Określanie progów wykrywania bólu i tolerancji za pomocą zintegrowanej, multimodalnej baterii do zadań bólowych
14 kwietnia 2016
Modele ludzkiego bólu są cennymi narzędziami używanymi do oceny potencjału przeciwbólowego nowych związków i przewidywania ich skuteczności klinicznej, zwłaszcza gdy są używane w sposób zintegrowany. Chociaż implementacja tych modeli jest złożona, przy prawidłowym wykonaniu, modele bólu opisane w tym protokole mogą zapewnić przewidywalne i wiarygodne wyniki.
Ogólnym celem tej metodologii jest ocena leków przeciwbólowych i dostarczenie informacji na temat farmakologii leku, a także umożliwienie ich pełnego scharakteryzowania i sprofilowania. Te zadania bólowe mogą pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania w dziedzinie badań nad bólem, takie jak to, czy nowy potencjalny środek przeciwbólowy jest skuteczny w zmniejszaniu określonego rodzaju bólu. Główną zaletą tej techniki jest to, że zadania są w stanie profilować szeroki zakres leków przeciwbólowych i wykazano im trafność predykcyjną i odtwarzalność.
Ogólnie rzecz biorąc, osoby, które dopiero zaczynają korzystać z tej metody, będą miały trudności, ponieważ zadania bólowe muszą być wykonywane w spójny sposób, a konfiguracja sprzętu jest złożona i wymaga niestandardowych skryptów operacyjnych. Przed przystąpieniem do zadań oceny należy uzyskać świadomą zgodę. Następnie podaj instrukcje dotyczące oceny bólu.
Zapoznaj osobę badaną z elektronicznym suwakiem Wizualnej Skali Analogowej i poinstruuj go, aby wskazał intensywność bólu na skali od zera do 100% lub bólu nie do zniesienia, przesuwając suwak od lewej do prawej. Poinformuj ich, że przesunięcie suwaka maksymalnie w prawo kończy podawanie bolesnego bodźca. Zapewnij ustandaryzowane definicje i instrukcje dotyczące raportowania skali bólu podczas treningu i zawsze, gdy jest to konieczne w trakcie trwania eksperymentów.
Następnie przygotuj obszar 100 milimetrów dystalnie od ogonowego końca rzepki do zadania stymulacji elektrycznej. W razie potrzeby ogol skórę. Następnie oczyść obszar nad kością piszczelową za pomocą żelu do przygotowania skóry.
Następnie umieść dwie elektrody srebrowo-chlorkowe na przygotowanej skórze. Środek anody powinien być umieszczony 100 milimetrów dystalnie do ogonowego końca rzepki, a środek katody powinien znajdować się bezpośrednio pod pierwszą. Następnie poinstruuj badanego, aby usiadł wygodnie ze stopą płasko na podłodze i zapisz rezystancję dwóch elektrod, aby upewnić się, że jest mniejsza niż dwa kiloomy.
W razie potrzeby wyjmij elektrody i ponownie oczyść skórę żelem do przygotowania skóry. Podłącz elektrody do stymulatora prądu stałego i zastosuj impuls tężcowy od zera miliamperów w krokach co 0,5 miliampera na sekundę, z częstotliwością dziesięciu Hz i czasem trwania 0,2 milisekundy. Użyj wizualnej skali analogowej i rejestruj, kiedy bodziec staje się bolesny, co odpowiada progowi wykrywania bólu powyżej zera.
Rejestruj również, kiedy poziom bólu nie jest już tolerowany przez badanego, a następnie zakończ podawanie bolesnego bodźca i zapisz obszar pod krzywą odpowiedzi na bodziec. W przypadku zadania stymulacji uciskowej najpierw umieść mankiet z opaską uciskową o szerokości 11 centymetrów na mięśniu brzuchatym łydki badanego. Następnie poinstruuj badanego, aby podczas badania siedział wygodnie ze stopami płasko na podłodze.
Teraz napompuj mankiet ze stałym wzrostem ciśnienia o 0,5 kilopaskali na sekundę do 100 kilopaskali kontrolując ciśnienie za pomocą regulatora elektropneumatycznego. Tak jak poprzednio, badany powinien ocenić swoją reakcję na ból, gdy mankiet jest napompowany za pomocą elektronicznej wizualnej skali analogowej. Bodziec należy przerwać poprzez opróżnienie mankietu, jeśli badany wykazuje nieznośny ból lub mankiet osiąga ciśnienie 100 kilopaskal.
