Name: Bezpośredni protokół guanidynilacji we wczesnym stadium do syntezy złożonych produktów naturalnych zawierających aminoguanidynę (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-09-09T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 4 s
Description: Poznaj metodę bezpośredniej guanidynilacji we wczesnym stadium do syntezy złożonych produktów naturalnych zawierających aminoguanidynę. Protokół ten umożliwia szybkie i efektywne przygotowanie związków organicznych o znaczeniu biologicznym.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Dziękujemy Dr. Johnowi Greavesowi i Pani Soroosh Sorooshian, Wydziałowi Chemii, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, za analizy spektrometryczne mas. Dziękujemy również Panu Jacobowi Buchananowi za pomocne dyskusje, a także Pani Stephanie J. Conn, Pani Shannon M. Huffman (Vreeland) i Pani Alexandrze N. Wexler za wczesną fazę pracy nad tym projektem. Częściowe finansowanie zostało zapewnione przez Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M.), CWU Seed Grant Program oraz CWU Faculty Research Program.

<ol><li>Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploitation+of+the+Catalytic+Site+and+150+Cavity+for+Design+of+Influenza+A+Neuraminidase+Inhibitors%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors.</a> J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).</li>
<li>Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Aeruginosin+98B%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Aeruginosin 98B.</a> J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).</li>
<li>Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Clavatadine%5BTitle%5D)+AND+%22A.+J.+Nat.+Prod%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Clavatadine.</a> A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).</li>
<li>Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Concise+Total+Synthesis+of+Phidianidine+A+and+B%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B.</a> Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Technical+Bulletin+AL-134%3A+Handling+Air-Sensitive+Reagents%22">Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents</a>. , at: 
	
