Perspektywy neuronauki

Jak zwykle główną przyczyną postępu w naukach przyrodniczych są postępy metodologiczne. Oczywiście, rozwój koncepcyjny następuje i idzie równolegle, ale myślę, że ogromna ekspansja dziedziny neuronauk została wywołana przez szereg przełomów metodologicznych na najniższym szczeblu. Były to postępy w dziedzinie biologii molekularnej, inżynierii genetycznej, które dostarczyły modelowych systemów do badania rozwoju do badania niektórych chorób.

Techniki te dostarczyły również niezwykle cennych narzędzi do biochemicznej i molekularnej identyfikacji neuronów. Dowiedzieliśmy się o pewnym stopniu zróżnicowania morfologicznie pozornie identycznych neuronów, które są wyposażone w różne mechanizmy molekularne. Wszystko to zawdzięczamy rozwojowi biologii molekularnej.

Drugim ważnym czynnikiem, jak sądzę, był rozwój nieinwazyjnych technologii obrazowania, ponieważ pozwoliło nam to przenieść dużą liczbę koncepcji, które zostały rozwinięte w eksperymentach na zwierzętach, do badań na ludziach. To jest funkcjonalna obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego i pozycyjna tomografia emisyjna.

Również wprowadzenie holografii magneto-encyjnej, która pozwoliła na znacznie lepszą rozdzielczość przestrzenną do analizy aktywności elektrycznej w mózgu, doprowadziło do znacznego rozszerzenia tej dziedziny. Myślę, że nie bez znaczenia była dostępność, rosnąca dostępność ogromnej mocy obliczeniowej, ponieważ w miarę jak neurobiologia zaczęła stosować techniki rejestracji w wielu miejscach, które uważam za niezbędne do analizy właściwości sieci neuronowych, dane stawały się coraz bardziej złożone i coraz bardziej niemożliwe stawało się po prostu ocenianie danych poprzez patrzenie na nie, jak w czasach klasycznych, kiedy zaczynałem w tej dziedzinie. Nie było komputerów. Musieliśmy przeprowadzić analizę korelacji krzyżowej, wycinając długie paski papieru i przesuwając je po podłodze.

Tak więc dostępność mocy obliczeniowej znacznie rozwinęła co najmniej fizjologię systemów. Myślę, że miało to duży wpływ na te wydarzenia. I wreszcie, co nie mniej ważne, dostępność tych urządzeń komputerowych pozwoliła nam również na potraktowanie właściwości sieci neuronowych na poziomie teoretycznym.

Dynamika wykazywana przez sieci neuronowe jest tak złożona, że tylko badania modelowe i podejścia teoretyczne pozwalają nam sformułować wykształconą hipotezę. Ponadto, jeśli chodzi o wyszukiwanie kodów neuronalnych, nie możemy obejść się bez tych narzędzi wyszukiwania. Myślę więc, że wszystkie te osiągnięcia metodologiczne były odpowiedzialne za wielką ekspansję neuronauk, która moim zdaniem jest bezprecedensowa w jakiejkolwiek dyscyplinie naukowej.

Jeśli chodzi o moje własne badania, to w mojej biografii są dwie części. Początkowo zajmowałem się badaniem procesów rozwojowych zachodzących w mózgu. Szczególnie interesowały mnie procesy rozwojowe, które kształtują się pod wpływem doświadczeń poporodowych.

Uzasadnieniem dla tego podejścia było to, że czułem, że organizacja dojrzałego mózgu jest tak złożona, że lepiej będzie przestudiować zasady rozwoju i spróbować zrozumieć ich sens oraz spróbować ekstrapolować, do czego te procesy rozwojowe ostatecznie doprowadzą. Ale potem przypadkowe odkrycie, które miało miejsce w tym samym laboratorium, w którym siedzimy, zmieniło moje życie, ponieważ przypadkowo odkryłem, że neurony w pierwszorzędowej korze wzrokowej kociąt, które nie spały, a właściwie siedziały na stole za mną i obserwowały dryfującą kratę, zostały porwane do wysoce synchronicznej aktywności oscylacyjnej, której nie mogłem przypisać ani degradacji bodźca, ani głównemu wyłącznikowi w Niemczech, czyli 50 cykli. Była to oscylacja w zakresie 40 Hz. I tak po raz pierwszy zobaczyłem, że neurony rozmieszczone przestrzennie mogą koordynować swoją aktywność z bardzo dużą precyzją w zakresie milisekund na dość dużych odległościach.