Do zadania cold pressora zacznij od przygotowania dwóch termostatycznie sterowanych termostatycznie kąpieli wodnych z obiegiem ustawionych na 35 stopni Celsjusza i jeden stopień Celsjusza. Bezpośrednio przed rozpoczęciem testu zmierz spoczynkowe rozkurczowe ciśnienie krwi badanego. Podczas zanurzania w dłoni reguluj ciśnienie krwi ręcznie za pomocą ciśnieniomierza lub za pomocą specjalnie zbudowanego regulatora elektropneumatycznego.
Następnie umieść 35-centymetrową opaskę uciskową na niedominującym ramieniu badanego. Poinstruuj badanego, aby usiadł wygodnie z płaską dłonią, z szeroko rozstawionymi palcami, nie dotykając krawędzi wanny i oceń intensywność bólu. Następnie badany powinien umieścić swoją niedominującą rękę w ciepłej łaźni wodnej o temperaturze 35 stopni Celsjusza na dwie minuty.
Po jednej minucie i 45 sekundach napompuj mankiet do pomiaru ciśnienia krwi na ramieniu do 20 milimetrów słupa rtęci poniżej spoczynkowego rozkurczowego ciśnienia krwi. Następnie, po dwóch minutach, poinstruuj badanego, aby odsunął rękę od kąpieli w ciepłej wodzie i bezpośrednio umieścił ją w kąpieli w zimnej wodzie na podobnej głębokości. Tak jak poprzednio, badany powinien ocenić swoją reakcję bólową w miarę postępu czasu zanurzenia w zimnie, korzystając z elektronicznej wizualnej skali analogowej.
Po osiągnięciu tolerancji bólu lub limitu czasu wynoszącego 120 sekund, poinstruuj badanego, aby zdjął rękę i opróżnił mankiet do pomiaru ciśnienia krwi. Podaj osobie badanej ręcznik, aby osuszyć jej przedramię. Aby wykonać paradygmat warunkowej modulacji bólu, powtórz opisane wcześniej zadanie stymulacji elektrycznej w ciągu pięciu minut po zakończeniu testu zimnego kompresora.
Przed rozpoczęciem badania stanu zapalnego w ultrafiolecie najpierw włącz lampę UVB i pozwól jej się rozgrzać przez co najmniej dziesięć minut przed użyciem. Należy wymienić świetlówki po około 50 do 100 godzinach pracy. Następnie zacznij od określenia minimalnej dawki rumieniowej pacjenta lub MED.
Poinstruuj ich, aby stali z lewą ręką trzymającą się prawego ramienia. Umieść lampę UVB po prawej stronie, w górnej części pleców, w obszarze ramion w bezpośrednim kontakcie ze skórą. Wywołują rumień tylko na równomiernie ujędrnionej, zdrowej skórze.
W przypadku wizyty przesiewowej zastosuj ekspozycję na promieniowanie UVB w oparciu o typ skóry Fitzpatricka badanej. Użyj rosnących dawek do sześciu różnych centymetrowych obszarów skóry na plecach pacjenta, aby określić indywidualną dawkę UVB, która powoduje pierwszy wyraźnie zauważalny rumień. Następnie oceń odpowiedź rumieniową 24 godziny po ekspozycji na sześć dawek.
Następnie, 24 godziny przed pierwszym zadaniem baterii, zastosuj ekspozycję na promieniowanie UVB o wymiarach trzy na trzy centymetry, co odpowiada trzykrotnej indywidualnej minimalnej dawce rumienia na plecy pacjenta. Upewnij się, że ekspozycja na promieniowanie UVB wytwarza jednorodny, dobrze odgraniczony obszar rumienia skóry, wywołując w ten sposób hiperalgezję. Po 24 godzinach użyj termody o wymiarach trzy na trzy centymetry, aby ocenić próg wykrywania temperatury skóry pacjenta.
Zmierz próg wykrywania bólu termicznego na normalnej skórze po przeciwnej stronie do miejsca naświetlania UVB. Ustaw temperaturę początkowo na 34, a następnie zwiększ o 0,5 stopnia Celsjusza na sekundę. Następnie powtórz to z boku ze skórą naświetlaną promieniami UVB.
Zapisz średni próg wykrywania bólu dla trzech kolejnych bodźców. Najważniejszym krokiem jest konsekwentne ocenianie bólu przez badanego podczas powtarzanych pomiarów. Przezwyciężają to jasne i spójne instrukcje.
Preferowany jest również projekt badania krzyżowego, w którym badani służą jako ich własna kontrola. Zmienne wynikowe zdefiniowane dla badania są widoczne tutaj. Próg wykrywania bólu, obszar pod krzywą bólu w wizualnej skali analogowej i ocena po teście w wizualnej skali analogowej są punktami końcowymi badań tolerancji bólu.
