Name: Modelowanie i symulacje dostarczania leków węchowych z pasywną i aktywną kontrolą wdychanych do nosa aerozoli farmaceutycznych (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-05-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 15 min 4 s
Description: Poznaj modelowanie i symulacje dostarczania leków węchowych z aktywną kontrolą aerozoli w nosie. Ta metoda umożliwia znaczne zwiększenie dawkowania w regionie węchowym dla terapii neurologicznych.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

To badanie zostało sfinansowane przez Central Michigan University Innovative Research Grant P421071 oraz Early Career Grant P622911.

Obrazy MRI zostały dostarczone przez Hamner Institutes for Health Sciences, a użycie tych obrazów zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną Virginia Commonwealth University.
1. Przygotowanie nosowych dróg oddechowych na podstawie obrazu
<ol>
	<li>Uzyskaj obrazy rezonansu magnetycznego (MR) zdrowego, niepalącego 53-letniego mężczyzny (waga 73 kg i wzrost 173 cm), które składają się z 72 przekrojów koronalnych oddalonych od siebie o 1,5 mm, rozciągających się od nozdrzy do nosogardzieli4.</li>
	<li>Otwarty program do obrazowania (np. MIMICS)
	<ol>
		<li>Aby zaimportować obrazy, kliknij "Plik", "Importuj obrazy". Wybierz obrazy MR i kliknij "OK".</li>
		<li>Aby skonstruować model 3D, kliknij "Segmentacja", a następnie "Próg", aby ustawić zakres skali szarości od -1020 do -500. Kliknij "Segmentacja", "Oblicz 3D".</li>
		<li>Kliknij "Segmentacja" i "Oblicz polilinie". Wybierz bryłę 3-W i kliknij "OK", aby wygenerować polilinie, które definiują geometrię bryły. Wyeksportuj polilinie jako plik IGES.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Otwarte oprogramowanie do tworzenia modeli (np. Gambit)
	<ol>
		<li>Kliknij "Plik", "Importuj", "IGES", aby zaimportować plik IGES do programu. Kliknij "Przycisk polecenia Edge" na prawym panelu; kliknij "Utwórz krawędź" i wybierz "NURBS", aby zrekonstruować gładkie kontury.</li>
		<li>Kliknij przycisk "Twarz polecenia", a następnie kliknij "Uformuj twarz". Wybierz opcję "Szkielet", aby zbudować powierzchnię z krawędzi. Kontynuuj budowanie wszystkich powierzchni, które pokrywają całe drogi oddechowe. Zachowaj szczegóły anatomiczne nosa, takie jak języczek, fałd nagłośniowy i zatoka krtaniowa (ryc. 1). Kliknij "Plik", "Eksportuj", "IGES", aby wyeksportować model nosowych dróg oddechowych.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Otwarte oprogramowanie do tworzenia siatek (np. ICEM CFD)
	<ol>
		<li>Kliknij "Plik", "Importuj geometrię", "Starsza wersja" i "STEP/IES", aby zaimportować model nosowych dróg oddechowych. Kliknij "Utwórz części", aby podzielić powierzchnie dróg oddechowych na pięć różnych regionów: przedsionek nosa, zastawka nosowa, obszar małżowin usznych, węch i nosogardziel.</li>
		<li>Aby wygenerować siatkę obliczeniową wewnątrz dróg oddechowych, kliknij "Siatka", "Globalna konfiguracja siatki". Określ maksymalny rozmiar oczka jako 0,1 mm i kliknij "Zastosuj".</li>
		<li>Aby dodać siatkę dopasowaną do ciała w obszarze przy ścianie, kliknij "Oblicz siatkę", "Siatka pryzmatu". Określ liczbę warstw jako 5, a współczynnik rozwijania jako 1,25 i kliknij "Zastosuj".</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. Pasywna kontrola cząstek
<ol>
	<li>Intubacja przedsionkowa: przód vs. Wstecz
	<ol>
		<li>Otwarte oprogramowanie do tworzenia modeli do opracowania modelu nosa z przednią intubacją przedsionkową. Kliknij "Objętość", a następnie "Przenieś/kopiuj", aby zmienić położenie cewnika nebulizatora 5 mm w przedsionku od końcówki nozdrza. Kliknij "wstrzyknięcie", aby uwolnić 60 000 cząstek (150 nm) do nozdrza.</li>
		<li>Otwórz oprogramowanie do symulacji płynów (np. ANSYS Fluent), aby obliczyć szybkość osadzania się cząstek wewnątrz nosa. Aby obliczyć pole przepływu powietrza wewnątrz dróg oddechowych, wybierz model przepływu laminarnego, klikając "Definiuj", "Modele", "Lepki"; wybierz "Laminar" w sekcji "Model lepki".</li>
		<li>Wybierz "Model fazy dyskretnej", aby śledzić ruchy cząstek. Sprawdź "Siła nośna Saffmana" w sekcji "Model fazy dyskretnej". Kliknij "Raport", a następnie wybierz "Przykładowe trajektorie"; wybierz "nosowy" w sekcji "Granice" i kliknij "Oblicz", aby znaleźć liczbę cząstek zdeponowanych w predefiniowanym regionie węchowym. Obliczyć szybkość osadzania jako stosunek ilości osadzonych cząstek do ilości cząstek dostających się do nozdrzy.</li>
		<li>Powtórzyć kroki 2.1.2 dla cząstek o wielkości 1 μm.</li>
