki; OR = iloraz szans.
| Pomiar | Szacunek | Liczba obserwacji lub 95% przedział ufności (CI) |
| Próg prawdopodobieństwa | 0.186 | Wybrane na podstawie indeksu Youdena w kohorcie rozwojowej |
| Prawdziwie dodatni / fałszywie ujemny | 34 / 10 | 44 pacjentów z CAI |
| Prawdziwie ujemny / fałszywie dodatni | 116 / 56 | 172 pacjentów bez CAI |
| Czułość | 77.3% | 95% CI, 63,0%–87,2% |
| Specyficzność | 67.4% | 95% CI, 60,1%–74,0% |
| Wartość predykcyjna dodatnia | 37.8% | 95% CI, 28,5%–48,1% |
| Wartość predykcyjna ujemna | 92.1% | 95% CI, 86,0%–95,6% |
| Dodatni iloraz wiarygodności | 2.37 | — |
| Ujemny iloraz wiarygodności | 0.34 | — |
Tabela 4: Pozorna wydajność klasyfikacji przy progu Youdena wyznaczonym z danych. Przedziały ufności dla proporcji obliczono metodą Wilsona. Próg został wybrany i oceniony w tej samej kohorcie rozwojowej i nie został poddany walidacji zewnętrznej. Skróty: CAI = zajęcie tętnic wieńcowych; CI = przedział ufności.
| Analiza | Pacjenci / zdarzenia | CRP na każde 10 mg/L, aOR (95% CI); wartość p | OB przy 10 mm/h, aOR (95% CI); wartość p | Dzień choroby, aOR (95% CI); p wartość | AUC skorygowana o optymizm |
| Podstawowa definicja CAI (Z-score ≥2,0) | 216 / 44 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 | 0.710 |
| Tętniak tętnicy wieńcowej (Z-score ≥2,5) | 216 / 29 | 1.160 (1.023-1.316); 0.021 | 1.103 (0.936-1.300); 0.242 | 1.151 (1.026-1.292); 0.017 | 0.704 |
| Pełna dieta ketogeniczna | 151 / 23 | 1.142 (1.002-1.301); 0.046 | 1.116 (0.923-1.349); 0.257 | 1.127 (0.989-1.284); 0.073 | 0.687 |
| Wiek <12 miesięcy | 183 / 39 | 1.148 (1.022-1.290); 0.020 | 1.164 (1.001-1.354); 0.048 | 1.136 (1.018-1.268); 0.023 | 0.706 |
Tabela 5: Analizy wrażliwości oszczędnego modelu przyjęcia do szpitala. Każdy model uwzględniał CRP, OB oraz dzień choroby w momencie wykonania początkowego echokardiogramu przed leczeniem. Walidacja wewnętrzna została przeprowadzona z użyciem 1000 prób bootstrapowych. Analizę w grupie z pełną postacią KD wykonano w celu ograniczenia potencjalnego błędu włączenia, ponieważ znaleziska w obrębie tętnic wieńcowych mogą przyczynić się do rozpoznania niepełnej postaci KD. Skróty: aOR = skorygowany iloraz szans; AUC = pole powierzchni pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika; CAI = zajęcie tętnic wieńcowych; CI = przedział ufności; CRP = białko C-reaktywne; ESR = odczyn krwi obwodowej (OB); KD = choroba Kawasaki.
Dyskusja
W niniejszym badaniu analizowano czynniki powiązane z nieprawidłowościami tętnic wieńcowych występującymi przed podaniem IVIG w kohorcie pacjentów z KD z przewagą niemowląt. W modelu oszczędnym zatrzymano trzy zmienne dostępne w momencie przyjęcia: CRP, OB oraz dzień choroby w momencie wykonania echokardiografii przed leczeniem. Odwrotna zależność zaobserwowana dla zmian w kończynach w analizie niepoprawionej osłabła po uwzględnieniu dnia choroby i innych współzmiennych, natomiast oporność na IVIG została wykluczona z modelu, ponieważ wystąpiła ona po zmierzeniu wyniku tętnic wieńcowych. Wkładem metodologicznym niniejszego badania jest czasowe rozdzielenie informacji sprzed i po leczeniu, uwzględnienie czasu wykonania pierwszej echokardiografii, ocena trzech segmentów tętnic wieńcowych oraz raportowanie wydajności modelu skorygowanej metodą bootstrap. Poprzednie modele KD łączyły cechy demograficzne, markery stanu zapalnego i podstawowe wyniki echokardiograficzne w celu przewidywania późniejszych tętniaków tętnic wieńcowych, podczas gdy inne badania potwierdziły powiązania między CRP a zmianami w tętnicach wieńcowych6,7. Obecnym wynikiem był przekrojowy CAI przed leczeniem, a nie późniejszy tętniak po leczeniu, a potencjalne predyktory ograniczono do informacji dostępnych w czasie wykonania echokardiografii przed leczeniem. Taka kolejność czasowa pozwala uniknąć traktowania oporności na IVIG po leczeniu jako predyktora wyniku tętnic wieńcowych, który został już udokumentowany przed leczeniem. Ogranicza to również interpretację: model szacuje powiązania w obrębie tej kohorty i nie powinien być opisywany jako zwalidowane narzędzie do prognozowania przyszłych chorób tętnic wieńcowych.