To wywołało pomysł, że być może czas jest używany jako przestrzeń kodowa do koordynacji rozproszonych odpowiedzi neuronalnych. I ta opcja wydała mi się tak interesująca, że postanowiłem pominąć tak bardzo ukochaną dziedzinę neurobiologii rozwojowej i zainwestować większość naszych wysiłków w dalszą analizę tego zjawiska. A to już prawie 15 lat temu, a nawet więcej.

I od tego czasu spędziliśmy większość czasu na nagraniach wieloośrodkowych i poszukiwaniu przestrzennych patentów czasowych w rozproszonych sieciach neuronowych, ponieważ jesteśmy głęboko przekonani, że informacja jest nie tylko kodowana w szybkości rozładowania neuronów, jak to się klasycznie zakłada i potwierdza, ale że dodatkowe informacje są kodowane w precyzyjnych tymczasowych relacjach między indywidualnymi wyładowaniami neuronów, w wyniku czego korelacje jeziora z zerową fazą. Tak więc precyzyjny zbieg okoliczności to prawdopodobnie tylko wierzchołek góry lodowej. Ale ważną wskazówką, ponieważ aktywność synchroniczna jest szczególnie interesująca w sieciach neuronowych, ponieważ bardzo łatwo się rozprzestrzenia, synchronizując odpowiedzi, jest sposób na zwiększenie istotności odpowiedzi neuronalnych z dużą pozycją czasową.

Można to zrobić na zasadzie skok po szpilku. Początkowa hipoteza była taka, że ta synchronizacja jest wykorzystywana na peryferyjnych etapach przetwarzania sensorycznego w celu ustalenia relacji między cechami, które są przetwarzane przez neurony rozmieszczone przestrzennie. Od tego czasu wiele innych laboratoriów zaangażowało się w poszukiwanie zjawiska synchronizacji.

Zaczęło się, myślę, że w Europie, od kolegów takich jak RI, którzy zastosowali techniki EEG do oceny synchronicznej aktywności oscylacyjnej w mózgu i powiązania tej aktywności z funkcjami poznawczymi. I od tego czasu rola oscylacji i synchronizacji była dyskutowana w bardzo kontrowersyjny sposób. Początkowe wątpliwości co do tego, że to zjawisko może istnieć, zostały teraz zażegnane, jak sądzę, i teraz wszyscy jesteśmy zaangażowani w poszukiwanie funkcjonalnych konsekwencji.

I istnieje cała masa hipotez na temat tego, co to może oznaczać. Czy nagromadzenie tej ogromnej ilości danych, z którą mamy obecnie do czynienia i z którymi mamy bardzo duże trudności w radzeniu sobie, odzwierciedla prawdziwy postęp. Z pewnością odzwierciedla to postęp, ponieważ poznajemy coraz więcej faktów i szczegółów na temat organizacji neuronów, sieci neuronowych i mózgu jako całości.

Jest to nieunikniona konsekwencja klasycznych podejść analitycznych, które są stosowane w naukach przyrodniczych. Wyodrębnia się podsystem, a następnie opisuje go coraz bardziej szczegółowo. Ale to tylko połowa naukowego przedsięwzięcia.

Potrzebna jest nam również strategia indukcyjna. To jest synteza tych wszystkich danych. A to, z czym mamy teraz do czynienia, to to, że mamy ogromną ilość słów.

Mamy ogromne słownictwo, które jest trudne do zapamiętania, ale brakuje nam składni, aby połączyć te słowa w sensowne zdania w wielu dziedzinach. Dotyczy to w szczególności neuronauki systemowej. Dlatego potrzebujemy więcej teorii, ponieważ warunki stały się tak złożone, że bliskie opisy słowne prawdopodobnie nie są już wystarczające, aby zrozumieć lub osiągnąć ten syntetyczny proces.

Potrzebujemy formalnych opisów, potrzebujemy narzędzi analitycznych, które pozwolą nam generować modele, a to wymaga bardzo mocnych obliczeń. A potem potrzebujemy oczywiście syntetycznych myślicieli. To chyba najważniejszy składnik w tej chwili.

Ludzie, którzy potrafią połączyć dużą ilość szczegółów w sensowne hipotezy lub koncepcje. Można oczywiście wspierać ten proces, zapewniając odpowiednie środowisko i na całym świecie widać wysiłki zmierzające do zapewnienia takich środowisk poprzez tworzenie instytucji, które zwykle nazywa się Instytutem Neuronauki Obliczeniowej lub Instytutem Neuronauki Teoretycznej. Na razie wiele z tych miejsc istnieje jeszcze w dwóch wielkich izolacjach i nie jest wystarczająco powiązanych z instytucjami eksperymentalnymi.

