Name: Reakcja sprzęgania amidowego do syntezy ligandów na bazie bispirydyny i ich kompleksowania do platyny jako dwujądrowych środków przeciwnowotworowych (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-05-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: Poznaj syntezę dwujądrowych kompleksów platyny przeciwnowotworowej poprzez sprzęganie amidowe ligandów bispirydynowych z kwasem izonikotynowym i diaminami. Metoda obejmuje koordynację z trans-diaminodichloroplatyną(II) oraz oczyszczanie przez frakcyjną krystalizację.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

1. Synteza N,N'-(alkan-1,n-diyl)diizonikotynamidu
<ol>
	<li>Wysuszyć kolbę z pojedynczą lub trójszyjką z okrągłym dnem w piekarniku (100 ºC, 1 godz.), aby upewnić się, że cała wilgoć została usunięta.</li>
	<li>Dodać stały kwas izonikotynowy lub jego pochodną do kolby wraz z mieszadłem magnetycznym. Jeżeli ligand(-y) diaminoalkanu są ciałami stałymi w temperaturze pokojowej, wówczas na tym etapie do kolby dodaje się 0,5 mola (do liczby moli kwasu izonikotynowego).</li>
	<li>Przykryć szyjkę (szyjki) kolby gumowymi przegrodami i zastąpić powietrze w kolbie azotem albo poprzez ciągły strumień azotu, albo poprzez użycie balonów wypełnionych azotem.</li>
	<li>Za pomocą igły podskórnej i strzykawki dodać bezwodny dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek (4 ml na 500 mg kwasu izonikotynowego lub kwasu 2-metylo-izonikotynowego) w celu rozpuszczenia ciała stałego. Jeśli ciała stałe nie rozpuszczają się łatwo, delikatnie podgrzej roztwór.</li>
	<li>Dodać 7 ekwiwalentów molowych (do ilości użytego kwasu izonikotynowego) trietyloaminy (słabej zasady) i 0,5 ekwiwalentu molowego diaminoalkanu. Jeśli roztwór jest cieczą w temperaturze pokojowej, dodaj 1,5 ekwiwalentu mola.</li>
	<li>Dodać jeden molowy ekwiwalent bezwodnika 1-propylofosfonowego (czynnik sprzęgający) ciągle mieszając i pozostawić reakcję do zakończenia w ciągu 5-12 godzin.</li>
</ol>
2. Oczyszczanie ligandów
<ol>
	<li>W przypadku ligandów bispirydynowych wykonanych przy użyciu ligandów diaminoalkanowych z 10 lub więcej grupami metylenowymi należy poczekać, aż produkty wytrącą się z roztworu w miarę postępu reakcji.</li>
	<li>W przypadku ligandów bispirydynowych wykonanych przy użyciu diaminooktanu należy wytrącić produkt, dodając ~40 ml wody.</li>
	<li>W przypadku bispirydyny wytwarzanej przy użyciu diaminoalkanów o dwóch do sześciu grupach metylenowych dodaj ~40 ml wody i pozwól związkom skrystalizować w ciągu 1-3 dni.</li>
	<li>Zebrać każdy ligand bispirydyny przez filtrację próżniową i rekrystalizować z około 400-500 ml wrzącej wody na 200 mg ligandu. Uwaga: W przypadku dłuższych ligandów bispirydyny potrzeba więcej wody ze względu na ich znacznie obniżoną rozpuszczalność w wodzie.</li>
	<li>Dodaj NaOH i KOH (pH 9) do roztworu, aby upewnić się, że związki są wolnymi zasadami po rekrystalizacji.</li>
</ol>
3. Synteza i oczyszczanie dwujądrowych kompleksów platynowych
<ol>
	<li>Całkowicie rozpuścić trans-diamminodichloridoplatinum(II), transplatynę, w gorącej (70-80 ºC) wodzie (150 ml na 200 mg transplatyny) w celu uzyskania klarownego, silnie żółtego roztworu.</li>
	<li>Dodać 0,5 mola równoważnika ligandu bispirydyny i mieszać roztwór w temperaturze, aż ligand się rozpuści (klarowny roztwór). Poczekaj, aż roztwór stanie się prawie bezbarwny, wyłącz ogień i mieszaj w temperaturze pokojowej przez kilka dodatkowych godzin.</li>
	<li>Usuń rozpuszczalnik przez odparowanie obrotowe, co da żółty proszek.</li>
	<li>Oczyść kompleks(y) platyny przez rozpuszczenie w minimalnej ilości ciepłej wody (~50 ºC). Jeśli obecne są pozostałe żółte lub białe ciała stałe, odfiltruj je.</li>
	<li>Dodawać aceton do roztworu, aż utworzy się biały osad, który wydaje się być polimeryczną formą kompleksów metali i stanowi do 10% produktu reakcji. Kontynuuj dodawanie acetonu (~ dodatkowe 20-30 ml), aż nie pojawi się już osad. Uwaga: ten biały osad jest zanieczyszczeniem.</li>
	<li>Usuń ten osad, filtrując zawartość przez nylonową bibułę filtracyjną (wielkość porów 0,2 μm) i obrotowe odparowanie pozostałego roztworu do sucha, co da czysty produkt. Uwaga: W razie potrzeby można wykonać dodatkowe etapy wytrącania acetonu, aż kompleks będzie czysty.</li>
</ol>