Wyjątkowo młody rozkład wieku odzwierciedla ramę próbkowania oddziału. Większość pacjentów przyjęto za pośrednictwem Oddziału Niemowląt, który w pierwszej kolejności opiekuje się niemowlętami i bardzo małymi dziećmi; w związku z tym rozkład wieku odzwierciedla schemat skierowań oddziałowych, a nie rozkład populacyjny KD w Qingdao lub w Chinach. Niemowlęta mogą wykazywać niepełny obraz kliniczny i większe ryzyko zajęcia tętnic wieńcowych5, jednak wąski zakres wiekowy ogranicza również możliwość oszacowania efektów związanych z wiekiem oraz ogranicza możliwość generalizacji wyników. Zgłoszone ilorazy szans dla CRP, OB i dnia choroby wymagają zatem potwierdzenia w kohortach obejmujących szersze grupy wiekowe dzieci, inne oddziały szpitalne oraz różne ścieżki skierowań. CRP pozostawało powiązane z CAI w modelu pierwotnym oraz w analizie z wykorzystaniem progu tętniaka, podczas gdy powiązanie z OB było słabsze i nie utrzymało się, gdy wynik ograniczono do Z-score ≥2.5. Wzorzec ten jest zgodny z charakterystyką CRP i OB, odzwierciedlających nakładające się, ale nieidentyczne aspekty ostrej odpowiedzi zapalnej. Nie ustanawia to żadnego z tych markerów jako czynnika przyczynowego ani nie czyni ich nowymi biomarkerami KD. Dzień choroby był niezależnie powiązany z CAI, co podkreśla, że wymiary tętnic wieńcowych są obserwowane w ramach zmieniającego się procesu chorobowego. Późniejsze wykonanie pierwszego echokardiogramu daje więcej czasu na to, aby powiększenie tętnic związane z zapaleniem stało się wykrywalne, a także może świadczyć o opóźnionym rozpoznaniu klinicznym. Umiarkowany, statystycznie nieistotny wzrost pozornego AUC w porównaniu do samego CRP dodatkowo wskazuje, że model łączony wnosi ograniczoną wartość dyskryminacyjną ponad znany marker zapalny.
Zmiany w kończynach obrazują, dlaczego czas i struktura diagnostyki mają znaczenie. Pacjenci ze zmianami w kończynach poddawano echokardiografii wcześniej, częściej spełniali pełne kryteria KD i rzadziej byli leczeni po 10. dniu choroby. Po uwzględnieniu dnia choroby w pełnym modelu, pozorna korelacja ochronna uległa osłabieniu i przestała być istotna statystycznie. Zmiany w kończynach należy zatem interpretować jako marker łatwo rozpoznawalnego fenotypu klinicznego, a nie jako czynnik biologiczny chroniący tętnice wieńcowe. Podobnie, status pełnej/niepełnej KD nie był wykorzystywany jako predyktor, ponieważ znaleziska w tętnicach wieńcowych mogą pomagać w rozpoznaniu niepełnej KD; wprowadzenie tej klasyfikacji do modelu dla tych samych znalezisk w tętnicach wieńcowych wiązałoby się z ryzykiem błędnego koła w rozumowaniu. Analiza wrażliwości dla pełnej KD stanowiła częściową weryfikację tego problemu i dostarczyła wyników o podobnym kierunku, choć mniej precyzyjnych. Ślepa ponowna ocena LMCA, LAD i RCA poprawiła kompletność i powtarzalność oceny tętnic wieńcowych. Żaden pacjent nie wykazywał izolowanego zajęcia LAD, które zmieniłoby klasyfikację CAI na poziomie pacjenta; niemniej jednak, ocena trzech segmentów tętnic wieńcowych minimalizuje potencjał do błędnej klasyfikacji wyników. Pełne badanie trzech segmentów proksymalnych jest niezbędne, aby uniknąć błędnej klasyfikacji wyników i zapewnić powtarzalność protokołu pomiarowego. Zastosowanie pojedynczego systemu Z-score poprawiło również spójność między metodami a wynikami. Niemniej jednak, wartości Z-score dla tętnic wieńcowych mogą się różnić w zależności od równań, szczególnie w pobliżu progów kategorii; zewnętrzne badania powinny zweryfikować, czy wyniki są odporne na inne zwalidowane systemy normalizacji.