 <a target="_blank" href="http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf">http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf</a> (2012).</li>
<li>Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Macrocyclization+of+Di-Boc-guanidino-alkylamines+Related+to+Guazatine+Components%3A+Discovery+and+Synthesis+of+Innovative+Macrocyclic+Amidinoureas%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas.</a> Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).</li>
<li>Zubrick, J. W. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aZubrick%2C+JW+%22The+Organic+Chem+Lab+Survival+Manual%3A+A+Student%27s+Guide+to+Techniques%22">The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques</a>. , Wiley. Hoboken. (2012).</li>
<li>Pirrung, M. C. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aPirrung%2C+MC+%22The+Synthetic+Organic+Chemist%27s+Companion%22">The Synthetic Organic Chemist's Companion</a>. , Wiley-Interscience. Hoboken, N.J. (2007).</li>
<li>Padias, A. B. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aPadias%2C+AB+%22Making+the+Connections+2%3A+A+How-To+Guide+for+Organic+Chemistry+Lab+Techniques%2C+Second+Edition%22">Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition</a>. , Hayden-McNeil Publishing. Plymouth, MI. (2011).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques+Manual%3A+Volumetric+Techniques%22">Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/volumetric-techniques/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/volumetric-techniques/</a> (2007).</li>
<li>Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+and+Use+of+N%2CN%27-Di-Boc-N%26%2334%3B-Triflylguanidine%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Synth%22%5BJournal%5D)">Preparation and Use of N,N'-Di-Boc-N&#34;-Triflylguanidine.</a> Org. Synth. 78, 91-98 (2002).</li>
<li>Baker, T. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+Biologically+Important+Guanidine-Containing+Molecules+Using+Triflyl-Diurethane+Protected+Guanidines%5BTitle%5D)+AND+%22Synthesis%22%5BJournal%5D)">Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines.</a> Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Using+a+Balance%22">Digital Lab Techniques: Using a Balance</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Reaction+Work-Up+I%3A+Extraction%2C+Washing%2C+and+Drying%22">Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Filtration%22">Digital Lab Techniques: Filtration</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Reaction+Work-Up+II%3A+Using+the+Rotovap%22">Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Column+Chromatography%22">Digital Lab Techniques: Column Chromatography</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/column-chromatography/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/column-chromatography/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Flash+Chromatography+101%22">Flash Chromatography 101</a>. , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4">https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4</a> (2015).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques+Manual%3A+TLC+-+The+Basics%22">Digital Lab Techniques Manual: TLC - The Basics</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-the-basics/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-the-basics/</a> (2007).</li>
<li>Digital Lab Techniques: TLC - Advanced. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/</a> (2007).</li>
<li>Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22NMR+Tips+and+Tricks%22">NMR Tips and Tricks</a>. , Massachusetts Institute of Technology. Cambridge, Massachusetts, USA. Available from: 
 <a target="_blank" href="http://web.mit.edu/speclab/www/tips.htm">http://web.mit.edu/speclab/www/tips.htm</a> (2015).</li>
<li>Krohn, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthese+des+Bactereostatischen+2.4-Dibrom-homogentisins%C3%A4ure+-+Amids+und+Verwandter+Verbindungen%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure - Amids und Verwandter Verbindungen.</a> Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).</li>
<li>Wolkowitz, H., Dunn, M. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Homogentisic+Acid%5BTitle%5D)+AND+%22Biochem.+Prep%22%5BJournal%5D)">Homogentisic Acid.</a> Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).</li>
<li>Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Diprotected+Triflylguanidines%3A+A+New+Class+of+Guanidinylation+Reagents%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents.</a> J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).</li>