<ol><li>Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+status+of+platinum+anticancer+drugs+in+the+clinic+and+in+clinical+trials%5BTitle%5D)+AND+%22Dalton+Trans%22%5BJournal%5D)">The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials.</a> Dalton Trans. 39, 8113-8127 (2010).</li>
<li>Kiernan, M. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+pain+with+platinum%3A+oxaliplatin+and+neuropathy%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Cancer%22%5BJournal%5D)">The pain with platinum: oxaliplatin and neuropathy.</a> Eur. J. Cancer. 43, 2631-2633 (2007).</li>
<li>Markman, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Clinical+features+of+hypersensitivity+reactions+to+carboplatin%5BTitle%5D)+AND+%22J+Clin.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Clinical features of hypersensitivity reactions to carboplatin.</a> J Clin. Oncol. 17, 1141-1145 (1999).</li>
<li>Ding, D., Allman, B. L., Salvi, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Review%3A+Ototoxic+characteristics+of+platinum+antitumor+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Anatomical+Rec%22%5BJournal%5D)">Review: Ototoxic characteristics of platinum antitumor drugs.</a> Anatomical Rec. 295, 1851-1867 (2012).</li>
<li>Galluzzi, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Molecular+mechanisms+of+cisplatin+resistance%5BTitle%5D)+AND+%22Oncogene%22%5BJournal%5D)">Molecular mechanisms of cisplatin resistance.</a> Oncogene. 31, 1869-1883 (2012).</li>
<li>Park, G. Y., Wilson, J. J., Song, Y., Lippard, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Phenanthriplatin%2C+a+monofunctional+DNA-binding+platinum+anticancer+drug+candidate+with+unusual+potency+and+cellular+activity+profile%5BTitle%5D)+AND+%22Proc.+Natl.+Acad.+Sci.+USA%22%5BJournal%5D)">Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile.</a> Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 11987-11992 (2012).</li>
<li>Moghaddas, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((next+generation+platinum+antitumor+agents%3A+A+paradigm+shift+in+designing+and+defining+molecular+targets%5BTitle%5D)+AND+%22Inorg.+Chim.+Acta%22%5BJournal%5D)">next generation platinum antitumor agents: A paradigm shift in designing and defining molecular targets.</a> Inorg. Chim. Acta. 393, 173-181 (2012).</li>
<li>Farrell, N. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Platinum+formulations+as+anticancer+drugs+clinical+and+pre-clinical+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Curr.+Top.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Platinum formulations as anticancer drugs clinical and pre-clinical studies.</a> Curr. Top. Med. Chem. 11, 2623-2631 (2011).</li>
<li>Wheate, N. J., Collins, J. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multi-nuclear+platinum+complexes+as+anti-cancer+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Coord.+Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs.</a> Coord. Chem. Rev. 241, 133-145 (2003).</li>
<li>Gourley, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+phase+I+study+of+the+trinuclear+platinum+compound%2C+BBR3464%2C+in+combination+with+protracted+venous+infusional+5-fluorouracil+in+patients+with+advanced+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Chemoth.+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">A phase I study of the trinuclear platinum compound, BBR3464, in combination with protracted venous infusional 5-fluorouracil in patients with advanced cancer.</a> Cancer Chemoth. Pharmacol. 53, 95-101 (2004).</li>
<li>Calvert, A. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Phase+II+clinical+study+of+BBR3464%2C+a+novel%2C+bifunctional+platinum+analogue%2C+in+patients+with+advanced+ovarian+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Cancer%22%5BJournal%5D)">Phase II clinical study of BBR3464, a novel, bifunctional platinum analogue, in patients with advanced ovarian cancer.</a> Eur. J. Cancer. 37, (2001).</li>
<li>Jodrell, D. I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Phase+II+studies+with+BBR3464%2C+a+novel+tri-nuclear+platinum+complex%2C+in+patients+with+gastric+or+gastro-oesophageal+adenocarcinoma%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Cancer%22%5BJournal%5D)">Phase II studies with BBR3464, a novel tri-nuclear platinum complex, in patients with gastric or gastro-oesophageal adenocarcinoma.</a> Eur. J. Cancer. 40, 1872-1877 (2004).</li>