Idealnie byłoby, chciałoby się widzieć bardzo ścisłą współpracę między teoretykami a eksperymentatorami, jak to było tak owocne w fizyce, gdzie fizycy teoretyczni i fizycy doświadczalni bardzo ściśle współpracują ze sobą, wymieniają się pomysłami na dane i robią to bez zazdrości, co nadal nie ma miejsca w naszej dziedzinie. Myślę jednak, że biologia zbliża się obecnie do progu, w którym jest na tyle dojrzała, by w znaczący sposób wspierać podejścia teoretyczne. Właśnie w tym celu założyliśmy we Frankfurcie Instytut Studiów Zaawansowanych, ponieważ doświadczyłem, że fizycy i matematycy, teoretycy w ogóle, kiedy są osadzeni w instytucie doświadczalnym, mają tendencję do marginalizowania.

Nie mają wystarczającej liczby kolegów, z którymi mogliby porozmawiać, ponieważ biolodzy zwykle nie są przeszkoleni w ich języku. Pomysł był taki, że stwórzmy instytut, w którym teoretycy będą badać kilka systemów modelowych, systemów modeli biologicznych, których wspólną cechą jest to, że są systemami wieloskładnikowymi, ściśle ze sobą sprzężonymi, jak system księżycowy czy mózg, mając nadzieję, że ci teoretycy odkryją wspólne zasady w tych złożonych, samoorganizujących się systemach i że będą mogli dzielić się narzędziami analitycznymi. Może udostępniać narzędzia do budowania modeli. I myślę, że to się udało, bo w ciągu około roku ten instytut rozrósł się od zera do 120 naukowców.

Szczególna struktura tego instytutu, która nie jest zaskakująca dla kolegów w Ameryce, ale jest dość wyjątkowa w Europie, polega na tym, że instytut ten jest finansowany wyłącznie z prywatnych funduszy darczyńców. Nie jest to instytut uniwersytecki, jest on powiązany z uniwersytetem we Frankfurcie, ale jest to finanse w inny sposób z tej prostej przyczyny, że niemożliwe było zainstalowanie takiego interdyscyplinarnego przedsięwzięcia w ramach konwencjonalnych wydziałów, ponieważ to, co się tam dzieje, jest naprawdę dyscyplinarne, przenika wydziały i wydaje się, że można je zrealizować tylko dzięki temu, że ma się wzniesiony i własny budynek i gromadzi ludzi, którzy pochodzą z bardzo różnych dziedzin dyscyplin pod jednym dachem. Mimo, że terminy te zostały początkowo zaczerpnięte z systemów fizycznych, nadal obejmują niektóre cechy mózgu, ponieważ mózg jest wyraźnie samoorganizującym się systemem.

W mózgu nie ma przewodnika, który koordynowałby wszystkie rozproszone procesy. Mózg rozwija się w sposób samoorganizujący się poprzez interakcję między genami a środowiskiem. Nie ma instruktora, nie ma planu, a priori.

I wreszcie, termin ten bardzo dobrze odnosi się do tego, co obserwujemy w systemach złożonych przez cały czas, a mianowicie, że systemy złożone mają tendencję do wykazywania właściwości, których nie można opisać ani wywnioskować z właściwości składników. Mózg jest szczególnie dobrym przykładem na ten fakt, ponieważ wiemy ze wszystkich złożonych systemów, że nie ma w nim nic szczególnego. Cechą szczególną mózgu jest to, że z jednej strony mamy procesy materialne, interakcje neuronów, które można opisać z perspektywy trzeciej osoby, jak każdy inny proces w naszym środowisku.

A tym wyłanianiem się z tych interakcji neuronalnych są zjawiska mentalne, zjawiska psychologiczne, takie jak emocje, myśli, decyzje. Są więc rzeczywistości, do których chciałbym się odnieść jako do rzeczywistości społecznych, które wyłaniają się lub powstają w wyniku interakcji między mózgami, które komunikują się ze sobą, odzwierciedlają się nawzajem, przypisują sobie nawzajem właściwości, mogą zastąpić mózgi osobami, nie ma to większego znaczenia, ponieważ to, co tworzy osobę, to w końcu mózg w swoim cielesnym otoczeniu i w wyniku tych interakcji pojawiają się zjawiska, które należy traktować jako rzeczywiste zjawiska. Są one rzeczywistościami, ale muszą być opisane w innym języku jako zjawiska, które je wywołują, a które są u ich źródła, a mianowicie interakcje neuronalne. Dlatego też uważam, że jest to klasyczny przypadek emergencji, w której coś nowego jest generowane przez złożony system, nikt nigdy nie byłby w stanie wywnioskować z wiedzy, pełnej wiedzy o neuronach, a nawet z pełnej wiedzy o sieciach neuronowych, że są one zdolne do rozwijania systemów wartości, gdy oddziałują na siebie.