		<li>Postępuj zgodnie z krokiem 2.1.1, włóż dyszę natryskową 5 mm do przedsionka z tyłu nozdrza. Powtórzyć kroki 2.1.2 i 2.1.3, aby obliczyć szybkość stapiania dla cząstek o długości fali 150 nm. Powtórzyć krok 2.1.4 dla cząstek o wielkości 1 μm (intubacja wsteczna).</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Głęboka intubacja
	<ol>
		<li>Postępuj zgodnie z procedurą 2.1.1, aby wprowadzić cewnik nebulizatora bezpośrednio pod obszarem węchowym. Uwolnij 60 000 cząstek submikronowych (150 nm) z nebulizatora.</li>
		<li>Użyć oprogramowania do płynów i symulacji, aby obliczyć szybkość osadzania się cząstek wewnątrz nosa, zarówno w ujęciu całkowitym, jak i lokalnym, postępując zgodnie z podobnymi procedurami, jak wymieniono w ppkt 2.1.2. Powtórz tę procedurę dla cząstek o wielkości 1 μm.</li>
		<li>Powtórz powyższe procedury, ćwicząc odpowiednio wstrzymywanie oddechu i wydech. Kliknij "Definiuj", a następnie "Warunki brzegowe", aby otworzyć panel warunków brzegowych. Określ zerową prędkość w dwóch nozdrzach do wstrzymywania oddechu. Określ podciśnienie (200 Pa) w nozdrzach i zerowe ciśnienie na wylocie do wydechu.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
3. Aktywna kontrola: Prowadzenie magnetoforetyczne
<ol>
	<li>Badanie w kanale dwupłytkowym
	<ol>
		<li>Otwórz oprogramowanie do śledzenia cząstek magnetycznych (np. COMSOL). Kliknij "Geometria" i "Prostokąt", aby zbudować kanał dwupłytowy. Kliknij "Prostokąt", aby zbudować magnesy wokół kanału dwupłytowego.</li>
		<li>Oblicz trajektorie cząstek i szybkość stapiania. Kliknij "Model 1", "Przepływ laminarny" i "Wlot 1"; Określ prędkość wlotową na 0,5 m/s. Kliknij "Model 1", "Pola magnetyczne" i "Zachowanie strumienia magnetycznego", określ siłę trzech magnesów (1 × 105 A/m).</li>
		<li>Kliknij "Model 1", "Śledzenie cząstek dla przepływu płynu" i "Właściwości cząstek"; określ średnicę cząstek (15 μm), gęstość (1.78 g/cm3). Kliknij "Wlot", aby uwolnić 3,000 cząstek. Kliknij "Siła magnetoforetyczna", określ względną przepuszczalność cząstek (50). Kliknij "Oblicz".</li>
		<li>Aby dowiedzieć się, ile cząstek osadza się w wybranym obszarze, kliknij "Wyniki", "Grupa wykresów 1D" i "Wykres". Oblicz szybkość stapiania jako stosunek ilości cząstek osadzonych w określonym obszarze do ilości cząstek wchodzących w geometrię.</li>
		<li>Aby dostosować siłę magnesu, kliknij "Model 1", następnie "Pola magnetyczne"; wybierz "Zachowanie strumienia magnetycznego" i zmień siłę magnesu w sekcji "Namagnesowanie". Zwiększ siłę magnesu o przyrost 1 × 104 A/m i kliknij "Oblicz".</li>
		<li>Powtarzaj tę procedurę, aż zostanie uzyskany odpowiedni układ magnesów w celu skutecznego dostarczania leku do okolicy węchowej.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Test w wyidealizowanym modelu nosa 2D
	<ol>
		<li>Zastosuj siły magnetyczne uzyskane w 3.1 do modelu nosa 2D, umieszczając trzy magnesy 1 mm nad nosem. Kliknij "Model 1", "Geometria 1", aby określić rozmiar i położenie magnesu. Kliknij "Model 1", "Śledzenie cząstek dla przepływu płynu", "Wlot", aby uwolnić 3,000 cząstek do lewego nozdrza. Kliknij "Właściwości cząstek", aby określić rozmiar cząstek jako 15 μm.</li>
		<li>Symulować trajektorie cząstek i późniejszą wydajność dostarczania węchu, postępując zgodnie z podobnymi procedurami, jak wymieniono w ppkt 3.1.2.</li>
		<li>Dostosuj układ i siłę magnesu, aby poprawić wydajność dostarczania węchu. Aby dostosować rozmiar i położenie magnesu, kliknij "Model 1", a następnie "Geometria 1"; Wybierz interesujący Cię magnes, zmień wartości szerokości, głębokości, wysokości lub x, y, z. Postępuj zgodnie z 3.1.5, aby wyregulować siłę magnesu.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Test w anatomicznie dokładnym modelu nosa 3D
	<ol>
		<li>Zaimportuj 3-wymiarowy model dróg oddechowych nosa do oprogramowania do śledzenia cząstek magnetycznych. Postępuj zgodnie z procedurą 3.2.1, umieść cztery magnesy 1 mm powyżej nosa i uwolnij 3 000 cząstek o średnicy 15 μm tylko z jednego wybranego punktu.</li>
		<li>Użyj oprogramowania do śledzenia cząstek magnetycznych, aby śledzić trajektorie cząstek i obliczać wydajność dostarczania węchu, postępując zgodnie z podobnymi procedurami, jak wymieniono w 3.2.1 - 3.2.3.</li>
		<li>Zgodnie z punktem 3.2.3 dostosuj układ i siłę magnesu w modelu 3D, aby poprawić docelowe dostarczanie do regionu węchowego.</li>
		<li>Przetestuj wielkość cząstek w zakresie od 1 do 30 μm, aby znaleźć odpowiednią wielkość cząstek dla optymalnego prowadzenia magnetoforetycznego do obszaru węchowego.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>