<li>William, W. N., Glisson, B. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Novel+strategies+for+the+treatment+of+small-cell+lung+carcinoma%5BTitle%5D)+AND+%22Nat.+Rev.+Clin.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma.</a> Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 611-619 (2011).</li>
<li>Raynaud, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((cis-Amminedichloro%282-methylpyridine%29+Platinum%28II%29+%28AMD473%29%2C+a+novel+sterically+hindered+platinum+complex%3A+In+vivo+activity%2C+toxicology%2C+and+pharmacokinetics+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Clin.+Cancer+Res%22%5BJournal%5D)">cis-Amminedichloro(2-methylpyridine) Platinum(II) (AMD473), a novel sterically hindered platinum complex: In vivo activity, toxicology, and pharmacokinetics in mice.</a> Clin. Cancer Res. 3, 2063-2074 (1997).</li>
<li>Holford, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((biochemical+and+pharmacological+activity+of+the+novel+sterically+hindered+platinum+co-ordination+complex+cis-%5Bamminedichloro%282-methylpyridine%29%5D+platinum%28II%29+%28AMD473%29%5BTitle%5D)+AND+%22Anti-Cancer+Drug+Des%22%5BJournal%5D)">biochemical and pharmacological activity of the novel sterically hindered platinum co-ordination complex cis-[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473).</a> Anti-Cancer Drug Des. 13, 1-18 (1998).</li>
<li>Munk, V. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Investigations+into+the+interactions+between+DNA+and+conformationally+constrained+pyridylamine+platinum%28II%29+analogues+of+AMD473%5BTitle%5D)+AND+%22Inorg.+Chem%22%5BJournal%5D)">Investigations into the interactions between DNA and conformationally constrained pyridylamine platinum(II) analogues of AMD473.</a> Inorg. Chem. 42, 3582-3590 (2003).</li>
<li>Wheate, N. J., Collins, J. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multi-nuclear+platinum+drugs%3A+A+new+paradigm+in+chemotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22Curr.+Med.+Chem.+-+Anti-Cancer+Agents%22%5BJournal%5D)">Multi-nuclear platinum drugs: A new paradigm in chemotherapy.</a> Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents. 5, 267-279 (2005).</li>
<li>Beale, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+phase+I+clinical+and+pharmacological+study+of+cis-diamminedichloro%282-methylpyridine%29+platinumm+II+%28AMD473%29%5BTitle%5D)+AND+%22British+journal+of+cancer%22%5BJournal%5D)">A phase I clinical and pharmacological study of cis-diamminedichloro(2-methylpyridine) platinumm II (AMD473).</a> British journal of cancer. 88, 1128-1134 (2003).</li>
<li>Sessa, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Clinical+and+pharmacological+phase+I+study+with+accelerated+titration+design+of+a+daily+times+five+schedule+of+BBR3464%2C+a+novel+cationic+triplatinum+complex%5BTitle%5D)+AND+%22Ann.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Clinical and pharmacological phase I study with accelerated titration design of a daily times five schedule of BBR3464, a novel cationic triplatinum complex.</a> Ann. Oncol. 11, 977-983 (2000).</li>
<li>Brown, S. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Combining+aspects+of+the+platinum+anticancer+drugs+picoplatin+and+BBR3464+to+synthesize+a+new+family+of+sterically+hindered+dinuclear+complexes%3B+their+synthesis%2C+binding+kinetics+and+cytotoxicity%5BTitle%5D)+AND+%22Dalton+Trans%22%5BJournal%5D)">Combining aspects of the platinum anticancer drugs picoplatin and BBR3464 to synthesize a new family of sterically hindered dinuclear complexes; their synthesis, binding kinetics and cytotoxicity.</a> Dalton Trans. 41, 11330-11339 (2012).</li>
<li>Still, B. M., Anil Kumar, P. G., Aldrich-Wright, J. R., Price, W. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((195Pt+NMR+-+Theory+and+application%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">195Pt NMR - Theory and application.</a> Chem. Soc. Rev. 36, 665-686 (2007).</li>
<li>Wheate, N. J., Cullinane, C., Webster, L. K., Collins, J. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+cytotoxicity%2C+cell+uptake+and+DNA+interstrand+cross-linking+of+4%2C4%27-dipyrazolylmethane-linked+multinuclear+platinum+anti-cancer+complexes%5BTitle%5D)+AND+%22Anti-Cancer+Drug+Des%22%5BJournal%5D)">Synthesis, cytotoxicity, cell uptake and DNA interstrand cross-linking of 4,4'-dipyrazolylmethane-linked multinuclear platinum anti-cancer complexes.</a> Anti-Cancer Drug Des. 16, 91-98 (2001).</li>
</ol>