Myślę, że głównym problemem w naszych wysiłkach na rzecz naprawy mózgów jest to, że neurony nie regenerują się łatwo w ośrodkowym układzie nerwowym, nie lubią przedłużać procesów po ich zerwaniu z powodów, których nie znamy. Być może nie było ewolucyjnej presji Evo na rozwój takich mechanizmów, ponieważ uszkodzenie mózgu, które tak naprawdę prowadzi do śmierci komórki na dużą skalę, zwykle nie dawało się pogodzić z przeżyciem. Wielkim problemem w przywracaniu sieci neuronowych, które zostały uszkodzone, jest to, że trudno jest odtworzyć proces rozwoju.

Dojrzały mózg charakteryzuje się niezwykle wyrafinowanym obwodem, który rozwinął się krok po kroku w złożonym procesie samoorganizacji, kierowanym przez dialog między genami a coraz bardziej zróżnicowanym środowiskiem komórkowym, które zmienia się w trakcie rozwoju. A proces ten jest zasadniczo procesem oddolnym. Struktury peryferyjne dojrzewają najpierw, potem przechodzą przez okresy krytyczne, a łączność zostaje utrwalona, tak że wyższe etapy mogą polegać na tym, co już zostało zbudowane, a następnie organizują się w funkcji tego, co już istnieje.

I ten proces trwa u ludzi do 20 roku życia, a potem obwody się krystalizują i wtedy musimy żyć z mózgami, które mamy w tym momencie. Istnieje dalsza modyfikacja poprzez uczenie się i neuroplastyczność, ale jest to ograniczone. Gdyby zastąpić neurony na wyższych poziomach przetwarzania, na przykład poprzez wstrzyknięcie komórek macierzystych, czy te neurony, które już znamy, mogą się różnicować, jako prekursory mogą stać się neuronami, ale problem polega na tym, czy znajdą partnerów, z którymi będą musiały wchodzić w interakcje?

Czy informacje te nadal będą dostępne, które były dostępne podczas rozwoju, które kierowały wzrostem aksonów, które kierowały tworzeniem określonych połączeń. Wiemy też, że w dużej mierze informacje te nie są już dostępne, ponieważ geny, które są potrzebne do ekspresji niezbędnych cząsteczek markerowych, są wyłączane, gdy rozwój dobiega końca. A to, co jest prawdopodobnie konieczne, to nie tylko dostarczanie komórek, które mogą różnicować się w neurony i oczywiście także komórki ggl, ale także włączenie lub pomoc organizmowi w włączeniu genów, które były aktywne podczas procesu rozwojowego, co prowadzi do ekspresji całej maszynerii molekularnej, która jest wymagana, aby powiedzieć komórkom, z kim powinny się połączyć. miejsce, w którym powinny się połączyć.

A to, czego oczywiście nie da się łatwo ponownie zainstalować, to całe idiosynkratyczne okablowanie i dostosowanie gry synaptycznej, które jest spowodowane procesami uczenia się. Nowo zintegrowane neurony nie będą oczywiście miały żadnej pamiątki, żadnego wspomnienia o doświadczeniu, które zostało odciśnięte w morfologii, strukturze i funkcji neuronów, które zniknęły. Istnieją więc pewne ograniczenia możliwości przywracania.

I jak zdajemy sobie sprawę w tej chwili, są pewne miejsca w mózgu, w których wydaje się to stanowić mniejszy problem, ponieważ natura przewidziała regenerację neuronów przez całe życie i najwyraźniej utrzymywała przy życiu maszynerię, która jest potrzebna do promowania tej ciągłej regeneracji i wstawiania neuronów, jak w hipokampie i opuszce węchowej. Ale inne struktury, w których prawdopodobnie powoduje to wielkie problemy, pierwsze wymiany, które zostały podjęte i odniosły pewien sukces, mimo że nie były jeszcze zadowalające, gdzie układy modulacyjne, w których specyficzność topologiczna nie stanowi większego problemu. Systemy te funkcjonują bardziej jak układy hormonalne lub parakrynne, które uwalniają pewne przekaźniki, które są wymagane do utrzymania pewnego poziomu pobudliwości.

