Określanie progów wykrywania bólu i tolerancji za pomocą zintegrowanej, multimodalnej baterii do zadań bólowych
April 14th, 2016
Modele ludzkiego bólu są cennymi narzędziami używanymi do oceny potencjału przeciwbólowego nowych związków i przewidywania ich skuteczności klinicznej, zwłaszcza gdy są używane w sposób zintegrowany. Chociaż implementacja tych modeli jest złożona, przy prawidłowym wykonaniu, modele bólu opisane w tym protokole mogą zapewnić przewidywalne i wiarygodne wyniki.
Ogólnym celem tej metodologii jest ocena leków przeciwbólowych i dostarczenie informacji na temat farmakologii leku, a także umożliwienie ich pełnego scharakteryzowania i sprofilowania. Te zadania bólowe mogą pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania w dziedzinie badań nad bólem, takie jak to, czy nowy potencjalny środek przeciwbólowy jest skuteczny w zmniejszaniu określonego rodzaju bólu. Główną zaletą tej techniki jest to, że zadania są w stanie profilować szeroki zakres leków przeciwbólowych i wykazano im trafność predykcyjną i odtwarzalność.
Ogólnie rzecz biorąc, osoby, które dopiero zaczynają korzystać z tej metody, będą miały trudności, ponieważ zadania bólowe muszą być wykonywane w spójny sposób, a konfiguracja sprzętu jest złożona i wymaga niestandardowych skryptów operacyjnych. Przed przystąpieniem do zadań oceny należy uzyskać świadomą zgodę. Następnie podaj instrukcje dotyczące oceny bólu.
Zapoznaj osobę badaną z elektronicznym suwakiem Wizualnej Skali Analogowej i poinstruuj go, aby wskazał intensywność bólu na skali od zera do 100% lub bólu nie do zniesienia, przesuwając suwak od lewej do prawej. Poinformuj ich, że przesunięcie suwaka maksymalnie w prawo kończy podawanie bolesnego bodźca. Zapewnij ustandaryzowane definicje i instrukcje dotyczące raportowania skali bólu podczas treningu i zawsze, gdy jest to konieczne w trakcie trwania eksperymentów.
Następnie przygotuj obszar 100 milimetrów dystalnie od ogonowego końca rzepki do zadania stymulacji elektrycznej. W razie potrzeby ogol skórę. Następnie oczyść obszar nad kością piszczelową za pomocą żelu do przygotowania skóry.
Następnie umieść dwie elektrody srebrowo-chlorkowe na przygotowanej skórze. Środek anody powinien być umieszczony 100 milimetrów dystalnie do ogonowego końca rzepki, a środek katody powinien znajdować się bezpośrednio pod pierwszą. Następnie poinstruuj badanego, aby usiadł wygodnie ze stopą płasko na podłodze i zapisz rezystancję dwóch elektrod, aby upewnić się, że jest mniejsza niż dwa kiloomy.
W razie potrzeby wyjmij elektrody i ponownie oczyść skórę żelem do przygotowania skóry. Podłącz elektrody do stymulatora prądu stałego i zastosuj impuls tężcowy od zera miliamperów w krokach co 0,5 miliampera na sekundę, z częstotliwością dziesięciu Hz i czasem trwania 0,2 milisekundy. Użyj wizualnej skali analogowej i rejestruj, kiedy bodziec staje się bolesny, co odpowiada progowi wykrywania bólu powyżej zera.
Rejestruj również, kiedy poziom bólu nie jest już tolerowany przez badanego, a następnie zakończ podawanie bolesnego bodźca i zapisz obszar pod krzywą odpowiedzi na bodziec. W przypadku zadania stymulacji uciskowej najpierw umieść mankiet z opaską uciskową o szerokości 11 centymetrów na mięśniu brzuchatym łydki badanego. Następnie poinstruuj badanego, aby podczas badania siedział wygodnie ze stopami płasko na podłodze.