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

W tej pracy zsyntetyzowano dwujądrowe kompleksy platyny jako potencjalne środki przeciwnowotworowe. W ten sposób zsyntetyzowano ligandy mostkujące bispirydynę w reakcji sprzęgania amidowego z użyciem kwasu izonikotynowego i diaminoalkanów o zmiennej długości. Wcześniej opisywano syntezę ligandów bispirydyny i ich analogów metylu z 2 do 8 grupami metylenowymi i odpowiadającymi im kompleksami platyny. W niniejszej pracy metoda syntezy i oczyszczania została zrewidowana tak, aby była szybsza i tańsza, co wykazano poprzez sy...

Platynowe leki przeciwnowotworowe pozostają jedną z najczęściej stosowanych rodzin środków w leczeniu raka u ludzi1. Pomimo ich sukcesu, ich zastosowanie jest ograniczone przez poważne skutki uboczne ograniczające dawkę2-4. Ograniczone dawki, które można podawać pacjentom, oznaczają również, że nowotwory mogą rozwinąć oporność5. W związku z tym nadal opracowywane są nowe leki poprawiające profil działań niepożądanych i przezwyciężające nabytą oporność, takie jak fenantryplatyna6 i fosfaplatyna7.
Pod koniec lat dziewięćdziesiątych opracowano trójjądrowy lek platynowy, BBR3464 (Schemat 1)8, który jest do 1000 razy bardziej cytotoksyczny in vitro niż wiodący lek platynowy, cisplatyna. BBR3464 jest również w stanie przezwyciężyć nabytą oporność w panelu ludzkich linii komórek nowotworowych9. Niestety, zwiększonej aktywności BBR3464 towarzyszy od 50 do 100 razy wyższa toksyczność, co ogranicza jej stosowanie10-12. Jest również łatwo degradowany w organizmie, co oznacza, że niewielka część leku dociera do jąder nowotworowych w stanie nienaruszonym9.
Pikoplatyna to jednojądrzasty lek na bazie platyny, który zawiera ligand 2-metylopirydyny (Schemat 1)13. Grupa metylowa tego leku chroni go przed atakiem biologicznych nukleofilów; w szczególności cysteina i metionina zawierające peptydy/białka14-16. W związku z tym lek jest dość stabilny i ma znacznie wyższe stężenie, które dociera do jąder nowotworowych w porównaniu zarówno z BBR3464, jak i cisplatyną17. Jego zmniejszona reaktywność oznacza również, że pikoplatyna ma wyższą maksymalną tolerowaną dawkę w porównaniu z BBR3464 i cisplatyną10,18,19.
Ten projekt miał na celu połączenie właściwości BBR3464 i pikoplatyny w celu wytworzenia nowych leków, które są w stanie przezwyciężyć nabytą oporność, które wykazują lepszą stabilność biologiczną i mniej poważne skutki uboczne (np. Rysunek 1). W tym celu przygotowano szereg dwupierścieniowych kompleksów platynowych z ligandami łączącymi bispirydynę20. Ligandy są wytwarzane w reakcjach sprzęgania amidowego z kwasem izonikotynowym lub jego pochodnymi, takimi jak kwas 2-metylo-izonikotynowy, diaminoalkanami o zmiennej długości. Reakcja jednego molowego odpowiednika ligandów z dwoma molowymi odpowiednikami transplatyny daje pożądane kompleksy platyny (schemat 1).