<ol><li>Mistry, A., Stolnik, S., Illum, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nanoparticles+for+direct+nose-to-brain+delivery+of+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Int.+J.+Pharm%22%5BJournal%5D)">Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs.</a> Int. J. Pharm. 379 (1), 146-157 (2009).</li>
<li>Alam, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+and+evaluation+of+thymoquinone-encapsulated+chitosan+nanoparticles+for+nose-to-brain+targeting%3A+a+pharmacoscintigraphic+study%5BTitle%5D)+AND+%22Int.+J.+Nanomedicine%22%5BJournal%5D)">Development and evaluation of thymoquinone-encapsulated chitosan nanoparticles for nose-to-brain targeting: a pharmacoscintigraphic study.</a> Int. J. Nanomedicine. 7 (11), 5705-5718 (2012).</li>
<li>Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Laminar+airflow+and+nanoparticle+or+vapor+deposition+in+a+human+nasal+cavity+model%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Biomech.+Eng%22%5BJournal%5D)">Laminar airflow and nanoparticle or vapor deposition in a human nasal cavity model.</a> J. Biomech. Eng. 128 (5), 697-706 (2006).</li>
<li>Si, X., Xi, J., Kim, J., Zhou, Y., Zhong, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Modeling+of+release+position+and+ventilation+effects+on+olfactory+aerosol+drug+delivery%5BTitle%5D)+AND+%22Respir.+Physiol.+Neurobiol%22%5BJournal%5D)">Modeling of release position and ventilation effects on olfactory aerosol drug delivery.</a> Respir. Physiol. Neurobiol. 186 (1), 22-32 (2013).</li>
<li>Si, X., Xi, J., Kim, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effect+of+laryngopharyngeal+anatomy+on+expiratory+airflow+and+submicrometer+particle+deposition+in+human+extrathoracic+airways%5BTitle%5D)+AND+%22Open+J.+Fluid+D%22%5BJournal%5D)">Effect of laryngopharyngeal anatomy on expiratory airflow and submicrometer particle deposition in human extrathoracic airways.</a> Open J. Fluid D. 3 (4), 286-301 (2013).</li>
<li>Xi, J., Longest, P. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Numerical+predictions+of+submicrometer+aerosol+deposition+in+the+nasal+cavity+using+a+novel+drift+flux+approach%5BTitle%5D)+AND+%22Int.+J.+Heat+Mass+Transfer%22%5BJournal%5D)">Numerical predictions of submicrometer aerosol deposition in the nasal cavity using a novel drift flux approach.</a> Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5562-5577 (2008).</li>
<li>Illum, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nasal+drug+delivery%3A+new+developments+and+strategies%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Discov.+Today%22%5BJournal%5D)">Nasal drug delivery: new developments and strategies.</a> Drug Discov. Today. 7 (23), 1184-1189 (2002).</li>
<li>El Taoum, K. K., Xi, J., Kim, J. W., Berlinski, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((In+vitro+evaluation+of+aerosols+delivered+via+the+nasal+route%5BTitle%5D)+AND+%22Respir.+Care%22%5BJournal%5D)">In vitro evaluation of aerosols delivered via the nasal route.</a> Respir. Care. 60 (7), 1015-1025 (2015).</li>
<li>Misra, A., Kher, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+delivery+systems+from+nose+to+brain%5BTitle%5D)+AND+%22Curr.+Pharm.+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Drug delivery systems from nose to brain.</a> Curr. Pharm. Biotechnol. 13 (12), 2355-2379 (2012).</li>
<li>Hoekman, J. D., Ho, R. J. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+Localized+Hydrophilic+Mannitol+and+Hydrophobic+Nelfinavir+Administration+Targeted+to+Olfactory+Epithelium+on+Brain+Distribution%5BTitle%5D)+AND+%22Aaps+Pharmscitech%22%5BJournal%5D)">Effects of Localized Hydrophilic Mannitol and Hydrophobic Nelfinavir Administration Targeted to Olfactory Epithelium on Brain Distribution.</a> Aaps Pharmscitech. 12 (2), 534-543 (2011).</li>
<li>Corley, R. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Comparative+Computational+Modeling+of+Airflows+and+Vapor+Dosimetry+in+the+Respiratory+Tracts+of+Rat%2C+Monkey%2C+and+Human%5BTitle%5D)+AND+%22Toxicol.+Sci%22%5BJournal%5D)">Comparative Computational Modeling of Airflows and Vapor Dosimetry in the Respiratory Tracts of Rat, Monkey, and Human.</a> Toxicol. Sci. 128 (2), 500-516 (2012).</li>
<li>Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Modeling+of+inertial+particle+transport+and+deposition+in+human+nasal+cavities+with+wall+roughness%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Aerosol+Sci%22%5BJournal%5D)">Modeling of inertial particle transport and deposition in human nasal cavities with wall roughness.</a> J. Aerosol Sci. 38 (4), 398-419 (2007).</li>
<li>Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Targeted+drug-aerosol+delivery+in+human+respiratory+system%5BTitle%5D)+AND+%22Annu.+Rev.+Biomed.+Eng%22%5BJournal%5D)">Targeted drug-aerosol delivery in human respiratory system.</a> Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (4), 195-220 (2008).</li>
<li>Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+new+methodology+for+targeting+drug-aerosols+in+the+human+respiratory+system%5BTitle%5D)+AND+%22Int.+J.+Heat+Mass+Transfer%22%5BJournal%5D)">A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system.</a> Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).</li>