<li>Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+practical+procedure+for+the+preparation+of+carbamates+from+azides%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">A practical procedure for the preparation of carbamates from azides.</a> Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).</li>
<li>Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-Pot+Conversion+of+Azides+to+Boc-Protected+Amines+with+Trimethylphosphine+and+Boc-ON%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON.</a> Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).</li>
<li>Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Syntheses+of+%28%C2%B1%29-Anchinopeptolide+D+and+%28%C2%B1%29-Cycloanchinopeptolide%5BTitle%5D)+AND+%22D.+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide.</a> D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).</li>
<li>Barykina, O., Snider, B. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+%28%2B-%29-Eusynstyelamide+A%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A.</a> Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).</li>
<li>Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+%28%C2%B1%29-Bistellettadine+A%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Synthesis of (±)-Bistellettadine A.</a> Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).</li>
<li>Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+and+Absolute+Configuration+of+Minalemine+A%2C+a+Guanidine+Peptide+from+the+Marine+Tunicate+Didemnum+rodriguesi%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi.</a> J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).</li>
<li>Wuts, P. G. M., Greene, T. W. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aWuts%2C+PGM+%22Greene%27s+Protective+Groups+in+Organic+Synthesis%22">Greene's Protective Groups in Organic Synthesis</a>. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, New Jersey. (2007).</li>
<li>Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. 249th American Chemical Society National Meeting, March 22-26, 2015, Denver, CO, United States, , (2015).</li>
<li>Bhonde, V. R., Looper, R. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Stereocontrolled+Synthesis+of+%28%2B%29-Saxitoxin%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin.</a> J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).</li>
<li>Lin, H. Y., Snider, B. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+Phidianidines+A+and+B%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Synthesis of Phidianidines A and B.</a> J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).</li>
<li>Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Facile+Synthesis+of+Guanidine+Functionalised+Building+Blocks%5BTitle%5D)+AND+%22Asian+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks.</a> Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).</li>
<li>Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chlorotrimethylsilane+Activation+of+Acylcyanamides+for+the+Synthesis+of+Mono-N-acylguanidines%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines.</a> J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).</li>
<li>Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+%28%2B%29-Batzelladine+A+and+%28%2B%29-Batzelladine+D%2C+and+Identification+of+Their+Target+Protein%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Eur.+J%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein.</a> Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).</li>
<li>Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+Developments+in+Guanylating+Agents%5BTitle%5D)+AND+%22ARKIVOC%22%5BJournal%5D)">Recent Developments in Guanylating Agents.</a> ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).</li>
<li>Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biology+of+organic+guanidine+derivatives%5BTitle%5D)+AND+%22Nat.+Prod.+Rep%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biology of organic guanidine derivatives.</a> Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).</li>
<li>Ebada, S., Proksch, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chemical+and+Pharmacological+Significance+of+Natural+Guanidines+from+Marine+Invertebrates%5BTitle%5D)+AND+%22Mini-Rev.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates.</a> Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).</li>
</ol>

Autorzy nie mają nic do zadeklarowania.