<table><tbody><tr><td>D2O</td><td>Aldrich</td><td>151882</td><td>99,9% D</td></tr><tr><td>DMSO-d6</td><td>Aldrich</td><td>156914</td><td>99,96% D</td></tr><tr><td>1,8-diaminooktan</td><td>Aldrich</td><td>D22401</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,10-diaminodecane</td><td>Aldrich</td><td>D14204</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,12-diaminododekan</td><td>Aldrich</td><td>D1,640-1</td><td>98%</td></tr><tr><td>Kwas izonikotynowy</td><td>Aldrich</td><td>I17508</td><td>99%</td></tr><tr><td>1-propylofosfonowy roztwór bezwodnika</td><td>Aldrich</td><td>431303</td><td>50% wag. w octanie etylu</td></tr><tr><td>Trans-diaminodichloridoplatinum(II)</td><td>Aldrich</td><td>P1525</td><td></td></tr><tr><td>Dimethylsulfoxide</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z76855</td><td>>99,9%, bezwodny</td></tr><tr><td>N,N' -dimetyloformamid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>227056</td><td>99,8%, bezwodny</td></tr><tr><td>Trietyloamina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886</td><td>>99%</td></tr><tr><td>Nylonowe membrany filtracyjne</td><td>Whatman</td><td>7402-004</td><td>Wielkość porów, 0,2 i mikro; m</td></tr><tr><td>Magnetyczna płyta</td><td></td><td></td><td></td>grzejna do mieszania</tr><tr><td>Mieszadło magnetyczne&nbsp;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Kolba</td><td></td><td></td><td></td>okrągłodenna lub trójszyjkowa</tr><tr><td>Przegrody gumowe o wielkości wystarczającej do wybranej kolby</td><td></td><td></td><td></td>okrągłodennej lub trójszyjkowej</tr><tr><td>Strzykawki</td><td></td><td></td><td></td>podskórne 5 ml</tr><tr><td>Igły</td><td></td><td></td><td></td>podskórne</tr><tr><td>Gumowe balony</td><td></td><td></td><td></td>imprezowe</tr><tr><td>Gumki</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr>Źródło gazu <td></td><td></td><td></td><td>N2</td></tr><tr><td>Parownik</td><td></td><td></td><td></td>obrotowy</tr><tr><td>Piec</td><td></td><td></td><td></td>do suszenia</tr><tr><td>Probówki NMR Spektrometr</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td>NMR</td></tr><tr><td>Zlewki</td><td></td><td></td><td></td>500 ml</tr><tr><td>Pipety szklane lub plastikowe</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

reakcja sprzęgania amidowego do syntezy ligandów na bazie bispirydyny i ich kompleksowania do platyny jako dwujądrowych środków przeciwnowotworowych

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

Reakcje sprzęgania amidowego mogą być używane do syntezy ligandów na bazie bispirydyny do użycia jako łączniki pomostowe w wielojądrowych platynowych lekach przeciwnowotworowych. Kwas izonikotynowy lub jego pochodne są sprzężone z łańcuchami diaminoalkanowymi o zmiennej długości w atmosferze obojętnej w bezwodnym DMF lub DMSO przy użyciu słabej zasady, trietyloaminy i czynnika sprzęgającego, bezwodnika 1-propylofosfonowego. Produkty wytrącają się z roztworu podczas tworzenia lub mogą być wytrącone przez dodanie wody. W razie potrzeby ligandy można dodatkowo oczyścić przez rekrystalizację z gorącej wody. Synteza dwujądrowego kompleksu platyny przy użyciu ligandów bispirydyny odbywa się w gorącej wodzie przy użyciu transplatyny. Najbardziej pouczającą z technik charakterystyki chemicznej w celu określenia struktury i czystości ogólnej zarówno ligandów bispirydyny, jak i końcowych kompleksów platyny jest 1H NMR ze szczególną analizą regionu aromatycznego widm (7-9 ppm). Kompleksy platyny mają potencjalne zastosowanie jako środki przeciwnowotworowe, a metoda syntezy może być modyfikowana w celu wytworzenia trójjądrowych i innych wielojądrowych kompleksów o różnej funkcjonalności wiązań wodorowych w ligandzie mostkującym.