<li>Wilson, I. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+deposition+of+charged+particles+in+tubes%2C+with+reference+to+the+retention+of+therapeutic+aerosols+in+the+human+lung%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Colloid+Sci%22%5BJournal%5D)">The deposition of charged particles in tubes, with reference to the retention of therapeutic aerosols in the human lung.</a> J. Colloid Sci. 2 (2), 271-276 (1947).</li>
<li>Wong, J., Chan, H. -K., Kwok, P. C. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Electrostatics+in+pharmaceutical+aerosols+for+inhalation%5BTitle%5D)+AND+%22Ther+Deliv%22%5BJournal%5D)">Electrostatics in pharmaceutical aerosols for inhalation.</a> Ther Deliv. 4 (8), 981-1002 (2013).</li>
<li>Bailey, A. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+inhalation+and+deposition+of+charged+particles+within+the+human+lung%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Electrostatics%22%5BJournal%5D)">The inhalation and deposition of charged particles within the human lung.</a> Journal of Electrostatics. 42 (1), 25-32 (1997).</li>
<li>Xi, J., Si, X. A., Gaide, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Electrophoretic+particle+guidance+significantly+enhances+olfactory+drug+delivery%3A+a+feasibility+study%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+ONE%22%5BJournal%5D)">Electrophoretic particle guidance significantly enhances olfactory drug delivery: a feasibility study.</a> PLoS ONE. 9 (1), e86593(2014).</li>
<li>Martin, A., Finlay, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Alignment+of+magnetite-loaded+high+aspect+ratio+aerosol+drug+particles+with+magnetic+fields%5BTitle%5D)+AND+%22Aerosol+Sci.+Technol%22%5BJournal%5D)">Alignment of magnetite-loaded high aspect ratio aerosol drug particles with magnetic fields.</a> Aerosol Sci. Technol. 42 (4), 295-298 (2008).</li>
<li>Dames, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Targeted+delivery+of+magnetic+aerosol+droplets+to+the+lung%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Nanotechnology%22%5BJournal%5D)">Targeted delivery of magnetic aerosol droplets to the lung.</a> Nature Nanotechnology. 2 (8), 495-499 (2007).</li>
<li>Xi, J., Longest, P. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transport+and+deposition+of+micro-aerosols+in+realistic+and+simplified+models+of+the+oral+airway%5BTitle%5D)+AND+%22Ann.+Biomed.+Eng%22%5BJournal%5D)">Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway.</a> Ann. Biomed. Eng. 35 (4), 560-581 (2007).</li>
<li>Longest, P. W., Xi, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effectiveness+of+direct+Lagrangian+tracking+models+for+simulating+nanoparticle+deposition+in+the+upper+airways%5BTitle%5D)+AND+%22Aerosol+Sci.+Technol%22%5BJournal%5D)">Effectiveness of direct Lagrangian tracking models for simulating nanoparticle deposition in the upper airways.</a> Aerosol Sci. Technol. 41 (4), 380-397 (2007).</li>
<li>Xi, J., Zhang, Z., Si, X. A., Yang, J., Deng, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Optimization+of+magnetophoretic-guided+drug+delivery+to+the+olfactory+region+in+a+human+nose+model%5BTitle%5D)+AND+%22Biomech.+Model.+Mechanobiol.+In%22%5BJournal%5D)">Optimization of magnetophoretic-guided drug delivery to the olfactory region in a human nose model.</a> Biomech. Model. Mechanobiol. In. , (2015).</li>
<li>Longest, P. W., Hindle, M., Das Choudhuri, S., Xi, J. X. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Comparison+of+ambient+and+spray+aerosol+deposition+in+a+standard+induction+port+and+more+realistic+mouth-throat+geometry%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Aerosol+Sci%22%5BJournal%5D)">Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry.</a> J. Aerosol Sci. 39 (7), 572-591 (2008).</li>
<li>Xi, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Design+and+Testing+of+Electric-Guided+Delivery+of+Charged+Particles+to+the+Olfactory+Region%3A+Experimental+and+Numerical+Studies%5BTitle%5D)+AND+%22Curr.+Drug+Deliv%22%5BJournal%5D)">Design and Testing of Electric-Guided Delivery of Charged Particles to the Olfactory Region: Experimental and Numerical Studies.</a> Curr. Drug Deliv. 13 (9), 1-15 (2015).</li>
<li>Zhou, Y., Guo, M., Xi, J., Irshad, H., Cheng, Y. -S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nasal+deposition+in+infants+and+children%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+aerosol+medicine+and+pulmonary+drug+delivery%22%5BJournal%5D)">Nasal deposition in infants and children.</a> Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 27 (2), 110-116 (2014).</li>
<li>Xi, J., Yuan, J. E., Si, X. A., Hasbany, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Numerical+optimization+of+targeted+delivery+of+charged+nanoparticles+to+the+ostiomeatal+complex+for+treatment+of+rhinosinusitis%5BTitle%5D)+AND+%22Int.+J.+Nanomedicine%22%5BJournal%5D)">Numerical optimization of targeted delivery of charged nanoparticles to the ostiomeatal complex for treatment of rhinosinusitis.</a> Int. J. Nanomedicine. 10 (7), 4847-4861 (2015).</li>
</ol>

Autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów w tej pracy.

W pracy przedstawiono sprzężoną metodę obrazowo-CFD, która obejmowała opracowanie modelu opartego na obrazie, wysokiej jakości siatkowanie, symulację przepływu powietrza i śledzenie cząstek magnetycznych. W tym celu wdrożono wiele modułów oprogramowania, które obejmowały funkcje segmentacji obrazów medycznych, rekonstrukcji/tworzenia siatki anatomicznie dokładnych modeli dróg oddechowych oraz symulacji przepływu cząstek. Korzystając z tej metody numerycznej, przetestowano i porównano działanie trzech protokołów podawania...

Leki dostarczane do obszaru węchowego mogą omijać barierę krew-mózg i bezpośrednio przenikać do mózgu, co prowadzi do wydajnego wchłaniania i szybkiego początku działania leków1,2. Jednak konwencjonalne urządzenia do aplikacji donosowej, takie jak pompy i spraye do nosa, dostarczają drogą donosową niezwykle niskie dawki do obszaru węchowego (&lt; 1%)3,4. Wynika to przede wszystkim ze złożonej budowy ludzkiego nosa, który składa się z wąskich, krętych przejść (Rysunek 1). Obszar węchowy znajduje się powyżej pranków górnych, gdzie może dotrzeć jedynie niewielka frakcja wdychanego powietrza5,6. Ponadto konwencjonalne urządzenia inhalacyjne opierają się na siłach aerodynamicznych w celu transportu substancji terapeutycznych do obszaru docelowego7. Brak jest dalszej kontroli nad ruchem cząsteczek po ich uwolnieniu. W związku z tym transport i osadzanie się tych cząsteczek zależą głównie od ich prędkości początkowej oraz miejsca uwolnienia. Ze względu na krętość przejść nosowych oraz brak kontroli nad cząsteczkami, większość cząsteczek leku zostaje zatrzymana w przedniej części nosa i nie może dotrzeć do obszaru węchowego8.
Mimo istnienia wielu rodzajów urządzeń do podawania leków do nosa, rzadko opisywano te zaprojektowane specjalnie do celowanego dostarczania drogą węchową7,9. Wyjątkiem są Hoekman i Ho10, którzy opracowali urządzenie do dostarczania z preferencją węchową i wykazali wyższe stężenia leku w korze mózgowej w stosunku do krwi u szczurów w porównaniu z zastosowaniem kropli do nosa. Jednak przenoszenie wyników depozycji uzyskanych u szczurów na ludzi nie jest proste, biorąc pod uwagę ogromne różnice anatomiczne i fizjologiczne między tymi dwoma gatunkami11. Istnieje wiele ograniczeń przy stosowaniu adaptowanych wersji standardowych urządzeń dozujących do nosa w celu dostarczania drogą węchową. Głównym problemem jest fakt, że tylko bardzo niewielka część leków może zostać dostarczona do błony śluzowej węchowej, przez którą leki mogą przedostać się do mózgu. Modelowanie numeryczne wykazało, że mniej niż 0,5% nanopartykuł podanych donosowo może osiągnąć region węchowy3,5. Szybkość depozycji jest jeszcze niższa (0,007%) w przypadku cząstek mikrometrycznych12. Aby dostarczanie z nosa do mózgu było klinicznie wykonalne, szybkość depozycji w obrębie węchowym musi zostać znacząco poprawiona.
Istnieje kilka możliwych podejść do poprawy dostarczania drogą węchową. Jednym z nich jest koncepcja inteligentnego inhalatora zaproponowana przez Kleinstreuera et al.13 Ponieważ cząstki osadzające się w jednym regionie pochodzą głównie z jednego konkretnego obszaru wlotowego, możliwe jest dostarczanie cząstek do miejsca docelowego poprzez ich uwalnianie tylko z określonych obszarów wlotu. Wykazano, że technika inteligentnego dostarczania generuje znacznie efektywniejsze dostarczanie do płuc niż metody konwencjonalne.13,14 Hipotezuje się, że ta koncepcja inteligentnego dostarczania może zostać zastosowana również w podawaniu leków donosowo w celu zwiększenia dawek docierających do błony śluzowej węchowej. Poprzez uwalnianie cząstek w różnych pozycjach otworu nozdrza oraz z różnych głębokości wewnątrz jamy nosowej, możliwe jest zwiększenie wydajności dostarczania drogą węchową oraz ograniczenie marnotrawstwa leku w przedniej części nosa.