Początkowe próby przygotowania klawatadyny A opierały się na tradycyjnym, pośrednim podejściu do guanidynylacji od odpowiedniego prekursora amin, którym w tym przypadku był końcowy azydek. Kluczowe znaczenie dla tego wysiłku miało połączenie dwóch połówek cząsteczki w celu skonstruowania ugrupowania karbaminianu. Niestety, wszelkie próby zrealizowania redukcji azydku w oczekiwaniu na planowaną późną fazę guanidynylu zakończyły się niepowodzeniem. 25,26 Te niepowodzenia zainspirowały poszukiwanie związku <stron...

Celem tego filmu jest pokazanie, jak użycie metody bezpośredniej i wczesnej guanidyny do stworzenia końcowej struktury guanidyny jest bardziej praktyczne, szybkie i efektywne niż tradycyjne metody guanidynilacji w syntezie organicznej. Grupa funkcyjna guanidyny, znajdująca się w aminokwasie argininie, jest kluczowym elementem strukturalnym w wielu złożonych produktach naturalnych i farmaceutykach. Odkrycie i zaprojektowanie nowej guanidyny zawierającej naturalne produkty i małe cząsteczki stwarza potrzebę bardziej wydajnej metody guanidynylu. Powszechnie stosowane podejście okrężne polega na wprowadzeniu utajonego prekursora guanidyny, który jest demaskowany na późnym etapie syntezy. W przeciwieństwie do tego, prosta taktyka instaluje chronioną guanidynę na pierwszorzędowej aminie na wczesnym etapie syntezy.
Reaktywna natura guanidyn generalnie wyklucza je z rutynowego stosowania bez odpowiedniej strategii grupy ochronnej. Tradycyjnie, metody dodawania grupy funkcyjnej guanidyny obejmowały podejście pośrednie, które obejmowało wiele etapów ochrony, po których następowało dodanie guanidyny na końcu syntezy. Dwie niedawne syntezy ilustrują wady nieodłącznie związane z pośrednią guanidynylacją1,2. Opisana tu metoda bezpośrednia polega na reakcji chronionego odczynnika guanidyny z pierwszorzędową aminą na wczesnym etapie syntezy danej cząsteczki, a następnie jej deprotekcji na końcu syntezy. Strategia ta została z powodzeniem zastosowana w niedawnej całkowitej syntezie biologicznie aktywnych alkaloidów morskich: klawatadyny A oraz fidianidyny A i B3,4.
Chociaż ta metoda bezpośredniego guanidynylacji ma swoje zalety w porównaniu z tradycyjnymi metodami guanidynylacji, to jednak ma swoje wady. Warunki chemiczne, w jakich chroniona guanidyna może przetrwać, będą zależały od zastosowanej grupy ochronnej. Pomimo tych potencjalnych wad, metoda bezpośredniej guanidynilu jest strategią umożliwiającą dodawanie końcowych guanidyn do amin pierwszorzędowych w celu wykorzystania w syntezie złożonych cząsteczek organicznych.