Teraz napompuj mankiet ze stałym wzrostem ciśnienia o 0,5 kilopaskali na sekundę do 100 kilopaskali kontrolując ciśnienie za pomocą regulatora elektropneumatycznego. Tak jak poprzednio, badany powinien ocenić swoją reakcję na ból, gdy mankiet jest napompowany za pomocą elektronicznej wizualnej skali analogowej. Bodziec należy przerwać poprzez opróżnienie mankietu, jeśli badany wykazuje nieznośny ból lub mankiet osiąga ciśnienie 100 kilopaskal.
Do zadania cold pressora zacznij od przygotowania dwóch termostatycznie sterowanych termostatycznie kąpieli wodnych z obiegiem ustawionych na 35 stopni Celsjusza i jeden stopień Celsjusza. Bezpośrednio przed rozpoczęciem testu zmierz spoczynkowe rozkurczowe ciśnienie krwi badanego. Podczas zanurzania w dłoni reguluj ciśnienie krwi ręcznie za pomocą ciśnieniomierza lub za pomocą specjalnie zbudowanego regulatora elektropneumatycznego.
Następnie umieść 35-centymetrową opaskę uciskową na niedominującym ramieniu badanego. Poinstruuj badanego, aby usiadł wygodnie z płaską dłonią, z szeroko rozstawionymi palcami, nie dotykając krawędzi wanny i oceń intensywność bólu. Następnie badany powinien umieścić swoją niedominującą rękę w ciepłej łaźni wodnej o temperaturze 35 stopni Celsjusza na dwie minuty.
Po jednej minucie i 45 sekundach napompuj mankiet do pomiaru ciśnienia krwi na ramieniu do 20 milimetrów słupa rtęci poniżej spoczynkowego rozkurczowego ciśnienia krwi. Następnie, po dwóch minutach, poinstruuj badanego, aby odsunął rękę od kąpieli w ciepłej wodzie i bezpośrednio umieścił ją w kąpieli w zimnej wodzie na podobnej głębokości. Tak jak poprzednio, badany powinien ocenić swoją reakcję bólową w miarę postępu czasu zanurzenia w zimnie, korzystając z elektronicznej wizualnej skali analogowej.
Po osiągnięciu tolerancji bólu lub limitu czasu wynoszącego 120 sekund, poinstruuj badanego, aby zdjął rękę i opróżnił mankiet do pomiaru ciśnienia krwi. Podaj osobie badanej ręcznik, aby osuszyć jej przedramię. Aby wykonać paradygmat warunkowej modulacji bólu, powtórz opisane wcześniej zadanie stymulacji elektrycznej w ciągu pięciu minut po zakończeniu testu zimnego kompresora.
Przed rozpoczęciem badania stanu zapalnego w ultrafiolecie najpierw włącz lampę UVB i pozwól jej się rozgrzać przez co najmniej dziesięć minut przed użyciem. Należy wymienić świetlówki po około 50 do 100 godzinach pracy. Następnie zacznij od określenia minimalnej dawki rumieniowej pacjenta lub MED.
Poinstruuj ich, aby stali z lewą ręką trzymającą się prawego ramienia. Umieść lampę UVB po prawej stronie, w górnej części pleców, w obszarze ramion w bezpośrednim kontakcie ze skórą. Wywołują rumień tylko na równomiernie ujędrnionej, zdrowej skórze.
W przypadku wizyty przesiewowej zastosuj ekspozycję na promieniowanie UVB w oparciu o typ skóry Fitzpatricka badanej. Użyj rosnących dawek do sześciu różnych centymetrowych obszarów skóry na plecach pacjenta, aby określić indywidualną dawkę UVB, która powoduje pierwszy wyraźnie zauważalny rumień. Następnie oceń odpowiedź rumieniową 24 godziny po ekspozycji na sześć dawek.