Skorygowane szacunki wydajności łagodzą interpretację kliniczną. Pozorna wartość AUC wynosząca 0,745 spadła do 0,710 po korekcie bootstrapowej, a skorygowany nachylenie kalibracji wynoszące 0,82 wskazywało na pewne przeuczenie modelu. Przy progu wyznaczonym z danych wartość predykcyjna dodatnia wyniosła 37,8%, co oznacza, że 62,2% pacjentów z wynikiem dodatnim w modelu nie miało CAI przed leczeniem. Wartość predykcyjna ujemna była wyższa, jednak wartości predykcyjne zależą od częstości występowania i mogą ulec znacznej zmianie w szerszej populacji pacjentów z KD. Próg został wyznaczony na podstawie tych samych danych, które posłużyły do dopasowania modelu; nie przeprowadzono analizy krzywej decyzyjnej w celu ustalenia korzyści netto i nie dysponowano niezależną kohortą. W związku z tym model nie może służyć jako podstawa do ścieżki wykluczania, nie może zastąpić echokardiografii przed leczeniem ani uzasadniać wydzielenia oddzielnej kategorii ryzyka klinicznego. W najlepszym razie wyniki te identyfikują zmienne wymagające uwagi podczas standardowej diagnostyki i oceny echokardiograficznej2,16. Oporność na IVIG była częstsza u pacjentów, którzy już przed leczeniem mieli CAI. Ponieważ definicja oporności wymaga obserwacji po pierwszej infuzji, powiązanie to należy rozumieć raczej jako relację między dwoma markerami cięższego przebiegu choroby niż jako dowód na to, że oporność przewidywała stan tętnic wieńcowych przed leczeniem. Zastosowany tutaj podział czasowy powinien zostać zachowany w przyszłych analizach. Badania koncentrujące się na oporności na IVIG jako predyktorze powinny zdefiniować późniejszy punkt końcowy w obrębie tętnic wieńcowych i zapewnić, że predyktor zostanie zmierzony przed wystąpieniem tego punktu końcowego.
Pozostaje kilka ograniczeń. Retrospektywny, jednocentryczny charakter badania oraz ograniczenie go do jednego oddziału zajmującego się niemowlętami wprowadzają błąd selekcji i ograniczają możliwość generalizacji wyników. Dostępnych było jedynie 44 zdarzenia będące głównym punktem końcowym, w związku z czym szacunki współczynników oraz skorygowana kalibracja pozostają nieprecyzyjne, mimo ograniczenia modelu końcowego do trzech predyktorów. W analizie przypadków pełnych wykluczono czternastu przebadanych pacjentów, a brak danych mógł nie być przypadkowy. Analiza oceniała stan tętnic wieńcowych przed leczeniem w jednym punkcie czasowym i nie oceniała późniejszej regresji, progresji, zakrzepicy ani innych wyników długoterminowych. Możliwe jest wystąpienie resztkowego zakłócenia związanego z opóźnieniem w skierowaniu, opieką przedszpitalną, infekcjami współistniejącymi oraz niezmierzonymi czynnikami laboratoryjnymi. Wreszcie, model został poddany jedynie wewnętrznej walidacji metodą bootstrap; nie przeszedł on niezależnej walidacji ani nie wykazano dla niego korzyści klinicznej netto9. Przyszłe badania powinny wykorzystywać prospektywnie określone procedury pomiarowe, obejmować szersze spektrum wiekowe w wielu ośrodkach, zachowywać chronologiczną kolejność predyktorów i wyników oraz oceniać zablokowany model w wystarczająco dużej kohorcie zewnętrznej. Walidacja zewnętrzna powinna raportować dyskryminację, kalibrację ogólną (calibration-in-the-large), nachylenie kalibracji oraz klinicznie istotną korzyść netto, zamiast polegać wyłącznie na AUC. Wszelka rekalibracja powinna być kierowana obserwowaną wydajnością w kohortach zewnętrznych.