<table><tbody><tr><td>Chloroform-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>612200-100G</td><td>99,8% D, 0,05% v/v tetrametylosilan; Uwaga: toksyczny</td></tr><tr><td>dimetylosulfotlenek-d6</td><td></td><td>185965-50G</td><td>99,9% D, 1% v/v</td></tr><tr><td>pentahydrat tiosiarczanu</td> tetrametylosilanu <td>Sigma-Aldrich</td><td>S8503-2,5KG</td><td></td></tr><tr><td>siarczan sodu, bezwodny</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>238597-2,5KG</td><td></td></tr><tr><td>żel krzemionkowy</td><td>Fisher Scientific</td><td>S825-25</td><td>Merck, klasa 60, 230-400 siatka</td></tr><tr><td>płukany piasek morski</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>274739-5KG</td><td></td></tr><tr><td>heksan</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>178918-20L</td><td>Uwaga: łatwopalny</td></tr><tr><td>octan etylu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>319902-4L</td><td></td></tr> chlorek <tr><td>metylenu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D65100-4L</td><td></td></tr><tr><td>chlorek sodu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S9888-10KG</td><td></td></tr><tr><td>wodorowęglan</td> <td>soduSigma-Aldrich</td><td>S6014-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>kwas octowy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>695092-2.5L</td><td></td></tr><tr><td>kwas solny</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>258248-2.5L</td><td>Uwaga:</td></tr><tr><td>brom</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>470864-50G</td><td>>99,99% na bazie metali śladowych; Uwaga:, powoduje poważne oparzenia kwasem</td></tr><tr><td>bromowodorowym</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>244260-500ML</td><td>48% wodny; Uwaga:</td></tr><tr><td>kwas 2,5-dimetoksyfenylooctowy</td><td>ChemImpex</td><td>26909</td><td></td></tr><tr><td>chloroform</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>132950-4L</td><td>Uwaga: Toksyczny</td></tr><tr><td>tetrahydrofuran</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>360589-4x4L</td><td>Uwaga: wysoce łatwopalny</td></tr><tr><td>N,N-diizopropyloetyloamina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D125806-500ML</td><td>Uwaga:</td></tr><tr><td>trietyloamina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886-1L</td><td>Uwaga:</td></tr><tr><td>sita molekularne 3 angstremy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>208574-1KG</td><td></td></tr><tr><td>wodorek wapnia</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>213268-100G</td><td>Uwaga:, gwałtownie reaguje z wodą</td></tr><tr><td>Molibdenian amonu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>431346-50G</td><td></td></tr><tr><td>Kwas fosfomolibdenowy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221856-100G</td><td></td></tr><tr><td>siarczan ceru(IV)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>359009-25G</td><td></td></tr><tr><td>1-butanol</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>537993-1L</td><td></td></tr><tr><td>1,4-butanodiamina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D13208-100G</td><td>Uwaga: / ciepły w gorącej kąpieli wodnej do stopienia przed użyciem</td></tr><tr><td>trifosgen</td><td>VWR</td><td>200015-064</td><td>Uwaga: Wysoce toksyczny</td></tr><tr><td>metanol</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>646377-4X4L</td><td></td></tr><tr><td>octan sodu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>241245-100G</td><td></td></tr><tr><td>Dimetylosulfotlenek-d6</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>570672-50G</td><td>Bezwodny, 99,9% D</td></tr><tr><td>wodorotlenek sodu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221465-500G</td><td>Uwaga:</td></tr><tr><td>chlorowodorek guanidyny</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>G4505-25G</td><td>Uwaga: Toksyczny,</td></tr><tr><td>diwęglan tert-butylu</td><td>VWR</td><td>200002-018%</td><td>Uwaga: Toksyczny / może ogrzewać się w gorącej kąpieli wodnej do stopienia przed użyciem</td></tr><tr><td>Bezwodnik trifluorometaniosiulfonowy</td><td>Fisher Scientific</td><td>50-206-771</td><td>98%, bezwodny; Uwaga: toksyczny,, wyjątkowo wrażliwy na wilgoć</td></tr></tbody></table>

bezpośredni protokół guanidynilacji we wczesnym stadium do syntezy złożonych produktów naturalnych zawierających aminoguanidynę

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

Grupa funkcyjna guanidyny, najbardziej widoczna w aminokwasie argininie, jednym z podstawowych elementów budulcowych życia, jest ważnym elementem strukturalnym występującym w wielu złożonych produktach naturalnych i farmaceutykach. Ze względu na ciągłe odkrywanie nowych naturalnych produktów zawierających guanidynę i zaprojektowanych małych cząsteczek, szybkie i skuteczne metody guanidynilacji są przedmiotem dużego zainteresowania syntetycznych i medycznych chemików organicznych. Ponieważ nukleofilowość i zasadowość guanidyn może wpływać na późniejsze przemiany chemiczne, zwykle stosuje się tradycyjną, pośrednią guanidynylację. Metody pośrednie zwykle wykorzystują wiele etapów ochrony obejmujących utajony prekursor amin, taki jak azydek, ftalimid lub karbaminian. Omijając te okrężne metody i stosując bezpośrednią reakcję guanidynylu na wczesnym etapie sekwencji syntetycznej, możliwe było wykucie liniowej końcowej guanidyny zawierającej szkielet klawatadyny A w celu uzyskania krótkiej i usprawnionej syntezy tego silnego inhibitora czynnika XIa. W praktyce chlorowodorek guanidyny jest opracowywany za pomocą starannie skonstruowanego zestawu ochronnego, który jest zoptymalizowany pod kątem przetrwania nadchodzących etapów syntezy. W przygotowaniu klawatadyny A bezpośrednia guanidyniloacja dostępnej na rynku diaminy wyeliminowała dwa zbędne etapy jej syntezy. W połączeniu z szeroką gamą znanych grup chroniących guanidynę, bezpośrednia guanidyna wykazuje zwięzłą i skuteczną praktyczność nieodłącznie związaną z metodami, które znajdują swoje miejsce w zestawie narzędzi chemików syntetycznych.