Następnie, 24 godziny przed pierwszym zadaniem baterii, zastosuj ekspozycję na promieniowanie UVB o wymiarach trzy na trzy centymetry, co odpowiada trzykrotnej indywidualnej minimalnej dawce rumienia na plecy pacjenta. Upewnij się, że ekspozycja na promieniowanie UVB wytwarza jednorodny, dobrze odgraniczony obszar rumienia skóry, wywołując w ten sposób hiperalgezję. Po 24 godzinach użyj termody o wymiarach trzy na trzy centymetry, aby ocenić próg wykrywania temperatury skóry pacjenta.
Zmierz próg wykrywania bólu termicznego na normalnej skórze po przeciwnej stronie do miejsca naświetlania UVB. Ustaw temperaturę początkowo na 34, a następnie zwiększ o 0,5 stopnia Celsjusza na sekundę. Następnie powtórz to z boku ze skórą naświetlaną promieniami UVB.
Zapisz średni próg wykrywania bólu dla trzech kolejnych bodźców. Najważniejszym krokiem jest konsekwentne ocenianie bólu przez badanego podczas powtarzanych pomiarów. Przezwyciężają to jasne i spójne instrukcje.
Preferowany jest również projekt badania krzyżowego, w którym badani służą jako ich własna kontrola. Zmienne wynikowe zdefiniowane dla badania są widoczne tutaj. Próg wykrywania bólu, obszar pod krzywą bólu w wizualnej skali analogowej i ocena po teście w wizualnej skali analogowej są punktami końcowymi badań tolerancji bólu.
Rysunek ten przedstawia wpływ dożylnych leków przeciwbólowych na progi tolerancji bólu na zimno. Przykładowe przebiegi czasu są pokazane po 30-minutowym dożylnym podaniu placebo, dziesięciu miligramów S-ketaminy, trzech mikrogramów na kilogram fentanylu i 300 miligramów fenytoiny. Tutaj widzimy wpływ doustnych leków przeciwbólowych na progi tolerancji bólu na zimno.
Przykładowe przebiegi czasu są pokazane po doustnym podaniu placebo, 100 miligramów imipraminy, 600 miligramów ibuprofenu i 300 miligramów pregabaliny. Po opanowaniu wykonanie wszystkich zadań zajmuje około 30 minut, jeśli zostaną wykonane poprawnie. Dzięki temu możliwe jest wielokrotne powtarzanie rundy pomiarowej w ciągu jednego dnia, bez nadmiernego obciążania pacjenta.
Podczas wykonywania procedury należy pamiętać o zminimalizowaniu interakcji z obiektami, z wyjątkiem instrukcji związanych z samymi zadaniami. Po tej procedurze można zastosować inne metody, takie jak testy neurofizjologiczne lub zadania poznawcze, w celu określenia skutków ubocznych leków lub innych efektów farmakodynamicznych. Na przykład pomiary oddechowe i pupilometria mogą być wykorzystane do określenia skutków ubocznych opioidów.
Po ich opracowaniu, te zadania bólowe utorowały drogę naukowcom zajmującym się bólem do zbadania potencjału przeciwbólowego leków o różnych mechanizmach działania.
Przegląd
W tym artykule przedstawiono metody oceny leków przeciwbólowych przy użyciu modeli bólu u ludzi, które są niezbędne do oceny skuteczności nowych związków. Opisane protokoły mają na celu zapewnienie wiarygodnych i przewidywalnych wyników w badaniach nad bólem.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Neuroscience
- Pharmacology
- Clinical Research
Wprowadzenie
- Modele bólu u ludzi są złożone, ale wartościowe do oceny leków.
- Prawidłowe wykonanie jest kluczowe do uzyskania wiarygodnych danych.
- Modele te mogą przewidzieć skuteczność kliniczną leków przeciwbólowych.
- Zgoda świadoma i ustandaryzowane procedury są niezbędne.
Cel badania
- Ocena skuteczności nowych leków przeciwbólowych.
- Charakteryzacja i profilowanie związków przeciwbólowych.
- Odpowiedź na kluczowe pytania w badaniach nad bólem.