Ligandy bispirydynowe i ich odpowiednie dinuklearne kompleksy platyny są charakteryzowane za pomocą NMR 1H, 13C i 195Pt (Tabele 1 i 2) oraz spektrometrii mas z jonizacją rozpylną. Dokładne temperatury topnienia można wyznaczyć za pomocą różnicowej kalorymetrii skaningowej, a czystość najlepiej określić poprzez analizę elementarną zawartości procentowej C, H i N. Najbardziej użyteczne jest NMR 1H, ponieważ jest szybkie i łatwe w obsłudze, dostar...

Ten protokół opisuje użycie reakcji sprzęgania amidowego kwasu izonikotynowego i diaminoalkanów do tworzenia ligandów mostkowych odpowiednich do użycia w syntezie wielojądrowych kompleksów platynowych, które łączą aspekty leków przeciwnowotworowych BBR3464 i pikoplatyny.

Reakcja sprzęgania amidowego do syntezy ligandów na bazie bispirydyny i ich kompleksowania do platyny jako dwujądrowych środków przeciwnowotworowych

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

Ogólnym celem niniejszej procedury jest synteza wielojądrowych kompleksów platyny o działaniu przeciwnowotworowym, opartych na charakterystyce strukturalnej leków PPL oraz BBR 34 64. Jest to realizowane poprzez wstępną syntezę ligandów mostkujących bis-pirydynowych w drodze sprzęgania kwasu izonikotynowego z diaminoalkanem przy użyciu reakcji sprzęgania amidowego. Drugim krokiem jest rekrystalizacja ligandu z gorącej wody.Następnie ligand jest koordynowany do platyny poprzez reakcję z trans-diaminodicloroplatyną(II). Końcowym etapem jest oczyszczanie kompleksów metalicznych poprzez wytrącanie frakcyjne z wody przy użyciu acetonu. Ostatecznie sukcesywne sprzęganie amidowe oraz koordynacja platyny są jednoznacznie potwierdzane za pomocą spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego jądra.Zastosowanie tej techniki polega na projektowaniu i syntezie nowych leków przeciwnowotworowych. Osiągnęliśmy to poprzez połączenie konkretnych właściwości różnych związków platyny. Zazwyczaj osoby początkujące w tej dziedzinie badań napotykają trudności z charakterystyką chemiczną, w szczególności w kwestii tego, jak piki ligandów oraz widma protonowego NMR zmieniają przesunięcie chemiczne i kształt po koordynacji z platyną.Najpierw wysusz kolbę trójszyjną o okrągłym dnie w piekarniku w temperaturze 100 °C przez jedną godzinę, aby upewnić się, że usunięto całą wilgoć. Po ochłodzeniu kolby do temperatury pokojowej, wsyp do niej 0,5 mola stałego kwasu izo, w tym przypadku 10 D amino acan, wraz z magnetycznym mieszadłem, a następnie zamknij szyjki kolby gumowymi septami i zastąp powietrze w kolbie azotem za pomocą wypełnionego azotem balonu. Używając igły hipodermicznej i strzykawki, dodaj od czterech do ośmiu mililitrów bezwodnego dimetylosulfotlenku, aby rozpuścić substancje stałe.Jeśli substancje stałe nie rozpuszczają się łatwo, należy delikatnie podgrzać roztwór pod strumieniem bieżącej gorącej wody. Następnie do kolby należy dodać siedem ekwiwalentów molowych trietyloaminy. Dodać jeden mol bezwodnika fosforowego propylu i mieszać mieszaninę reakcyjną przez okres od 5 do 12 godzin w temperaturze pokojowej; w przypadku ligandów bisperynowych otrzymywanych z ligandów diaminoalkanowych zawierających 10 lub więcej grup metylenowych, należy odczekać, aż produkt wytrąci się z roztworu w miarę postępu reakcji.Następnie każdą z ligandów bis-parydyn należy zebrać poprzez filtrację próżniową, używając lejka