Bezpośrednia guanidynilacja dostępnej komercyjnie α,ω-diaminy, a następnie reakcja z trifosgenem, pozwoliła na otrzymanie reaktywnego izocyjanianu 8 jako linearnej części clavatadyny A (Rysunek 1b). Wydajności tej dwuetapowej sekwencji reakcji są niezmiennie wysokie, wynosząc 95% lub więcej. Odczynnik do guanidynilacji 6 przygotowano dokładnie tak, jak opisano w pracy Goodmana.11,24
<p class="jove_content" fo:keep-together....

Tutaj prezentujemy protokół bezpośredniej, wczesnej fazy guanidynylu, który umożliwia szybką całkowitą syntezę małych cząsteczek organicznych zawierających aminoguanidynę. Przy użyciu tego protokołu przygotowano zaawansowany syntetyczny półprodukt stosowany w syntezie inhibitora czynnika krzepnięcia krwi XIa.

Bezpośredni protokół guanidynilacji we wczesnym stadium do syntezy złożonych produktów naturalnych zawierających aminoguanidynę

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

Ogólnym celem tego bezpośredniego podejścia syntetycznego, zastosowanego tutaj do przygotowania morskiego związku naturalnego, klawatadyny A, jest zmniejszenie liczby przekształceń chemicznych niezbędnych do otrzymania liniowych cząsteczek zawierających aminoguanidynę. Metoda ta może być wykorzystana do szybkiego i wydajnego przygotowywania związków naturalnych oraz modyfikowanych w celu lepszego zrozumienia ich biologii, co może prowadzić do opracowania nowych i skuteczniejszych leków poprawiających zdrowie ludzi. Główną zaletą guanidynylacji na wczesnym etapie jest to, że grupa guanidynowa może pozostać nienaruszona, jeśli zastosuje się odpowiednią strategię grup ochronnych, aby uniknąć problemów z chemoselektywnością w kolejnych reakcjach.Aby rozpocząć tę procedurę, odważ 0,933 g laktonu kwasu 2, 4-dibromohomogentyzowego na wadze analitycznej. Dodaj tę substancję stałą do kolby reakcyjnej o dnie okrągłym zawierającej magnetyczny mieszadło w atmosferze azotu. Do kolby dodaj 30 ml bezwodnego dichlorometanu.Mieszać w temperaturze otoczenia, aż ciało stałe się rozpuści. Następnie, za pomocą strzykawki, dodać do kolby 0,103 mililitrów zasady Hüniga. Zamknąć wylot kolby okrągłodennej zawierającej wcześniej przygotowany, nieoczyszczony izocyjanian gumowym septem.Następnie podłączyć kolbę do linii Schlenka i przepłukać ją azotem przez 10 minut. Do kolby zawierającej izocyjanian dodać 30 mililitrów bezwodnego dichlorometanu. Zamieszać kolbę kolistym ruchem w temperaturze pokojowej, aby rozpuścić izocyjanian.Następnie połącz bezpośrednio obie kolby, przebijając każdą z przegród za pomocą ściętego metalowego końca metalowej kaniuli o rozmiarze 20 G i długości 18 cali. Usuń wlot azotowy z kolby zawierającej roztwór dibromolaktonu i włóż przez przegrodę igłę wylotową o rozmiarze 16 G i długości 2,5 cm. Następnie zamknij bulbulator służący jako port wylotowy linii Schlenka.Aby bezpiecznie przeprowadzić transfer za pomocą kaniuli przy użyciu dodatniego wewnętrznego ciśnienia gazu i uniknąć nadmiernego wzrostu ciśnienia w linii Schlenka, należy upewnić się, że gaz zawsze ma drożną drogę odpływu. Jeden koniec metalowej kaniuli należy zanurzyć w roztworze izocyjanianu, a następnie w ciągu około jednej godziny przenieść cały roztwór do kolby zawierającej roztwór dibromolaktonu. Kolbę, w której znajdował się roztwór izocyjanianu, należy wypłukać dwiema kolejnymi porcjami dichlorometanu po 5 ml każda.Przenieś każdą porcję płukania dichlorometanem za pomocą kaniuli do kolby zawierającej mieszaninę reakcyjną. Następnie wyjmij igłę wylotową, jednocześnie ponownie otwierając przepływ azotu do bulgotacza. Przenieś dopływ azotu z kolby, w której znajdował się roztwór izocyjanianu, do kolby zawierającej mieszaninę reakcyjną.Usuń kaniulę i mieszaj mieszaninę reakcyjną w temperaturze otoczenia przez trzy godziny. Po trzech godzinach wystaw mieszaninę reakcyjną na działanie powietrza, usuwając septum. Następnie wyjmij magnetyczny mieszadło za pomocą wyciągacza do mieszadeł.Odparuj ciecz z kolby za pomocą rotavapora, ustawiając temperaturę kąpieli na 40 °C i prędkość obrotową na 120 RPM. Następnie oczyść produkt surowy za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej, stosując elucję gradientową z użyciem dichlorometanu i eteru dietylowego przez fazę stacjonarną z żelu krzemionkowego. Przygotuj kolumnę metodą mokrą, tworząc zawiesinę składającą się z 60 g żelu krzemionkowego