Systemy te są łatwiejsze do wymiany, ponieważ specyficzność jest mniejszym problemem, ale przyszłość pokaże, jak daleko tam zajdziemy. Z pewnością bardzo obiecujące podejścia do reinstalacji wyrostu oksonów w kilku rdzeniach kręgowych poprzez hamowanie czynników hamujących wzrost u dorosłego osobnika oraz poprzez aktywację mechanizmów, które działają podczas rozwoju i sprzyjają wzrostowi. Istnieją zachęcające sukcesy w tej dziedzinie, ale należy również bardzo poważnie rozważyć opcję protez neuronalnych, które rejestrują aktywność neuronalną z miejsc, w których jest ona nadal dostępna, a następnie za pomocą urządzeń mechanicznych i interfejsów komputerowych aktywują aktorów, którzy mogą przełożyć tę aktywność na działanie dla układu motorycznego.

I odwrotnie, od strony sensorycznej, implanty ślimakowe działają już znakomicie. Obecnie podejmowane są próby opracowania implantów siatkówki w celu przywrócenia podstawowych funkcji wzrokowych u osób ze zwyrodnieniem siatkówki. Istnieje również bardzo obiecująca opcja wprowadzenia światłobramkowanych kanałów żelaznych do komórek siatkówki, tak aby komórki, które normalnie nie są wrażliwe na światło, takie jak na przykład komórki zwojowe, lub komórki dwubiegunowe, stały się wrażliwe na światło, tak że w zasadzie można by zachować pewną funkcję, która jest tracona, gdy fotoreceptory ulegają degeneracji, po prostu przenosząc wrażliwość na światło do neuronów drugiego lub trzeciego rzędu.

Jest to już możliwe w doświadczeniach na zwierzętach. Może to być kolejna obiecująca droga, którą warto podążać. Myślę, że Europa ma bardzo silną tradycję w rozwijaniu koncepcji końca XIX wieku, na czele z tymi przełomowymi postaciami, które do pewnego stopnia stworzyły podstawy dla późniejszej eksperymentalnej neurobiologii.

Są oni również pradziadkami znacznej liczby fizjologów systemów, którzy działali w Europie. Myślę, że w neuronauce systemowej w Europie istnieje dobra tradycja, która zawsze była w czasach, gdy teoria systemów liniowych była jeszcze u szczytu, cybernetyka, jak nazywano Europę, miała kilku bardzo silnych przedstawicieli, takich jak na przykład rehad. Potem, nie nastąpił przełom ikoniczny, ale zwrot molekularny w Europie, jak również gdziekolwiek indziej, biologia molekularna przejęła i zastąpiła wiele podejść zorientowanych na systemy.

Częściowo dlatego, że początkowo było to tańsze niż praca z całymi zwierzętami, częściowo dlatego, że nieinwazyjna technologia nie była dostępna i nie można było robić pewnych rzeczy na zwierzętach, które teraz można zrobić na ludziach. Myślę jednak, że mamy do czynienia z silnym renesansem fizjologii systemów, mimo że w Europie musimy toczyć ciężką walkę z obrońcami zwierząt w odniesieniu do badań podstawowych, to jest naprawdę krytyczna kwestia. Laboratoria, które mogą, nadal dostają licencję na pracę z naczelnymi, stają się coraz mniej i te, które nadal mają licencję.

Tak jest w naszym przypadku, gdzie jesteśmy bardzo narażeni na publiczną krytykę, ale wciąż neuronauka systemowa przeżywa renesans. Myślę, że są ku temu dobre powody, ponieważ będziemy tego potrzebować coraz bardziej, aby zrozumieć mnogość danych, które są zbierane przez właściwości neuronów i małych obwodów. A te dane mogą być zintegrowane tylko wtedy, gdy mamy koncepcje wywodzące się z neuronauki systemowej na temat natury kodu neuronalnego, współpracy obszarów w mózgu, globalnej koordynacji procesów, przetwarzania rozproszonego.

Wszystkie te kwestie są obecnie gorąco dyskutowane i potrzebujemy tylko więcej eksperymentów w tym kierunku. I myślę, że Europa nie jest w złej sytuacji, aby to zrobić. Izraela również, nie należy zapominać o wkładzie – także koncepcyjnym – wkładzie naszych kolegów z Izraela, który jest znaczący.