Buchnera i kolby. Po przeniesieniu ligandu do zlewki, przeprowadza się krystalizację surowego materiału, używając około 400 do 500 mililitrów wrzącej wody na 200 miligramów ligandu. Po całkowitym rozpuszczeniu ligandu, do schłodzonego roztworu należy dodać wodorotlenek potasu, aby zapewnić, że po ponownej krystalizacji związki będą w formie wolnych zasad.Następnie umieść roztwór w lodówce, aby zmaksymalizować krystalizację rech. Na tym etapie dodaj transat i wodę do zlewki. Podgrzej roztwór do 70–80 °C, aby całkowicie rozpuścić transplant i otrzymać klarowny roztwór o intensywnie żółtym kolorze.Dodać 0,5 mola ligandu bisperydyny i mieszać roztwór w podgrzewaniu do czasu rozpuszczenia ligandu i uzyskania przejrzystego roztworu. Gdy roztwór stanie się niemal bezbarwny, wyłączyć ogrzewanie i mieszać w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji odparować rozpuszczalnik za pomocą ewaporatora rotacyjnego, aż do uzyskania żółtego proszku, a następnie oczyścić kompleks platyny, rozpuszczając go w minimalnej ilości wody o temperaturze 50 °C.Dodawaj aceton do roztworu, aż utworzy się biały osad, który wydaje się być polimeryczną formą kompleksu metalu i stanowi do 10% produktu reakcji. Dodaj kolejne 20 do 30 mililitrów acetonu, aż do momentu, w którym nie będzie zaobserwowano dalszego wytrącania osadu. Usuń osad, filtrując zawartość przez papier filtrujący nylonowy o wielkości porów 0,2 mikrona w warunkach próżni.Po przeniesieniu roztworu do kolby okrągłodennej i zagęszczeniu go za pomocą ewaporatora rotacyjnego otrzymuje się czysty produkt. Ligandy bis-perydynowe oraz ich odpowiednie dinuklearne kompleksy platyny charakteryzuje się za pomocą spektroskopii NMR protonów, węgla i platyny oraz spektrometrii mas z jonizacją przez elektroryś (ESI-MS). W szczególności widmo NMR protonów wykazuje rezonanse, które mogą jednoznacznie potwierdzić pomyślne sprzęganie amidowe oraz koordynację platyny.Wraz ze wzrostem długości łańcucha dinoalkanu wiele rezonansów metylenowych staje się równoważnych i obserwuje się mniej pików ze względu na symetrię w NN prime oktanie jeden osiem dial bis ISO amidzie oczekiwano by pięciu rezonansów alifatycznych, ale cztery wewnętrzne piki metylenowe są magnetycznie równoważne i pojawiają się jako jeden rezonans w okolicach 1.2 ppm. Rezonans protonu aminowego nie sprzężonego łańcucha D-aminoalkanu znajduje się w obszarze alifatycznym i przesuwa się znacząco w kierunku niskiego pola po sprzężeniu z kwasem karboksylowym. Następujący po nim rezonans protonu amidowego jest widoczny w okolicach 8.7 ppm jako stosunkowo szeroki triplet grupy platyny.Koordynacja do ligandów BIS perine jest obserwowana poprzez przesunięcie rezonansów ha w kierunku pola słabszego oraz przesunięcie rezonansów HB w kierunku pola silniejszego. Dalszym potwierdzeniem koordynacji jest zaobserwowanie sprzężenia z platyną w rezonansie dubletowym dla grupy protonów HA platyny. Koordynację do ligandu BIS perine można zaobserwować również za pomocą NMR platyny.Dinuклеarne kompleksy platyny wykazują rezonans w okolicach ujemnych 2300 ppm ze względu na aminowy i chlorowy stan koordynacyjny. Zastosowanie tej procedury pozwala na wykorzystanie innych reakcji sprzęgania amidowego do wytworzenia szerokiej rodziny nowych ligandów, które mogą służyć do syntezy nie tylko dinuklearnych, ale i trynuklearnych leków platynowych.