i odpowiedniej objętości dichlorometanu, aby umożliwić wlanie zawiesiny do kolumny.Wykorzystaj ciśnienie powietrza, aby przepchnąć eluent przez kolumnę w taki sposób, aby wypływ stanowił łagodny strumień cieczy. Następnie rozpuść surowy produkt w minimalnej objętości dichlorometanu. Ostrożnie nanieś roztwór na kolumnę, tak aby nie zaburzyć struktury żelu krzemionkowego.Po opukaniu kolumny w celu upewnienia się, że górna powierzchnia żelu krzemionkowego jest płaska, zlej eluent tak, aby znajdował się na poziomie żelu. Aby zapobiec naruszaniu żelu krzemionkowego podczas elucji z kolumny, nasyp na jego wierzch piasek, tworząc warstwę o wysokości około 0,5 do 1 cm. Następnie dodaj kilka mililitrów dichlorometanu, aby zwilżyć piasek.Po zlaniu eluentu wypełnij kolumnę dichlorometanem. Wykorzystaj ciśnienie powietrza, aby przepchnąć eluent przez żel krzemionkowy, zgodnie z wcześniejszym opisem. Zbieraj frakcje do momentu, aż nieprzereagowana dibromolaktona zostanie całkowicie wypłukana z kolumny.Aby określić, kiedy proces ten nastąpił, nanieś każdą z kilku kolejnych frakcji kolumny na płytkę TLC. Gdy nieprzereagowana dibromolaktona zostanie wymyta z kolumny, zastąp eluent roztworem dichlorometanu i eteru dietylowego w stosunku od 90 do 10. Kontynuuj zbieranie frakcji, aż pożądany produkt karbaminowy zostanie całkowicie wymyty z kolumny.Połączyć wszystkie frakcje zawierające karbaminian w odważonej kolbie okrągłej. Odparować rozpuszczalnik za pomocą ewaporatora rotacyjnego. Wysuszyć otrzymaną pienistą substancję stałą w wysokiej próżni.Następnie przeanalizuj produkt za pomocą spektroskopii protonowego i węglowego NMR w chloroformie deuterowanym. Na tym etapie odważ 1,205 g karbamianu na wadze analitycznej. Dodaj tę substancję stałą do czystej kolby reakcyjnej o okrągłym dnie zawierającej magnetyczny mieszadło.Następnie do kolby dodaj 12 mililitrów tetrahydrofuranu. Potem, przy mieszaniu, dodaj 48 mililitrów jednomolarnego kwasu solnego w temperaturze otoczenia. Ostrożnie załóż szlifowany korek szklany 24/40, aby zamknąć wlot kolby.Zanurz kolbę w łaźni wodnej, którą uprzednio podgrzano do 30 °C na płycie grzejnej z regulacją temperatury. Po ogrzewaniu przez 20 godzin przefiltruj powstałą zawiesinę przez lej spiekany z borokrzemianu o średniej porowatości do czystej, odważonej kolby okrągłodennej za pomocą filtracji próżniowej. Następnie odparuj żółty roztwór z kolby za pomocą ewaporatora rotacyjnego, ustawiając temperaturę łaźni na 50 °C oraz prędkość obrotową na 120 RPM.Osusz otrzymaną amorficzną substancję stałą o barwie od żółtej do brzoskwiniowej do stałej wagi w wysokiej próżni. Przyspiesz suszenie, podgrzewając kolbę w kąpieli wodnej o temperaturze 40 °C. Na koniec przeanalizuj otrzymaną sól hydrochlorkową klawatadyny A za pomocą spektroskopii NMR protonowego i węglowego w bezwodnym deuterowanym dimetylosulfoksydzie.Bezpośrednia guanidynizacja dostępnej komercyjnie alfa, omega-diaminy, a następnie reakcja z trifosgenem, pozwoliła na otrzymanie reaktywnego izocyjanianu osiem, stanowiącego liniową część klawatadyny A, z wysoką wydajnością. Po połączeniu izocyjanianu osiem z dibromowanym fenolem trzy w obecności katalitycznej ilości zasady Hüniga, tworzenie karbamianu doprowadziło do otrzymania związku dziewięć z umiarkowaną wydajnością. Ponowne wyizolowanie dibromofenolu trzy po chromatografii sugeruje, że część izocyjanianu mogła ulec rozkładowi w warunkach reakcji.Może również dojść do częściowej hydrolizy produktu podczas obróbki lub chromatografii. Hydroliza laktonu w warunkach kwasowych wiązała się z całkowitym usunięciem grup ochronnych guanidyny, co prowadziło do powstania końcowej cząsteczki, klawatadyny A. Po opanowaniu ta ogólna technika może być wykorzystana do syntezy związków zawierających liniową aminoguanidynę. Staranne planowanie pozwoli ustalić, czy kolejne reakcje chemiczne są kompatybilne z grupami ochronnymi guanidyny.Na koniec ważne jest stosowanie właściwej techniki bezwodnej podczas przeprowadzania reakcji niewodnych. Należy pamiętać, że trifosgen i brom są chemikaliami niezwykle niebezpiecznymi. Przed rozpoczęciem pracy z nimi należy zapoznać się z kartą charakterystyki każdego z tych odczynników.Aby ograniczyć ekspozycję, należy obchodzić się z tymi odczynnikami wyłącznie w działającej dygestorii i stosować odpowiednie środki ochrony osobistej.

