Protokół syntezy orto-trifluorometoksylowanych pochodnych aniliny

Ogólnym celem tego protokołu jest synteza nowych anilin orto-trifluorometoksylowanych wraz z odkryciem i opracowaniem nowych leków, agrochemikaliów i materiałów funkcjonalnych. Metoda ta może pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania z zakresu chemii zagranicznej, takie jak to, w jaki sposób włączenie grupy trifluorometoksylowej do cząsteczki wpływa na jej właściwości fizyczne, chemiczne i biologiczne. Główną zaletą tej techniki jest to, że nasza metoda wykorzystuje łatwe w obsłudze odczynniki.

Można go modyfikować do syntetyzowanej w skali grama, ma szeroki zakres substratów i wysoką tolerancję grup funkcyjnych. W celu redukcji 4-nitrobenzoesanu metylu dodać 5,00 grama 4-nitrobenzoesanu metylu, 159 miligramów 5% rodu na węglu i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 250 mililitrów z dwiema szyjkami. Połączyć jedną szyjkę kolby z kolektorem azotowo-próżniowym i przykryć drugą szyjkę przegrodą.

Wykonać trzy cykle napełniania próżniowego, aby zastąpić powietrze w kolbie azotem gazowym, a następnie dodać 138 mililitrów bezwodnego tetrahydrofuranu do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki. Ostudzić i mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze zero stopni Celsjusza przez 15 minut. Następnie dodaj kroplami 1,47 mililitra monohydratu hydrazyny do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze zero stopni Celsjusza za pomocą hermetycznej strzykawki.

W tym momencie rod na węglu zacznie się agregować, tworząc większe cząstki. Monitorować reakcję za pomocą chromatografii cienkowarstwowej lub TLC. Użyj mieszaniny heksanu i octanu etylu jako pierwiastka do rozwoju TLC.

Gdy 4-nitrobenzoesan metylu zostanie całkowicie zużyty, przefiltrować mieszaninę reakcyjną przez krótką podkładkę Celite w 60-mililitrowym lejku Buchnera z frytą za pomocą filtracji próżniowej. Umyj filtr trzykrotnie 20 mililitrami octanu etylu. Zagęścić filtrat w próżni za pomocą wyparki obrotowej, aby uzyskać surowy 4-hydroksyaminobenzoesan metylu, który jest używany bezpośrednio, bez dalszego oczyszczania.

Aby przeprowadzić ochronę acetylową 4-hydroksyaminobenzoesanu metylu, dodaj 2,55 grama wodorowęglanu sodu, cały surowy 4-hydroksyaminobenzoesan metylu otrzymany w poprzednim kroku i mieszadło do wysuszonej w piecu 500-mililitrowej kolby okrągłodennej z dwiema szyjkami. Zakryj jedną szyjkę przegrodą, a drugą szyjkę podłącz do kolektora azotowo-próżniowego. Wykonaj trzy cykle napełniania próżniowego, aby zastąpić powietrze w kolbie azotem gazowym.

Dodać 138 mililitrów bezwodnego eteru dietylowego do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki. Ostudzić i mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze zero stopni Celsjusza przez 15 minut. Przygotować roztwór 2,17 mililitra chlorku acetylu i 138 mililitrów bezwodnego eteru dietylowego.

Dodaj roztwór do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze zero stopni Celsjusza za pomocą pompy strzykawkowej z szybkością 10,0 mililitrów na godzinę. Na końcu dodawania przefiltrować mieszaninę reakcyjną przez krótką podkładkę Celite w 16-mililitrowym lejku Buchnera z frytką, stosując filtrację próżniową. Po trzykrotnym umyciu filtra 20 mililitrami octanu etylu, należy zagęścić filtrat w próżni za pomocą wyparki obrotowej.

Oczyścić surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z błyskiem, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu, aby uzyskać 5,31 grama benzoesanu metylu 4-hydroksyacetamidobenzoesanu w postaci jasnożółtego ciała stałego. Dodaj 2,00 grama 4-hydroksyacetamidobenzoesanu metylu, 311 miligramów węglanu cezu, 3,63 grama odczynnika Togni II i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piekarniku kolby okrągłodennej o pojemności 250 mililitrów wewnątrz schowka na rękawiczki. Reakcję tę można również przeprowadzić przy użyciu technik Schlenka poza komorą rękawicową, a następnie dodać 95,6 mililitrów wysuszonego i odgazowanego chloroformu do kolby reakcyjnej.

Zakryć kolbę przegrodą i mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 23 stopni Celsjusza w atmosferze azotu, wewnątrz lub na zewnątrz komory rękawicowej przez 16 godzin. Przefiltrować mieszaninę reakcyjną przez lejek filtracyjny w celu usunięcia wszelkich pozostałości stałych przed zagęszczeniem filtratu w próżni za pomocą wyparki obrotowej. Następnie oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z błyskiem, eluując mieszaniną heksanu i dichlorometanu, aby uzyskać 2,51 grama benzoesanu metylu 4-trifluorometoksyacetamidoesu Aby zsyntetyzować produkt końcowy przy 2,51 grama benzoesanu metylu 4-trifluorometoksyoctanu potasu, mieszadle magnetycznym i 9,05 mililitra bezwodnego nitrometanu do 15-mililitrowego naczynia ciśnieniowego.

Zakryj naczynie zakrętką, mieszaninę reakcyjną mieszaj w temperaturze 120 stopni Celsjusza za osłoną bezpieczeństwa przez 20 godzin. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej przenieść do 100-mililitrowej kolby okrągłodennej. Zagęścić mieszaninę reakcyjną w próżni za pomocą wyparki obrotowej.

Oczyścić surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z błyskiem, unikając mieszaniny heksanów i octanu etylu, aby uzyskać 2,13 grama 3-trifluorometoksybenzoesanu metylu. Scharakteryzuj wszystkie nowe związki za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego proton-węgiel-13 lub spektroskopii NMR i spektroskopii mas o wysokiej rozdzielczości. Użyj spektroskopii NMR fluoru-19 do scharakteryzowania związków zawierających atomy fluoru.

Poniżej przedstawiono reprezentatywne wyniki międzycząsteczkowej trifluorometoksylacji arenów za pośrednictwem odczynnika Togni II. Protokół ten jest ogólny i ma zastosowanie do szerokiej gamy związków aromatycznych. Reakcja toleruje szerokie spektrum grup funkcyjnych.

Ponadto obserwuje się wysokie poziomy selektywności orto nad para, na przykład substratów 3f, 3k i 3l. W obecności dwóch nieidentycznych pozycji orto uzyskuje się niskie poziomy kontroli Regio, jak w podłożach, 3d.3e. 3 tys. i 3 mln.

Ponadto temperatura reakcji na etapie migracji trifluorometoksy zależy od charakteru elektronicznego aren. Ogólnie rzecz biorąc, areny z większym niedoborem elektronów wymagają wyższej temperatury reakcji. Po opracowaniu technika ta utorowała drogę naukowcom z dziedziny chemii i biologii do zbadania aren trifluorometoksylowanych oraz odkrycia i opracowania nowych cząsteczek techniki.