amide-coupling-reaction-for-synthesis-bispyridine-based-ligands-their

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Reakcja sprzęgania amidowego w celu syntezy ligandów na bazie bispirydyny i ich kompleksowania z platyną jako dynuklearnych środków przeciwnowotworowych

Opisano metodę syntezy wrażliwych na powietrze tytanowych i wanadowych środków przeciwnowotworowych, wraz z oceną ich aktywności cytotoksycznej w stosunku do ludzkiej linii komórek rakowych za pomocą testu MTT.

Przeciwnowotworowe kompleksy metalowe: synteza i ocena cytotoksyczności za pomocą testu MTT

Dichloro{bis[1,1',1''-(fosfinietrylo)tripiperydyna]}pallad [(P(NC5H10)3)2Pd(Cl)2] (1) jest łatwo dostępnym, tanim i stabilnym powietrzem, ale wysoce aktywnym katalizatorem Heck o doskonałej tolerancji grupy funkcyjnej, który efektywnie działa w łagodnych warunkach reakcji, dając produkty sprzęgania z bardzo wysoką wydajnością.

Reakcje sprzęgania krzyżowego Mizoroki-Heck katalizowane przez dichloro{bis[1,1',1''-(fosfinietrylo)tripiperydynę]}pallad w łagodnych warunkach reakcji

Kompleksy fosforowo-wodorowe rutenu są powszechnie stosowane w jednorodnych reakcjach katalitycznych, takich jak uwodornienie. Przedstawiono syntezę szeregu nowych kompleksów rutenu trójzębnego zawierających ligand N-trifosu N(CH2PPh2)3. Dodatkowo opisano reakcję stechiometryczną kompleksu dwuwodorkowego Ru–N-trifosu z kwasem lewulinowym.

Synteza, charakterystyka i reaktywność szeregu kompleksówPh N-trifosu rutenu

Przedstawiono szczegółowe i uogólnione protokoły syntezy i późniejszego oczyszczania czterech N-heterocyklicznych kompleksów karbenowych palladu z soli benzimidazoliowych. Kompleksy przebadano pod kątem aktywności katalitycznej w reakcjach arylacji i Suzuki-Miyaura. Dla każdej badanej reakcji co najmniej jeden z czterech kompleksów skutecznie katalizował reakcję.

N-heterocykliczne kompleksy karbenowe palladu: synteza z soli benzymidazolu i aktywność katalityczna w reakcjach tworzenia wiązań węgiel-węgiel

Głównym celem tej pracy jest wyjaśnienie roli środków ograniczających w regulacji wielkości nanocząstek palladu poprzez połączenie rozpraszania promieniowania rentgenowskiego pod małym kątem iin situ (SAXS) oraz modelowania kinetycznego opartego na ligandach.

Zarodkowanie i wzrost nanocząstek palladu metalicznego za pośrednictwem ligandów

Ten protokół opisuje skuteczną metodę syntezy nanoemulsji koniugatu kwasów oleinowych i platyny(II) stabilizowanego tripeptydem lizyna-tyrozyna-fenyloalanina (KYF). Nanoemulsja powstaje w łagodnych warunkach syntetycznych poprzez samoorganizację KYF i koniugatu.

Stabilizowana tripeptydem nanoemulsja kwasu oleinowego

Enancjomerycznie wzbogacone szkielety bispiro[γ-butyrolakton-pirolidyn-4,4'-pirazolon] są asymetrycznie syntetyzowane przez prostą organokatalityczną reakcję cykloaddycji 1,3-dipolarnej.

Wydajna budowa lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycje organokatalityczne α-imino γ-laktonów i alkilolidenopirazlonów

Tutaj opisujemy test biologiczny z użyciem bromku 3-(4′,5′-dimetylotiazol-2′-ylo)-2,5-difenylotetrazolowego (MTT) do testowania wcześniej zsyntetyzowanych oksymów spirocyklicznych.

Funkcjonalizowana spirocykliczna synteza heterocykliczna i test cytotoksyczności

Ten protokół pokazuje wygodną metodę porównywania właściwości katalitycznych obsługiwanych katalizatorów platynowych, syntetyzowanych przez osadzanie nanometrycznych koloidów lub przez impregnację. Uwodornienie cykloheksenu służy jako reakcja modelowa do określenia aktywności katalitycznej katalizatorów.

Reakcje katalityczne stabilizowanych aminami i wolnych od ligandów nanocząstek platyny na tytanie podczas uwodornienia alkenów i aldehydów

Tutaj prezentujemy protokół do syntezy na większą skalę pośredniego karbaminianu tert-butylu (5-toluenosulfonylo-5h-pirolu [2,3-b] pirazyno-2-ylu) (ACT051-3) Upatinibu.

Preparat pośredni upatynibu na większą skalę ACT051-3

Poznaj syntezę dwujądrowych kompleksów platyny przeciwnowotworowej poprzez sprzęganie amidowe ligandów bispirydynowych z kwasem izonikotynowym i diaminami. Metoda obejmuje koordynację z trans-diaminodichloroplatyną(II) oraz oczyszczanie przez frakcyjną krystalizację.

Reakcja sprzęgania amidowego do syntezy ligandów na bazie bispirydyny i ich kompleksowania do platyny jako dwujądrowych środków przeciwnowotworowych (Wideo) | JoVE Journal

Reakcja sprzęgania amidowego do syntezy ligandów na bazie bispirydyny i ich kompleksowania do platyny jako dwujądrowych środków przeciwnowotworowych

Przeglądaj więcej filmów