Rysunek ten przedstawia wpływ dożylnych leków przeciwbólowych na progi tolerancji bólu na zimno. Przykładowe przebiegi czasu są pokazane po 30-minutowym dożylnym podaniu placebo, dziesięciu miligramów S-ketaminy, trzech mikrogramów na kilogram fentanylu i 300 miligramów fenytoiny. Tutaj widzimy wpływ doustnych leków przeciwbólowych na progi tolerancji bólu na zimno.
Przykładowe przebiegi czasu są pokazane po doustnym podaniu placebo, 100 miligramów imipraminy, 600 miligramów ibuprofenu i 300 miligramów pregabaliny. Po opanowaniu wykonanie wszystkich zadań zajmuje około 30 minut, jeśli zostaną wykonane poprawnie. Dzięki temu możliwe jest wielokrotne powtarzanie rundy pomiarowej w ciągu jednego dnia, bez nadmiernego obciążania pacjenta.
Podczas wykonywania procedury należy pamiętać o zminimalizowaniu interakcji z obiektami, z wyjątkiem instrukcji związanych z samymi zadaniami. Po tej procedurze można zastosować inne metody, takie jak testy neurofizjologiczne lub zadania poznawcze, w celu określenia skutków ubocznych leków lub innych efektów farmakodynamicznych. Na przykład pomiary oddechowe i pupilometria mogą być wykorzystane do określenia skutków ubocznych opioidów.
Po ich opracowaniu, te zadania bólowe utorowały drogę naukowcom zajmującym się bólem do zbadania potencjału przeciwbólowego leków o różnych mechanizmach działania.
Przegląd
W niniejszym artykule przedstawiono metodologie oceny leków przeciwbólowych z wykorzystaniem ludzkich modeli bólu, które są niezbędne do oceny skuteczności nowych związków. Opisane protokoły mają na celu zapewnienie wiarygodnych i predykcyjnych wyników w badaniach nad bólem.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Neurobiologia
- Farmakologia
- Badania kliniczne
Wstęp
- Ludzkie modele bólu są złożone, lecz cenne dla oceny leków.
- Prawidłowe wykonanie jest kluczowe dla uzyskania wiarygodnych danych.
- Modele te mogą przewidywać skuteczność kliniczną leków przeciwbólowych.
- Świadoma zgoda i standaryzowane procedury są niezbędne.
Cel badania
- W celu oceny skuteczności nowych leków przeciwbólowych.
- W celu charakterystyki i profilowania związków przeciwbólowych.
- W celu udzielenia odpowiedzi na kluczowe pytania w badaniach nad bólem.
Zastosowane metody
- Wizualna Skala Analogowa do oceny natężenia bólu.
- Zadania z wykorzystaniem stymulacji elektrycznej w celu wyznaczenia progów bólowych.
- Zadania z wykorzystaniem stymulacji uciskowej przy użyciu mankietu stazy.
- Zadania z wykorzystaniem testu zimnej prasy do oceny reakcji bólowej na zmiany temperatury.
Główne wyniki
- Ustalono progi wykrywania bólu dla różnych bodźców.
- Wykazano powtarzalność i trafność prognostyczną zadań związanych z badaniem bólu.
- Opracowano ramy oceny skuteczności analgetycznej.
- Zidentyfikowano znaczenie spójnego przeprowadzania zadań.
Wnioski
- Ludzkie modele bólu są skuteczne w ocenie działania leków przeciwbólowych.
- Właściwa metodologia zapewnia wiarygodne i prawidłowe wyniki.
- Niniejsze protokoły mogą przyczynić się do rozwoju badań nad bólem oraz opracowywania nowych leków.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Ten wielomodalny zestaw zadań w badaniu bólu umożliwia kompleksowe profilowanie kandydatów na leki przeciwbólowe w różnych szlakach nocyceptywnych, co wspiera ograniczanie ryzyka mechanistycznego na wczesnym etapie odkrywania leków. Dzięki integracji modalności bólu elektrycznego, naciskowego, termicznego i zapalnego z modulacją bólu warunkową, podejście to zapewnia pewność prognostyczną w walidacji celów terapeutycznych oraz charakterystyce mechanizmów przeciwbólowych. Powtarzalna konstrukcja o wysokiej przepustowości wspiera iteracyjny screening związków oraz podejmowanie decyzji go/no-go w zarządzaniu portfolio leków przeciwbólowych.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesna faza odkrywania i walidacja celu
- Wartość naukowa: Pozwala na weryfikację hipotez terapeutycznych w obrębie wielu szlaków bólowych w celu wyjaśnienia stopnia zaangażowania celu oraz walidacji funkcjonalnej.