a-direct-early-stage-guanidinylation-protocol-for-synthesis-complex

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Chemia biomimetyczna oparta na rodnikach została zastosowana do tworzenia bibliotek niezbędnych do rozwoju biomarkerów.

Wolne rodniki w biologii chemicznej: od zachowania chemicznego do rozwoju biomarkerów

Przedstawiamy protokół syntezy hydrożeli funkcjonalizowanych RGD jako urządzeń do dostarczania komórek i leków. Procedura polega na katalizowanej miedzią cykloaddycji alkinowo-azydkowej (CuAAC) pomiędzy modyfikowanym alkinami kwasem poliakrylowym (PAA) a pochodną azydku RGD. Hydrożele powstają w procesie polikondensacji wspomaganej mikrofalami i badane są ich właściwości fizykochemiczne.

Synteza hydrożeli funkcjonalizowanych RGD jako narzędzie do zastosowań terapeutycznych

Przedstawiono protokół syntezy peptoidów o mieszanej funkcjonalności kationowej w tej samej sekwencji (monomery typu lizyny i argininy). Opisano również późniejsze testy tych związków przeciwko Leishmania mexicana, pasożytniczym pierwotniakom wywołującym leiszmaniozę skórną.

Skuteczna metoda syntezy peptoidów z monomerami typu mieszanego lizyny/argininy i oceny ich aktywności przeciwleiszmanicznej

Przedstawiono protokół syntezy guanidyn modyfikowanych alkilem oparty na użyciu odpowiednich prekursorów.

Modyfikacja i funkcjonalizacja grupy guanidyny przez prekursory dostosowane do potrzeb klienta

Dwucykliczne jony azyrydynowe, takie jak 1-azoniabicyclo[4.1.0]tosylan heptanu, zostały wygenerowane z 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]azirydyny, która została wykorzystana do przygotowania podstawionych piperydyn i azepanów poprzez regio- i stereospecyficzne rozszerzanie pierścienia z różnymi nukleofilami. Ten wysoce wydajny protokół pozwolił nam przygotować różnorodne azaheterocykle, w tym produkty naturalne, takie jak fagomina, analog febryfuginy i balanol.

Otrzymywanie stabilnych dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich otwieranie pierścieni do syntezy azaheterocykli

Synteza amfifilów peptydowych na bazie poliaminy (PPA) jest znaczącym wyzwaniem ze względu na obecność wielu azotów aminowych, co wymaga rozsądnego użycia grup ochronnych w celu zamaskowania tych reaktywnych funkcji. W tym artykule opisujemy łatwą metodę otrzymywania tych nowych klas cząsteczek samoorganizujących się.

Łatwy protokół syntezy samoorganizujących się amfifilów peptydowych na bazie poliaminy (PPA) i pokrewnych biomateriałów

Opracowanie dwufunkcyjnego koniugatu peptydu antygenowego i mimetyki Fc-III (DCAF) jest nowatorskie dla eliminacji szkodliwych przeciwciał. W tym miejscu opisujemy szczegółowy protokół syntezy cząsteczki DCAF1, która może selektywnie blokować przeciwciało 4G2 w celu wyeliminowania efektu wzmocnienia zależnego od przeciwciał podczas infekcji wirusem dengi.

Celowane blokowanie przeciwciał przez dwufunkcyjny koniugat peptydu antygenowego i mimetyki Fc-III (DCAF)

W tym badaniu przygotowujemy zarówno enancjomery 2-karboksylanu azyrydyny, które są używane w asymetrycznej syntezie alkaloidów, w tym biemamid B i D, jak i (-)-epiallo-izomuskarynę.

Otrzymywanie enancjoczystych nieaktywowanych azyrydyn oraz synteza biemamidu B, D i epiallo-izomuskaryny

Protokół ten opisuje metodę produkcji i oceny aktywności przeciwdrobnoustrojowej oraz cytotoksyczności peptydu kationowego Mel4 oraz naśladowcy peptydu RK758. Integrując syntezę chemiczną, ekspresję rekombinowaną oraz standaryzowane testy funkcjonalne, zapewnia usprawniony proces produkcji i testowania peptydów oraz naśladowców małych cząsteczek.

Produkcja i testowanie peptydów przeciwdrobnoustrojowych oraz ich naśladowców

Czujniki fluorescencji są potężnymi narzędziami w naukach przyrodniczych. W tym miejscu opisujemy metodologię syntezy i wykorzystania czujników fluorescencyjnych na bazie dendrymerów do pomiaru pH w żywych komórkach i in vivo. Rusztowanie dendrytyczne wzmacnia właściwości sprzężonych barwników fluorescencyjnych, co prowadzi do poprawy właściwości wykrywania.

Synteza, dostarczanie komórkowe i zastosowanie in vivo czujników pH na bazie dendrymerów

Poznaj metodę bezpośredniej guanidynilacji we wczesnym stadium do syntezy złożonych produktów naturalnych zawierających aminoguanidynę. Protokół ten umożliwia szybkie i efektywne przygotowanie związków organicznych o znaczeniu biologicznym.

Bezpośredni protokół guanidynilacji we wczesnym stadium do syntezy złożonych produktów naturalnych zawierających aminoguanidynę

Przeglądaj więcej filmów