Wykorzystane metody
- Skala Wizualnej Analogi (Visual Analogue Scale) do oceny nasilenia bólu.
- Zadania stymulacji elektrycznej w celu określenia progów bólowych.
- Zadania stymulacji uciskowej z wykorzystaniem mankietu z zaciskiem.
- Zadania zimnego testu (Cold pressor tasks) w celu oceny reakcji na zmiany temperatury.
Główne wyniki
- Określono progi wykrywania bólu dla różnych bodźców.
- Wykazano powtarzalność i trafność przewidywalną zadań bólowych.
- Dostarczono ramy do oceny skuteczności leków przeciwbólowych.
- Zidentyfikowano znaczenie konsekwentnego przeprowadzania zadań.
Wnioski
- Modele bólu u ludzi są skuteczne do oceny leków przeciwbólowych.
- Prawidłowa metodologia zapewnia wiarygodne i ważne wyniki.
- Protokoły te mogą przyczynić się do postępu w badaniach nad bólem i rozwoju leków.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
This multi-modal pain task battery enables comprehensive profiling of analgesic candidates across distinct nociceptive pathways, supporting mechanistic de-risking in early discovery. By integrating electrical, pressure, thermal, and inflammatory pain modalities with conditioned pain modulation, the approach provides predictive confidence in target validation and analgesic mechanism characterization. The reproducible, rapid-throughput design supports iterative compound screening and go/no-go decisions in analgesic portfolio management.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses across multiple pain pathways to clarify target engagement and functional validity.
- Operational Value: Enables biological de-risking by detecting analgesic effects on detection thresholds, tolerance, and conditioned pain modulation.
- Predictive Value: Supports portfolio triage through quantitative, repeatable endpoints predictive of analgesic efficacy.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated human pain models for standardized, quantitative assessment of compound effects.
- Operational Value: Ensures assay reproducibility and scalability across electrical, pressure, cold, and thermal pain modalities.
- Translational Value: Delivers multi-dimensional pain phenotyping to enable reliable compound evaluation and mechanism classification.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Aligns with disease-relevant pain mechanisms through UVB-induced hyperalgesia and conditioned pain modulation paradigms.
- Operational Value: Supports translational continuity from target validation to preclinical efficacy testing via repeated, low-burden assessments.
- Risk Mitigation: Enhances predictive confidence in analgesic profiling by capturing complex, clinical-like pain phenotypes.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum from target validation through lead identification to preclinical efficacy, enabling iterative analgesic profiling across mechanism classes.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing and pathway clarification by isolating contributions of distinct nociceptive systems to analgesic response.
- Screening: Delivers assay readiness through standardized, quantitative pain threshold and tolerance measurements across modalities.
- Analytics: Provides pain detection threshold, area under the VAS curve, and post-test VAS ratings as quantitative readouts for cross-condition comparison.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity via disease-relevant inflammatory and conditioned pain models that mirror clinical pain complexity.
- Enterprise Reuse: Functions as a reusable capability for iterative analgesic characterization across projects and therapeutic areas.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in target validation, reduction of mechanistic ambiguity, and pathway-specific analgesic profiling.
- Operational Value: Standardization, reproducibility, and scalability of multi-modal pain assessment with minimal subject burden.
- Strategic Value: Improved go/no-go decisions, capital efficiency, and reduced late-stage biological risk in analgesic development.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted prioritization and advancement decisions based on comprehensive analgesic mechanism profiling.
Implementation Considerations
- Requires expertise in psychophysical pain assessment and standardized stimulus delivery.
- Depends on instrumentation including constant current stimulators, electro-pneumatic regulators, thermodes, and UVB lamps.
- Necessitates cross-team standardization of pain scale training, electrode placement, and stimulus timing protocols.
- Involves adaptation considerations across skin types, pain sensitivity profiles, and contraindications for thermal or ischemic stimuli.
- Limited by subject availability and the need for consistent environmental control during repeated testing sessions.