Inną możliwą metodą jest aktywne kontrolowanie ruchu cząsteczek w jamie nosowej przy użyciu różnych sił pola, takich jak siła elektryczna lub magnetyczna. Kontrola elektryczna cząsteczek naładowanych była sugerowana w celu ukierunkowanego dostarczania leków do nosa i płuc człowieka15-17. Xi et al.18 przeprowadzili testy numeryczne wydajności elektrycznego naprowadzania cząsteczek naładowanych i przewidzieli znaczną poprawę dawek w obszarze węchowym. Podobnie, naprowadzanie ferromagnetycznych cząsteczek leku za pomocą odpowiedniego pola magnetycznego również daje możliwość ukierunkowania cząsteczek na błonę śluzową węchową. Zachowanie wdychanych substancji, jeśli są one ferromagnetyczne, może być zmieniane poprzez przyłożenie odpowiednich sił magnetycznych19. Dames et al.20 wykazali, że możliwe jest praktyczne ukierunkowanie cząsteczek ferromagnetycznych do konkretnych obszarów w płucach myszy. Poprzez połączenie czynników terapeutycznych z superparamagnetycznymi nanocząsteczkami tlenku żelaza, depozycja w jednym płucu myszy pod wpływem silnego pola magnetycznego była znacznie większa w porównaniu z drugim płucem20.
Przyjęto, że cząstki są sferyczne i mają średnicę od 150 nm do 30 µm. Równanie sterujące to21: 
(1)<img alt="Równanie 1" src="/files/ftp_upload/53902/53902eq1.jpg" />
Powyższe równanie opisuje ruch cząstki pod wpływem siły oporu, siły grawitacji, siły nośnej Saffmana 22, siły Browna dla nanocząstek oraz siły magnetoforetycznej w przypadku umieszczenia w polu magnetycznym. Tutaj vi to prędkość cząstki, ui to prędkość przepływu, τp to czas odpowiedzi cząstki, Cc to współczynnik korekcyjny Cunninghama, a α to stosunek gęstości powietrza do gęstości cząstki. Aby skutecznie skierować podane donosowo leki do obszaru węchowego, konieczne jest, aby przyłożone siły magnetoforetyczne pokonały zarówno bezwładność cząstki, jak i siłę grawitacji. W niniejszym badaniu przyjęto kompozyt składający się z 20% maghemytu (γ-Fe2O3, 4,9 g/cm3) i 80% substancji czynnej, co daje gęstość około 1,78 g/cm3 i przenikalność względną wynoszącą 50. Wybór γ-Fe2O3 był podyktowany jego niską cytotoksycznością. Jony żelaza (3+) są powszechnie występujące w organizmie człowieka, a nieco wyższe stężenie jonów nie wywoła istotnych skutków ubocznych23.

<table><tbody><tr><td>MIMICS 13</td><td>Materialise Inc, Ann Arbor, MI</td><td>Segmentacja</td><td></td>obrazu MR</tr><tr><td>Gambit</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Opracowanie</td><td></td>modelu</tr><tr><td>ANSYS ICEMCFD</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td></td><td></td>Siatka</tr><tr><td>ANSYS Fluent</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td>Symulacja <td></td><td>płynów i cząstek</td></tr><tr><td>COMSOL Multiphsics</td><td>COMSOL Inc, Burlington, MA</td> Śledzenie <td></td><td>cząstek magnetycznych</td></tr></tbody></table>

modelowanie i symulacje dostarczania leków węchowych z pasywną i aktywną kontrolą wdychanych do nosa aerozoli farmaceutycznych

Modeling and Simulations of Olfactory Drug Delivery with Passive and Active Controls of Nasally Inhaled Pharmaceutical Aerosols