Podsumowując, w tej jednorodniowej kohorcie pacjentów z chorobą Kawasakiego (KD) z przewagą niemowląt, wyższe wartości CRP i OB przed leczeniem oraz późniejszy dzień choroby w momencie wykonania pierwszej echokardiografii wiązały się z obecnością CAI przed podaniem IVIG. Zmiany w obrębie kończyn nie pozostały niezależnie powiązane po uwzględnieniu czasu, a oporność na IVIG była odpowiednio traktowana jako cecha przebiegu choroby po leczeniu. Model oszczędny wykazał umiarkowaną dyskryminację, dowody na optymizm oraz niską wartość predykcyjną dodatnią. Wyniki te są specyficzne dla danej kohorty, nie zastępują echokardiografii i wymagają niezależnej walidacji przed jakimkolwiek zastosowaniem klinicznym.
Oświadczenia
Autorzy oświadczają, że nie mają żadnych konfliktów interesów.
Podziękowania
Autorzy dziękują zespołom kardiologii dziecięcej oraz archiwizacji dokumentacji medycznej w Qingdao Women and Children's Hospital za pomoc w odzyskiwaniu archiwów echokardiograficznych i weryfikacji danych. Badanie to nie otrzymało zewnętrznego finansowania.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Aspiryna | Bayer HealthCare Co., Ltd. | Tabletki o powłoce jelitowej, 100 mg; H20120236 | |
| Automatyczny analizator hematologiczny i CRP | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | BC-7500 CRP | |
| System archiwizacji i pomiaru echokardiograficznego | Institutional PACS / Samsung Medison | Archiwum PACS/DICOM; elektroniczne suwmiarki HS70A | |
| System pomiaru OB | Institutional clinical laboratory | System oparty na metodzie Westergrena | |
| Odczynniki do hematologii i CRP | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | Odczynniki i kontrole dopasowane przez producenta | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Wersja 26.0 | |
| Dożylna immunoglobulin | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., China | Human Immunoglobulin (pH 4), 5%, 2.5 g/50 mL; S20013001 | |
| Probówki do pobierania krwi z K2-EDTA | Institutional clinical laboratory | Pediatryczne probówki K2-EDTA | |
| Pediatryczny kardiologiczny przetwornik fazowy | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| Środowisko statystyczne Python | Python Software Foundation and open-source contributors | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| System echokardiografii przezklatkowej | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | HS70A |
Bibliografia
- Burns JC. The etiologies of Kawasaki disease. J Clin Invest. 2024;134(5):e176938. doi:10.1172/JCI176938.
- McCrindle BW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927-e999. doi:10.1161/CIR.0000000000000484.
- Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79-85. doi:10.2188/jea.JE20110131.
- Rowley AH, Shulman ST. The epidemiology and pathogenesis of Kawasaki disease. Front Pediatr. 2018;6:374. doi:10.3389/fped.2018.00374.
- Salgado AP, et al. High risk of coronary artery aneurysms in infants younger than 6 months of age with Kawasaki disease. J Pediatr. 2017;185:112-116.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.03.025.
- Son MBF, et al. Risk model development and validation for prediction of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease in a North American population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319. doi:10.1161/JAHA.118.011319.
- Shuai S, et al. Prediction of coronary artery lesions based on C-reactive protein levels in children with Kawasaki disease: a retrospective cohort study. J Pediatr (Rio J). 2023;99(4):406-412. doi:10.1016/j.jped.2023.02.005.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63. doi:10.7326/M14-0697.
- Steyerberg EW, Harrell FE Jr. Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation. J Clin Epidemiol. 2016;69:245-247. doi:10.1016/j.jclinepi.2015.04.005.
- Tremoulet AH, et al. Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease. J Pediatr. 2008;153(1):117-121. doi:10.1016/j.jpeds.2007.12.021.
- Lopez L, et al. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(5):465-495; quiz 576-577. doi:10.1016/j.echo.2010.03.019.
- Haycock GB, Schwartz GJ, Wisotsky DH. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J Pediatr. 1978;93(1):62-66. doi:10.1016/S0022-3476(78)80601-5.
- Dallaire F, Dahdah N. New equations and a critical appraisal of coronary artery Z scores in healthy children. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24(1):60-74. doi:10.1016/j.echo.2010.10.004.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441. doi:10.1136/bmj.m441.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-138. doi:10.1097/EDE.0b013e3181c30fb2.
- Jone PN, et al. Update on diagnosis and management of Kawasaki disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500. doi:10.1161/CIR.0000000000001295.