- Wartość operacyjna: Umożliwia biologiczną redukcję ryzyka poprzez wykrywanie efektów przeciwbólowych w zakresie progów detekcji, tolerancji oraz odruchowej modulacji bólu.
- Wartość prognostyczna: Wspiera selekcję projektów w portfelu dzięki ilościowym, powtarzalnym punktom końcowym pozwalającym przewidzieć skuteczność przeciwbólową.
Przesiewanie i opracowywanie testów
- Wartość naukowa: Przygotowanie zwalidowanych modeli bólu u ludzi do zestandaryzowanej, ilościowej oceny efektów działania związków chemicznych.
- Wartość operacyjna: Zapewnienie powtarzalności i skalowalności testów w obrębie modalities bólu elektrycznego, naciskowego, zimnowrażliwego oraz termicznego.
- Wartość translacyjna: Dostarczenie wielowymiarowego fenotypowania bólu w celu umożliwienia wiarygodnej oceny związków i klasyfikacji mechanizmów.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Wartość naukowa: Jest zgodna z mechanizmami bólu istotnymi dla chorób, poprzez paradygmaty hiperalgezji indukowanej UVB oraz warunkowanej modulacji bólu.
- Wartość operacyjna: Wspiera ciągłość translacyjną od walidacji celu do przedklinicznych testów skuteczności poprzez powtarzalne oceny o niskim obciążeniu.
- Łagodzenie ryzyka: Zwiększa pewność prognostyczną w profilowaniu analgetyków poprzez uchwycenie złożonych fenotypów bólu przypominających warunki kliniczne.
Integracja potoku i przepływu pracy
Metoda ta wpisuje się w kontinuum procesów badawczych – od walidacji celu, poprzez identyfikację wiodących związków, aż po badania przedklinicznej skuteczności, umożliwiając iteracyjne profilowanie przeciwbólowe w różnych klasach mechanizmów.
- Biologia odkrywcza: Wspiera weryfikację hipotez i wyjaśnianie szlaków sygnałowych poprzez izolowanie wkładu poszczególnych układów nocyceptywnych w odpowiedź przeciwbólową.
- Przesiewy: Zapewnia gotowość do analiz dzięki zestandaryzowanym, ilościowym pomiarom progu bólu i tolerancji bólu w różnych modalnościach.
- Analityka: Dostarcza próg wykrywania bólu, pole pod krzywą VAS oraz oceny VAS po teście jako ilościowe odczyty do porównań między różnymi warunkami.
- Badania translacyjne: Łączy wyniki z ciągłością przedkliniczną poprzez wykorzystanie modeli bólu zapalnego i bólu warunkowanego o znaczeniu chorobowym, które odzwierciedlają złożoność bólu klinicznego.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Funkcjonuje jako powtarzalna metoda iteracyjnej charakterystyki środków przeciwbólowych w różnych projektach i obszarach terapeutycznych.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorstwa
- Wartość naukowa: Przewidywalna pewność walidacji celu, redukcja niejednoznaczności mechanistycznej oraz profilowanie przeciwbólowe specyficzne dla danej ścieżki.
- Wartość operacyjna: Standaryzacja, powtarzalność i skalowalność wielomodalnej oceny bólu przy minimalnym obciążeniu badanego.
- Wartość strategiczna: Usprawnione decyzje o kontynuacji lub przerwaniu badań (go/no-go), efektywność kapitałowa oraz zredukowane ryzyko biologiczne na późnych etapach opracowywania leków przeciwbólowych.
- Wpływ na portfolio: Priorytetyzacja skorygowana o ryzyko oraz decyzje dotyczące dalszego rozwoju oparte na kompleksowym profilowaniu mechanizmów przeciwbólowych.
Uwagi dotyczące implementacji
- Wymaga wiedzy specjalistycznej w zakresie psychofizycznej oceny bólu oraz standaryzowanego podawania bodźców.
- Zależy od aparatury, w tym od stymulatorów prądu stałego, regulatorów elektropneumatycznych, termod i lamp UVB.
- Wymaga standaryzacji szkolenia z zakresu skali bólu, rozmieszczenia elektrod oraz protokołów czasu podawania bodźców pomiędzy zespołami.
- Uwzględnia kwestie adaptacji w zależności od typów skóry, profili wrażliwości na ból oraz przeciwwskazań do stosowania bodźców termicznych lub niedokrwiennych.
- Ograniczone przez dostępność uczestników oraz konieczność zapewnienia stałej kontroli środowiska podczas powtarzalnych sesji testowych.