Istnieje wiele zalet bezpośredniego dostarczania leków z nosa do mózgu w leczeniu zaburzeń neurologicznych. Jednak jego zastosowanie jest ograniczone przez wyjątkowo niską skuteczność dostarczania (< 1%) do błony węchowej, która bezpośrednio łączy mózg. Kluczowe znaczenie ma opracowanie nowych technik skuteczniejszego dostarczania leków neurologicznych do regionu węchowego. Celem tego badania jest opracowanie platformy numerycznej do symulacji i poprawy donosowego dostarczania leków węchowych. Zaprezentowano sprzężoną metodę obrazowo-CFD, która zsyntetyzowała rozwój modelu opartego na obrazie, wysokiej jakości siatkowanie, symulację płynów i śledzenie cząstek magnetycznych. Dzięki tej metodzie dokonano numerycznej oceny i porównano wyniki trzech protokołów podawania donosowego. Badano również numerycznie wpływ manewrów oddechowych, układu magnesów, natężenia pola magnetycznego, pozycji uwalniania leku i wielkości cząstek na dawkę węchową.
Z symulacji stwierdziliśmy, że klinicznie istotna dawka węchowa (do 45%) była możliwa przy użyciu kombinacji układu magnesów i selektywnego uwalniania leku. Przewidywano 64-krotnie wyższą dawkę w przypadku ze wskazówkami magnetoforetycznymi w porównaniu z przypadkiem bez nich. Jednak precyzyjne prowadzenie aerozoli wdychanych przez nos do obszaru węchowego pozostaje wyzwaniem ze względu na niestabilny charakter magnetoforezy, a także wysoką wrażliwość dawki węchowej na czynniki związane z pacjentem, urządzeniem i cząstkami.

Przypadek kontrolny: 
Rysunek 3 przedstawia pole przepływu powietrza oraz depozycję cząstek w drogach oddechowych nosa przy zastosowaniu standardowych urządzeń nosowych. Wyraźnie widać, że przepływ powietrza z przedniej części nozdrza wentyluje górny przebieg, a przepływ z tylnej części nozdrza jest skierowany w stronę dna jamy nosowej (Rysunek 3A). Zaobserwowano, że cząstki aerozolu poruszają się szybciej w przebiegach środkowych i ...

Ten manuskrypt omawia modelowanie i symulacje różnych protokołów dostarczania leków do regionu węchowego w modelach nosowych dróg oddechowych opartych na obrazach. Wiele modułów oprogramowania jest wykorzystywanych do opracowania anatomicznie dokładnego modelu nosa, generowania siatki obliczeniowej, symulacji przepływu powietrza przez nos i przewidywania osadzania się cząstek w okolicy węchowej.

Modelowanie i symulacje dostarczania leków węchowych z pasywną i aktywną kontrolą wdychanych do nosa aerozoli farmaceutycznych

There are many advantages of direct nose-to-brain drug delivery in the treatment of neurological disorders. However, its application is limited by the ...

Ogólnym celem tej metodologii jest opracowanie różnych protokołów dostarczania leków do obszaru węchowego w obrazowych modelach dróg oddechowych nosa. Metoda ta może pomóc w uzyskaniu odpowiedzi na kluczowe pytania dotyczące dostarczania leków neurologicznych, takie jak: czy możliwe jest dostarczenie odpowiedniej dawki do obszaru węchowego oraz w jaki sposób kontrolować ruchy cząsteczek w nosie.Jakie są najlepsze praktyki w zakresie celowania węchowego? Główną zaletą tej techniki jest możliwość uzyskania znacznie zwiększonej dawki podanej drogą węchową. Jest to kluczowy etap w dostarczaniu leków z nosa do mózgu.Zastosowanie tej techniki rozciąga się na terapię guzów mózgu, ponieważ cząsteczki leków osadzające się w obszarze węchowym mogą bezpośrednio przedostawać się do mózgu. Rozpocznij od pozyskania obrazów z rezonansu magnetycznego (MR) zdrowego, niepalącego mężczyzny w wieku 53 lat, obejmujących 72 przekroje czołowe w odstępach 1.5 mm, rozciągające się od nozdrzy do nosogardła.Otwórz oprogramowanie do obrazowania i zaimportuj obrazy MR, klikając Plik, Importuj obrazy. Wybierz obrazy MR i kliknij OK. Aby zbudować model 3D, kliknij Segmentacja, a następnie Próg. Ustaw zakres skal

modeling-simulations-olfactory-drug-delivery-with-passive-active

Research

JoVE Journal

Medicine

Medycyna

Ten film pokazuje wytwarzanie aerozoli leków i celowe dostarczanie tych aerozoli myszom tylko do nosa za pomocą urządzenia do inhalacji wyposażonego w generator aerozolu. Mysz jest unieruchomiona w ograniczniku tylko na nos i podłączona do jednostki inhalacyjnej, która dostarcza lek bezpośrednio do jamy nosowej myszy. Następnie lek przechodzi przez tchawicę i dostaje się do płuc.

Technika wytwarzania i dostarczania aerozoli leków bezpośrednio do płuc myszy

Źródło: Kanazawa, T., et al. Nowatorskie metody podawania donosowego w znieczuleniu wziewnym w celu oceny dostarczania leków z nosa do mózgu. J. Vis. Exp. (2018)Ten film demonstruje donosowe podawanie leków znakowanych radioaktywnie znieczulonej myszy w celu uzyskania dostarczania leku z nosa do mózgu. Wyjaśnia, w jaki sposób leki przenikają przez nabłonek nosa i przemieszczają się szlakami neuronalnymi, aby dotrzeć do mózgu, a także w jaki sposób ruch rzęsek wpływa na zatrzymywanie i usuwanie...

Donosowe podawanie leku myszom za pomocą pipety i odwrotnej kaniulacji w celu dostarczania leku z nosa do mózgu

Podczas opracowywania leków do dostarczania do płuc, konieczne jest przeprowadzenie oceny farmakokinetyki i skuteczności na modelu zwierzęcym. Przedstawiamy metodę budowy jednorazowego systemu dyspersji aerozolowej z gotowych komponentów, które mogą być wykorzystywane do podawania gryzoniom dopłucnego suchego aerozolu w proszku.

Dozowniki jednorazowego użytku do wdmuchiwania do płuc środków leczniczych małym zwierzętom

Opisana tutaj jednostka inhalacyjna może generować, pobierać próbki do charakterystyki i równomiernie deponować aerozol leku w płucach gryzoni. Umożliwia to przedkliniczne określenie skuteczności i bezpieczeństwa dawek leków zdeponowanych w płucach; kluczowe dane umożliwiające kliniczne opracowanie leków wziewnych.

Wdychanie suchego proszku i aerozoli w nebulizach farmaceutyków dostarczanych myszom przy użyciu systemu naświetlania tylko przez nos

Tutaj opisujemy dwie nowatorskie metody stabilnego podawania donosowego w znieczuleniu wziewnym przy minimalnym wysiłku fizycznym dla zwierząt doświadczalnych. Opisano również metodę ilościowej oceny poziomów dystrybucji leków w mózgu poprzez szlak nos-mózg przy użyciu znakowanej radioaktywnie [14C]-inuliny jako modelowego substratu rozpuszczalnych w wodzie makrocząsteczek.

Nowe metody podawania donosowego w znieczuleniu wziewnym w celu oceny dostarczania leków z nosa do mózgu

System Kontrolowanego Przenikania Zapachu to prosta, przenośna, tania metoda dostarczania zapachu do testów węchowych i treningu. Jest zbudowany z nawaniacza zatrzymanego na materiale adsorpcyjnym i umieszczonego w przepuszczalnym worku polimerowym, umożliwiającym kontrolowane uwalnianie oparów nawaniacza w czasie.

Systemy kontrolowanego przenikania naśladującego zapach do treningu węchowego i testów terenowych

Prezentujemy wysokoprzepustową metodę in vitro do ilościowego określania regionalnego osadzania się płuc na poziomie płata za pomocą tomografii komputerowej, wydrukowanych w 3D modeli płuc z regulowanymi profilami przepływu powietrza.

Ocena regionalnego osadzania się płuc przy użyciu specyficznych dla pacjenta modeli płuc drukowanych w 3D

Ten artykuł opisuje użycie olfaktometru zsynchronizowanego z oddechem do wyzwalania jedno- i dwucewkowej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) podczas prezentacji zapachu zsynchronizowanej z ludzkim oddechem przez nos. Ta kombinacja pozwala nam obiektywnie zbadać, jak przyjemne i nieprzyjemne zapachy wpływają na pobudliwość korowo-rdzeniową i efektywną łączność mózgową u danej osoby.

Połączenie olfaktometru zsynchronizowanego z oddechem z symulacją mózgu w celu zbadania wpływu zapachów na pobudliwość korowo-rdzeniową i efektywną łączność

Rozwój suchego proszku farmaceutycznego wymaga wiarygodnych testów in vivo, często przy użyciu modelu mysiego. Technologia urządzeń do dokładnego i powtarzalnego dostarczania myszom aerozoli w postaci suchego proszku jest ograniczona. W badaniu tym przedstawiono jednorazowe dozatory do podawania leków do płuc w dawkach odpowiednich dla myszy, pomagając we wstępnych badaniach potwierdzających słuszność koncepcji.

Dozatory jednorazowego użytku przeznaczone do podawania myszom suchego proszku

Protokół ten przedstawia rozbicie Rayleigha jako łagodny proces aerozolizowania niewirusowych wektorów mRNA. Regionalna depozycja dla aerozolowanych wektorów mRNA jest oceniana za pomocą modelu Alberta Idealized Nasal Inlet (AINI). Ekspresja zielonego białka fluorescencyjnego (GFP) w ludzkich komórkach płuc reprezentuje utrzymanie funkcji fizykochemicznych i biologicznych wektorów mRNA po aerozoli.

Intranosowe podawanie polyplexów mRNA za pomocą aerozoli Rayleigh Breakup: metoda in vitro do osadzania nosa i testów funkcjonalnych

Poznaj modelowanie i symulacje dostarczania leków węchowych z aktywną kontrolą aerozoli w nosie. Ta metoda umożliwia znaczne zwiększenie dawkowania w regionie węchowym dla terapii neurologicznych.

Modelowanie i symulacje dostarczania leków węchowych z pasywną i aktywną kontrolą wdychanych do nosa aerozoli farmaceutycznych

Przeglądaj więcej filmów